CZ296156B6 - Nové analogy kamptothecinu, zpusoby jejich prípravy, jejich aplikace jako léciva, a farmaceutické kompozice, které je obsahují - Google Patents

Nové analogy kamptothecinu, zpusoby jejich prípravy, jejich aplikace jako léciva, a farmaceutické kompozice, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ296156B6
CZ296156B6 CZ0415397A CZ415397A CZ296156B6 CZ 296156 B6 CZ296156 B6 CZ 296156B6 CZ 0415397 A CZ0415397 A CZ 0415397A CZ 415397 A CZ415397 A CZ 415397A CZ 296156 B6 CZ296156 B6 CZ 296156B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
ethyl
hydroxy
indolizino
oxepino
Prior art date
Application number
CZ0415397A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ415397A3 (cs
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9512670.2A external-priority patent/GB9512670D0/en
Application filed filed Critical
Publication of CZ415397A3 publication Critical patent/CZ415397A3/cs
Publication of CZ296156B6 publication Critical patent/CZ296156B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Analogy kamptothecinu, ve kterých hydroxylakton kamptothecinu je .beta.-hydroxylakton, nebo odpovídající .beta.-hydroxylaktonová kyselina vzniklá otevrením laktonového kruhu nebo derivát .beta.-hydroxykyseliny; nebo farmaceuticky prijatelná sul techto sloucenin. Zejména jsou uvedeny slouceniny obecného vzorce I a II, zpusoby prípravy techto sloucenin, farmaceutické kompozice s jejich obsahem, jejich pouzití jako inhibitoru topoizomerázy a jako protinádorových léciv a antivirových léciv.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká analogů kamptothecinu a jejich použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Kamptothecin je sloučenina přírodního původu, která byla poprvé izolována z listů a kůry čínské rostliny nazývané Camptotheca acuminata (viz Wall a sp., J. Amer. Chem. Soc. 88: 3888 (1966)). Kamptothecin je pentacyklická sloučenina obsahující indolizino[l,2-b]chinolinový fragment kondenzovaný s šestičlenným α-hydroxylaktonem. Uhlík v poloze 20, který nese cc-hydroxyskupinu je asymetrický a je nositelem rotačních vlastností molekuly. Přirozená forma kamptothecinu má absolutní konfiguraci „S“ a odpovídá následujícímu vzorci:
Kamptothecin má antiproliferační účinnost na několik rakovinových buněčných linií, zahrnujících buněčné linie humánních tumorů tlustého střeva, plic a prsu (Suffness M. a sp.: the Alkaloide Chemistry and Pharmacology, Bross A., ed. vol. 25, str. 73 (Academie Press, 1985)). Předpokládá se, že antiproliferační účinnost kamptothecinu je ve vztahu s jeho inhibiční účinností na topoizomerázu I DNA.
Udává se, že α-hydroxylakton je absolutně nutný jak pro in vivo tak pro in vitro aktivitu kamptothecinu (Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmesil M a sp., ed., str. 27 (CRC Press, 1995): Wall a sp., Cancer Res. 55: 753 (1995); Hertzberg a sp., J. Med. Chem. 32: 715 (1982) a Crow a sp., J. Med. Chem. 35: 160 (1992)). Vynález se týká nové třídy sloučenin kamptothecinu, ve kterých α-hydroxylakton přirozeně se vyskytujících kamptothecinů je nahrazen β-hydroxylaktonem. Tyto sloučeniny podle vynálezu vykazují výraznou biologickou účinnost, která je vzhledem k dosavadním poznatkům v oboru neočekávaná.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou tedy nové sloučeniny kamptothecinu, které se liší od známých kamptothecinových sloučenin v tom smyslu, že obsahují β-hydroxylakton (nebo jeho otevřenou hydroxykarboxylovou formu) místo α-hydroxylaktonu (nebo jeho otevřené hydroxykarboxylové formy); nebo farmaceuticky přijatelné soli této uvedené druhé formy. Kamptothecinovou sloučeninou se rozumí sloučenina mající stejný strukturní skelet jako kamptothecin (to znamená, sloučenina mající indolizino[l,2-b]chinolinový fragment kondenzovaný s šestičlenným a-hydroxylaktonem) bez další substituce nebo s další chemickou substitucí na struktuře skeletu (například kamptothecinové sloučeniny). Pracovníkům v oboru jsou dobře známy další kamptothecinové sloučeniny, jak je uvedeno níže, β-hydroxylaktonem se rozumí lakton obsahující další uhlíkový atom mezi uhlíkem karboxylu a α-uhlíkem nesoucím hydroxylovou skupinu na a-hydroxylakto
-1 CZ 296156 B6 nu. Tyto β-hydroxylaktonové sedmičlenné „uzavřené“ nebo „otevřené řetězce“ jsou řetězce, ve kterých esterová vazba mezi karbonylovou skupinou a sousedním atomem kyslíku je hydrolyzována, a dochází u nich k tvorbě karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny, která může nebo nemusí být substituována.
Kamptothecinová sloučenina podle vynálezu může obsahovat substituenty na indolizino[1,2-5]chinolinovém fragmentu (například pro zlepšení rozpustnosti sloučeniny) nebo na otevřeném nebo na uzavřeném β-hydroxylaktonu (například pro zlepšení stability sloučeniny). Příklady substitucí na uzavřeném β-hydroxylaktonu zahrnují substituci alkylem (například ethylem) na βuhlíku. Příklady substitucí na otevřeném β-hydroxylaktonu zahrnují substituci alkylem na βuhlíku, substituce (například amidaci) na zbytku karboxylové kyseliny, a substituce na hydroxylové skupině (například esterifikaci) nebo zrušení hydroxylové skupiny.
Vynález se zejména týká sloučenin vzorce I a vzorce II,
ve formě racemátu, enantiomerů, nebo kombinace těchto forem, kde
Ri znamená skupinu zahrnující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší halogenalkyl, a nižší alkoxy-nižší alkyl nebo nižší alkylthio-nižší alkyl;
R2, R3, R4 nezávisle znamená skupinu zahrnující H, halogen, nižší halogenalkyl, nižší alkyl, nižší alkenyl, kyan, nižší kyanalkyl, nitro, nižší nitroalkyl, amido, nižší amidoalkyl, hydrazino, nižší hydrazinoalkyl, azido, nižší azidoalkyl, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6 (CH2)mCO2R6, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mOC(O)R8, Ο(ΰΗ2)^^7,' OC(O)NR6R7, OC(O)(CH2)mCO2R6, nebo (CH2)n[N=XJ, OC(O)[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N=X] (kde [N=X] v tomto vynálezu znamená čtyřčlennou až 7 člennou heterocyklickou skupinu, s atomem dusíku jako členem této heterocyklické skupiny, a X znamená výsledné skupiny, nutné pro dokončení toto heterocyklické skupiny, vybrané ze skupiny zahrnující O, S, CH2, CH, N, NR9 a COR10), aryl nebo nižší arylalkyl substituovaný (to je substituovaný jednou až čtyřikrát na heterocyklické nebo arylové skupině) nebo nesubstituovaný, kde substituent je ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogen, nitro, amino, nižší alkylamino, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy, nebo nižší alkoxy-nižší alkyl, nebo R2 a R3 společně vytvoří řetězec o 3 nebo 4 článcích, ve kterém prvky řetězce jsou vybrány ze skupiny zahrnující CH, CH2, O, S, N nebo NR9;
R5 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující H, halogen, nižší halogenalkyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxy-nižší alkyl, nižší alkylthioalkyl, cykloalkyl, nižší cykloalkyl-alkyl, kyan, kyanalkyl, nižší alkyl—nižší sulfonylalkyl, nižší hydroxyalkyl, nitro, (CH2)mC(O)R8, (CH2)niNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)mNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, (CH2)mS(O)qRlb (CH2)niP(O)R12R13, (CH2)2P(S)RI2R13 nebo (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N=X], aryl nebo substituovaný nižší arylalkyl (to je substituovaný jednou až čtyřikrát na arylové skupině nebo na heteroarylové skupině) nebo nesubstituovaný, kde substituent je ze skupiny zahrnující nižší
2CZ 296156 B6 alkyl, halogen, nitro, amino, nižší alkylamino, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy nebo nižší alkoxy-nižší alkyl;
R6 a R7 znamená nezávisle skupinu vybranou ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkyl-nižší aminoalkyl, nižší aminoalkyl, cykloalkyl, nižší cykloalkyl—alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, nižší halogenalkyl, nebo aryl nebo substituovaný arylalkyl (to je substituovaný jednou až čtyřikrát na arylové skupině) nebonesubstituovaný, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogen, nitro, amino, nižší alkylamino, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy, nebo nižší alkoxy nižší alkyl;
Rs znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, amino, nižší alkylamino, nižší alkyl-nižší aminoalkyl, nižší aminoalkyl, cykloalkyl, nižší cykloalkyl-alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, nižší alkoxy-nižší alkyl, nižší halogenalkyl, nebo aryl nebo substituovaný arylalkyl (to je substituovaný jednou až čtyřikrát na arylové skupině) nebo nesubstituovaný, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogen, nitro, amino, nižší alkylamino, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy, nebo nižší alkoxy-nižší alkyl;
R9 znamená H, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, aryl nebo aryl substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylový radikál, halogen, nitroamino, nižší alkylamino, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy, nebo nižší alkoxy-nižší alkyl;
Rio znamená skupinu zahrnující H, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, aryl nebo substituovaný aryl (to znamená mající jeden až čtyři substituenty na arylové skupině), kde jeden nebo více substituentů je vybráno ze skupiny zahrnující radikál nižšího alkylu, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, nebo nižší-alkoxy-nižší alkyl;
Rlt znamená skupinu zahrnující nižší alkyl, aryl, (CH2)mOR14, (CH2)mSRi4, (CH2)2NRi4Ri5 nebo (CH2)m[X=NJ;
Ri2 a R]3 nezávisle znamenají skupinu zahrnující nižší alkyl, aryl, nižší alkoxy, aryloxy nebo amino;
Ri4 a R15 nezávisle znamenají skupinu zahrnující H, a nižší alkyl nebo aryl;
Ri6 znamená H nebo ORi ];
Ri7 znamená OR6 nebo NR6R7;
R]8 a Rj9 nezávisle znamenají skupinu zahrnující H, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo hydroxy;
R2o znamená H nebo halogen;
R21 znamená skupinu zahrnující H, nižší alkyl, CHO nebo C(O)(CH2)mCH3;
m znamená číslo mezi 0 a 6;
n jel nebo 2;
q znamená číslo od 0 do 2; a [N=X] znamená heterocyklickou skupinu o 4 až 7 členech, kde X znamená nutný článek k dokončení uvedené heterocyklické skupiny vybraný ze skupiny zahrnující O, S, CH2, CH, N, NR9 a COR9; nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této skupiny těchto posledně uvedených sloučenin.
Zejména jsou předmětem tohoto vynálezu sloučeniny vzorce I a II definované výše, ve kterých Ri znamená skupinu zahrnující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, nižší alkylthio—nižší alkyl; R5 znamená skupinu zahrnující H, halogen, nižší halogenalkyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxy-nižší alkyl, nižší alkylthio-nižší alkyl, cykloalkyl, nižší cykloalkyl-alkyl, kyan, kyanalkyl, nižší hydroxyalkyl, nitro, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, nebo (CH2)n[N=X], 0C(0)[N=X], (CH2)mOC[N=X], aryl nebo nižší arylalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný; R12 a Rj3 nezávisle znamenají nižší alkylskupinu; R]6 znamená OR21; a R!8, R]9 a R20 znamenají H.
Ještě dále jsou předmětem tohoto vynálezu zejména sloučeniny vzorce I a II definované výše, ve kterých R] znamená skupinu zahrnující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší halogenalkyl, nebo nižší alkoxy-nižší alkyl; R2, R3 a Rt znamenají nezávisle skupinu zahrnující H, halogen, nižší halogenalkyl, nižší alkyl, nitro, amido, nižší amidoalkyl, hydrazino, nižší hydrazinoalkyl, azido, nižší azidoalkyl, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mC(O)R8, OC(O)NR6R7, (CH2)n[N=X], nebo (CH2)mOC(O)[N=X] substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo OC(O)[N=X]; nebo R2 a R3 společně vytváří řetězec o 3 nebo 4 článcích, kde uvedené články jsou vybrány ze skupiny zahrnující CH, CH2, O, S, N, nebo NR9; R5 znamená skupinu zahrnující H, halogen, nižší halogenalkyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxy-nižší alkyl, nižší alkylthio-nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nitro, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, nebo CH2)n[N=X], nebo OC(O)[N=X] substituovanou nebo nesubstituovanou nebo (CH2)mOC(O)[N=X]; R6 a R7 nezávisle znamenají skupinu zahrnující H, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkyl-nižší aminoalkyl, nižší aminoalkyl, cykloalkyl, nižší cykloalkyl-alkyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, aryl, nižší arylalkyl nebo nižší halogenalkyl; R8 znamená skupinu zahrnující H, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkylamino, nižší alkyl-nižší aminoalkyl, nižší aminoalkyl, cykloalkyl, nižší cykloalkyl-alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, nižší alkoxy-nižší alkyl, nižší halogenalkyl, aryl nebo nižší arylalkyl; R9 znamená skupinu zahrnující H, nižší alkyl, nebo nižší halogenalkyl; Ri0 znamená skupinu zahrnující H, a nižší alkyl, nižší halogenalkyl, nebo nižší alkoxy; Rn znamená nižší alkylskupinu; a Rt4 a Ri5 nezávisle znamenají H nebo nižší alkylskupinu.
Ještě dále jsou předmětem tohoto vynálezu zejména sloučeniny vzorce I definované výše, ve kterých R] je ethylskupina; R2 a R3 nezávisle znamenají skupinu zahrnující H, nižší alkyl, halogen, nižší halogenalkyl, nebo (CH2)mOR6, nebo R2 a R3 společně tvoří methylendioxy- nebo ethylendioxyskupinu a R4 a R5 nezávisle znamenají skupinu zahrnující H, a nižší alkyl, (CH2)mNR6R7 nebo (CH2)n[N=X] nesubstituovanou nebo substituovanou nižším alkylem. Výhodně R4 znamená H nebo (CH2)mNR6R7, kde R6 a R7 znamenají nezávisle vodík nebo nižší alkylskupinu a R5 znamená H, a nižší alkylskupinu nebo (CH2)n[N=XJ substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylskupinou; jako příklad [N=X] substituované nebo nesubstituované skupiny lze uvést radikály jako piperidyl, morfolinyl, piperazinyl a 4-methylpiperazinyl.
Ve výhodnějším způsobu R2 znamená H nebo halogen a výhodně H, chlor nebo fluor; a R3 znamená H, nižší alkylskupinu, halogen nebo OR6, kde R6 znamená H, nižší alkylskupinu nebo nižší arylalkylskupinu a výhodně H, fluor, chlor, methylskupinu nebo methoxyskupinu. Ve stejně výhodném způsobu R2 a R3 společně vytváří methylendioxy- nebo ethylendioxyskupinu.
Podrobněji se vynález týká produktů popsaných dále v příkladech, zejména produktů odpovídajících následujícím vzorcům:
5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin3,15(4H,13H)-dion;
-4CZ 296156 B6
5,12-diethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-l H-oxepino[3 ',4' :6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin3,15(4H,13H)-dion;
8- ethyl-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroxy-10H,12H-[l,4]dioxino[2,3-g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-10,13(15H)-dion;
10-benzyloxy-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)-dion;
5-ethyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin3,15(4H,13H)-dion;
~(dimethylamino)methyl-5-ethyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-1 H-oxepino [3' ,4': 6,7]indolizino[l ,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)-dion;
5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15 (4H, 13H)-dion;
9- chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizinoll,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
5-ethyl-9,10-difluor-4,5_dihydiO-5-hydroxy-lH-oxepmo[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin3,15(4H,13H)-dion;
7-ethyl-7,8-dihydro-7-hydroxy-9H,llH-[l,3]dioxolo[4,5-g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2b]chinolin-9,12(14H)-dion;
9- chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-lH-oxepinor3',4':6,71indolizinori,2-blchinolin-3,15(4H,13H)-dion;
5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-1 H-oxepino [3' ,4': 6,7] indolizino [ 1,2-b] chinolin3,15(4H,13H)dion;
9.11- dichlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]mdolizino[l,2-b]chinolin3,15(4H,13H)-dion;
5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-1 H-oxepino [3' ,4': 6,7] indolizino Γ1,2—b] chinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
5-ethyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin3,15(4H,13H)-dion;
10- chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3ř,4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin3,15(4H,13H)-dion;
10-chlor-5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
5.12- diethyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-ll-morfolinomethyl-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizinof 1,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
5.12- diethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-l 0-methoxy-l H-oxepino[3 ',4': 6,7]indolizino- [ 1,2-b]chinolin-3,l 5(4H, 13H)-dion;
-5 CZ 296156 B6
5-ethyl-4,5-díhydro-5-hydroxy-12-methyl-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin3,15(4H,13H)-dion;
9-chlor~-5--ethyM,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-(4-methylpiperazinomethyl)-lHoxepino[3',4' :6,7]indolizino[l ,2-b]-chinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-morfolinomethyl-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]-chinolin-3,15(4H,13H)-dion;
5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-(4-methylpiperazinomethyl)-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b]-chinolin-3,15 (4H, 13H)-dion;
5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-piperidinornethyl-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizinolT,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-morfolinomethyl-lH-oxepinor3',4':6,7]indolizinori,2-blchinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
5-ethyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-(4-methylpiperazinomethyl)-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b]-chinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
5-ethyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-morfolinomethyl-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino [ 1,2-b]-chinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-12-(4-methylpiperazinomethyl)-lHoxepino[3',4' :6,7]indolizino[ 1,2-b]-chinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-12-morfolinomethyl-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b]-chinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-12-piperidinomethyl-lH-oxepino[3' ,4': 6,7] indolizino [ 1,2-b]-chinolin-3,15 (4H, 13H)-dion;
8- ethyl-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroxy-16-(4-methylpiperazinomethyl)-10H,12H-(l,4)-dioxino(2,3-g)oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]-chinolin-10,13[15H)-dion;
9- chlor-5-ethyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-morfolinomethyl-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b]-chinolin-3,15(4H, 13H)-dion nebo farmaceuticky přijatelná sůl těchto naposledy uvedených sloučenin.
Zvláště se vynález týká sloučenin vzorce II stejných jak jsou popsány výše, ve kterých Ri znamená ethylskupinu; R2 a R3 znamenají nezávisle skupinu zahrnující H, a nižší alkyl, halogen, nižší halogenalkyl, nebo (CH2)mOR6, nebo R2 a R3 společně vytváří methylendioxy- nebo ethylendioxyskupinu; R» a Rs znamenají nezávisle H a nižší alkyl, (CH2)nNR6R7, (CH2)m[N=X] substituovanou nebo nesubstituovanou nižším alkylem; R20 znamená H a R17 znamená OR6, kde R6 znamená H nebo nižší alkyl, nebo NR6R7, kde R6 a R7 nezávisle znamenají H, a nižší alkyl, aryl nebo nižší arylalkyl. Výhodně R4 znamená H nebo (CH2)mNR6R7, kde R6 a R7 nezávisle znamenají H nebo nižší alkyl; R5 znamená skupinu zahrnující H, nižší alkyl, nebo (CH2)n[N=X] substituovanou nebo nesubstituovanou nižším alkylem a R17 znamená OR6, kde R6 znamená H nebo nižší alkyl; nebo farmaceuticky přijatelné soli posledně uvedených sloučenin. Jako příklad [N=X] lze uvést radikály jako jsou piperidyl, morfolinyl, piperazinyl, imidazolyl a 4-methylpiperazinyl.
-6CZ 296156 B6
Více výhodnější jsou rovněž sloučeniny, kde R2 znamená H nebo halogen, a výhodně H, chlor nebo fluor; R3 znamená H, nižší alkylskupinu, halogen nebo OR6, kde R6 znamená H, nižší alkylskupinu nebo nižší arylalkylskupinu a výhodně H, fluor, chlor, methylskupinu nebo methoxyskupinu. Stejně výhodné je jestliže R2 a R3 společně vytváří methylendioxy-nebo ethylendioxyskupinu.
Dále se vynález zvláště týká produktů popsaných dále v příkladech, zejména produktů podle následujících vzorců:
terc-butyl p-ethyl-P-hydroxy-gama-(8-hydroxymethyl-9-oxo( 11 H)-indolizino-[ 1,2-b]chinolin-7-yl)-propionát;
ethyl P-ethyl-P-hydroxy-gama-(8-hydroxymethyl-9-oxo( 11 H)-indolizino [ 1,2—b] chinolin-7yl]-propionát;
p-ethyl-3_hydroxy-gama-(8-hydroxymethyl-9-oxo(l lH)-indolizino-[l,2-b]chinolin-7-yl)propionová kyselina;
methyl P-ethyl-3-hydroxy-gama-(8-hydroxymethyl-9-oxo(llH)-indolizino[l,2-b]chinolin7-yl)-propionát;
ethyl P~ethyl-a,a-difluor-P-hydroxy-gama-(8-hydroxymethyl-9-oxo( 11 H)-indolizino[ 1,2b] chinolin-7-yl)-propionát;
ethyl P-ethyl-3-hydroxy-gama-(8-hydroxymethyl-9-oxo( 11 H)-indolizino[ 1,2-b]chinolin-7yl)-propionát;
terc-butyl P-ethyl-P-hydroxy-gama-(8-hydroxymethyl-9-oxo(llH)-indolizino[l,2-b]chinolin-7-yl)-propionát;
p-ethyl-gama-( 12-ethyl-8-hydroxymethyl-9-oxo( 11 H)-indolizino[ 1,2—b] chinolin-7-yl)-3hydroxy-propionová kyselina;
gama-( 12-benzyloxy-8-hydroxymethyl-9-oxo( 11 H)-indolizino [ 1,2-b]chinolin-7-yl)-P-ethylβ-hydroxypropionová kyselina (E) nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto naposled uvedených sloučenin.
Výraz „nižší“ použitý v tomto textu v souvislosti se skupinami zahrnujícími alkyl, alkylthio a alkoxy znamená nasycené uhlovodíkové skupiny, přímé nebo rozvětvené, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, methylthio, ethylthio, methoxy, ethoxy. Pokud se týká alkenylových nebo alkinylových skupin, výraz nižší se týká skupin obsahujících 2 až 6 atomů uhlíku a jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb, jako jsou například vinyl, allyl, izoprenyl, pentenyl, hexamyl, propenyl, ethinyl, propinyl abutinyl. Výraz „cykloalkyl“ znamená kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku jako jsou například skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, nebo cyklohexyl. Výraz „aryl“ znamená uhlovodíkovou sloučeninu, mono-, di- nebo tricyklickou s nejméně jedním aromatickým kruhem, kde každý kruh má nejvýše 7 členů, jako je například fenyl, naftyl, anthracyl, bifenyl nebo indenyl. Výraz „halogen“ znamená chlor, brom, jod nebo fluor. Radikály odpovídající skupinám zahrnujícím nižší halogenalkyl, nižší kyanalkyl, nižší nitroalkyl, nižší amidoalkyl, nižší hydrazinoalkyl, nižší azidoalkyl, nižší arylalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, nižší alkylthio-nižší alkyl, a nižší alkylsulfonyl-nižší alkyl jsou substituovány v příslušném pořadí jednou až třemi skupinami zahrnujícími halogen, kyan, nitro, amido, hydrazino, azido, aryl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio nebo sulfonyl. Nižší alkylaminoradikál může obsahovat jednu nebo dvě nižší
-7CZ 296156 B6 alkylskupíny a znamená například NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2, nebo N(CH3)(CH2CH3). Příklady [N=X] zahrnují skupiny jako je piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl a imidazolyl.
Podobně jako u kamptothecinu, uhlík nesoucí hydroxyskupinu na β-hydroxylaktonu nebo na βhydroxykarboxylatové skupině sloučenin podle vynálezu je asymetrický. Důsledkem toho je, že sloučeniny podle vynálezu mohou mít dvě možné enantiomemí konfigurace, označované jako konfigurace „R“ a „S“. Vynález zahrnuje obě enantiomemí konfigurace a všechny kombinace těchto konfigurací rovněž jako „RS“ racemické směsi. Pro zjednodušení, není-li ve strukturních vzorcích uvedena specifická konfigurace, rozumí se tím obě dvě enantiomemí konfigurace a jejich směsi.
Vynález se také týká způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I a II, buď z kamptothecinu, nebo ze substituovaného kamptothecinu nebo totální chemickou syntézou.
Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I a II podle vynálezu za použití kamptothecinu nebo substituovaného kamptothecinu jako výchozí látky, který je charakterizován tím že:
α-hydroxylakton kamptothecinu podle následujícího obecného vzorce
kde Rb R2, R3j R4, R5 a R20 mají výše uvedený význam, se redukuje a získá se oc-hydroxylaktol obecného vzorce A
-8CZ 296156 B6 kde Ri, R2, R3, R4, R5 a R20 mají výše uvedený význam. V takto získané sloučenině A se pak vhodným oxidačním činidlem přeruší vazba uhlík-uhlík sousedící s karbinolem a výsledkem je sloučenina vzorce B
(B), kde Ri, R2, R3, R4, R5 a R20 mají výše uvedený význam. Při následném zpracování s funkcionalizovaným alkylačním činidlem se formylová funkční skupina sloučeniny vzorce B odštěpí a získá se β-hydroxyester obecného vzorce C
(C), kde R1} R2, R3, R4, R5 a R20 mají výše uvedený význam a R17 znamená OR6, kde R6 znamená skupinu zahrnující nižší alkyl, cykloalkyl, nižší cykloalkylalkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy-nižší alkyl nebo aryl nebo nižší arylalkyl;
- uvedená sloučenina obecného vzorce C se cyklizuje za tvorby β-hydroxylaktonové sloučeniny obecného vzorce D
(D), kde Ri, R2, R3, R4, R5, R]8, R19, a R20 mají výše uvedený význam.
-9CZ 296156 B6 lakton obecného vzorce D se otevře za vzniku sloučeniny obecného vzorce E
Ri
(E), kde Rb R2, R3, R4, R5, Ris> R19, a R20 mají výše uvedený význam; Rj6 znamená OR2b kde R21 znamená H nebo nižší alkylskupinu; a Rl7 znamená OR6 nebo NHR6 a R6 znamená skupinu zahrnující H, nižší alkyl, cykloalkyl, nižší cykloalkyl-alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, nebo aryl nebo nižší arylalkyl.
Určité sloučeniny vzorce E lze rovněž získat hydrolýzou esterové funkční skupiny odpovídajících sloučenin vzorce C. Sloučeniny obecného vzorce E, ve kterých R16 a/nebo Ri7 nezávisle znamenají hydroxylový radikál, lze esterifíkovat nebo amidifikovat za klasických podmínek známých pracovníkům v oboru a získat tak estery nebo amidy odpovídající vzorci E.
Ve výše uvedeném způsobu skupiny Rb R2, R3 a R4 mohou, je-li to nutné, být chráněny klasickými způsoby chránění (Greene T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Při použití tohoto způsobu se redukce provádí pomocí redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle jako je například borhydrid sodný v methanolu. Stupeň odpovídající tvorbě sloučeniny B ze sloučeniny A se provádí za podmínek oxidace, jako například použitím octanu olovičitého, kyseliny jodisté nebo metajodistanu sodného ve vhodném rozpouštědle například v kyselině octové. Zpracování pomocí funkcionalizovaného alkylačního činidla lze provést pomocí derivátu kovu například lithia nebo zinku, nebo pomocí esteru kyseliny karboxylové v bezvodém aprotickém rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran. Stupeň laktonizace sloučeniny D, která se získá ze sloučeniny C, se obecně provádí za kyselých podmínek, například zpracováním s kyselinou trifluoroctovou nebo plynným chlorovodíkem rozpuštěným v bezvodém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dioxan. Otevření laktonové kruhu sloučeniny D pro získání sloučeniny E lze provést například hydrolýzou za alkalických podmínek a následnou neutralizací.
Příklady substituovaných kamptothecinů, užívaných jako výchozí složky, lze nalézt v US patentech č. 4 473 692, 4 604 463, 4 894 956, 5 162 532, 5 395 939, 5 315 007, 5 264 579, 5 258 516, 5 254 690, 5 212 317 a 5 341 745, PCT patentové přihlášce č. US 91/08028, US 94/06451, US 90/05172, US 92/04611, US 93/10987, US 91/09598, EP 94/03058 a EP 95/00393 a v Evropských patentových přihláškách EP 325 247, 495 432, 321 122 a 540 099.
-10CZ 296156 B6
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I a II, který je charakterizován:
kopulací sloučeniny obecného vzorce M
(M), kde Rj, R18 a R19 mají výše uvedený význam a R2o znamená atom vodíku nebo halogenu, s 2halogen-3-chinolin-methanolem obecného vzorce N
(N), kde R2, R3, R4, a R5 mají výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, za tvorby sloučeniny vzorce O
kde Rb R2, R3, R4, R5, R]8, Ri9, R2o a X mají výše uvedený význam;
- potom cyklizací sloučeniny obecného vzorce O za tvorby sloučeniny obecného vzorce D definované výše.
Při použití výše uvedeného způsobu skupiny Rb R2, R3 a R4 mohou být, je-li to nutné, chráněny klasickými způsoby chránění (Greene T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Tvorba sloučeniny O ze sloučeniny obecného vzorce M a sloučeniny vzorce N se provede způsobem v oboru známým jako reakce podle Mitsunobu (viz Mitsunobu O. a sp., Syntheses.P.l (1981)). Tento způsob zahrnuje nahrazení hydroxylové funkce sloučeniny N nukleofilem jako je sloučenina M nebo deprotonovaným derivátem této druhé sloučeniny například zpracováním s fosfínem, například trifenylfosfinem, a s derivátem azodikarboxylátu, například diethylazodikarboxylátem, v aprotickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu nebo v Ν,Ν-dimethylformamidu. K cyklizací sloučeniny O dochází výhodně za přítomnosti palladiového katalyzátoru (například diacetátu palladia) za alkalických podmínek (zajištěných například alkalickým acetátem kombinovaným s činidlem fázového přenosu například tetrabutylamoniumbromidem), v aprotickém rozpouštědle jako je acetonitril nebo Ν,Ν-dimethylformamÍd, při teplotách mezi 50 °C a 120 °C (Grigg R. a sp., Tetrahedron 46, str. 4003 (1990)).
-11 CZ 296156 B6
Sloučeniny obecného vzorce M jsou nové. Lze je připravit způsobem charakterizovaným následovně:
- karbonyl pyridinu obecného vzorce
kde Ri a R20 mají výše uvedený význam a R22 znamená atom halogenu nebo nižší alkoxyskupinu se chrání formou acetalové funkční skupiny za tvorby sloučeniny obecného vzorce F
kde Rb R20 a R22 mají výše uvedený význam a skupiny Z a Z' znamenají nezávisle nižší alkylskupinu nebo tvoří společně nasycený uhlovodíkový řetězec o 2 až 4 atomech uhlíku;
do sloučeniny obecného vzorce F se zavede hydroxymethylová funkční skupina a získá se sloučenina obecného vzorce G
kde Ri, R20, R22, Z a Z' mají výše uvedený význam;
- potom se alkoholická funkční skupina sloučeniny obecného vzorce G chrání, za tvorby sloučeniny obecného vzorce H
-12CZ 296156 B6 kde Rb R20, R22, Z a Z' mají význam uvedený výše a R23 znamená chránící skupinu alkoholické skupiny;
- ze sloučeniny obecného vzorce H se odstraní acetalová chránící skupina a získá se sloučenina obecného vzorce Γ
kde Rb R20, R22, a R23 mají výše uvedený význam;
sloučenina vzorce Γ se zpracuje s funkcionalizovaným alkylačním činidlem a získá se tak βhydroxyester vzorce J
kde Rj, R20, R22 a R23 mají výše uvedený význam, R18 a Rig mají význam jak je uvedeno v definici sloučenin obecného vzorce II a Ri7 znamená OR6, kde R6 znamená skupinu zahrnující nižší alkyl, cykloalkyl, nižší cykloalkylalkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, nebo aryl nebo nižší arylalkyl;
- chránící skupina R23 se odštěpí ze sloučeniny obecného vzorce J za získání sloučeniny obecného vzorce K
(K), kde Rb R18, Rig, R20 a R22 mají výše uvedený význam a Ri7 znamená OR6, kde Ré znamená skupinu zahrnující nižší alkyl, cykloalkyl, nižší cykloalkyl-alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, nebo aryl nebo nižší arylalkyl;
-13CZ 296156 B6 sloučenina obecného vzorce K se cyklizuje za tvorby sloučeniny obecného vzorce L
kde Rb Rl8, R19, R20 a R22 mají výše uvedený význam a nakonec se radikál R22 sloučeniny L převede na karbonyl, čímž se získá sloučenina obecného vzorce M
(M), kde Ri, R1S, R19 a R20 mají výše uvedený význam.
Karbonylová funkční skupina 4-acyl-2-pyridinu (který se získá například způsobem podle práce Lamattina J. L. J. Heterocyclic Chem. 20, str. 553 (1983) se výhodně chrání acetalovou funkční skupinou, výhodně cyklickou acetalovou skupinou za obvyklých podmínek známých pracovníkům v oboru (Greene T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Jestliže R22 znamená chlor nebo fluor, takto získaný meziprodukt se zpracuje s alkoholátem sodným nebo s alkoholátem draselným v aprotickém rozpouštědle (například acetonitrilu), nebo v alkoholu odvozeném z alkoholátu, při teplotách mezi 0 °C a 100 °C a získá se tak sloučenina obecného vzorce F. Tuto lze lithiovat v poloze 3 zpracováním s aryl- nebo alkyllithiem (například mesityllithiem) v etherickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotě mezi -100 °C a 0 °C. K takto získanému lithiovanému meziproduktu se přidá formylační elektrofílní činidlo jako je Ν,Ν-dimethylformamid a získaný aldehyd se po hydrolýze zpracuje s redukčním činidlem jako je borhydrid sodný za získání sloučeniny obecného vzorce G. Chránění alkoholické funkční skupiny sloučeniny G se provede za obvyklých podmínek známých v oboru a získá se tak sloučenina vzorce H. Příklady chránících skupin alkoholu zahrnují ty, které tvoří ethery [například methyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, 2-methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl, terc-butyl, a benzyl (substituovaný nebo nesubstituovaný)] a estery (například mravenčan, octan a izobutyrát). Další příklady chránících skupin primárního alkoholu lze nalézt v práci Greene T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons, 1981). Odstranění chránění sloučenin obecného vzorce H vede ke sloučenině obecného vzorce Γ a provede se v selektivním prostředí zachovávajícím integritu radikálu R23, například zpracováním za kyselých podmínek (například s kyselinou trifluoroctovou). Tyto selektivní podmínky chránění a odstranění chránících skupin jsou zkušeným pracovníkům v oboru známé (Greene T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Zpracování sloučeniny Γ s funkcionalizovaným alkylačním činidlem vede k β-hydroxyesteru obecného vzorce J, a lze je realizovat pomocí lithiumenolátu nebo zinkového derivátu esteru karboxylové kyseliny v aprotickém bezvodém rozpouštědle například v tetrahydrofuranu. Chránící skupina R23 ve sloučenině obecného vzorce J se odštěpí za tvorby sloučeniny obecného vzorce K do nechráněného stavu za podmínek
-14CZ 296156 B6 v oboru známých. Například jestliže R23 znamená benzylskupinu, lze alkoholický roztok sloučeniny obecného vzorce J a palladiový katalyzátor podrobit atmosféře vodíku při tlaku 0,5 až barů. Cyklizaci takto získané sloučeniny obecného vzorce K lze provést za kyselých podmínek (například zpracováním s kyselinou trifluoroctovou, nebo s plynným chlorovodíkem rozpuštěným v bezvodém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dioxan) za získání β-hydroxylaktonového kruhu s několika členy, jako v případě sloučeniny obecného vzorce L. Sloučeniny obecného vzorce L lze převést na pyridony obecného vzorce M například zpracováním s horkou kyselinou chlorovodíkovou nebo s trimethylsilyljodidem.
2-Halogen-3-chinolin-methanol obecného vzorce N lze připravit z acetanilidů obecného vzorce P
Ri (P), kde R2, R3 a R4 mají význam jaký je uveden v definicích vzorců sloučenin I a II. Ve způsobech dále uvedených mohou být skupiny R2, R3 a R4 je-li to nutné chráněny klasickými způsoby chránění (Greene T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)).
Sloučeniny vzorce N lze připravit následujícím způsobem: uvedené aniliny vzorce P se Nacetylují zpracováním s acetylačním činidlem jako je například bezvodá kyselina octová. Takto získané acetanilidy se pak zpracují při teplotě mezi 50 °C a 100 °C, výhodně při 75 °C s činidlem známým pracovníkům v oboru jako činidlo podle Vilsmeyera (které se získá účinkem fosforylchloridu na Ν,Ν-dimethylformamid při teplotě mezi 0 °C a 10 °C) za tvorby odpovídajícího 2chlor-3-chinolinkarbaldehydu (viz například Meth-Cohn. a sp., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, str. 1520 (1981); Meth-Cohn a sp., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, str. 2509 (1981); a Nakasimhan a sp., J. Am. Chem. Soc., 112, str. 4431 (1990)). Chlor v poloze 2 2-chlor-3-chinolinkarbaldehydů lze nahradit jodem nebo bromem zahřátím tohoto produktu v inertním rozpouštědle za přítomnosti soli jodu nebo bromu (například jodidu sodného nebo tetrabutylamoniumbromidu). Ke katalýze této transformace může být nezbytná přítomnost stopového množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tyto 2-halogen-3-chinolinkarbaldehydy lze snadno redukovat na 2halogen-3-chinolinmethanoly odpovídající obecnému vzorci N za obvyklých podmínek známých v oboru jako je zpracováním s borhydridem sodným v alkoholickém rozpouštědle (například v methanolu) při teplotě mezi 0 °C a 40 °C.
Sloučeniny vzorce N lze rovněž získat známými způsoby: aniliny obecného vzorce P jak jsou definovány výše se acylují reakcí s nitrilem (jako je chloracetonitril nebo propionitril) za přítomnosti trichloridu boru a další Lewisovy kyseliny jako je chlorid hlinitý, chlorid titaničitý nebo diethylaluminium chlorid vaprotickém rozpouštědle nebo ve směsi aprotického rozpouštědla a následně se hydrolyzují (viz Sugasava T. a sp., J. Am. Chem. Soc., 100, str. 4842 (1978)). Vzniklý meziprodukt se pak zpracuje ethylmalonylchloridem v aprotickém rozpouštědle za přítomnosti báze jako je triethylamin, potom se zpracuje s alkalickým alkoholátem, například methylátem sodným v methanolu a získá se tak ethyl 2-hydroxy-3-chinolinkarboxylát substituovaný v poloze 4. Tento se pak transformuje na ethyl 2-chlor-3-chinolinkarboxylát zpracováním fosforyloxychloridem. Jestliže v poloze 4 chinolinu je chlormeťhylová skupina, lze provést nukleofilní substituci zpracováním se sekundárním aminem, například dimethylaminem, N-methylpiperazinem, morfolinem nebo piperidinem. Ethyl 2-chlor-3-chinolinkarboxylát se pak redukuje diizobutylaluminiumhydridem v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan za získání 2chlor-3-chinolinmethanolu obecného vzorce N. Analogy těchto meziproduktových (N) sloučenin jsou popsány v literatuře a zejména v PCT přihlášce 95/05427.
- 15 CZ 296156 B6
Vynález se také týká nových průmyslových produktů, zvláště nových průmyslových produktů navržených pro přípravu produktů vzorců I a II, produktů vzorců I a M jak jsou popsány výše.
Určité sloučeniny podle vynálezu lze připravit ve formě farmaceuticky přijatelných solí obvyklými způsoby. Jako přijatelné soli lze formou příkladů které vynález neomezují uvést adiční soli anorganických kyselin jako je hydrochlorid, síran, fosforečnan, difosforečnan, hydrobromid a dusičnan nebo organických kyselin jako je acetát, maleát, fumarát, vínan, jantaran, citrát, mléčnan, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát, salicylát, šťavelan, a stearát. Tam kde je to možné se vynález týká i solí vytvořených s bázemi, jako s hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným. Další příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou uvedeny v „Pharmaceutical Salts“, J. Pharm. Sci., 66:1 (1977).
Sloučeniny podle vynálezu mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Ty spočívají v inhibičních účincích sloučenin podle vynálezu na topoizomerázu I a/nebo II a v protinádorové účinnosti. Výsledky naznačují, že sloučeniny podle vynálezu mají antiparazitickou a/nebo antivirovou účinnost. Sloučeniny podle vynálezu lze tedy použít v různých terapeutických aplikacích.
Tyto sloučeniny mohou inhibovat topoizomerázu, například typu I a/nebo II u pacienta, například savce, jako u člověka, podáním terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo sloučeniny vzorce II tomuto pacientovi.
Sloučeniny podle vynálezu mají rovněž protinádorovou účinnost. Mohou tedy být použity pro léčbu tumorů, například tumorů exprimujících topoizomerázu, podáním terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo sloučeniny vzorce II pacientovi uvedenému výše. Lze uvést některé příklady tumorů nebo rakoviny, které zahrnují rakovinu jícnu, žaludku, střev, konečníku, dutiny ústní, farynxu, hrtanu, plic, tlustého střeva, prsu, děložního hrdla, dělohy, vaječníků, prostaty, varlat, měchýře ledvin, jater, pankreatu, kostí, pojivových tkání, kůže, očí, mozku a centrální nervové soustavy, rovněž jako rakovinu štítné žlázy, leukémii, Hodgkinovu chorobu, jiné než Hodgkinovy lymfomy, mnohočetné melanomy a další.
Tyto sloučeniny lze rovněž použít k léčbě parazitálních infekcí inhibicí krevních bičíkovců (například u infekcí vyvolaných trypanosomou nebo leishmanií) nebo inhibicí plasmodií (v případě malárie) ale i pro léčení virových infekcí nebo chorob.
Tyto vlastnosti činí produkty vzorců I a II vhodnými pro farmaceutické použití. Předmětem vynálezu jsou tedy i léčiva, produkty podle vzorců I a II popsané výše, rovněž jako jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými organickými nebo minerálními kyselinami, rovněž jako farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou složku jedno z léčiv definovaných výše.
Vynález se tedy týká farmaceutických kompozic obsahujících sloučeninu podle vynálezu nebo její adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem po zvoleném způsobu podání (například podání orální, intravenózní, intraperitoneální, intramuskulární, transdermální nebo subkutánní). Tyto farmaceutické kompozice (například terapeutické) mohou být ve formě pevné, tekuté, ve formě liposomů nebo lipidových micek
Tyto farmaceutické kompozice mohou být v pevné formě například ve formě prášků, pilulek, granulí, liposomů, tobolek nebo čípků. Tyto pilulky, tablety nebo tobolky mohou být potaženy prostředkem schopným chránit kompozici před účinky žaludeční kyseliny nebo enzymů v žaludku subjektu během doby dostatečné k tomu, aby kompozice se dostala nerozložená do tenkého střeva. Tato sloučenina může také být podávána lokálně, například umístěním blízkou tumoru. Sloučeninu lze také podávat časově řízeným způsobem (například formou přípravku s časově řízeným uvolňováním, nebo infuzní pumpou). Vhodným pevným médiem může být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, uhličitan hořečnatý, talek, cukry, laktóza, dextrin, amidon, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon a vosk.
-16CZ 296156 B6
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle vynálezu mohou být také v tekuté formě, například ve formě roztoků, emulzí, suspenzí nebo přípravků s časově řízeným uvolňováním. Nosiči pro tyto kapalné kompozice mohou být například voda, organická rozpouštědla jako glycerol, nebo glykoly jako je polyethylenglykol a rovněž jejich směsi, v různých poměrech, ve vodě.
Vynález dále zahrnuje použití produktů vzorce I a II definovaných výše pro přípravu léčiv určených k inhibici topoizomerázy, zejména topoizomerázy typu I a typu II, léčiv určených k léčbě tumorů, léčiv určených k léčbě parazitálních onemocnění a rovněž léčiv určených k léčbě virových infekcí nebo chorob.
Dávka sloučeniny podle vynálezu předpokládaná pro léčbu chorob nebo poruch uvedených výše se bude měnit podle způsobu podání, věku a tělesné hmotnosti pacienta v léčbě, rovněž jako jeho stavu a konečným způsobem toto „terapeuticky účinné množství“ posoudí ošetřující lékař.
V následující pokusné části jsou uvedeny příklady farmakologických vlastností těchto sloučenin.
V případě, že všechny technické a vědecké výrazy nejsou definovány podobným způsobem, mají význam jaký se běžně používá specialisty v praxi v oblastech kam vynález zasahuje. Podobně, všechny publikace, patentové přihlášky, všechny patenty a další zmíněné odkazy jsou do této přihlášky včleněny odkazem.
Následující odkazy jsou uvedeny ke znázornění výše uvedených způsobů a žádným způsobem neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Terc-butyl P-ethyl-P-hydroxy-gama-(8-hydroxymethyl-9-oxo(l lH)-indolizino-[l,2-b]chinolin-7-yl)-propionát
l.a. 4-ethyl-3,4-dihydroxy-lH-pyrano[3',4':6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-14(4H,12H]-on
K suspenzi (S)-(+)kamptothecinu (14 g, 40 mmol), který lze získat z různých obchodních zdrojů jako je Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI) v methanolu (750 ml) se po částech přidá borhydrid sodný (14 g, 370 mmol) a vzniklá směs se pomalu zahřeje na 55 °C, tak aby vznikl čirý roztok, který se pak míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Pak se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do vody (250 ml), zneutralizuje se přídavkem kyseliny octové (21 ml) a ponechá se 2 hodiny při 4 °C. Získaná suspenze se odfiltruje a promyje se postupně studenou vodou, acetonem a diethyletherem a po vysušení za sníženého tlaku se získá žádaná sloučenina ve formě bílé pevné látky o t.t. 280 °C.
.b. 8-formyloxymethyl-7-propionylindolizino[l,2-b]chinolin-9(l lH)-on
K suspenzi 4-ethyl-3,4-dihydroxy-lH-pyrano[3',4':6,7]-indolizino[l,2-b]-14(4H,12H)-onu (13,4 g, 38 mmol) v ledové kyselině octové (720 ml) se po kapkách přidá roztok metajodistanu sodného (14 g, 65 mmol) ve vodě (140 ml) a vzniklý roztok se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do směsi led/voda (650 ml) a vzniklá suspenze se míchá hodinu a půl, pak se směs zfiltruje a promyje se postupně vodou, izopropylalkoholem, diethyletherem, alkoholem, a vysušením za sníženého tlaku se získá požadovaná sloučenina (11,5 g) ve formě světle žluté pevné látky o t.t.> 200 °C (za rozkladu).
- 17CZ 296156 B6 .C. terc-butyl P-ethyl-P-hydroxy-gama-(8-hydroxymethyl)-9-oxo(l lH)-indolizino[l,2-b]chinolin-7-yl)-propionát
Na magnetickém míchadle se míchá suspenze zinku (6,5 g, 100 mmol) v bezvodém diethyletheru (50 ml) v atmosféře argonu a aktivuje se chlortrimethylsilanem (0,75 ml, 5,7 mmol), který se přidá po kapkách. Pak se míchá ještě 15 minut při teplotě místnosti a zahřeje se na teplotu zpětného toku. Tepelná lázeň se odstraní a po kapkách se přidá terc.butylbromacetát (15 ml, 100 mmol) takovou rychlostí aby se udržela teplota zpětného toku. Vnější ohřev se opět vrátí a pokračuje se opět jednu hodinu. Tento etherický roztok, Reformatského činidlo, se nechá ochladit na teplotu místnosti a pak se převede kanylou do suspenze 8-formyloxymethyl-7-propionylindolizino[l,2b]-chinolin-9(l lH)-onu (1,6 g, 4,7 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) v atmosféře argonu. Tato reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku jednu hodinu, pak se ochladí na teplotu místnosti a reakce se ukončí přídavkem nasyceného chloridu amonného (100 ml) a směs se extrahuje chloroformem (3 x 100 ml). Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se přečistí gelovou chromatografíí na silikagelu (1-2% MeOH/CH2Cl2) kterou se získá 0,64 g požadované konečné sloučeniny (31 %) ve formě světle žluté pevné látky o t.t. 146- 149 °C.
NMR-H (CDC13); 0,93 (t, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,99 (m, 2H); 2,97 (dd, 2H); 3,5 (se, 1H); 5,10 (s, 2H); 5,24 (s, 2H); 7,4é (s, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
NMR-C13 (CDClj); 8,18; 27,90; 34,59; 45,34; 49,91; 58,55; 77,39; 82,42; 100,52; 127,67; 127,97; 128,10; 128,64; 129,44; 129,79; 130,42; 130,99; 142,86; 148,69; 152,75; 155,16; 162,38; 172,24.
IR(KBr); 764; 1016; 1157; 1580; 1651; 1726.
Příklad 2
Ethyl P-ethyl-P-hydroxy-gama-(8-hydroxymethyl-9-oxo( 11 H)-indolizino-[ 1,2—b] chinolin-7yl)-propionát
Suspenze zinku (500 mg, 7,64 mmol) a 8-formyloxymethyl-7-propionylindolizino[l,2-b]chinolin-9(llH)-onu (400 mg, 1,15 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) obsahující 10 mg hydrochinonu se zahřívá při teplotě zpětného toku v atmosféře argonu. Pak se ohřev odstraní a reakce probíhá exotermně iniciací přídavkem kapky ethylbromacetátu a malého krystalku jodu. Relux se udržuje přidáváním ethylbromacetátu po kapkách (500 μΐ, 4,48 mmol) a se směs opět zahřívá na teplotu zpětného toku jednu hodinu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakce ukončí přídavkem nasyceného chloridu amonného (10 ml) a methanolu (30 ml). Výsledná směs se míchá 5 minut a potom se zfiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (30 ml), promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Pak následuje odstranění rozpouštědla a přečištění sloupcovou chromatografíí (SiO2, CH2Cl2/MeOH 98/2) a získá se tak 230 mg (49 %) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky o t.t. 157- 161 °C.
NMR 'H (CDC13); 0,93 (t, 3H); 1,20 (t, 3H); 2,02 (m, 2H); 3,07 (dd, 2H); 4,11 (q, 2H); 4,9 (se, 1H); 5,08 (s, 2H); 5,23 (s, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,80 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,36 (s, 1H).
NMR C13 (CDC13); 8,09; 14,01; 34,67; 44,85; 49,94; 58,31; 61,09; 77,21; 100,78; 127,78; 127,96; 128,11; 128,72; 129,16; 129,65; 130,60; 131,32; 142,28; 152,55; 152,55; 155,09; 162,22; 172,59;
IR(KBr); 766; 1009; 1184; 1582; 1647; 1750.
- 18CZ 296156 B6
Příklad 3
5-ethyM,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion
Terc .butyl β-ethyl-P-hydroxy-gama-( 8-hydroxymethyl)-9-oxo( 11 H)-indolizino [ 1,2-b]chinolin-7-yl)propionát (1,45 g, 3,32 mmol) se rozpustí v bezvodém dichlormethanu (25 ml) a zpracuje se s nasyceným roztokem chlorovodíku v dichlormethanu (100 ml). Vzniklá směs se udržuje 16 hodin při -20 °C. Sraženina se odfiltruje, promyje se methanolem a vysuší se za sníženého tlaku a získá se tak 662 mg (55 %) požadované sloučeniny ve formě žluté pevné látky o t.t. >300 °C.
NMR Ή (DMSO); 0,90 (t, 3H); 1,20 (q, 2H); 3,27 (dd, 2H); 5,29 (s, 2H); 5,49 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,90 (t, 1H); 8,16 (t, 2H); 8,71 (s, 1H).
NMR C13 (DMSO); 8,45; 36,48; 42,54; 50,68; 61,44; 73,34; 99,78; 122,71; 127,83; 128,15; 128,75; 129,08; 130,07; 130,61; 131,81; 144,66; 148,04; 152,80; 155,91; 159,26; 172,08.
IR (KBr): 761; 1127; 1204; 1285; 1580; 1653; 1757.
Příklad 4 p-ethyl-p-hydroxy-gama-(8-hydroxymethyl-9-oxo(l lH)-indolizino[l,2-b]chinolin-7-yl)propionová kyselina
K 5-ethyl—4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]-indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)-dionu (500 mg, 1,38 mmol) se přidá vodný roztok hydroxidu draselného (0,lN, 30 ml) a vzniklá směs se míchá 16 hodin, čímž se získá téměř čirá tekutina, která se zfíltruje. Filtrát se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 3,5 a vzniklá žlutá sraženina se oddělí filtraci, promyje se vodou a acetonem a vysušením za sníženého tlaku se získá 415 mg (79 %) požadované sloučeniny ve formě monohydrátu o t.t. 165- 167 °C.
NMR ’H (DMSO): 0,82 (t, 3H); 2,10 (m, 2H); 2,83 (d, 2H); 3,12 (d, 2H); 3,25 (se, 1H); 4,81 (s, 3H); 5,26 (s, 2H); 5,76 (se, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,84 (t, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,34 (s, 1H); 12,15 (se, 1H).
NMR C13 (DMSO): 8,16; 34,80; 46,71; 50,36; 55,73; 76,53; 100,17; 127,50; 128,00; 128,26; 128,69; 129,06; 130,01; 130,45; 131,63; 142,57; 148,09; 153,19; 156,07; 161,22; 172,27.
IR (KBr): 1020; 1188; 1413; 1586; 1651; 1694.
Příklad 5
Methyl P-ethyl-P-hydroxy-gama-(8-hydroxymethyl-9-oxo( 11 H)-indolizino [ 1,2-b]chinolin7-yl)-propionát
5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-1 H-oxepino [3 ',4': 6,7]-indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)-dion (180 mg, 0,5 mmol) v suspenzi s methanolem (50 ml) se zpracuje s vysušeným 6N chlorovodíkem v methanolu (0,5 ml) a udržuje se při teplotě zpětného toku až do úplného rozpuštění (4 hodiny). Těkavé sloučeniny se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml), promyje se zředěným hydroxidem sodným (0,05N, 15 ml) a solným roztokem (15 ml).
-19CZ 296156 B6
Organická frakce se vysuší síranem sodným a odpaří. Pevný zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu (MeOH 3 %/CH2Cl2) a produkt se dále čistí vyjmutím do diethyletheru, zfíltruje se, vysuší se a získá se 120 mg (58 %) požadované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky o t.t. 163- 166 °C.
NMR Ή (CDC13): 0,93 (t, 3H); 2,2 (m, 2H); 3,05 (dd, 2H); 3,49 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 4,93 (s, 2H); 5,22 (d, 2H); 5,52 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,81 (t, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,36 (s, 1H).
NMR C13 (CDC13): 7,74; 35,54; 46,82; 50,15; 51,67; 58,10; 65,33; 78,03; 100,17; 125,57; 127,70; 128,04; 128,10; 128,35; 129,53; 130,39; 130,94; 143,87; 148,75; 152,94; 157,83; 161,74; 171,35.
IR (KBr): 1207; 1595; 2655; 1709.
Příklad 6
Ethyl P-ethyl-a,a-difluor-P-hydroxy-gama-(8-hydroxymethyl-9-oxo(llH)-indolizino[l,2b] chinolin-7-yl)propionát
Asi polovina celkového množství ethylbromidfluoracetátu (1,8 ml, 14 mmol), 8-formyloxymethyl-7-propionylindolizino[l,2-b]chinolin-9(l lH)-onu (2,0 g, 5,75 mmol) získaného v příkladu 1 .b.) v suspenzi bezvodého THF se přidá po kapkách a v atmosféře argonu k suspenzi zinku (1,25 g, 17,2 mmol) v bezvodém THF (40 ml) při teplotě zpětného toku a pak se přidá zbývající podíl ethylbromdifluoracetátu. Reakční směs se udržuje při teplotě zpětného toku další půl hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakce ukončí přídavkem nasyceného vodného chloridu amonného (20 ml) a reakční směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a zahustí. Zbytek se vyjme do diethyletheru (10 ml), zfíltruje se a přečištěním chromatografíí na sloupci (SiO2, CH2Cl2/MeOH 98/2) se získá 664 mg (26 %) požadované sloučeniny ve formě žluté pevné látky o t.t. 208-209 °C.
NMR 'H (CDCb): 0,91 (t, 3H); 1,38 (t, 3H); 2,32 (m, 2H); 4,8 (se, 1H); 4,38 (q, 2H); 5,09 (d, 2H); 5,13 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,22 (s, 1H).
NMR C13 (CDCh): 6,97; 13,93; 28,63; 50,18; 56,27; 63,15; 77,20; 81,96(t); 101,27; 116,40(t); 127,67; 127,77; 127,97; 128,31; 129,26; 130,33; 130,94; 131,23; 143,16; 148,34; 150,20; 151,91; 161,21; 163,21(t);
IR (KBr): 1124; 1308; 1591; 1647; 1748.
Příklad 7
Ethyl P-ethyl-P-hydroxy-gama-(8-hydroxymethyl-9-oxo(llH)-indolizino[l,2-b]chinolin-7yl)propionát
Suspenze zinku (1,25 g, 19,1 mmol), 8-methyl-7-propionylindolizino[l,2-b]chinolin-9-(llH)onu (500 mg, 1,43 mmol, získaného podle práce Kingsbury, W. D., Tetrahedron Lett. 29:6847 (1998) a octanu stříbrného (250 mg, 1,50 mmol) vbezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu. Po 10 minutách se reakční směs aktivuje přidáním po kapkách molámího roztoku chlordiethylaluminia (10 ml, 10 mmol), pak ethylbromacetátu (1,25 ml, 11,3 mmol), který se také přidá po kapkách a výsledná směs se nechá reagovat dalších 5 hodin. Reakce se ukončí postupným přídavkem ethylalkoholu (10 ml) a nasyceného roztoku ví
-20CZ 296156 B6 nanu draselného a sodného (10 ml). Získaná směs se míchá opět jednu hodinu, zfiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do dichlormethanu (30 ml), promyje se vodou, vysuší se, zahustí se a přečištěním chromatografíí na sloupci (SiO2, CH2Cl2/MeOH 98/2) se získá 93 mg (15 %) požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 185 — 188 °C.
NMR Ή (CDClj): 0,91 (t, 3H); 1,17 (t, 3H); 1,99 (m, 2H); 2,49 (s, 3H); 3,10 (dd, 2H); 4,11 (q, 2H); 4,6 (se, 1H); 5,25 (s, 2H); 7,65 (t, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,80 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
NMRC13 (CDC13): 8,02; 13,99; 14,77; 33,14; 43,97; 50,02; 61,0; 76,54; 101,90; 127,65; 127,84; 128,08; 128,81; 128,88; 130,74; 131,59; 131,65; 140,33; 147,64; 152,96; 153,61; 162,11; 172,91.
IR (KBr): 762; 1192; 1576; 1653; 1740.
Příklad 8
Terc .butyl p-ethyl-p-hydroxy-gama-(8-hydroxymethyl-9-oxo( 11 H)-indolizino [ 1,2—b] chinolin-7-yl)propionát
K roztoku terc.butyl P-ethyl-P-hydroxy-gama-(8-hydroxymethyl-9-oxo(l lH)-indolizino[l,2b]chinolin-7-yl)propionátu (200 mg, 0,46 mmol) a triethylaminu (140 μΐ, 1 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá po kapkách acetanhydrid (70 μΐ, 0,7 mmol) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti 21 hodin. Těkavé sloučeniny se odpaří a zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu (1-2 % MeOH/CH2Cl2) a získá se tak 152 mg požadované sloučeniny ve formě žluté pevné látky o t.t. 195- 196 °C.
NMR 'H (CDCI3): 0,88 (t, 3H); 1,32 (s, 9H); 1,93 (m, 2H); 2,07 (s, 3H); 2,97 (dd, 2H); 4,8 (se, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,59 (dd, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,80 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
NMR C13 (CDCI3): 8,0,2; 21,06; 27,91; 35,05; 45,58; 50,16; 59,23; 77,52; 82,26; 100,59; 124,21; 127,91; 128,10; 128,14; 128,97; 129,18; 130,68; 131,46; 142,85; 148,29; 152,43; 158,49; 161,83; 171,13; 171,90.
Příklad 9
5,12-diethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4,:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)-dion
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 1 s tím rozdílem, že ve stupni l.a. se použije místo kamptothecinu 7-ethyl-kamptothecinu. Požadovaná sloučenina se získá ve formě jasně žluté pevné látky o t.t. >270 °C.
NMR Ή (DMSO): 0,92 (t, 3H); 1,39 (t, 3H); 1,93 (q, 2H); 3,08 (d, 2H); 3,25 (q, 2H); 3,51 (d, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,52 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,76 (t, 1H); 7,89 (t, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,32 (d, 1H).
NMR C13 (DMSO): 8,46; 14,15; 22,42; 36,50; 42,54; 49,95; 61,45; 73,35; 99,68; 122,61; 124,27; 126,76; 127,70; 128,27; 129,92; 130,18; 145,17; 145,82; 148,57; 152,15; 155,89; 159,26; 172,08.
-21 CZ 296156 B6
Příklad 10
P~ethyl-gama-( 12-ethy l-8-hydroxymethyl-9-oxo-( 11 H)-indolizino [ 1,2—b] ch i nolm-7-yl)-[3hydroxypropionová kyselina
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 4 s tím rozdílem, že se použije 5,12-diethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin3,15(4H,13H)-dion místo 5-ethyl—4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)-dionu. Sloučenina se získá ve formě téměř bílé pevné látky o t.t. 238 - 239 °C.
NMR Ή (DMSO): 0,82 (t, 3H); 1,35 (t, 3H); 2,01 (m, 2H); 2,85 (d, 2H); 3,18 (d, 2H); 3,22 (q, 2H); 4,81 (s, 2H); 5,00 (se, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,78 (se, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,77 (t, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 12,10 (se, 1H).
NMR C13 (DMSO): 8,12; 14,15; 22,41; 34,78; 46,74; 49,65; 55,71; 76,51; 100,04; 124,22; 126,63; 127,48; 128,12; 128,21; 129,94; 130,02; 143,10; 148,69; 152,62; 156,03; 161,22; 172,22.
Příklad 11
8-ethyl-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroxy-10H-[l,4]dioxino[2,3-b]oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-10,13(15H)-dion
l.a. 2-ethyl-2-(2-methoxy-4-pyridyl)-l,3-dioxolan (F)
Ze směsi 2-chlor-4-propionylpyridinu (10 g, 59 mmol) (získá se podle práce Lamattina J. L., J. Heterocyklic Chem., 20, str. 53 (1983), ethylenglykolu a kyseliny p-toluensulfonové (1983), ethylenglykolu a kyseliny p-toluensulfonové (250 mg) v toluenu (150 ml) se azeotropním způsobem v Dean Stárkově aparatuře oddestilovává přes noc voda. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, kyselina se neutralizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem (100 ml) a produkt se extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným a odpařením se získá 13,3 g (96 %) surového produktu do kterého se zavede chránící skupina karbonylové skupiny refluxováním s 3 ekvivalenty methoxidu sodného v acetonitrilu, které se provádí až do ukončení reakce (která se sleduje chromatografíí na tenké vrstvě: SiO2, terc.butylmethyloxid/hexan (TBMO/HX) 50/50). Acetonitrilový roztok se pak zfiltruje a odpaří se. Zbytek se pak vyjme do etheru, promyje se vodou a solným roztokem, vysuší se síranem sodným a odpaří se za zisku hnědého oleje který se destiluje (70 - 75 °C, 0,04 mbar); získá se 10,7 g (celkový výtěžek 81 %) produktu (F) ve formě čiré tekutiny.
l.b. 2-ethyl-2-(3-hydroxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-l,3-dioxolan (G)
K roztoku brommesitylenu (13 ml, 85 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (300 ml) při -78 °C a v atmosféře argonu se přidá pomocí kanyly po kapkách terc.butyllithium (1,7 M vpentanu, 100 ml, 170 mmol). Vzniklá sraženina se míchá při -78 °C jednu hodinu, potom se přidá 2ethyl-2-(2-methoxy-4-pyridyl)-l,3-dioxolan (10 g, 44,8 mmol) a reakční směs se míchá 15 minut při -78 °C, jednu hodinu při 0 °C a jednu hodinu při teplotě místnosti. Po dalším ochlazení na -78 °C se přidá bezvodý N,N-dimethylformamid (100 mmol), reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se míchá 16 hodin, po kterých lze chromatografickou analýzou na tenké vrstvě (SiO2, TBMO/HX 50/50) prokázat úplnou spotřebu výchozí sloučeniny. Reakce se ukončí nasyceným chloridem amonným a reakční směs se extrahuje diethyletherem (200 ml, 50 ml, 50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá žlutý olej, který se přečistí sloupcovou chromatografíí (SiO2, TBMO/HX: 0/100 až 5/95 pro eluci derivátů mesitylenu a potom 20/80 až 50/50 pro eluci produktu) za zisku meziproduktového aldehydu
-22CZ 296156 B6 (7 g). Aldehyd se pak rozpustí v methanolu (100 ml) a zpracuje se s borhydridem sodným (5 g, 132 mmol) a vzniklá směs se míchá až do úplné spotřeby meziproduktového aldehydu (asi 1 hodinu) což se indikuje analytickým stanovením tenkovrstvou chromatografíí. Rozpouštědlo se pak odpaří, zbytek se vyjme do etheru, promyje se vodou a solným roztokem, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Po chromatografíí zbytku na sloupci (SiO2, TMBO/HX 10/90 až 50/50) se získá 7 g, (celkový výtěžek 62 %) produktu (G) ve formě žlutého oleje.
I l.c. 2-(3-benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-2-ethyl-l,3-dioxolan (H)
Roztok 2-ethyl-2-(3-hydroxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-l,3-dioxolanu (7 g, 30 mmol) a benzylchloridu (5 ml, 45 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) se po kapkách přidá k suspenzi hydridu sodného (80% v minerálním oleji, 1,85 g, 61 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) a reakční směs se udržuje při teplotě zpětného toku 16 hodin. Pak se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti, reakce se ukončí přídavkem vody (50 ml) a reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v diethyletheru (150 ml), promyje se vodou a solným roztokem, vysuší se a odpaří se. Přečištění sloupcovou chromatografíí (SiO2, TBMO/HX; 5/95 až 20/80) vede k produktu chráněnému benzylem (H). Výtěžek 9 g (87 %) ve formě čirého oleje.
ll.d. l-(3-benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-propan-l-on (Γ)
2-(3-benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-2-ethyl-l,3-dioxolan (9 g, 27 mmol) se zpracuje s kyselinou trifluoroctovou (10 ml) a vodou (5 ml) ve vodní lázni o teplotě 120 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se pak zahustí za sníženého tlaku a zbytkové stopové kyseliny se neutralizují přídavkem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Extrakci s etherem a potom chromatografíí na sloupci (SiO2, TBMO/HX; 10/90) se pak získá 5,5 g (70 %) produktu (I).
II .e. Terc.butyl-p-ethyl~P-hydroxy-gama-(3-benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)propionát
K suspenzi zinku (5,3 g, 80 mmol) aktivovaného zpracováním s 6N HC1 po dobu 10 sekund a pak promytého postupně vodou až do neutrálního pH, acetonem a diethyletherem v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml) a při teplotě zpětného toku se po kapkách přidá terc.butylbromacetát. Reakční prostředí se udržuje při teplotě zpětného toku ještě 10 minut po ukončeném přidávání. Pak se přidá roztok l-(3-benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-propan-l-onu (5,8 g, 20 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a reakční směs se míchá za podmínek zpětného toku ještě jednu hodinu. Pak se reakce ukončí při 0 °C nasyceným vodným chloridem amonným (100 ml) a reakční směs se extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se a získá se tak žlutý olej, ze kterého se přečištěním chromatografíí na sloupci (SiO2, TBMO/HX; 5/95 až 10/90) získá terc.butylester (J); (7 g, 95 %) ve formě čirého oleje.
l.f. Terc.butyl p-ethyl-3-hydroxy-gama-(3-hydroxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-propionát
Terc.butyl P~ethyl-P-hydroxy-gama-(3-hydroxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-propionát (1 g, 2,5 mmol) se hydrogenolyzuje za atmosférického tlaku a teplotě místnosti za použití 5% palladia na dřevěném uhlí jako katalyzátoru (50 mg) a absolutního ethanolu jako rozpouštědla (10 ml). Jakmile reakce skončí (6 hodin) katalyzátor se oddělí filtrací, rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,7 g (90 %) produktu (K) který má dostatečnou čistotu pro následné použití v syntéze.
l.g. 5-ethyl-l,5-dihydro-5-hydroxy-9-methoxy-oxepino[3,4-c]pyridin-(4H)-on (L)
Terc.butyl P-ethyl-P-hydroxy-gama-(3-hydroxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-propionát (8,8 g, 28 mmol) se zpracovává 3 hodiny při teplotě místnosti s kyselinou trifluoroctovou (30 ml). Těkavé složky se odpaří a zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci (SiO2, CH2C12/
-23CZ 296156 B6
MeOH; 100/0 až 98/2) za získání čirého oleje, který po zpracování s toluenem poskytuje 5,9 g produktu (L) (89 %) ve formě bílých krystalů o t.t. 97 - 98 °C.
.h. 5—ethyl—1,5-dihydro-5-hydroxy-oxepino[3,4-c]pyridin-3,9(4H,8H)-dion (M)
Kyselina chlorovodíková IN (20 ml) a 5-ethyl-l,5-dihydro-5-hydroxy-9-methoxy-oxepino[3,4-c]pyridin-3(4H)-on (0,5 g, 2,1 mmol) se zahřívají 9 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, zbytek se znovu odpaří do sucha po dvojím přídavku toluenu a ponechá se stát přes noc nad oxidem fosforečným. Získaný olej se rozpustí v bezvodém acetonitrilu (5 ml) a míchá se v atmosféře argonu 24 hodin. Sraženina se odfiltruje a vysuší a získá se tak 0,23 g (49 %) bílé pevné látky (M) o t.t. 118-119 °C.
11.i. 6,7-ethylendioxy-2-jod-3-chinolin-methanol (N)
Použije se způsob uvedený v práci Meth-Cohn a sp.: J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, str. 1520 (1981); Meth-Cohn, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, str. 2509 (1981) a Nakasimhan a sp., J. Am. Chem. Soc. 112, str. 4431 (1990). 3,4-ethylendioxyacetanilid (22 g, 113 mmol) se přidá k Vilsmeyerovu činidlu, získanému přidáním fosforyloxychloridu (71 ml, 0,77 mol) po kapkách k bezvodému dimethylformamidu (23 ml, 0,28 mol), a chladí se v lázni led-voda v atmosféře argonu ještě 0,5 hodiny. Získaná směs se pak zahřívá při 75 °C 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs přidá ke směsi led-voda (300 ml) a extrahuje se dichlormethanem (5 x 200 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfíltrují se a zahustí se. Pevný zbytek se vyjme jako suspenze do dichlormethanu (20 ml), zfiltruje se vysuší se a zahuštěním za sníženého tlaku se získá 10 g (35 %) 2-chlor-6,7-ethylendioxychinolin-3-karbaldehydu ve formě žluté, pevné látky o t.t. 222-224 °C. Tento meziprodukt se zpracovává sjodidem sodným (30 g, 0,2 mol) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (1,5 ml) v acetonitrilu za podmínek zpětného toku 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do 50% vodného tetrahydrofuranu (200 ml), zfiltruje se, promyje se tetrahydrofuranem a vysušením za sníženého tlaku se získá 12 g 6,7-dioxyethylen-2-jodchinolin-3karbaldehydu ve formě žluté pevné látky o t.t. 155 - 157 °C. Výše uvedený meziprodukt se zpracuje s borhydridem sodným (2 g, 52 mmol) v methanolu (200 ml) při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do vody a zfiltruje. Získaná pevná látka se vysuší za sníženého tlaku za přítomnosti oxidu fosforečného a získá se 11 g (6,7-ethylendioxy-2-jodchinolin-3-yl)-methanolu ve formě žluté pevné látky o t.t. 178 — 180 °C.
.j. 5-ethyl-8-(6,7-dioxoethylen-2-jod-3-chinolinomethyl)-l,5-dihydro-5-hydroxyoxepino [3,4-c]pyridin-3,9(4H, 8H)-dion (O)
K roztoku sloučeniny získané v předcházejícím stupni 1 l.i. (770 mg, 2,23 mmol), v 5-ethyl-l,5dihydro-5-hydroxyoxepino[3,4-c]pyridin-3,9(4H,8H)-dionu (400 mg, 1,79 mmol) a trifenylfosfinu (934 mg, 3,58 mmol) ve směsi THF/DMSO bezvodý (8/1 obj./obj., 45 ml) se během 5 minut a po kapkách přidá diethylazodikarboxylát (570 μΐ, 3,6 mmol), a získaná směs se míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti 16 hodin. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v chloroformu (100 ml). Vzniklý roztok se promyje solným roztokem (4 x 50 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří se. Přečištěním zbytku chromatografíi na sloupci (SiO2, CH2Cl2/MeOH; 99/1 až 98/2) se získá 650 mg (66 %) produktu (O) ve formě bílé pevné látky o t.t. 165- 167 °C.
l.k. 8-ethyl-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroxy-10H,12H-[l,4]dioxino[2,3-g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin-l 0,13(15H)-dion
5-ethyl-8-(6,7-ethylendioxy-2-j odchinolin-3-yl)methyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-( 1 H,3H)oxepino[3,4-c]pyridin-3-dion (600 mg, 1,1 mmol), tetrabutylamoniumbromid (352 mg, 1,1 mmol), octan sodný (359 mg, 4,4 mmol) a octan palladnatý (98 mg, 0,43 mmol) se rozpustí
-24CZ 296156 B6 v bezvodém acetonitrilu (40 ml) a zahřívají se při 90 °C v atmosféře argonu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se z červenavého roztoku vydělí bílá sraženina. Sraženina se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku. Surový produkt se vnese do vody ve formě suspenze, zfiltruje se a vysušením za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným se získá 250mg požadované sloučeniny ve formě jasně žluté pevné látky o t.t. >250 °C.
NMR-H (DMSO): 0,91 (t, 3H); 1,87 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,51 (d, 1H); 4,45 (s, 2H); 5,19 (s, 2H); 5,47 (dd, 2H); 6,02 (se, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,43 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36,47; 42,54; 50,52; 61,43; 64,43(2C); 73,31; 99,07; 112,27; 113,14; 122,00; 124,24; 128,18; 129,74; 144,59; 145,01; 145,33; 147,63; 150,88; 155,88; 159,23; 172,07.
Příklad 12
10-benzyloxy-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-1 H-oxepino [3' ,4': 6,7]indolizino [ 1,2—b] chinolin-3,15(4H,13H)-dion
12.a. (6-benzyloxy-2-jod-3-chinolin)-methanol
Tato sloučenina se připraví způsobem obdobným jaký je uveden ve stupni 1 l.i. příkladu lis tou výhradou, že se použije 4-benzyloxyacetanilid místo 3,4-ethylendioxyacetanilidu. K izolaci (8% výtěžek) meziproduktového 6-benzyloxy-2-chIorchinolin-3-karbaldehydu dostatečné čistoty je nutné použít chromatografíi na silikagelu a dichlormethan jako eluční činidlo; t.t. 180182 °C. Po výměně halogenu a redukci borhydridu sodným se získá (6-benzyloxy-2-jodchinolin-3-yl)methanol; t.t. 147 - 149 °C.
12.b. 8-(6-benzyloxy-2-jod-3-chinolinmethyl)-l,5-dihydroxy-5-ethyl-5-hydroxy-oxepino[3,4-c]pyridin-3,9(4H,8H)-dion
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným jaký je uveden ve stupni 1 l.j. příkladu 11 s tím rozdílem, že se použije (6-benzyloxy-2-jodchinolin-3-yl)-methanol místo 6,7-ethylendioxy-2jodchinolin-3-yl)-methanolu. Sraženina se získá ve formě bílé pevné látky o t.t. 197 - 199 °C.
12.c. 10-benzyloxy-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-blchinolin-3,15(4H, 13H)-dion
Tato sloučenina se připraví způsobem podobným jaký je uveden ve stupni 1 l.k. příkladu 11 s tím rozdílem, že použije 8-(6-benzyloxy-2-jod-3-chinolinmethyl)-l,5-dihydroxy-5-ethyl-5-hydroxy-oxepino[3,4-c]pyridin-3,9(4H,8H)-dion místo 5-ethyl-8-(6,7-ethylendioxy-2-jodchinolm-3-yl)methyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-(lH,3H)oxepino[3,4-c]pyridin-3-dionu. Požadovaná sloučenina je ve formě jasně žluté pevné látky o t.t. >250 °C.
NMR Ή (DMSO): 0,90 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,50 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,50 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,30 - 7,70 (m, 8H); 8,10 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36,48; 38,28; 50,65; 61,42; 70,00; 73,32; 99,05; 107,71; 122,05; 123,42; 128,18; 128,26; 128,70; 129,40; 130,19; 130,48; 130,63; 136,65; 144,18; 144,90; 150,53; 155,92; 157,31; 159,24; 172,06.
-25CZ 296156 B6
Příklad 13 gama-( 12-benzyloxy-8-hydroxymethyl-9-oxo-( 11 H)-indolizino [ 1,2-b] chinol in—7—y 1)—β— ethyl-p-hydroxy-propionová kyselina (E)
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jaký je uveden v příkladu 4 s tím rozdílem, že se použije 10-benzyloxy-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2b]chinolin-3,15(4H, 13HO)-dion místo 5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)-dionu. Látka se získá ve formě žluté pevné látky o t.t. 171-173 °C.
NMR Ή (DMSO): 0,80 (t, 3H); 2,00 (m, 2H); 2,85 (d, 1H); 3,15 (d, 1H); 4,80 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,75 (se, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35 - 7,70 (m, 7H); 8,10 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
NMR C13 (DMSO): 8,11; 34,75; 46,68; 50,35; 55,70; 69,97; 76,51; 99,45; 107,78; 123,28; 127,64; 128,18 (2C); 128,26; 128,70 (2C); 129,33; 130,17; 130,47; 130,57; 136,69; 142,79; 144,17; 150,93; 156,03; 157,19; 161,20.
Příklad 14
5-ethyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l ,2-b]chmolm-3,15(4H,13H)-dion
10-benzyloxy-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13HO)-dion (370 mg, 0,79 mmol) se zpracuje s vodíkem za atmosférického tlaku použitím 10% palladia na dřevěném uhlí jako katalyzátoru (60 mg) a kyseliny trifluoroctové (15 ml) jako rozpouštědla při teplotě místnosti. Jakmile se reakce ukončí (16 hodin), k reakční směsi se přidá dichlormethan (50 ml) a methanol (50 ml), katalyzátor se odfiltruje, těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a získá se tak požadovaný produkt v surové formě se stopovým obsahem kyseliny trifluoroctové. Tyto stopy se eliminují společnou destilací s 1,4-dioxanem. Získaný produkt je ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 150 °C (za rozkladu), o čistotě dostatečné pro další použití v syntéze.
NMR Ή (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,02 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,19 (s, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 5,98 (se, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,42 (s, 1H); 10,32 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,47; 36,50; 42,61; 50,57; 61,46; 73,35; 98,84; 109,02; 121,83; 123,18; 129,50; 129,85; 130,12; 130,80; 143,39; 145,10; 149,69; 155,97; 156,82; 159,30; 172,11.
Příklad 15
-(dimethylamino)methyl-5-ethyMl, 5-dihydro-5,10-dihydroxy-1 H-oxepino [3' ,4': 6,7] indolizino[l ,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion
15.a. 1 l-(dimethylamino)methyl-5-ethyW,5-dihydro-5,10-dihydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b] chinolin-3,15(4H, 13H)-dion
Suspenze 10-benzyloxy-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2b]chinolin-3,15(4H,13H)-dionu (260 mg, 0,69 mmol) v kyselině octové (15 ml) se zpracuje s 37% vodným formaldehydem (500 μΐ) a 40% vodným dimethylaminem (500 μΐ) a vzniklá směs
-26CZ 296156 B6 se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Pak se reakční směs zahustí do sucha a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (SiO2, CH2Cl2/MeOH; 100/0 až 90/10) a potom krystalizací z acetonitrilu, a získá se 102 mg požadované sloučeniny.
15.b. ll-(dimethylamino)methyl-5-ethyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion-chlorhydrát
K suspenzi 1 l-(dimethylamino)methyl-5-ethyM,5-dihydro-5,10-dihydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)-dionu (102 mg) ve vodě se přidává po kapkách zředěná kyselina chlorovodíková (IN) až do úplného rozpuštění. Pak se voda odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do acetonitrilu (5 ml) do formy suspenze a zfiltruje se a získá se tak 103 mg požadované soli o t.t. 248 °C.
NMR *H (DMSO): 0,88 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,84 (s, 6H); 3,08 (d, 1H); 3,5 (d, 1H); 4,73 (s, 2H); 5,47 (dd, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,72 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,99 (s, 1H); 9,92 (se, 1H); 11,45 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,46; 34,36; 42,44 (3C); 50,61 (2C); 61,24; 73,35; 99,19; 108,63; 122,21; 122,36; 126,86; 129,13; 130,61; 133,09; 143,53; 144,70; 149,76; 155,98; 157,17; 159,27; 172,06.
Příklad 16
5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-lH-oxepinor3',4,:6,71indolizinori,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion
Tato sloučenina se získá z 3-fluor-4-methoxyanilinu způsobem uvedeným ve stupních 1 l.i, 1 l.j. a 11 .k. příkladu 11. Žlutá pevná látka o t.t. >250 °C.
NMR Ή (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 4,00 (s, 3H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,58 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36,48; 42,51; 50,68; 56,60; 61,42; 73,29; 99,25; 108,68; 113,52; 122,23; 126,33; 129,99; 130,30; 143,79; 144,70; 148,42; 151,18; 153,19; 155,81; 159,20; 172,06.
IR(KBr): 1259; 1503; 1602; 1737.
Příklad 17
9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion
Tato sloučenina se získá z 3-chlor-4-methoxyanilinu způsobem uvedeným ve stupních 11 ,i, 1 l.j. a 11 .k. příkladu 11. Žlutá pevná látka o t.t. >250 °C.
NMR ’H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,55 (s, 3H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,25 (s,2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
NMR C13 (DMSO): 8,43; 20,20; 36,47; 42,49; 50,67; 61,41; 73,28; 99,87; 122,82; 126,98; 127,99; 129,60; 130,53; 131,08; 135,64; 136,56; 144,39; 147,11; 153,10; 155,85; 159,18; 172,03.
IR(KBr): 1208; 1479; 1606; 1656; 1724.
-27CZ 296156 B6
Příklad 18
5-ethyl-9,10“difluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizmo[l,2-b]chinolin3,15(4H,13H)-dion
Tato sloučenina se získá z 3-difluoranilinu způsobem uvedeným ve stupních 11.i, ll.j. a ll.k. příkladu 11. Žlutý pevná látka o t.t. >250 °C.
NMR Ή (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,15 (q, 1H); 8,25 (q, 1H); 8,68 (q, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,41; 36,45; 42,48; 50,68; 61,40; 73,25; 99,92; 114,14; 115,42; 115,58; 122,96; 125,52; 130,56; 131,46; 144,21; 145,25; 142,36; 153,41; 155,85; 159,15; 172,00.
IR(KBr): 1266; 1512; 1581; 1618; 1751.
Příklad 19
7-ethyl-7,8-dihydro-7-hydroxy-9H,llH-[l,3]dioxolo[4,5-g]-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2b]chinolin-9,12( 14H)-dion
Tato sloučenina se získá z 3,4-methylendioxyanilinu způsobem uvedeným ve stupních 11 .i, 11 .j. a 11 .k. příkladu 11. Béžová pevná látka o t.t. >250 °C.
NMR Ή (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 6,30 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,49 (d, 2H); 8,45 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36,49; 42,56; 50,58; 61,42; 73,31; 98,87; 102,75; 103,33; 104,92;
121,76; 125,74; 128,59; 130,33; 145,08; 146,69; 147,78; 150,19; 151,49; 155,90; 159,24; 172,08.
IR(KBr): 1248; 1459; 1606; 1731.
Příklad 20
9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15 (4H, 13H)-dion
Tato sloučenina se získá z 3-chlor-4-methoxyanilinu způsobem uvedeným ve stupních 1 l.i, 1 l.j. a 11 .k. příkladu 11. Bílá pevná látka o t.t. >250 °C.
NMR *H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 4,01 (s, 3H); 5,22 (s,2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 8,20 (s, 2H); 8,55 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,82; 36,27; 42,30; 50,48; 56,69; 61,23; 73,08; 99,16; 107,44; 122,16;
127,12; 128,12; 128,25; 130,02; 130,53; 143,29; 144,37; 151,12; 153,29; 155,71; 158,98; 171,84.
IR(KBr): 1056; 1256; 1483; 1592; 1657; 1747.
-28CZ 296156 B6
Příklad 21
5-ethyM,5-dihydro-5-hydroxy-l 0-methoxy-l H-oxepino[3',4' :6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin3,15(4H,13H)-dion
Tato sloučenina se získá z 4-methoxyanilinu způsobem uvedeným ve stupních 1 l.i, 1 l.j. a 1 l.k. příkladu 11, Žlutá pevná látka o t.t. >250 °C.
NMR ’H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,51 (d, 2H); 8,07 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,45; 36,48; 42,51; 50,64; 55,92; 61,42; 73,33; 99,01; 106,49; 122,01; 123,19; 129,59; 130,20; 130,43; 144,17; 144,94; 150,40; 155,92; 158,31; 159,26; 172,07.
IR(KBr): 1251; 1604; 1655; 1735.
Příklad 22
9,ll-dichlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin3,15(4H,13H)-dion
Tato sloučenina se získá z 3,5-dichloranilinu způsobem uvedeným ve stupních 11 .i, 11 .j. a 11 .k. příkladu 11. Žlutá pevná látka o t.t. >250 °C.
NMR ’H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 5,41 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,08 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,91 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,39; 36,45; 42,51; 51,03; 61,39; 73,25; 100,62; 123,55; 124,63; 127,60; 128,08; 128,56; 132,06; 132,19; 134,53; 143,77; 148,80; 154,88; 155,82; 159,13; 171,98.
IR(KBr): 1064; 1275; 1586; 1651; 1743.
Příklad 23
5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-lH-oxepino[3',4':6,71indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion
Tato sloučenina se získá z 3-fluor-4-chlor-methylanilinu způsobem uvedeným ve stupních 1 l.i, 11 .j. a 11 .k. příkladu 11. Žlutá pevná látka o t.t. >250 °C.
NMR !H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,49 (s, 3H); 3,08 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,61 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,40; 15,14; 36,45; 42,52; 50,60; 61,41; 73,28; 99,71; 112,00; 122,66; 125,38; 127,66; 129,59; 130,28; 144,49; 147,88; 152,88; 155,88; 159,18; 162,25; 172,02.
IR(KBr): 1054; 1580; 1651; 1760.
-29CZ 296156 B6
Příklad 24
5-ethyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolm3,15(4H,13H)-dion
Tato sloučenina se získá z 4-fluoranilinu způsobem uvedeným ve stupních 11.i, ll.j. a ll.k. příkladu 11. Bílá pevná látka o t.t. >250 °C.
NMR *H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,30 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,80 (q, 1H); 7,99 (q, 1H); 8,23 (q, 1H); 8,68 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,40; 36,46; 42,48; 50,66; 61,41; 73,31; 99,68; 111,83; 122,75; 128,93; 130,93; 131,22; 131,93; 144,46; 145,27; 152,60; 155,89; 159,21; 172,04.
IR (KBr): 1209; 1589; 1659; 1739.
Příklad 25
10-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin3,15(4H,13H)-dion
Tato sloučenina se získá z 4-chloranilinu způsobem uvedeným ve stupních 11.i, ll.j. a ll.k. příkladu 11. Žlutá pevná látka o t.t. >250 °C.
NMR ’H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,40; 36,46; 42,48; 50,70; 61,42; 73,31; 100,00; 122,96; 127,31; 127,42; 128,87; 131,1; 132,12; 144,34; 146,53; 153,38; 155,88; 159,20; 172,04.
IR (KBr): 1069; 1483; 1606; 1741.
Příklad 26
10-chlor-5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15 (4H, 13H)-dion
Tato sloučenina se získá z 4-chlor-3-fluoranilinu způsobem uvedeným ve stupních 11.i, ll.j. a ll.k. příkladu 11. Žlutá pevná látka o t.t. >250 °C.
NMR ’H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,68 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,38; 36,47; 42,58; 50,71; 61,40; 73,26; 99,99; 133,59; 123,09; 124,28;
127,74; 130,64; 131,31; 144,13; 145,08; 153,57; 154,13; 155,84; 156,61; 159,14; 172,00.
IR (KBr): 1488; 1583; 1655; 1743.
-30CZ 296156 B6
Příklad 27
5,12-diethyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-l 1-morfolinomethyl-l H-oxepino[3',4' :6,7)indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion
Tato sloučenina se získá z morfolinu způsobem podle příkladu 15a. Bílá pevná látka o t.t. >250 °C.
NMR ’H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,53 (s, 4H); 3,03 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,57 (s,4H); 4,02 (s, 2H); 5,01 (s, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,0 (se, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,45; 3,49; 42,58; 53,04; 61,44; 66,33; 73,33; 98,81; 113,78; 121,81; 122,74; 126,80; 129,05; 129,91; 143,72; 145,07; 149,24; 155,06; 156,92; 159,28; 172,08.
IR(KBr): 1515; 1595; 1654; 1736.
Příklad 28
5,12-diethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-1 H-oxepino [3 ',4': 6,7] indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion .a. 5-fluor-4-methoxy-2-propionylanilin (Tento produkt se připraví podle práce Sugasawa T., Toyoda T., Adachi M., Saskura K., J. Am. Chem. Soc., 100 (1978), str. 4842-4852). Roztok 3-fluor-4-methoxyanilinu (20 g, 142 mmol) v bezvodém dichlormethanu (200 ml), v atmosféře argonu a při 0 °C se přidá po kapkách k chloridu boritému (1M v heptanu, 156 ml, 156 mmol). Takto získaný růžový roztok se 5 minut míchá, pak se po kapkách a v malých dávkách přidá nejprve propionitril (33 ml, 420 mmol) a potom chlorid hlinitý (20,9 g, 156 mmol). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na 0 °C, hydrolyzuje se opatrným přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a pak se refluxuje 45 minut. Po ochlazení na 0 °C se získaná sraženina odfiltruje, promyje se dichlormethanem a pak se vyjme do vody (300 ml). Vodná fáze se zalkalizuje do alkalické oblasti pH a extrahuje se dichlormethanem a pak ethylacetátem. Organická fáze se vysuší (MgSO4) a pak se odpařením získá surový produkt, který se přečistí chromatografíí na sloupci (SiO2, AcOEt/Hpt: 1/99 až 20/80). Získá se 15,3 g žluté pevné látky.
NMR ’H (CDC13): 1,20 (t, 3H); 2,92 (q, 2H); 3,83 (s, 3H); 6,2 (s, 2H); 7,32 (d, 2H).
IR(KBr): 857; 1148; 1240; 1561; 1583; 1662.
.b. Ethyl 4—ethyl-7-fluor-2-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxylát
Roztok 5-fluor-4-methoxy-2-propionylanilinu (15,3 g, 77,5 mmol) a triethylaminu (13,9 ml, 100 mmol) v bezvodém acetonitrilu (110 ml) se v atmosféře argonu a při 0 °C přidá po kapkách k roztoku ethylmalonylchloridu (12,9 ml, 100 mmol) v bezvodém acetonitrilu (30 ml). Reakční médium se nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se roztok ethylátu sodného (získaný použitím 1,8 g, 78 mmol sodíku v 80 ml ethanolu) a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do ledové vody (100 ml) a míchá se 2 hodiny, sraženina se potom odfiltruje a promyje vodou, ethanolem a etherem. Získá se 19,4 g bílé pevné látky.
NMR Ή (CDC13): 1,25 (m, 6H); 2,78 (q, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,30 (q, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 11,93 (s, 1H).
-31 CZ 296156 B6
IR (KBr): 786; 1083; 1410; 1521; 1644; 1725.
28.c. Ethyl 2-chlor-4-ethyl-7-fluor-6-methoxy-3-chinolinkarboxylát
Suspenze ethyl 4-ethyl-7-fluor-2-hydroxy-6-methoxy-3-chmolinkarboxylátu (19,4 g, 0,06 mol) ve fosforylchloridu (243 ml) se uvede na 6 hodin na teplotu zpětného toku. Fosfory 1chlorid se oddestiluje. Pak se reakční směs vlije do ledové vody. Vyjme se do dichlormethanu pro rozpuštění. Organická fáze se pak promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v etheru a nekonvertovaná výchozí složka (4 g) se odfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíi (SiO2, AcOEt/Hpt: 5/95 až 20/80). Získá se 10,9 g bílé pevné látky.
NMR 'H (CDC13): 1,30 (t, 3H); 1,39 (t, 3H); 3,08 (q, 2H); 4,09 (s, 3H); 4,49 (q, 2H); 7,64 (d, 2H); 7,86 (d, 2H).
IR (KBr): 865; 1016; 1082; 1190; 1224; 1253; 1272; 1508; 1571; 1732.
28.d. 2-chlor-4-ethyl-7-fluor-6-methoxy-3-chmolinmethanol
Roztok ethyl 2-chlor-4-ethyl-7-fIuor-6-methoxy-3-chinolinkarboxylátu (10,8 g, 35 mmol) v bezvodém dichlormethanu (200 ml) se po kapkách zpracuje při teplotě místnosti a v inertní atmosféře s diizobutylamoniumhydridem (1M v dichlormethanu, 65 ml, 65 mmol), a potom se zahřívá 4 hodiny při 40 °C. Ochladí se na 0 °C a opatrně se přidá 20% vodný roztok Rochellovy soli a dichlormethan (200 ml) a v míchání se pokračuje další jednu hodinu. Směs se dekantuje, promyje se třikrát vodou a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíi (SiO2, AcOEt%Hpt: 5/95 až 50/50). Získá se 6 g bílé pevné látky.
NMR 'H (CDCb): 1,28 (t, 3H); 3,25 (q, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,77 (d, 2H); 5,27 (t, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,73 (d, 2H).
IR (KBr): 840; 864; 1023; 1232; 1267; 1317; 1444; 1511; 1569.
28.e. 5,12-diethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l ,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion
2-chlor-4-ethyl-7-íluor-6-methoxy-3-chmolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) jak je uvedeno ve stupni ll.j. příkladu 11. Produkt vytvořený kopulací se cyklizuje způsobem podle stupně 11 .k. Získá se žlutá pevná látka o t.t. > 275 °C.
NMR-H (CFjCOOD): 1,07 (m, 3H); 1,62 (m, 3H); 2,27 (m, 2H); 3,44 (d, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,91 (d, 1H); 4,25 (s, 3H); 5,60 (d, 1H); 5,74 (s, 2H); 5,98 (d, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,16 (m, 1H); 8,31 (s, 1H).
NMR-C13 (CF3COOD): 9,03; 14,20; 26,68; 38,77; 43,98; 53,79; 58,27; 64,73; 77,93; 106,85; 109,24; 110,15; 128,99; 129,20; 131,61; 137,32; 141,23; 144,13; 154,79; 158,32; 160,25; 160,81; 179,30.
IR (KBr): 1013; 1068; 1265; 1466; 1514; 1601; 1655; 1748.
-32CZ 296156 B6
Příklad 29
5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-methyl-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin3,15(4H,13H)-dion
Podle způsobů popsaných v příkladech 28.b, 28.c, a 28.d se použije 2-acetylanilin a získá se tak 2-chlor-4-methyl-3-chinolmmethanol. Ten se kopuluje se sloučeninou (M) jak je uvedeno ve stupni 11 .j. příkladu 11. Kopulací vzniklý produkt se cyklizuje způsobem podle stupně 11 .k. Získá se žlutá pevná látka o t.t. >260 °C.
NMR ’H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,80 (d, 1H); 3,55 (d, 1H); 5,27 (s,2H); 5,42 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,88 (t, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,25 (d, 1H).
NMRC13 (DMSO): 8,23; 36,26; 42,36; 62,00; 73,11; 78,65; 79,13; 79,25; 99,52; 122,36; 124,30; 127,67; 129,54; 129,55; 129,56; 140,11; 145,06; 148,07; 152,00; 155,79; 159,09; 171,89.
IR (KBr): 1649; 1751; 3404.
Příklad 30
9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-(4-rnethylpiperazinomethyl)-1Hoxepino[3 ',4': 6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion
30.a. 5-chlor-2-chloracetyl-4-methoxyanilin
Tento produkt se připraví postupem podle práce Sugasava T., Toyoda T., Adachu M., Sasakura K., J. Am. Chem. Soc., 100 (1978) str. 4842-4852. Molámí roztok chloridu boritého v hexanu (164 ml, 164 mmol), chloracetonitril (11,4 ml, 180 mmol), a molámí roztok diethylaluminiumchloridu v hexanu (164 ml, 164 mmol) se postupně přidají po kapkách k roztoku 3-chlor-Amethoxy-anilinu (23,6 g, 150 mmol) při 0 °C a v inertní atmosféře. Pak se reakční směs zahřívá při teplotě zpětného toku 1 hodinu, potom se ochladí na 0 °C, hydrolyzuje se opatrným přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové (90 ml) a udržuje se v refluxování 1 hodinu. Pak se směs opět ochladí a přidá koncentrovaný roztok hydrogenuhličitanu sodného až se dosáhne hodnoty pH 14. Pak se roztok extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou a pak salinickým roztokem. Vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do izopentanu, dekantuje se, nerozpuštěný podíl se vyjme do minimálního množství izopropyletheru, a k vysráženému produktu se přidá izopentan. Zfiltruje se a suší se ve vakuu. Získá se 17,26 g hnědé pevné látky.
NMR ‘H (CDC13): 3,82 (s, 3H); 4,60 (s, 2H); 6,11 (s, 2H); 6,78 (s, 1H); 7,11 (s, 1H).
30.b. Ethyl-7-chlor-4-chlormethyl-2-hydroxy-6-methoxy-3-chinolin-karboxylát
K roztoku 5-chlor-2-chloracetyl-4-methoxyanilmu (17 g, 73 mmol) a triethylaminu (18,5 ml, 131 mmol) v bezvodém acetonitrilu (310 ml) a triethylaminu (18,5 ml, 131 mmol) se v atmosféře argonu a při 0 °C po kapkách přidá ethylmalonylchlorid (17 ml, 131 mmol). Míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se při 0 °C přidá po kapkách ethanolát sodný v ethanolu (získaný z 1,88 g sodíku, 80 mmol v 90 ml ethanolu). Míchá se 12 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 300 ml vody a míchá se dalších 20 minut. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, ethanolem a ethyletherem. Po vysušení ve vakuu se získá 16,7 g žlutavé pevné látky.
-33CZ 296156 B6
NMR Ή (DMSO): 1,31 (t, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,36 (q, 2H); 4,95 (s, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,49 (s, 1H).
30.c. Ethyl 2,7-chlor-4-chlormethyl-6-methoxy-3-chinolinkarboxylát
Suspenze 7-chlor-4-chlormethyl-2-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxylátu (116,7 g, 50 mmol) ve fosforylchloridu (100 ml) se 6 hodin refluxuje. Fosforyl chlorid se oddestiluje. Zbytek se vyjme do vody a míchá se 30 minut. Sraženina se odfiltruje a promývá se vodou až do neutrální reakce. Sraženina se vyjme do dichlormethanu s nasyceným roztokem chloridu sodného. Zfiltruje se přes vrstvu celitu a filtrát se dekantuje. Organická fáze se znovu promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 15,88 g hnědého oleje.
NMR *H (CDC13: 1,47 (t, 3H); 4,08 (t, 3H); 4,55 (q, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,35 (s, 1H); 8,09 (s, 1H).
3O.d. Ethyl 2,7-chlor-6-methoxy-4-(4-methylpiperazinomethyl)-3-chinolinkarboxylát
Směs 2,7-chlor-4-chlormethyl-6-methoxy-3-chinolinkarboxylátu (6,9 g, 20 mmol) a Nmethylpiperazinu (9 ml, 80 mmol) se zahřívá 30 minut při 60 °C. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promývá a dekantuje s vodou. Vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do vody, míchá se 15 minut, zfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Přečištěním zbytku sloupcovou chromatografií (SiO2, MeOH/CH2Cl2: 5/95 až 8/92) se získá 6,7 g béžové pevné látky.
NMR 'H (CDClj): 1,45 (t, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,35 - 2,70 (m, 8H); 3,86 (s, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,48 (q, 2H); 7,77 (s, 1H); 8,05 (s, 1H).
30.e. 2,7-chlor-6-methoxy-4-(4-methylpiperazinomethyl)-3-chinolin-methanol
Ethyl 2,7-chlor-6-methoxy-4-(4-methylpiperazinomethyl)-3-chinolin-karboxylát (6 g, 14,5 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (120 ml). Pomalu se přidá molámí roztok diizobutylaluminiumhydridu v methylenchloridu (60 ml, 60 mmol). Míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se pak pomalu vlije do 300 ml 20% roztoku Rochellovy soli. Míchá se jednu hodinu; zfiltruje se přes celit; směs se dekantuje, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Pevný zbytek se vyjme do izopropyletheru, zfiltruje se a vysuší se ve vakuu. Získá se 4,3 g požadované sloučeniny ve formě žluté pevné látky.
NMR 'H (CDC13): 2,27 (s, 3H); 2,30 - 2,80 (m, 8H); 4,03 (s, 3H); 4,08 (s, 2H); 4,96 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,05 (s, 1H).
30.f. 9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-l0-methoxy-l2-(4-methylpiperazinomethyl)1 H-oxepino[3 ',4': 6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15 (4H, 13H)-dion
2,7-chlor-6-methoxy-4-(4-methylpiperazinomethyl)-3-chinolin-methanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem popsaným ve stupni ll.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem uvedeným ve stupni 1 l.k. Získá se žlutá pevná látka o t.t. >250°C.
NMR Ή (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,53 (s, 4H); 3,08 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,58 (s,4H); 4,06 (s, 5H); 5,30 (s, 2H); 5,42 (q, 2H); 6,03 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,16 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,42; 36,53; 50,65; 53,30; 56,67; 62,00; 66,50; 73,32; 99,31; 104,86; 122,32; 126,94; 126,70; 129,83; 130,44; 138,89; 144,22; 144,85; 151,05; 153,17; 155,92; 159,19; 162,06.
-34CZ 296156 B6
IR (KBr): 862; 1063; 1116; 1248; 1595; 1655; 1744; 3449.
Příklad 31
9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-morfolinomethyl-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l ,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion
V postupech popsaných v příkladech 30.a., 30.b. a 30.c. se použije 3-chlor-4-methoxyanilin a získá se tak ethyl 2,7-chlor-6-methoxy-4-chlormethyl-3-chinolin-karboxylát, který se zpracuje způsobem podle příkladu 30.d. s tím, že se použije morfolin místo N-methylpiperazinem, a pak se roztok redukuje způsobem popsaným v příkladu 3O.e. na odpovídající chinolinmethanol. Ten se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem popsaným ve stupni ll.j. příkladu 11. Vzniklá kopulovaná sloučenina se cyklizuje způsobem podle ll.k. Získá se béžová pevná látka o t.t. >250 °C.
NMR Ή (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,32 (s, 4H); 2,50 (s, 4H); 3,08 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,06 (s, 5H); 5,29 (s, 2H); 5,46 (q, 2H); 6,06 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,92 (s,lH); 8,17 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,42; 36,51; 42,57; 45,93; 50,66; 52,83; 55,05; 56,09; 56,72; 61,44; 73,29; 99,30; 104,89; 122,32; 126,89; 127,63; 129,85; 130,16; 138,78; 144,18; 144,81; 151,03; 153,01; 155,10; 159,17; 172,07.
IR (KBr): 1055; 1252; 1596; 1655; 1747; 3449.
Příklad 32
5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-(4-methylpiperazinomethyl)-1 H-oxepino [3' ,4': 6,7] indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15 (4H, 13H)-dion
V postupech podle příkladů 3O.a., 30.b a 30.c. se použije anilin a získá se ethyl 2-chlor-4-chlormethyl-3-chinolinkarboxylát, který se zpracuje způsobem podle příkladu 30.d. s N-methylpiperazinem a pak se redukuje podle příkladu 30.e. na odpovídající chinolinmethanol. Ten se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem popsaným ve stupni 11 .j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle 11 .k. Získá se žlutá pevná látka o t.t. >260 °C.
NMR ’H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,32 - 2,60 (s, 8H); 3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,09 (q, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (se, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,45 (d, 1H).
IR (KBr): 1652; 1735; 3424.
Příklad 33
5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-piperidinomethyl-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion
V postupech podle příkladů 30.a, 3O.b a 30.c. se použije anilin a získá se ethyl 2-chlor—4-chlormethyl-3-chinolinkarboxylát, který se zpracuje způsobem podle příkladu 3O.d. s piperidinem místo N-methylpiperazinem a pak se redukuje podle příkladu 3O.e. na odpovídající chinolinmethanol. Ten se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem popsaným ve stupni 1 l.j. příkladu 11.
-35CZ 296156 B6
Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle ll.k. Získá se žlutá pevná látka o t.t. >260 °C.
NMR Ή (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,40 (se, 2H); 1,48 (se, 4H); 1,87 (q, 2H); 2,50 (s, 4H); 3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,04 (q, 2H); 5,33 (s, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,07 (se, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45 (d, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,47; 23,50; 25,82; 36,50; 42,50; 50,68; 54,47; 58,00; 61,42; 73,35; 99,95; 122,61; 125,31; 127,58; 129,54; 129,55; 129,56; 129,57; 140,49; 144,95; 148,63; 152,41; 155,90; 159,23; 172,07.
IR(KBr): 1659; 1727; 3408.
Příklad 34
5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-morfolinomethyl-lH-oxepinor3',4':6,7]mdolizino|T,2-blchinolin-3,15 (4H, 13H)-dion
V postupech podle příkladů 30.a. 30.b a 30.c. se použije anilin a získá se ethyl 2-chlor—4-chlormethyl-3-chinolinkarboxylát, který se zpracuje způsobem podle příkladu 30.d. smorfolinem místo N-methylpiperazinem a pak se redukuje podle příkladu 30.e. na odpovídající chinolinmethanol. Ten se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem popsaným ve stupni ll.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle ll.k. Získá se žlutá pevná látka o t.t. >260 °C.
NMR ‘H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,30 (s, 4H); 3,49 (d, 1H); 3,55 (se, 4H); 4,10 (q, 2H); 5,35 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,47 (d, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,42; 36,51; 42,57; 50,68; 53,51; 56,06; 61,42; 66,41; 73,34; 99,56; 122,64; 125,25; 127,56; 129,81; 139,55; 144,92; 148,62; 152,39; 155,89; 159,21; 172,05.
IR(KBr): 1657; 1729; 3347.
Příklad 35
5-ethyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-(4-methylpiperazinomethyl)-lH-oxepino[3 ',4': 6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion
V postupech podle příkladů 30.a, 30.b a 30.c. se použije 4-fluoranilin a získá se ethyl 2-chlor-4— chlormethyl-6-fluor-3-chinolinkarboxylát, který se zpracuje způsobem podle příkladu 30.d. s N-methylpiperazinem a pak se redukuje podle příkladu 30.e. na odpovídající chinolinmethanol. Ten se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem popsaným ve stupni ll.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle 11 .k. Získá se žlutá pevná látka o t.t. >275 °C.
NMR Ή (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,31 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 3,07 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,04 (m, 2H); 5,31 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,33 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,78 (m, 1H); 8,19 (m, 2H).
NMR-C13 (DMSO); 8,43; 36,51; 42,54; 45,89; 50,67; 52,92; 54,93; 55,92; 73,32; 99,56; 122,69; 130,43; 132,40; 139,69; 144,70; 145,84; 152,19; 155,90; 159,17; 172,05.
IR(KBr): 836; 1051; 1217; 1291; 1612; 1662; 1726.
-36CZ 296156 B6
Příklad 36
5-ethy 1-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-morfolinomethyl-1 H-oxepino [3' ,4': 6,7] indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion
V postupech podle příkladů 30.a, 30.b a 30.c. se použije 4-fluoranilin a získá se ethyl 2-chlor-4chlormethyl-6-fluor-3-chinolinkarboxylát, který se zpracuje způsobem podle příkladu 3O.d. s použitím morfolinu místo N-methylpiperazinu a pak se redukuje podle příkladu 30.e. na odpovídající chinolinmethanol. Ten se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem popsaným ve stupni 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle 1 l.k. Získá se béžová pevná látka o t.t. >250 °C.
NMR ‘H (DMSO): 0,87 (m, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,51 (m, 4H); 3,06 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,56 (m, 4H); 4,05 (m, 2H); 5,34 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,77 (m, 1H); 8,21 (m, 2H).
NMR-C13 (DMSO): 8,40; 36,47; 42,52; 50,59; 53,40; 56,14; 61,44; 66,41; 73,29; 99,58; 109,05; 109,28; 120,11; 120,37; 122,68; 128,53; 130,53; 132,43; 139,13; 144,62; 145,79; 152,07; 155,94; 159,14; 161,59; 172,04.
IR (KBr): 834; 860; 1061; 1118; 1215; 1286; 1516; 1609; 1658; 1734.
Příklad 37
5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-12-(4-methylpiperazinomethyl)-lHoxepino [3' ,4' :6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15 (4H, 13H)-dion
V postupech podle příkladů 30.a, 30.b a 30.c. se použije 3-fluor-4-methylanilin a získá se ethyl 2-chlor-4-chlormethyl-7-fluor-6-methyl-3-chinolinkarboxylát, který se zpracuje způsobem podle příkladu 30.d. s N-methylpiperazinem a pak se redukuje podle příkladu 30.e. na odpovídající chinolinmethanol. Ten se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem popsaným ve stupni 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle 11 .k. Získá se žlutá pevná látka o t.t. >260 °C.
NMR Ή (CDC13): 1,00 (t, 3H); 2,00 (q, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,61 (m, 8H); 3,33 (d, 1H); 3,39 (d, 1H); 3,97 (d, 1H); 4,07 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 5,63 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,99 (d, 1H).
IR (KBr): 1652; 1747; 3430.
Příklad 3 8
5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-12-morfolinomethyl-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolm-3,15(4H,13H)-dion
V postupech podle příkladů 30.a, 30.b a 3O.c. se použije 3-fluor-4-methylanilin a získá se ethyl 2-chlor-4-chlormethyl-7-fluor-6-methyl-3-chinolinkarboxylát, který se zpracuje způsobem podle příkladu 30.d. s použitím morfolinu místo N-methylpiperinu a pak se redukuje podle příkladu 30.e. na odpovídající chinolinmethanol. Ten se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem popsaným ve stupni 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle 11 .k. Získá se žlutá pevná látka o t.t. >260 °C.
-37CZ 296156 B6
NMR ’Η (DMSO+CDC13): 1,00 (t, 3H); 2,02 (q, 2h); 2,57 (s, 3H); 2,60 (s, 4H); 3,23 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,75 (s, 4H); 4,11 (s, 2H); 5,44 (s, 2H); 5,47 (d, 1H); 5,65 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,24 (d, 1H).
NMR-C13 (CF3CO2D): 8,35; 13,93; 16,01; 22,24; 25,29; 38,18; 43,42; 54,19; 56,04; 56,74; 64,16; 65,09; 77,48; 108,29; 108,57; 128,07; 129,90; 135,64; 138,03; 139,86; 141,10; 141,56; 147,78; 158,30; 161,87; 178,72.
IR(KBr): 117; 1609; 1654; 1750; 3437.
Příklad 39
5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-12-piperidinomethyl-lH-oxepino[3',4' :6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion
V postupech podle příkladů 30.a, 30.b a 30.c. se použije 3-fluor-4-methylanilin a získá se ethyl 2-chlor-4-chlormethyl-7-fluor-6-methyl-3-chinolinkarboxylát, který se zpracuje způsobem podle příkladu 30.d. s použitím piperidinu místo N-methylpiperinu a pak se redukuje podle příkladu 30.e. na odpovídající chinolinmethanol. Ten se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem popsaným ve stupni ll.j, příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle 11 .k. Získá se žlutá pevná látka o t.t. >260 °C.
NMR *H (CF3CO2D): 1,09 (s, 3H); 1,70 (t, 1H); 2,03 (m, 5H); 2,25 (s, 2H); 2,70 (s, 3H); 3,54 (d, 3H); 3,88 (d, 1H); 4,01 (se, 2H); 5,30 (q, 2H); 5,65 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,10 (s, 2H); 8,16 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,61 (s, 1H).
NMR-C13 (CF3CO2D): 8,47; 16,07; 20,93; 22,18; 24,76; 38,28; 43,53; 54,30; 56,12; 58,33; 64,24; 77,56; 108,37; 111,30; 128,20; 129,02; 129,98; 135,60; 138,29; 139,90; 141,60; 142,26; 147,57; 158,28; 161,90; 167,63; 170,31; 178,82.
IR(KBr): 1605; 1728; 3399.
Příklad 40
8-ethyl-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroxy-l 6-(4-methylpiperazinomethyl)-l 0,12H-( 1,4)dioxino(2,3-g) 1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino-[ 1,2-b]chinolin-l 0,13(15H)-dion
V postupech podle příkladů 30.a, 30.b a 30.c. se použije 3,4-eťhylendioxyanilin a získá se ethyl 2-chlor-4-chlormethyl-6,7-ethylendioxy-3-chinolinkarboxylát, který se zpracuje způsobem podle příkladu 30.d. s N-methylpiperazinem a pak se redukuje podle příkladu 30.e. na odpovídající chinolinmethanol. Ten se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem popsaným ve stupni ll.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle 11 .k. Získá se žlutá pevná látka o t.t. >260 °C.
NMR ’H (DMSO): 0,92 (t, 3H); 1,89 (q, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,50 (m, 8H); 3,12 (d, 1H); 3,50 (d, 1H); 3,95 (s, 2H); 4,47 (s, 4H); 5,19 (q, 2H); 5,43 (d, 1H); 5,56 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,76 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,45; 24,80; 36,51; 42,48; 45,90; 50,45; 52,98; 54,91; 56,10; 61,44; 64,43; 73,30; 99,03; 109,46; 113,51; 121,95; 123,51; 127,76; 137,99; 145,00; 145,14; 145,27; 147,24; 150,53; 155,90; 159,18; 172,27; 177,00.
IR(KBr): 1656, 1743; 3422.
-38CZ 296156 B6
Příklad 41
9-chlor-5-ethyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-morfolinomethyl-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)-dion
V postupech podle příkladů 30.a, 30.b a 30.c. se použije 3-chlor-4-fluoranilin a získá se ethyl 2,7-dichlor-4-chlormethyl-6-fluor-6-3-chinolinkarboxylát, který se zpracuje způsobem podle příkladu 30.d. s použitím morfolinu místo N-methylpiperinu a pak se redukuje podle příkladu 3O.e. na odpovídající chinolinmethanol. Ten se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem popsaným ve stupni 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle 1 l.k. Získá se béžová pevná látka o t.t. >250 °C.
NMR *H (CF3COOD): 1,09 (t, 3H); 2,30 (m, 2H); 3,50 (d, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,98 (d, 4H); 4,36 (s, 4H); 5,38 (q, 2H); 5,64 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,23 (q, 2H); 8,57 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,85 (d, 1H).
NMR-C13 (CF3COOD): 8,10; 37,80; 43,11; 54,31; 55,78; 63,75; 65,11; 77,06; 128,28; 129,55; 130,33; 136,26; 137,11; 138,40; 139,67; 139,85; 148,58; 157,54; 159,74; 161,31; 178,00.
IR(KBr): 8848; 1042; 1230; 1609; 1658; 1750; 3310; 3387.
Příklad 42
Štěpení 5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dionu
Směs p-ethyl-P-hydroxy-gama-(3-hydroxymethylindolizino[l,2-b]chinolin-9-(l lH)-on-7yl)propionové kyseliny (19,5 g, 52 mmol) a L-(-)-a-methylbenzylaminu (12,12 g, 100 mmol) v absolutním ethanolu (1 1) se přivede k varu, zfiltruje se za horka a nechá se stát 68 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a etherem a získá se tak 9,8 g bílé pevné látky. Vysokotlakou afinitní chromatografií na chirální fázi („HPLC chiral“ na koloně Chiral-AGP, (Chromtech, Stockholm, Švédsko) 100 x 4 mm, 2% acetonitrilové eluční činidlo v 10 mM fosfátovém pufru pH 6,9, eluce píků při 4,4 a 7,5 minutě) jsou zjevné dva píky s integrovanou plochou odpovídající 24 % a 76 % celkové plochy obou píků. Pevný zbytek se vyjme do 93% ethanolu (350 ml) při teplotě zpětného toku a nechá se stát 48 hodin. Sraženina se odfiltruje, pak se promyje ethanolem a etherem a získá se tak 2,7 g bílé pevné látky poskytující chirální HPLC dva integrovatelné píky odpovídající 9 % a 91 % celkové plochy obou píků. Tato pevná látka se vyjme do 50% ethanolu (48 ml) za refluxování a nechá se stát 48 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a etherem a získá se 2,7 g bílé pevné látky poskytující chirální HPLC dva integrovatelné píky odpovídající 1 % a 99 % celkové plochy píků. Získaná sůl se pak zpracuje, diastereoizomerně obohacená, vyjmuta do destilované vody (20ml) během 15 minut s kyselinou octovou (0,35 ml, 6,4 mmol). Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, acetonem a etherem a pak se vysuší ve vakuu při 80 °C za zisku 1,1 g bílé pevné látky. Ta se vyjme do absolutního ethanolu (55 ml) s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (11,5 N, 11 ml) čímž se vytvoří žlutý roztok, který se míchá 68 hodin při teplotě místnosti. Takto získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, ethanolem a etherem a sušením ve vakuu se získá 770 mg 5-ethyl4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)-dionu, enantioměrně obohaceného. Analýza chirální HPLC (kolona Chiral-AGP, gradientová eluce 2 až 5% acetonitrilem v 10 mM fosforečnanovém pufru pH 6,9, eluce píků při 15 a 20 minutě) ukazuje enantiomemí přebytek 98 %. Výše uvedený postup se opakuje s tím, že L-(-)-a-methylbenzylamin se nahradí D-(+)-a-methylbenzylaminem. Tímto způsobem se získá druhý enan
-39CZ 296156 B6 tiomer, 5-ethyl—4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3ř,4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin3,15(4H,13H)-dion.
Použitím výše uvedených způsobů lze rovněž připravit následující sloučeniny, které také zahrnují výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu:
10-benzyloxy-5,12-diethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-1 H-oxepino[3 ',4': 6,71indolizino[ 1,2-blchinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
5.12- diethyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-1 H-oxepino [3' ,4': 6,7]indolizino [ 1,2-b] chinolin3,15(4H,13H)-dion;
5.12- diethyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-ll-dimethylaminomethyl-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-9,10-dimethoxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
10- brom-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-l H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin3,15(4H,13H)-dion;
11- brom-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
5-ethyl-12-dimethylaminomethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH,3H-cyklopenta[g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,16( 14H)-dion;
7- ethyl-7,8-dihydro-7-hydroxy-l 6-(4-methylpiperazinomethyl)-9H, 11H-[1,3]dioxolo[4,5-g]oxepino [3' ,4': 6,7] indolizino [ 1,2-b]chinolin-9,12(14H)-dion;
5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-(l-imidazolylmethyl)-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
8- ethyl-8,9-dihydro-8-hydroxy-10H,12H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]pyrido[2,3-g]chinolin-10,13(15H)-dion;
5-ethyl-4,5,9,10,ll,12-hexahydro-5-hydroxy-lH,3H-benzo[g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,17(15H)-dion;
8-ethyl-8,9-dihydro-8-hydroxy-14H,10H,12H-[l,3]dioxino[4,5-g]oxepino-[3',4':6,7]indolizinof 1,2-b]chinolin-l 0,13(15H)-dion;
7-ethyl-7,8-dihydro-7-hydroxy-lH,9H,llH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]pyrrolo[2,3g]chinolin-9,12(14H)-dion;
7-ethyl-7,8-dihydro-7-hydroxy-lH,9H,llH-imidazo[4,5-g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2b]chinolin-9,12(14H)-dion;
7-ethyl-7,8-dihydro-7-hydroxy-lH,9H, 1 lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l ,2-b] 1,2,3-triazolo[4,5-g]chinolin-9,12(14H)-dion;
-40CZ 296156 B6
7-ethyl-7,8-dihydro-7-hydroxy-9H,l lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]thiazolo[4,5-g]chinolin-9,12(14H)-dion;
7-ethyl-7,8-dihydro-7-hydroxy-9H,llH-oxazolo[4,5-g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-9,12(14H)-dion.
Farmakologická studie produktů podle vynálezu
1. Test relaxační aktivity DNA vyvolané topoizomerázou 1.
Veškeré reakce se provádějí v 20 μΐ pufru obsahujícího 50 mM tris-HCl (pH 7,5), 50 mM KC1, 0,5 mM dithiothritolu, 10 mM MgCl2, 0,1 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA), 30 μΐ/ml hovězího albuminového séra a 300 mg kruhového pUC19 (Pharmacia Biotech, Orsay, Francie) bez sloučenin nebo se sloučeninami definovaných koncentrací. Všechny sloučeniny určené k testování se nejprve rozpustí v 50 mM dimethylsulfoxidu (DMSO) a další ředění se provedou destilovanou vodou. Konečná koncentrace v DMSO nepřevyšuje 1 % (obj./obj.). Reakce se zahájí přídavkem jedné jednotky topoizomerázy 1 z DNA telecího thymu (Gibco-BRL, Paisley, Velká Británie) a nechá se probíhat 15 minut při 37 °C. Reakce se ukončí přídavkem 3 μΐ směsi obsahující 1 % dodecylsíranu sodného, 20 mM EDTA a 500 pg/ml proteinázy K (Boehringer Mannheim, Melan, Francie). Po další 30minutové inkubaci při 37 °C se ke vzorkům přidají 2 μΐ nosného pufru obsahujícího Na2HPO4, 0,3 % bromfenolové modři a 16 % Ficollu a vzorky se podrobí gelové elektroforéze na agaru při 1,2 % až lV/cm, po 20 hodin, v pufru obsahujícím 36 mM tris-HCl pH 7,8, 30 mM Na2PO4, 1 mM EDTA a 2 pg/ml chlorochinu. Gely se barví pomocí 2 μΐ/ml ethidiumbromidu, fotografují s vhodným fotografickým zařízením v UV světle při 312 nm a měří se intenzita fluorescence v komoře bioProfil (Vilber Lourmat, Lyon, Francie) pro stanovení procenta relaxované DNA. Každý pokus se provede ve třech paralelních stanoveních.
V každém pokusu se kruhový DNA plazmid inkubuje samotný nebo s topoizomerázou 1. Reakce probíhá po dobu 15 minut, přičemž pro každý zkoušený vzorek testované sloučeniny nebo pro kontrolní vzorek se kruhový DNA plazmid inkubuje v přítomnosti 500 μΜ testované sloučeniny s enzymem nebo bez enzymu, s přídavkem sloučeniny v koncentracích 10 μΜ, 100 μΜ, 200 μΜ a 500 μΜ. Jak vyplývá z tabulky 1, sloučeniny podle příkladů 2,3,4,9,10 a 11 inhibují relaxační aktivitu vyvolanou topoizomerázou 1 způsobem závisejícím na dávce.
Tabulka 1
příklad 10 Procenta relaxované DNA koncentrace v μΜ 500
100 200
2 97,9 78,3 73,2 51,1
3 79,9 59,9 55,0 45,7
4 99,1 82,2 67,6 32,9
9 77,1 33,9 29,7 20,4
10 96,9 45,4 26,2 8,7
11 65,0 50,3 39,8 31,0
2. Test proliferace buněk
V této studii se použije osm nádorových buněčných linií: L1210 (myší lymfocytická leukemie), HCT15 a LOVO (adenokarcinomové buněčné linie z lidského tlustého střeva), A549 (plicní lidský karcinom), A172, U373, U87 (lidské glioblastomy). Všechny tyto linie se získají z Američan Type Collection Cultures (ATCC), Rockville, Md. Suspenze kultur L1210 se kultivují v modifikovaném eagle médiu Dulbecco (DMEM) (BioWhitekar, Verviers, Belgie) doplněném 10 %
-41 CZ 296156 B6 fetálního telecího séra inaktivovaného teplem, 2mM glutaminu, 50j./ml penicilinu a 50 μΐ/ml streptomycinu. Buňky HT29 se kultivují v monovrstevných kulturách v médiu 5aMcCoy (Gibco, Paisley, Velká Británie) doplněném 10 % fetálního telecího séra inaktivovaného zahřátím, s dalším přídavkem 2 mM glutaminu a 50 pg gentamycinu. Ostatní buňky se kultivují v základním modifikovaném Earle médiu (EMEM; Gibco, Paisley, Velká Británie) doplněném 5 % fetálního telecího séra inaktivovaného teplem, 2 mM glutaminu, 50 j./ml penicilinu a 50 μΐ/ml streptomycinu. Všechny buněčné linie se kultivují při 37 °C ve vlhké atmosféře obsahující 95 % vzduchu a 5 % CO2.
Inhibice tumorových buněčných linií se stanoví MTT testem 1500 L1210 buněk kultury v médiu (v odpovídajícím buněčném médiu) které se naočkují do jamky plaku mikrokyvety (hladina tkáňové kultury: 96 jamek, ploché dno) 24 hodin před zpracováním se sloučeninami určenými k testování. V těchto studiích dávka-odezva se buňky inkubují z každou ze zkoušených sloučenin nebo s jejich odpovídajícími rozpouštědly (kontrolní vzorky) 48 hodin v konečné koncentraci 1.1010 až 1.10“4. Všechny sloučeniny se rozpustí právě před aplikací v dimethylsulfoxidu (DMSO) v koncentraci 50mM. Konečná koncentrace dimethylsulfoxidu v žádném případě nepřevyšuje 0,2 % (obj./obj.) U kontrolních vzorků se medikované roztoky nahradí pouze rozpouštědle postupně ředěným stejným způsobem jako testované sloučeniny.
Po inkubaci se přidá komerčně dostupné činidlo MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazolium; (thiazol blue Sigma M 565, Sigma, St. Louis MO) v konečné koncentraci 0,3 mg/ml na každou jamku. Buňky se inkubují 4 hodiny ve vlhké atmosféře při 37 °C. Tento stupeň umožňuje mitochondriální dishydrogenáze živých buněk konverzi žluté tetrazoliové soli MTT na červené krystalky formazanu. Odstraní se supernatant a vytvořené krystalky formazanu se rozpustí v DMSO. Barva vytvořeného roztoku se kvantitativně vyhodnotí při 570 nm na souběžně pracujícím vícekyvetovém spektrofotometru. Údaje vztažené k proliferaci se vyjádří v procentech vyjadřujících podíl živých buněk v medikovaných vzorcích vůči počtu živých buněk v kontrolních vzorcích. Každý bod znamená průměr tří nezávislých pokusů, každý pokus představuje šest stanovení.
U ostatních buněčných linií (HCT15, LOVO, A549, A172, U373, U87) se očkuje 1000 až 2000 buněk na jamku plaku mikrojamek 24 hodin před medikačním zpracováním. Inkubace se provádí s každou sloučeninou určenou k testování nebo s odpovídajícími ředidly (kontrolní vzorky) 72 hodin při konečné koncentraci v rozmezí 1.10“10 až 1.10“6 M.
Výsledky vyjadřující procenta proliferace se vypočtou dělením optické denzity buněk ošetřených léčivem optickou denzitou kontrolních buněk (buňky ošetřené DMSO). Jak je zřejmé z tabulky II, testované sloučeniny inhibují proliferaci buněk v závislosti na dávce.
-42CZ 296156 B6
Tabulka II
Procenta proliferace buněk příklad buněčná koncentrace v nM
linie 0,1 1 10 100 1000 10000 100000
3 L1210 87,22 68,92 42,64 26,85 10,83 2,11 2,20
HCT15 86,00 84,00 58,00 44,00 18,00 9,00 13,00
LOVO 108,00 86,00 54,00 31,00 23,00 10,00 12,00
A549 132,00 111,00 75,00 39,00 35,00 10,00 11,00
A172 89,00 101,00 68,00 37,00 27,00 10,00 7,00
U373 99,00 98,00 40,00 24,00 17,00 13,00 9,00
U87 108,00 85,00 42,00 23,00 15,00 5,00 6,00
4 L1210 92,14 97,14 91 ,08 86,28 46,79 27,80 8,09
HCT15 91,00 92,00 86,00 78,00 54,00 20,00 7,00
LOVO 80,00 75,00 79,00 69,00 38,00 21,00 5,00
A549 71,00 76,00 71 ,00 56,00 26,00 22,00 12,00
Λ172 93,00 92,00 98,00 97,00 44,00 31,00 10,00
U373 86,00 85,00 89,00 63,00 30,00 16,00 2,00
U87 98,00 101,00 98,00 74,00 11,00 6,00 2,00
9 L1210 74,04 62,05 44,72 34,01 20,20 4,34 1,58
HCT15 94,00 89,00 59,00 35,00 15,00 8,00 3,00
LOVO 74,00 85,00 44,00 31,00 21,00 4,00 2,00
A549 91,00 88,00 50,00 31,00 23,00 5,00 3,00
A172 97,00 89,00 44,00 36,00 19,00 3,00 1,00
0373 89,00 69,00 24,00 18,00 8,00 3,00 1,00
U87 105,00 72,00 14,00 7,00 4,00 2,00 6,00
-43 CZ 296156 B6
Tabulka II (pokračování)
Procenta proliferace buněk příklad buněčná koncentrace v nM
linie 0,1 1 10 100 1000 10000 100000
10 1,1210 91,51 97.94 89,28 67,32 31,51 19,78 3,65
HCT15 111,00 87,00 103,00 63,00 42,00 17,00 9,00
LOVO 71 ,00 76,00 77,00 52,00 29,00 18,00 4,00
A549 71,00 76,00 71,00 56,00 36,00 22,00 7,00
A172 93,00 92,00 91,00 60,00 39,00 15,00 3,00
1)373 96,00 104,00 87,00 35,00 20,00 10,00 2,00
IJ87 96,00 79,00 89,00 17,00 6,00 5,00 2,00
11 LI 210 91 ,99 81,37 23,16 16,38 5,59 1,45 1,04
IICT1 5 71,00 63,00 45,00 23,00 12,00 9,00 9,00
LOVO 66,00 42,00 29,00 21,00 8,00 3,00 3,00
A549 82,00 44,00 29,00 26,00 4,00 3,00 2,00
A172 95,00 53,00 47,00 39,00 12,00 3,00 2,00
U373 50,00 30,00 25,00 8,00 2,00 .1,00 2,00
U87 40,00 21 ,00 12,00 6,00 1,00 1 ,00 1,00
1. Vývojový test in vivo
Sloučeniny podle vynálezu se testují in vivo na lymfoblastických leukemických L1210 buněčných liniích myší. Tyto tumorové buňky se u myší podporují i.p. sérií podání DBA/2 Lafacedu, Lyon, Francie. Při vlastním pokusu se i.p. injekčním podáním samicím myší B6D2E1 podá 106buněk/0,2 ml. Léčba začíná den po inokulaci leukémií a pokračuje do 4 nebo do 8 dne. Testované sloučeniny se podávají i.p. nebo i.v. injekcí přičemž ínjektovaný objem se upravuje na 0,1 ml/10 g tělesné hmotnosti. Neošetřené myši umírají mezi 9 a 14 dnem po injekci buněk LI 210 lymfoblastické leukemie a doba přežití ošetřených myší se sleduje v prodlouženém období až na 60 dní.
Pokus byl proveden s 5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizin[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)-dionem. Tato sloučenina zvýšila o 50 % dobu života myší při koncentracích mezi 0,32 až 2,5 mg/kg podávaných i.p. během 4 dní a koncentracích mezi 0,32 až 5,0 mg/kg podávaných i.v. po 8 dní.

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Analogy kamptothecinu obecného vzorce ve kterém hydroxylakton kamptothecinu je β-hydroxylakton, nebo odpovídající β-hydroxylaktonová kyselina vzniklá otevřením laktonového kruhu nebo derivát β-hydroxykyseliny; nebo farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin.
  2. 2. Analogy kamptothecinu podle nároku 1, obecného vzorce I a II
    O v racemické nebo enantiomemí formě nebo jakékoliv kombinaci těchto forem, kde
    Ri znamená (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkenyl, (Ci-C6)-alkinyl, (C]-C6)-halogenalkyl, a (C]~ C6)-alkoxy-(Ci-C6)-alkyl nebo (Ci-C6)-alkylthio-(Ci-C6)-alkyl;
    R2, R3, R4 znamenají nezávisle vodík, halogen, (C]-C6)-halogenalkyl, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)~ alkenyl, kyan, (Ci-C6)-kyanalkyl, nitro, (C1-C6)-nitroalkyl, amido, (C|-C6)-amidoalkyl, hydrazino, (Ci-C6)-hydrazinoalkyl, azido, (Q-Cej-azidoalkyl, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mCO2R6, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mOC(O)R8, O(CH2)mNR6R7, OC(O)NR6R7, OC(O) (CH2)mCO2R6 nebo (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N=XJ, aryl nebo aryl-(Ci-C6)-alkyl substituovaný nebo nesubstituovaný, kde substituent je ze skupiny zahrnující (C]-C6)-alkyl, halogen, nitro, amino, (Ci-C6)-alkylamino, (Ci-C6)-halogenalkyl, Ci~C6)-hydroxyalkyl, (Ct-C6)-alkoxy nebo (Ci-C6)-alkoxy(C]-C6)-alkyl; nebo R2 a R3 společně vytváří řetězec o
  3. 3 nebo 4 členech ve kterém členy řetězce jsou zvoleny ze skupiny zahrnující CH, CH2, O, S, N nebo NR9;
    R5 znamená H, halogen, (Ci-C6)-halogenalkyl, (Q-Cej-alkyl, (Ci-C6)-alkoxy, (Ci-C6)-alkoxy-(Ci-C6)-alkyl, (C^Cej-alkylthio-ÍCi-Cej-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkyl-(C]-C6)-alkyl, kyan, kyanalkyl, (Ci-C6)-alkyl-sulfonyl-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)hydroxyalkyl, nitro, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, (CH2)mS(O)qRn, (CH2)„,P(O)R12R13, (CH2)2P(S)R12R13 nebo (CH2)n[N=XJ, OC(O)[N=X], (CH2)m(O)[N=XJ, aryl nebo aryl-(Ci-C6)-alkyl substituovaný nebo nesubstituovaný substituentem ze skupiny
    -45CZ 296156 B6 zahrnující (Ci-C6)-alkyl, halogen, nitro, amino, (C|-C6)-alkylamino, (Ci-C6)-halogenalkyl, (Ci-C6)-hydroxyalkyl, (Cj-C6)-alkoxy nebo (Ci-C6)-alkoxy-(C|-C6)-alkyl;
    R6 a R7 nezávisle znamenají H, (Ci-C6)-alkyl, (Cf-Cgj-hydroxyalkyl, (Ci-C6)-alkyl-(Ci-C6)aminoalkyl, (Ci-C6)-aminoalkyI, (C3-C7)-cykloalkyl, (Cý-Cvj-cykloalkyl-ÍC^Cej-alkyl, (Cj-Qj-alkenyl, (Ci-C6)-alkoxy-(Ci-C6)-alkyl, (C]-C6)-halogenalkyl nebo aryl nebo aryl-CCf-Cftj-alkyl substituovaný nebo nesubstituovaný, kde substituent je ze skupiny zahrnující (Cj-Cej-alkyl, halogen, nitro, amino, (C]-C6)-alkylamino, (C]-C6)-halogenalkyl, C]C6)-hydroxyalkyl, (C]-C6)-alkoxy nebo (Cj-Cf,)-aíkoxy-(C|-C6)-alkyl;
    R8 znamená H, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-hydroxyalkyl, amino, (Cj-Csj-alkylamino, (Cj-C6)alkylamino-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-aminoalkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkyl(Cj—C6)_alkyl, (C^Cgj-alkenyl, (Cj-C6)-alkoxy, (Cf-Cgj-alkoxy-ÍCj-Cgj-alkyl, (Cj-C6)halogenalkyl nebo aryl nebo aryl-(Ci-C6)-alkyl substituovaný nebo nesubstituovaný substituentem ze skupiny zahrnující (Cj-C6)-alkyl, halogen, nitro, amino, (Ci-C6)-alkylamino, (Ci~C6)-halogenalkyl, (Ci-C6)-hydroxyalkyl, (Ci-C6)-alkoxy nebo (Ci-C6)-alkoxy-(CiC6)-alkyl;
    R9 znamená H, (Ci~C6)-alkyl, (Ci-C6)-halogenalkyl, aryl nebo aryl substituovaný jednou nebo více skupinami zahrnujícími zbytek, kterým je (Ci-C6)-alkyl, halogen, nitro, amino, (CiC6)-alkylamino, (C]-C6)-halogenalkyl, (Ci-C6)-hydroxyalkyl, (Ci~C6)-alkoxy nebo (CiC6)-alkoxy-(C ,-C6)-alkyl;
    R10 znamená H, (Cj-Cej-alkyl, (Ci-C6)-halogenalkyl, (C]-C6)-alkoxy, aryl nebo aryl substituovaný jednou nebo více skupinami zahrnujícími zbytek (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-halogenalkyl, (Ci-C6)-hydroxyalkyl nebo (Ci-C6)-alkoxy-(Ci-C6)-alkyl;
    Rn znamená (C^Cgj-alkyl, aryl, (CH2)mORi4, (CH2)mSR14, (CH2)2NR14R15 nebo (CH2)m[N=X];
    Ri2 a R[3 nezávisle znamenají (Ci-C6)-alkyl, aryl, (Ci-C6)-alkoxy, aryloxy nebo amino;
    R)4 a R15 nezávisle znamenají H, (Ci-C6)-alkyl nebo aryl;
    Ri6 znamená H nebo OR2 μ
    R17 znamená OR6 nebo NR6R7;
    Ris a R19 nezávisle znamenají H, halogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoxy nebo hydroxy;
    R20 znamená H nebo halogen;
    R21 znamená H, (Cj-Cgj-alkyl, CHO nebo C(O)(CH2)mCH3;
    m je číslo mezi 0 a 6;
    n je jedna nebo 2; a q znamená celé číslo od 0 do 2; a [N=X] znamená heterocyklickou skupinu o 4 až 7 členech, X znamená řetězec nutný pro uzavření uvedené heterocyklické skupiny a zvolený ze skupiny zahrnující O, S, CH2, CH, N, NR9, a COR9;
    kde aryl znamená mono-, di- nebo tricyklickou uhlovodíkovou skupinu, mající alespoň jeden aromatický kruh, kde každý kruh obsahuje nejvýše 7 vazeb, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny.
    -46CZ 296156 B6 v racemické nebo enantiomerní formě nebo jakékoliv kombinaci těchto forem, kde
    Ri znamená (Ci-C6)-alkyl, (C]-C6)-alkenyl, (Ci~C6)~halogenalkyl, (C]-C6)-alkoxy-(Ci-C6)alkyl nebo (Ci-Céj-alkylthio-ÍQ-Cej-alkyl;
    R5 znamená H, halogen, (Ci-C6)-halogenalkyl, (C!-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoxy, (Cr-C5)alkoxy-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkylthio-(Ci-C6)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)~ cykloalkyl-(C]-C6)-alkyl, kyan, kyanalkyl, (Ci-C6)-hydroxyalkyl, nitro, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH)3(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, nebo (CH2)n[N=X] nebo OC(O)[N=X], (CH2)mOC[N=X], aryl nebo aryl-(C[-C6)-alkyl který je substituovaný nebo nesubstituovaný;
    Ri2 a R]3 nezávisle znamenají (C]-C6)-alkyl;
    Rie znamená OR2i,
    R]8, Rig a R20 znamenají H, kde aryl je jako bylo definováno v nároku 2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, obecného vzorce I a II v racemické nebo enantiomerní formě nebo jakékoliv kombinaci těchto forem, kde
    Ri znamená (Ci-C6)-alkyl, (C]-C6)-alkenyl, (Ci-C6)-halogenalkyl nebo (C]-C6)-alkoxy-(CiC6)-alkyl;
    -47CZ 296156 B6
    R2, R3 a R4 nezávisle znamenají H, halogen, (C]-C6)-halogenalkyl, (C]-C6)-alkyl, nitro, amido, (Ci-C6)-amidoalkyl, hydrazino, (Ci-C6)-hydrazinoalkyl, azido, (Ci_C6)-azidoalkyl, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mC(O)R8, OC(O)NR6R7, (CH2)n[N=X] nebo (CH2)mOC(O)[N=X] substituovaný nebo nesubstituovaný nebo OC(O)[N=X] nebo R2 a R3 společně tvoří řetězec o 3 nebo 4 členech, ve kterém uvedené členy řetězu jsou vybrány ze skupiny zahrnující CH, CH2, O, S, N nebo NR9;
    R5 znamená H, halogen, (C,-C6)-halogenalkyl, (Ci-C6)-alkyl, (C]-C6)-alkoxy, (Ci-C6)~ alkoxy-(C]-C6)-alkyl, (C^Cej-alkylthio-ýCi-Céj-alkyl, (C!-C6)-hydroxyalkyl, nitro, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, nebo (CH2)n[N=X], substituovaný nebo nesubstituovaný nebo (CH2)mOC(O)[N=X];
    Re a R7 znamenají nezávisle H, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-hydroxyalkyl, (Cr-Cej-alkyl-fCr-Ce)aminoalkyl, (Ci-C6)-aminoalkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoxy-(Ci-C6)-alkyl, aryl, aryl-(C!-C6)-alkyl nebo (Ci-C6)-halogenalkyl;
    Rs znamená H, (C]-C6)-alkyl, (Ci-C6)-hydroxyalkyl, (Ci-C6)-alkylamino, (Cj-Cej-alkyl-fCjC6)-aminoalkyl, (Ci-C6)-aminoalkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkyl-(C!-C6)alkyl, (Ci-C6)-alkenyl, (Ci-C6)-alkoxy, (Ci-C6)-alkoxy-(C]-C6)-alkyl, (Ci-C6)-halogenalkyl, aryl nebo aryl-(C]-C6)-alkyl;
    R9 znamená H, (Ci-C6)-alkyl nebo (Ci-C6)-halogenalkyl;
    R10 znamená H, (Cj-Cej-alkyl, (Ci~C6)-halogenalkyl nebo (Ci_C6)-alkoxy;
    R11 znamená (Ci-C6)-alkyl; a
    R14 a R]5 nezávisle znamenají H nebo (Ci-C6)-alkyl;
    kde aryl je jako bylo definováno v nároku 2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, obecného vzorce I a vzorec II v racemické nebo enantiomerní formě nebo jakékoliv kombinaci těchto forem, kde
    Ri znamená ethylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 5, obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    -48CZ 296156 B6
  8. 8. Sloučenina podle nároku 5, obecného vzorce I a II v racemické nebo enantiomerní formě nebo jakékoliv kombinaci těchto forem, kde
    R2 a R3 nezávisle znamenají H, (C]-C6)-alkyl, halogen, (Ci~C6)-halogenalkyl nebo (CH2)mOR6 nebo R2 a R3 společně vytváří methylendioxy- nebo ethylendioxy skupinu; a
    Rf a R5 nezávisle znamenají H, (Ci-C6)-alkyl, (CH2)mNR6R7 nebo (CH2)n[N=X] nesubstituovaný nebo substituovaný (Ci-C6)-alkylem; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, obecného vzorce I a II v racemické nebo enantiomerní formě nebo jakékoliv kombinaci těchto forem, kde
    R4 znamená H nebo (CH2)mNR6R7, kde R6 a R7 nezávisle znamenají H nebo (C]-C6)-alkyl, a R5 znamená H, (Ci-C6)-alkyl nebo (CH2)n[N=X] substituovaný nebo nesubstituovaný a [N=X] znamená piperazinylovou nebo morfolinylovou skupinu a uvedený substituent je (Ci-C6)~ alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, obecného vzorce I a II
    -49CZ 296156 B6 v racemické nebo enantiomerní formě nebo jakékoliv kombinaci těchto forem, kde
    R2 znamená H nebo halogen a R3 znamená H, (Ci-C6)-alkyl, halogen nebo OR6, kde R6 znamená H, (Cý-Cňj-alkyl nebo aryl-(C!-C6)-alkyl, kde aryl je jako bylo definováno v nároku 2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, obecného vzorce I a II v racemické nebo enantiomerní formě nebo jakékoliv kombinaci těchto forem, kde
    R2 znamená H, chlor nebo fluor; a R3 znamená H, fluor, chlor, methyl nebo methoxy, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 9, obecného vzorce I a II v racemické nebo enantiomerní formě nebo jakékoliv kombinaci těchto forem, kde
    R2 a R3 společně vytváří methylendioxy- nebo ethylendioxy skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 6, vybraná ze souboru zahrnujícího následující sloučeniny:
    - 5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(47f,13Z7)-dion,
    - 5,12-diethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-1 H-oxepino [3' ,4': 6,7] indolizino [ 1,2-b] chinolin3,15(4H,13H)-dion,
    - 8-ethyl-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroxy-10Z/,12//-[l,4]dioxino[2,3-g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin-l 0,13(1577)-dion,
    -50CZ 296156 B6
    -- 10-benzy loxy-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-1 //-oxepino [3' ,4': 6,71-indolizino Γ1,2-b] chinolin-3,15(47/, 13/7)-dion,
    5-ethyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-l/7-oxepino[3',4':6,7]indolizmo[l,2-b]chinolin3,15(4/7,137/)-dion,
    - 11 -(dimethylamino)rnethyl-5-ethyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-1 //-oxepino [3 ',4': 6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15 (47/, 1377)-dion,
    5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-1 //-oxepino[3' ,4': 6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15(47/, 13/7)-dion,
    - 9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-l//-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2b] chinolin-3,15(47/, 137/)-dion,
    - 5-ethyl-9,10-difluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-17/-oxepino[3',4' :6,7]indolizino[ 1,2-blchinolin-3,15(47/,13ZZ)-dion,
    - 7-ethyl-7,8-dihydro-7-hydroxy-977,11H-[ 1,3 ] dioxolo [4,5-g] oxepino [3' ,4': 6,7] indolizino[ 1,2-b]chinolin-9,12( 1477)-dion,
    - 9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-177-oxepino[3',4':6,7]indolizino- [ 1,2-b] chinolin-3,15 (477,13//)-dion,
    - 5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-17/-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15 (47/, 13//)dion,
    - 9,ll-dichlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-l//-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15 (477,13//)-dion,
    - 5-ethyl-9-fluor-A,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-17/-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2b] chinolin-3,15 (47/, 1377)-dion,
    - 5-ethyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-17/-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(47/, 1377)-dion,
    - 10-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-17/-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15 (47/, 137/)-dion,
    10-chlor-5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-17/-oxepino[3',4' :6,7]indolizino[ 1,2b]chinolin-3,15(4/7,1377)-dion,
    - 5,12-diethyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-11 -morfolinomethyl-1 //-oxepino [3' ,4': 6,7] indolizino [ 1,2-b] chinolin-3,15 (4//, 137/)-dion,
    5,12-diethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-l//-oxepmo[3',4':6,7]indolizino [ 1,2-b] chinolin-3,15 (47/, 1377)-dion,
    - 5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-methyl-l//-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15 (47/, 1377)-dion,
    - 9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-(4-methylpiperazinomethyl)-
    1//-oxepino [3',4': 6,7] indolizino [ 1,2-b]-chinolin-3,15(477,13//)-dion,
    -51 CZ 296156 B6
    9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-morfolinomethyl-17/-oxepino[3',4':6,7]mdolizino[l,2-b]-chinolin-3,15(47/,132/)-dion,
    - 5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-(4-methylpiperazinomethyl)-12/-oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b]-chinolin-3,15(477,13/7)-dion,
    - 5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-piperidinomethyl-12/-oxepino[3',4':6,7]indolizino- [ 1,2-b]-chinolin-3,15(477, 1327)-dion,
    - 5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-morfolinomethyl-17/-oxepino[3',4':6,7]indolizino- [ 1,2-b]-chinolin-3,15(4/7,1327)-dion,
    - 5-ethyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-(4-methylpiperazinomethyl)-17/-oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b]-chinolin-3,15(47/, 1377)-dion,
    - 5-ethyl-10-íluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-morfolinomethyl-177-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l ,2-b]-chinolin-3,15(42/, 137/)-dion,
    - 5-ethyl-9-fluor-A,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-12-(4—methylpiperazinomethyl)-177oxepino[3',4' :6,7]indolizino[ 1,2-b]-chinolin-3,15(47/, 1377)-dion,
    - 5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-l 0-methyl-l 2-morfolinomethyl-12ř-oxepino- [3' ,4': 6,7]indolizino [ 1,2-b]-chinolin-3,15 (47/, 137/)-dion,
    - 5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-12-piperidinomethyl-l//-oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b]-chinolin-3,15(47/, 137/)-dion,
    - 8-ethyl-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroxy-16-(4-methylpiperazinomethyl)-102/, 127/-(1,4)dioxino (2,3-g)oxepino[3',4z:6,7]indolizino[ 1,2-b]-chinolin-10,13[ 157/)-dion,
    - 9-chlor-5-ethyl-l 0-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-l 2-morfolinomethyl-17/-oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-b]-chinolin-3,15(47/, 137/)-dion, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 7, obecného vzorce I a II v racemické nebo enantiomemí formě nebo jakékoliv kombinaci těchto forem, kde
    R2 a R3 nezávisle znamenají H, (C!-C6)-alkyl, halogen, (Ci-C6)-halogenalkyl nebo (CH2)mOR6 nebo R2 a R3 společně vytvářejí methylendioxy- nebo ethylendioxyskupinu; R4 a R5 nezávisle znamenají H, a (Ci-C6)-alkyl, (CH2)mNR6R7, (CH2)n[N=X] nesubstituovaný nebo sub
    -52CZ 296156 B6 stituovaný (Ci-C6)-alkylem; R20 znamená H a R]7 znamená OR6, kde R6 znamená H nebo (C|-C6)-alkyl nebo NR6R7, kde R6 a R7 nezávisle znamenají H, (Ci-C6)-alkyl, aryl nebo aryl-(C]-C6)-alkyl;
    kde aryl je jako bylo definováno v nároku 2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14, obecného vzorce I a II v racemické nebo enantiomerní formě nebo jakékoliv kombinaci těchto forem, kde
    R4, znamená H nebo (CH2)mNR6R7, kde R6 a R7 nezávisle znamenají H nebo (Ci-C6)-alkyl; R5 znamená H, (C]-C6)-alkyl nebo (CH2)n[N=X] nesubstituovaný nebo substituovaný (Ci_C6)alkylem, a [N=X] znamená piperazinyl nebo morfolinyl a Rí7 znamená OR6, kde R6 znamená H nebo (Cx—C6)—alkyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 14, obecného vzorce I a II v racemické nebo enantiomerní formě nebo jakékoliv kombinaci těchto forem, kde
    R2 znamená H nebo halogen; R3 znamená H, (Ci-C6)-alkyl, halogen nebo OR6, kde R6 znamená H, (Cj-C6)-alkyl nebo aryl-(C]-C6)-alkyl;
    kde aryl je jako bylo definováno v nároku 2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    -53CZ 296156 B6
  17. 17. Sloučenina podle nároku 16, obecného vzorce I a II v racemické nebo enantiomerní formě nebo jakékoliv kombinaci těchto forem, kde
    R2 znamená H, chlor nebo fluor; R3 znamená H, fluor, chlor, methyl nebo methoxy; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 15, obecného vzorce I a II
    O v racemické nebo enantiomerní formě nebo jakékoliv kombinaci těchto forem, kde
    R2 a R3 společně vytvářejí dioxymethylen- nebo dioxyethylenskupinu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 7, vybraná ze souboru zahrnujícího následující sloučeniny:
    - terc-butyl P-ethyl-P-hydroxy-y-(8-hydroxymethyl-9-oxo( 1177)-indolizino-[ 1,2-b] chinolin-7-yl)-propionát,
    - ethyl P-ethyl-P-hydroxy-y-(8-hydroxymethyl-9-oxo(l lJ7)-indolizino[l,2-b]chinolin-7yl]-propionát,
    - P-ethyl-p-hydroxy-y-(8-hydroxymethyl-9-oxo( 1177)-indolizino-[ 1,2-b]chinolin-7-yl)propionová kyselina;
    - methyl P-ethyl-p-hydroxy-y-(8-hydroxymethyl-9-oxo( 1177)-indolizino[ 1,2-b]chinolin7-yl)-propionát;
    - ethyl 3-ethyl-a,oc-difluor-P-hydroxy-y-(8-hydroxyrnethyl-9-oxo(l 177)-mdolizino[l,2b]chinolin-7-yl)-propionát,
    -54CZ 296156 B6
    - ethyl p-ethyl-P~hydroxy-y-(8-hydroxymethyl--9-oxo(l lZ/)-indolizino[l,2-b]chinolin-7yl)-propionát, terc-butyl P-ethyl-P-hydroxy-y-(8-hydroxymethyl-9-oxo(llZ/)-indolizino[l,2-b]chinolin-7-yl)-propionát,
    - P-ethyl-y-( 12-ethyl-8-hydroxymethyl-9-oxo( 117/)-indolizino[ 1,2-b]chinolin-7-yl)-phydroxy-propionová kyselina,
    - γ-( 12-benzyloxy-8-hydroxymethyl-9-oxo( 1127)-indolizino[ 1,2-b]chinolin-7-yl)~Pethyl-P-hydroxy-propionová kyselina, nebo farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin.
  20. 20. Způsob přípravy sloučenin vzorce I a II podle kteréhokoli z nároků 2 až 19, vyznačující se tím, že se
    - redukuje α-hydroxylakton kamptothecinu následujícího obecného vzorce kde Ri, R2, R3, R4, R5 a R20 mají význam uvedený výše a získá se tak a-hydroxylaktol obecného vzorce A (A), kde Ri, R2, R3, R4, R5 a R20 mají výše uvedený význam,
    -55 CZ 296156 B6 přeruší se vazba uhlík-uhlík sousedící s karbinolem takto vytvořené sloučeniny A, a to zpracováním s vhodným oxidačním činidlem, za tvorby sloučeniny vzorce B (B),
    - kde Ri, R2, R3, R4, R5 a R20 mají výše uvedený význam;
    - pak se zpracuje s funkcionalizovaným alkylačním činidlem, odštěpí se formylová funkční skupina vzorce
    -C-Rt
    II o
    sloučeniny vzorce B a získá se β-hydroxyester obecného vzorce C (C), kde Ri, R2, R3, R4, R5, R1S, R19 a R20 mají význam uvedený výše a R17 znamená OR6 a R6 znamená (Ci-C6)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, (C]-C6)alkenyl, (Ci-C6)-alkoxy-(Ci-C6)-alkyl nebo aryl nebo aryl-(Cj-C6)-alkyl;
    15 kde aryl jej ako bylo definováno v nároku 2, uvedená sloučenina obecného vzorce C se cyklizuje za tvorby β-hydroxylaktonové sloučeniny obecného vzorce D (D),
    -56CZ 296156 B6 kde R], R2, R3, R4, R5, Ris, R19 a R20 mají výše uvedený význam,
    - lakton obecného vzorce D se otevře za tvorby sloučeniny obecného vzorce E
    5 kde Ri, R2, R3, R4, R5, Ri8, R!9 a R20 mají výše uvedený význam; R16 znamená OR21 kde R21 znamená H nebo (Ci-C6)-alkyl; a Rl7 znamená OR6 nebo NHR6 a R6 znamená H, (Ci-C6)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkyl~(Ci~C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkenyl, (Ci-C6)-alkoxy-(CiC6)-alkyl nebo aryl nebo aryl-(C]-C6)-alkyl,
    1 o kde aryl jej ako bylo definováno v nároku 2.
  21. 21. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a II podle kteréhokoli z nároků 2 až 19, vyznačující se tím, že se
    15 - kopuluje sloučenina obecného vzorce M (M), kde Rb R18 a R20 mají výše uvedený význam a R20 znamená vodík nebo atom halogenu, s 2-halogen-3-chinolin-methanolem obecného vzorce N (N),
    -57CZ 296156 B6 kde Ri, R2, R3, R4, R5 mají výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, za tvorby sloučeniny vzorce O kde Rb R2, R3, R4, R5, Rj8, R19, R20 a X mají výše uvedený význam;
    - potom se sloučenina obecného vzorce O cyklizuje za tvorby sloučeniny obecného vzorce D jak je definováno výše.
  22. 22. Sloučenina obecného vzorce Γ kde Ri znamená (C]-C6)-alkyl, (Q-Qj-alkenyl, (Q-CfJ-alkinyl, (Ci-C6)-halogenalkyl, (CiC6)-alkoxy-(Ci-C6)-alkyl nebo (Ci-C6)-alkylthio-(Ci-C6)-alkyl; R20 znamená H nebo halogen, R22 znamená F, Cl nebo (Ci-C6)-alkoxy; a R23 znamená chránící skupinu primární hydroxyskupiny.
  23. 23. Sloučenina obecného vzorce M (M), kde Rj znamená (C]-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkenyl, (Ci-C6)-alkinyl, (Q-CQ-halogenalkyl, (CiC6)-alkoxy-(Ci~C6)-alkyl nebo (Ci-C6)-alkylthio-(Ci-C6)-alkyl;
    Rl8 a R20 znamenají nezávisle H, halogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoxy nebo hydroxy; a
    R20 znamená H nebo halogen.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 23, obecného vzorce M, kde Rj znamená ethyl a Ri8, R19 a R20 znamenají H.
    -58CZ 296156 B6
  25. 25. Sloučeniny podle nároku 1 a rovněž adiční solí těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami jako léčivo.
  26. 26. Sloučeniny vzorce I nebo II podle nároku 2 až 19 a rovněž adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami jako léčivo.
  27. 27. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jako účinnou složku alespoň jednu ze sloučenin definovaných v nároku 25 až 26.
  28. 28. Použití sloučenin obecných vzorců I a II, definovaných podle jakéhokoliv z nároků 1 až 19, pro přípravu léčiv určených k inhibici topoizomerázy.
  29. 29. Použití sloučenin obecných vzorců I a II, definovaných podle jakéhokoliv z nároků 1 až 19, pro přípravu protinádorových léčiv.
  30. 30. Použití sloučenin obecných vzorců I a II, definovaných podle jakéhokoliv z nároků 1 až 19, pro přípravu antivirových léčiv.
  31. 31. Použití sloučenin obecných vzorců I a II, definovaných podle jakéhokoliv z nároků 1 až 19, pro přípravu antiparazitických léčiv.
CZ0415397A 1995-06-21 1996-06-21 Nové analogy kamptothecinu, zpusoby jejich prípravy, jejich aplikace jako léciva, a farmaceutické kompozice, které je obsahují CZ296156B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9512670.2A GB9512670D0 (en) 1995-06-21 1995-06-21 Camptothecin analogues
US61047696A 1996-03-04 1996-03-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ415397A3 CZ415397A3 (cs) 1998-08-12
CZ296156B6 true CZ296156B6 (cs) 2006-01-11

Family

ID=26307258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0415397A CZ296156B6 (cs) 1995-06-21 1996-06-21 Nové analogy kamptothecinu, zpusoby jejich prípravy, jejich aplikace jako léciva, a farmaceutické kompozice, které je obsahují

Country Status (23)

Country Link
EP (2) EP1251125B1 (cs)
JP (2) JP3576171B2 (cs)
KR (1) KR100440838B1 (cs)
CN (1) CN1114608C (cs)
AT (2) ATE312105T1 (cs)
AU (1) AU716377B2 (cs)
BR (1) BR9608639A (cs)
CA (1) CA2225528C (cs)
CL (1) CL2004001168A1 (cs)
CZ (1) CZ296156B6 (cs)
DE (2) DE69635560T2 (cs)
DK (2) DK1251125T3 (cs)
ES (2) ES2184882T3 (cs)
IL (2) IL122635A (cs)
MX (1) MX9710228A (cs)
NO (1) NO316749B1 (cs)
NZ (1) NZ312715A (cs)
PL (1) PL185354B1 (cs)
PT (1) PT835258E (cs)
RO (1) RO117918B1 (cs)
RU (1) RU2164515C2 (cs)
TW (1) TW457234B (cs)
WO (1) WO1997000876A1 (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2757515B1 (fr) * 1996-12-20 2000-05-05 Sod Conseils Rech Applic Formes prodrogues et nouveaux analogues de la camptothecine, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2790261B1 (fr) * 1999-02-26 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine et leurs procedes de preparation
FR2757514B1 (fr) * 1996-12-20 1999-02-12 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2768431B1 (fr) * 1997-08-29 2000-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine, nouvel intermediaire de synthese optiquement pur et son procede de preparation
US6559309B2 (en) * 1996-11-01 2003-05-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Preparation of a camptothecin derivative by intramolecular cyclisation
UA57757C2 (uk) * 1996-12-20 2003-07-15 Сос'Єте Де Консей Де Решерш Е Даплікасьон С'Єнтіфік (С.К.Р.А.С.) Аналоги камптотецину, спосіб їх отримання (варіанти) і фармацевтична композиція
FR2772763B1 (fr) * 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE19826499A1 (de) * 1998-06-13 1999-12-16 Beiersdorf Ag Gegen Bakterien, Mycota, Viren, Parasiten und Protozoen wirksame Substanzen
US6207832B1 (en) 1999-04-09 2001-03-27 University Of Pittsburgh Camptothecin analogs and methods of preparation thereof
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
MXPA02002032A (es) * 1999-08-27 2003-05-19 Ligand Pharm Inc Compuestos moduladores del receptor de androgeno y metodos.
WO2001016133A2 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
JP2003529545A (ja) 1999-09-14 2003-10-07 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 改善された薬理学的プロファイルを有するｒｘｒモジュレーター
FR2801309B1 (fr) * 1999-11-18 2002-01-04 Adir Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE60124387T2 (de) 2000-02-28 2007-10-11 Pfizer Enterprises Sarl. Synergistische pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von kolorektalem Krebs
US6486320B2 (en) 2000-09-15 2002-11-26 Aventis Pharma S.A. Preparation of camptothecin and of its derivatives
HUP0302629A3 (en) 2000-10-27 2005-05-30 Aventis Pharma Sa Pharmaceutical compositions comprising a combination camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer
US6372906B1 (en) 2001-04-12 2002-04-16 University Of Pittsburgh Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins
FR2825278A1 (fr) * 2001-05-30 2002-12-06 Sod Conseils Rech Applic Produit comprenant du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer
US6723853B2 (en) 2001-08-27 2004-04-20 University Of Pittsburgh Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins
US20040077674A1 (en) * 2002-03-01 2004-04-22 Curran Dennis P. Mappicine analogs, intermediates in the synthesis of mappicine analogs and methods of synthesis of mappicine analogs
ITRM20020305A1 (it) * 2002-05-31 2003-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Camptotecine con anello lattonico modificato.
ITRM20030344A1 (it) * 2003-07-14 2005-01-15 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori 7-n-poliamminoalchil(ossi)imminometilcamptotecine recanti gruppi protettivi.
CN100408582C (zh) * 2004-02-12 2008-08-06 中国人民解放军第二军医大学 高喜树碱类化合物及其制备方法和用途
ITRM20040288A1 (it) * 2004-06-11 2004-09-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero.
US20090104254A1 (en) 2004-12-22 2009-04-23 Rutgers, The State University Of New Jersey Controlled Release Hydrogels
WO2012050591A1 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Rutgers, The State University Of New Jersey Hydrogel formulation for dermal and ocular delivery
CN100339377C (zh) * 2005-09-05 2007-09-26 合肥中科大生物技术有限公司 喜树碱衍生物及其制备
CN1319971C (zh) * 2005-09-09 2007-06-06 合肥中科大生物技术有限公司 喜树碱衍生物及其用途
CN100465175C (zh) * 2005-11-29 2009-03-04 中国人民解放军第二军医大学 7-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途
CN1319970C (zh) * 2005-12-30 2007-06-06 合肥中科大生物技术有限公司 一种用作抗肿瘤剂的喜树碱衍生物及其制备方法
KR101394768B1 (ko) 2006-03-30 2014-05-21 드라이스 파마슈티컬스 아이엔씨 캄토테신-세포 투과 펩티드 결합체 및 이를 포함하는 약학 조성물
EP2007386B1 (en) * 2006-04-19 2012-08-22 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin-analog with a novel, flipped lactone-stable, e-ring and methods for making and using same
CN101220037B (zh) * 2008-01-31 2011-02-16 中国人民解放军第二军医大学 10-位取代高喜树碱类化合物及其用途
CN100592871C (zh) * 2008-03-14 2010-03-03 浙江林学院 一种杀虫剂组合物及其加工方法
CN101979392A (zh) * 2010-09-26 2011-02-23 中国人民解放军第二军医大学 7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途
CN102746314B (zh) * 2011-04-18 2016-07-06 华东师范大学 含有稳定7元内酯环的喜树碱类化合物、制备方法和用途
CN105601641B (zh) * 2015-12-22 2018-01-16 兰州大学 7‑位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用途
CN106478648B (zh) * 2016-09-21 2018-11-06 桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司 一种高喜树碱化合物及其合成方法
CN111777608B (zh) * 2020-07-08 2021-08-03 湖北精瑜材料有限公司 一种新型植物改性喹啉季铵盐化合物和制备方法及应用
CN117164601A (zh) * 2022-06-02 2023-12-05 华东师范大学 一种高喜树碱类小分子及其应用
WO2025077773A1 (zh) * 2023-10-10 2025-04-17 上海翊维康医药有限责任公司 新的i型拓扑异构酶抑制剂及其制备方法和用途
CN120058721A (zh) * 2024-01-08 2025-05-30 杭州爱科瑞思生物医药有限公司 7-氟烷基取代的喜树碱衍生物的制备及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162532A (en) * 1990-12-20 1992-11-10 North Carolina State University Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs
US5391745A (en) * 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs

Also Published As

Publication number Publication date
EP0835258A1 (fr) 1998-04-15
PL185354B1 (pl) 2003-04-30
NO316749B1 (no) 2004-04-26
NZ312715A (en) 2000-01-28
DE69623961T2 (de) 2003-05-08
RU2164515C2 (ru) 2001-03-27
IL122635A0 (en) 1998-08-16
TW457234B (en) 2001-10-01
NO975988L (no) 1998-02-19
IL122635A (en) 2001-10-31
HK1015783A1 (en) 1999-10-22
PL324339A1 (en) 1998-05-25
ES2184882T3 (es) 2003-04-16
AU6460896A (en) 1997-01-22
EP1251125A2 (fr) 2002-10-23
CZ415397A3 (cs) 1998-08-12
CN1114608C (zh) 2003-07-16
CA2225528A1 (fr) 1997-01-09
DE69623961D1 (de) 2002-10-31
JPH11508249A (ja) 1999-07-21
JP3576171B2 (ja) 2004-10-13
EP1251125B1 (fr) 2005-12-07
JP2004123756A (ja) 2004-04-22
HK1050686A1 (en) 2003-07-04
PT835258E (pt) 2003-02-28
IL128044A0 (en) 1999-11-30
KR100440838B1 (ko) 2004-12-17
ES2254600T3 (es) 2006-06-16
AU716377B2 (en) 2000-02-24
WO1997000876A1 (fr) 1997-01-09
NO975988D0 (no) 1997-12-19
EP1251125A3 (fr) 2002-12-11
ATE224900T1 (de) 2002-10-15
DK1251125T3 (da) 2006-04-18
MX9710228A (es) 1998-03-31
CA2225528C (fr) 2007-06-05
HK1056726A1 (en) 2004-02-27
ATE312105T1 (de) 2005-12-15
BR9608639A (pt) 1999-06-29
DK0835258T3 (da) 2003-02-03
CN1192740A (zh) 1998-09-09
KR19990028263A (ko) 1999-04-15
CL2004001168A1 (es) 2005-05-20
EP0835258B1 (fr) 2002-09-25
RO117918B1 (ro) 2002-09-30
DE69635560D1 (de) 2006-01-12
DE69635560T2 (de) 2006-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296156B6 (cs) Nové analogy kamptothecinu, zpusoby jejich prípravy, jejich aplikace jako léciva, a farmaceutické kompozice, které je obsahují
AU749224B2 (en) Novel camptothecin tetracyclic analogues, preparation, methods, applications as medicines and pharmaceutical compositions containing them
JP2004123756A6 (ja) カンプトテシンの新規な同族体、その製造方法、その医薬としての用途及びこれを含有する医薬組成物
AU734512B2 (en) Prodrug forms and new analogues of camptothecin, their use as medicaments
KR100516874B1 (ko) 캄프토테신의 신규 유사체, 그의 의약으로서의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물
US5981542A (en) Camptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues
US6339091B1 (en) Comptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues
RU2190613C2 (ru) Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US6762301B2 (en) Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6815546B2 (en) Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
MXPA99005768A (en) Pro-drugs and counterparts of camptothecin, their application as medicines
IL128044A (en) 1, 4, 5, 9-TETRAHYDRO-5-HYDROXY - 5- SUBSTITUTED-OXEPINO [3, 4 - c] - PYRIDINE-3, 9-DIONES AND THEIR PREPARATION

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110621