KR19990028263A - 캄프토테신의 신규 동족체, 그의 제조 방법, 그의 의학 용도 및그를 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

캄프토테신의 신규 동족체, 그의 제조 방법, 그의 의학 용도 및그를 포함하는 제약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR19990028263A
KR19990028263A KR1019970709577A KR19970709577A KR19990028263A KR 19990028263 A KR19990028263 A KR 19990028263A KR 1019970709577 A KR1019970709577 A KR 1019970709577A KR 19970709577 A KR19970709577 A KR 19970709577A KR 19990028263 A KR19990028263 A KR 19990028263A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
ethyl
compound
halo
Prior art date
Application number
KR1019970709577A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100440838B1 (ko
Inventor
드니 비그
올리비에르 라베르네
프랑체스 플라 로다
자끄 뽐미에르
게라르 울리바리
Original Assignee
제라르드 보푸르
소시에떼 드 꽁세이으 드 르세르세 에 따블리까시옹 시앙띠피끄 (에스.세.에흐.아.에스.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9512670.2A external-priority patent/GB9512670D0/en
Application filed by 제라르드 보푸르, 소시에떼 드 꽁세이으 드 르세르세 에 따블리까시옹 시앙띠피끄 (에스.세.에흐.아.에스.) filed Critical 제라르드 보푸르
Publication of KR19990028263A publication Critical patent/KR19990028263A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100440838B1 publication Critical patent/KR100440838B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

캄프토테신의 히드록시 락톤이 β-히드록시 락톤 또는 대응하는 β-히드록시산인 것을 특징으로 하고 상기 락톤의 개환에 의해 생성되는 캄프토테신 동족체, 또는 상기 β-히드록시산의 유도체, 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 개시한다. 특히 화학식 I 및 II의 화합물을 개시한다. 또한 화학식 I 및 II의 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 그들의 용도, 특히 토포이소머라제 억제제 및 항종양제로서의 용도를 개시한다.

Description

캄프토테신의 신규 동족체, 그의 제조 방법, 그의 의학 용도 및 그를 포함하는 제약 조성물
캄프토테신은 캄프토테카 아큐미나타 (camptotheca acuminata)로 불리는 중국 식물의 잎 및 껍질로부터 일차 분리된 천연 화합물이다 (문헌 [Wall et al. J.Amer. Chem. Soc. 88:3888 (1966)]에서 알 수 있음). 캄프토테신은 6 사슬의 α-히드록시락톤과 융합된 인돌리지노[1,2b]퀴놀린 절편을 포함하는 펜타시클릭 화합물이다. α-히드록시를 운반하는 위치 20의 탄소는 비대칭이고 분자에 회전력을 부여한다. 자연적인 형태의 캄프토테신은 탄소 20에 대해 순수한 "S" 구조를 가지며 이를 아래의 화학식에 나타내었다.
캄프토테신은 결장, 폐 및 유방의 사람 종양의 세포주를 포함하는, 몇몇 암 세포주에서 증식 억제 활성을 나타낸다 (Suffness, M et al: the Alkaloids Chemistry and Pharmacology, Bross, A., ed., Vol. 25, p. 73 (Academic Press, 1985)). 캄프토테신의 증식 억제 활성은 DNA의 토포이소머라제 I에 대한 그의 억제 활성과 관련되는 것으로 추측된다.
그것은 α-히드록시락톤이 캄프토테신의 생체내 및 시험관내 활성을 위해 모두 절대적으로 필요하다는 것을 나타낸다 (Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmesil, M. et al, ed., p. 27 (CRC Perss. 1995): Wall, M. et al. Cancer Res. 55: 753 (1995); Hertzberg et al, J. Med. Chem. 32: 715 (1982) and Crow et al. J. Med. Chem. 35: 160 (1992)). 본 발명은 캄프토테신의 천연 α-히드록시락톤을 β-히드록시락톤으로 대체한, 새 부류의 캄프토테신에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 종래 기술로는 기대할 수 없었던 강력한 생물학적 활성을 나타낸다.
따라서 본 발명은 α-히드록시락톤 (또는 그의 개환 히드록시카르복실 형태) 대신에 β-히드록시락톤 (또는 그의 개환 히드록시카르복실 형태)를 함유하는 면에서, 지금까지 알려진 모든 캄프토테신 화합물들과 상이한 신규 캄프토테신 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 목적으로 한다. 캄프토테신 화합물이란 골격 구조 (예를 들어 캄프토테신 화합물) 상에 다른 화학적 치환체가 있든 없든 간에, 캄프토테신과 동일한 구조 골격 (즉, 6개 사슬의 α-히드록시락톤과 융합된 인돌리지노[1,2,b]퀴놀린 단편을 뜻함)을 나타내는 화합물로 이해된다. 아래에 기재된 것과 같은 상이한 캄프토테신 화합물은 전문가들에게 널리 공지되어 있다. β-히드록시락톤이란 카르복실의 탄소와 α-히드록시락톤상의 히드록시기를 운반하는 α-탄소의 사이에 보충적인 탄소 원자를 포함하는 락톤을 의미한다. 카르보닐기와 인접한 산소 원자 사이의 에스테르 결합이 가수분해되는 7개의 "폐환" 또는 "개환" 사슬로된 β-히드록시락톤은, 치환되거나 그렇지 않을 수 있는 카르복실산기 및 히드록시기의 형성에 의해 나타난다.
그 다음 본 발명에 따른 캄프토테신 화합물은 인돌리지노[1,2-5]퀴놀린 단편상에 치환을 포함 (예를 들어 화합물의 용해도를 향상시킴)하거나 개환되거나 폐환된 β-히드록시락톤 상에 치환을 포함 (예를 들어 화합물의 안정성을 향상시킴)할 수 있다. 폐환된 β-히드록시락톤 상의 치환의 예는 β-탄소 상의 알킬 치환 (예를 들어 에틸)을 포함한다. 개환 β-히드록시락톤 상의 치환의 예는 β-탄소 상의 알킬 치환, 카르복시산 생성물 상의 치환 (예를 들어 아미드화), 및 히드록실기 생성물의 치환 (예를 들어 에스테르화) 또는 억제를 포함한다.
보다 구체적으로 본 발명은 화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 및 이들의 라세미체, 거울상 이성질체 또는 이들 형태의 모든 조합 또는 이들의 제약적으로 허용되는 염을 대상으로 한다.
상기 식에서, R1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 및 저급 알콕시 저급 알킬 또는 저급 알킬티오 저급 알킬을 나타내고,
R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 할로, 저급 할로 알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 시아노, 저급 시아노 알킬, 니트로, 저급 니트로 알킬, 아미도, 저급 아미도 알킬, 히드라지노, 저급 히드라지노 알킬, 아지도, 저급 아지도 알킬, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mCO2R6, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mOC(O)R8, O(CH2)mNR6R7, OC(O)NR6R7, OC(O)(CH2)mCO2R6(여기서, R6및 R7은 서로 독립적으로 H 및 저급 알킬, 저급 히드록시 알킬, 저급 알킬 저급 아미노 알킬, 저급 아미노 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 할로 알킬, 또는 치환 (즉, 아릴기 상에 1 내지 4회 치환)되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 저급 아릴 알킬 (여기서, 치환체는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 할로 알킬, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬임)을 나타내고, R8은 H 및 저급 알킬, 저급 히드록시 알킬, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 알킬 아미노 저급 알킬, 저급 아미노 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 할로알킬, 또는 치환 (즉, 아릴기 상에 1 내지 4회 치환)되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 저급 아릴 알킬 (여기서, 치환체는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 할로 알킬, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬임)을 나타내고, m은 0 내지 6의 정수이며, n은 1 또는 2임), 또는 치환 (즉, 헤테로사이클 또는 아릴기 상에 1 내지 4회 치환)되거나 치환되지 않은 (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N=X] (여기서, [N=X]는 헤테로시클릭기의 구성원인 질소 원자 N과 함께 4 내지 7개의 사슬을 가지는 헤테로시클릭기를 나타내고, 여기서 X는 상기 헤테로시클릭기를 완료하는 데에 필요한 구성원을 나타내고, O, S, CH2, CH, N, NR9및 COR10(여기서, R9는 H, 저급 알킬, 저급 할로 알킬, 아릴을 나타내거나, 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 할로 알킬, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴을 나타내고, R10은 H, 저급 알킬, 저급 할로 알킬, 저급 알콕시, 아릴을 나타내거나, 저급 알킬, 저급 할로 알킬, 저급 히드록시 알킬, 또는 저급 알콕시 저급 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환 (즉, 아릴기 상에 1 내지 4개의 치환체가 있음)된 아릴을 나타냄)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것임), 아릴, 또는 저급 아릴 알킬 (여기서, 치환체는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬임)을 나타내거나, R2및 R3은 사슬 원이 CH, CH2, O, S, N 또는 NR9로 구성된 군으로부터 선택된, 3 내지 4 링크의 사슬을 함께 형성하고,
R5는 H, 할로, 저급 할로 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬티오 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 시아노, 시아노 알킬, 저급 알킬 저급 술포닐 알킬, 저급 히드록시 알킬, 니트로, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, (CH2)mS(O)qR11, (CH2)mP(O)R12R13, (CH2)2P(S)R12R13(여기서, , R11은 저급 알킬, 아릴, (CH2)mOR14, (CH2)mSR14, (CH2)2NR14R15(R14및 R15는 서로 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 아릴을 나타냄) 또는 (CH2)m[N=X]를 나타내고, R12및 R13은 서로 독립적으로 저급 알킬, 아릴, 저급 알콕시, 아릴옥시 또는 아미노를 나타내고, q는 0 내지 2의 정수임), 또는 치환 (즉, 아릴기 또는 헤테로아릴 상에 1 내지 4회 치환)되거나 치환되지 않은 (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N=X], 아릴, 또는 저급 아릴 알킬 (여기서, 치환체는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 할로 알킬, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬임)을 나타내고,
R16은 H 또는 OR21(여기서, R21은 H, 저급 알킬, CHO 또는 C(O)(CH2)mCH3를 나타냄)을 나타내고,
R17은 OR6또는 NR6R7을 나타내고,
R18및 R19는 서로 독립적으로 H, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시를 나타내고,
R20은 H 또는 할로를 나타낸다.
본 발명은 구체적으로 R1이 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬 또는 저급 알킬티오 저급 알킬을 나타내고, R5는 H, 할로, 저급 할로 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬티오 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 시아노, 시아노 알킬, 저급 히드록시 알킬, 니트로, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, 또는 (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC[N=X], 아릴, 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 저급 아릴 알킬을 나타내고, R12및 R13은 서로 독립적으로 저급 알킬, R16은 OR21, R18, R19및 R20은 H를 나타내는, 위에서 정의된 것과 같은 화학식 I 및 II의 화합물을 대상으로 한다.
본 발명은 더욱 구체적으로 R1이 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로 알킬 또는 저급 알콕시 저급 알킬, R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 H, 할로, 저급 할로 알킬, 저급 알킬, 니트로, 아미도, 저급 아미도 알킬, 히드라지노, 저급 히드라지노 알킬, 아지도, 저급 아지도 알킬, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mC(O)R8, OC(O)NR6R7, (CH2)n[N=X]를 나타내거나, 치환되었거나 치환되지 않은 (CH2)mOC(O)[N=X], 또는 OC(O)[N=X], 또는 R2및 R3이 CH, CH2, O, S, N 또는 NR9로 구성된 군으로부터 선택된 사슬 원의 3 또는 4개의 사슬이 링크를 함께 형성하고, R5는 H, 할로, 저급 할로 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬티오 저급 알킬, 저급 히드록시 알킬, 니트로, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, 또는 (CH2)n[N=X], 또는 치환되거나 치환되지 않은 OC(O)[N=X] 또는 , (CH2)mOC[N=X], R6및 R7은 서로 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 히드록시 알킬, 저급 알킬 저급 아미노 알킬, 저급 아미노 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴 알킬 또는 저급 할로 알킬을 나타내고, R8은 H, 및 저급 알킬, 저급 히드록시 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알킬 저급 아미노 알킬, 저급 아미노 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 할로 알킬, 아릴 또는 저급 아릴 알킬, R9는 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로 알킬을 나타내고, R10이 H, 및 저급 알킬, 저급 할로 알킬, 또는 저급 알콕시를 나타내고, R11이 저급 알킬을 나타내고 R14및 R15가 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내는, 위에서 정의된 것과 같은 화학식 I 및 II의 화합물을 대상으로 한다.
본 발명은 더욱 구체적으로 R1이 에틸기를 나타내고, R2및 R3가 서로 독립적으로 H, 저급 알킬, 할로, 저급 할로 알킬 또는 (CH2)mOR6를 나타내거나, R2및 R3가 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하고, R4및 R5가 서로 독립적으로 H, 및 저급 알킬, (CH2)mNR6R7또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n[N=X]를 나타내는 위에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물을 대상으로 한다. 바람직하게는, R4는 H 또는 (CH2)mNR6R7(여기서, R6및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬임)을 나타내고, R5는 H 및 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n[N=X]를 나타내고, 치환되거나 치환되지 않은 [N=X]의 예로는 피페리딜 라디칼, 모르폴리닐, 피페라지닐, 이미다졸릴 및 4-메틸피페라지닐이 인용될 수 있다.
더욱 바람직하게는, R2는 H 또는 할로, 바람직하게는 H, 클로로 또는 플루오로를 나타내고, R3는 H, 저급 알킬, 할로 또는 OR6(여기서, R6는 H, 저급 알킬 또는 저급 아릴 알킬임)를 나타내고, 바람직하게는 H, 플루오로, 클로오로, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다. 역시 바람직한 방법에서, R2및 R3은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성한다.
더욱 바람직하게, 본 발명은 이후의 실시예에서 기재된 주제 생성물, 특히 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5,12-디에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
8-에틸-2,3,8,9-테트라히드로-8-히드록시-10H,12H-[1,4]디옥시노[2,3-g]옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(15H)-디온,
10-벤질옥시-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5-에틸-4,5-디히드로-5,10-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
11-(디메틸아미노)메틸-5-에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
7-에틸-7,8-디히드로-7-히드록시-9H,11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9,12(14H)-디온,
9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
9,11-디클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
10-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
10-클로로-5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5,12-디에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-11-모르폴리노 메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5,12-디에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(4-메틸 피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(4-메틸 피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-피페리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(4-메틸피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-모르폴리노메닐-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸피페라지노메닐)-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-피페리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
8-에틸-2,3,8,9-테트라디히드로-8-히드록시-16-(4-메틸 피페라지노메틸)-10H,12H-(1,4)디옥시노(2,3-g)옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13[15H]-디온,
9-클로로-5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온으로부터 선택된 화합물을 대상으로 한다.
본 발명은 더욱 구체적으로 R1이 에틸기를 나타내고, R2및 R3가 서로 독립적으로 H, 및 저급 알킬, 할로, 저급 할로 알킬, 또는 (CH2)mOR6를 나타내거나, R2및 R3가 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하고, R4및 R5가 서로 독립적으로 H 및 저급 알킬, (CH2)nNR6R7, 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n[N=X]를 나타내고, R20은 H를 나타내고 R17은 R6가 H 또는 저급 알킬인 OR6또는 R6및 R7이 서로 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아릴 알킬인 NR6R7를 나타내고, 바람직하게는, R4는 H 또는 (CH2)nNR6R7(여기서, R6및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬임)을 나타내고, R5는 H, 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n[N=X]를 나타내고, R17은 R6가 H 또는 저급 알킬인 OR6를 나타내는, 위에서 기재된 것과 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 대상으로 한다. [N=X]의 예로는, 피페리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 이미다졸릴 및 4-메틸피페라지닐 라디칼이 인용될 수 있다.
더더욱 바람직하게, R2는 H 또는 할로, 바람직하게는 H, 클로로 또는 플루오로를 나타내고, R3는 H, 저급 알킬, 할로 또는 OR6(여기서, R6은 H, 저급 알킬 또는 저급 아릴 알킬임), 바람직하게는 H, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다. 역시 바람직한 것으로서 동등하게 R2및 R3은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 이후의 실시예에 기재된 목적 생성물, 특히 t-부틸β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트,
에틸β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트,
β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피온산,
메틸β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트,
에틸β-에틸-α,α-디플루오로-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소( 11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트,
에틸β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트,
t-부틸β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트,
β-에틸-γ-(12-에틸-8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-β-히드록시-프로피온산,
γ-(12-벤질옥시-8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-β-에틸-β-히드록시-프로피온산 (E)로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 대상으로 한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, 알킬, 알킬티오 및 알콕시기에 언급된 저급이란 용어는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 메틸티오, 에틸티오, 메톡시, 및 에톡시와 같이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지된 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알케닐 또는 알키닐기에 있어서, 저급이란 용어는 예를 들어, 비닐, 알릴, 이소페닐, 펜테닐, 헥사밀, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐과 같이 2 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 기를 가르킨다. 시클로알킬이란 용어는 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기와 같이 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 고리를 의미한다. 아릴이란 용어는 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트라실, 비페닐 또는 인데닐과 같이, 각 고리가 최대로 7개의 링크를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 모노-, 디- 또는 트리시클릭 탄화수소 화합물을 가르킨다. 할로란 용어는 클로로, 브로모, 요오도, 또는 플루오로를 의미한다. 저급 할로 알킬, 저급 시아노 알킬, 저급 니트로 알킬, 저급 아미도 알킬, 저급 히드라지노 알킬, 저급 아지도 알킬, 저급 아릴 알킬, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬티오 저급 알킬, 및 저급 알킬 술포닐 저급 알킬에 해당하는 라디칼은 1 내지 3개의 할로, 시아노, 니트로, 아미도, 히드라지노, 아지도, 아릴, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 저급 술포닐기에 의해 각각 치환된다. 저급 알킬 아미노 라디칼은 1 또는 2개의 저급 알킬기를 함유할 수 있고, 예를 들어 NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2, 또는 N(CH3)(CH2CH3)를 나타낼 수 있다. [N=X]의 예는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페리지닐 및 이미다졸릴기를 포함한다.
캄프토테신에서 관찰된 것처럼, 본 발명에 따른 화합물의 β-히드록시락톤 또는 β-히드록시카르복실레이트기 상에서 히드록시 작용기를 담지하는 탄소 원자는 비대칭형이다. 결과적으로, 본 발명에 따른 화합물은 두 개의 가능한 거울상 이성질체 형태, 즉 "R" 및 "S" 형을 가진다. 본 발명은 2개의 거울상 이성질체 및 "RS" 라세미체 혼합물을 포함하는 이들 형태의 모든 조합을 포함한다. 단순하게 하기 위해서, 어떤 구체적인 형태가 화학식에 표시되지 않은 경우, 2개의 거울상 이성질체 및 그들의 혼합물을 대표하는 것으로 이해된다.
또한 본 발명은 캄프토테신 또는 치환된 캄프토테신으로부터 또는 전체 화학 합성에 의한 화학식 I 및 II의 화합물의 제조 방법을 대상으로 한다.
따라서 본 발명은 캄프토테신의 α-히드록시락톤은 화학식
로 환원되어 화학식 A의 α-히드록시락톨을 생성하고, 이에 따라서 형성된 화합물 A에서, 인접한 카르비놀을 결합시키는 탄소-탄소 결합은 적절한 산화제 처리로 절단되고 이로써 화학식 B의 화합물을 생성하며, 이어서 작용화된 알킬화제로 처리하고 화학식 B의 화합물의 포르밀 관능기를 절단하여 화학식 C의 β-히드록시에스테르를 생성하고, 하기 화학식 C의 화합물은 결정화되어 화학식 D의 β-히드록시락톤성 화합물로 생성하며, 화학식 D의 락톤이 개환되어, 화학식 E의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 캄프토테신 또는 치환된 캄프토테신으로부터 출발하는 본 발명에 따른, 화학식 I 및 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19및 R20은 위에 나타낸 의미를 가지고, 화학식 C에서 R17은 R6이 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시 저급 알킬 또는 아릴인 OR6,또는 저급 아릴 알킬 나타내고, 화학식 E에서 R16은 R21이 H 또는 저급 알킬인 OR21을 나타내고, R17은 R6이 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시 저급 알킬 또는 아릴인 OR6또는 NHR6, 또는 저급 아릴 알킬를 나타낸다.
특정 화학식 E의 화합물은 또한 대응하는 화학식 C의 화합물의 에스테르 작용을 가수분해함으로써 생성될 수 있다. R16및(또는) R17이 서로 독립적으로 히드록시 라디칼을 나타내는, 화학식 E의 화합물은 당업계의 숙련자들에게 공지된 전형적인 조건하에서 에스테르화되거나 아미드화되어 화학식 E에 대응하는 에스테르 또는 아미드를 생성할 수 있다.
위의 방법에서, R1, R2, R3및 R4기는 필요할 경우 전형적인 보호 방법에 따라 보호될 수 있다 (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). 본 공정의 이 시점에서, 예를 들어 메탄올 내의 수소화붕소나트륨과 같은 적합한 용매에서 환원제의 도움으로 환원이 발생한다. 화합물 A로부터 화합물 B의 형성에 해당하는 단계는 예를 들어 아세트산과 같은 적절한 용매내의 납 테트라아세테이트, 퍼요오드산 또는 메타과요오드산나트륨과 같은 산화 조건하에서 이행한다. 관능화된 알킬화제에 의한 처리는 예를 들어 리듐 또는 아연과 같은 금속 유도체의 도움 또는 테트라히드로푸란과 같은 무수 비양자성 용매 내에서 카르복실 에스테르의 도움으로 행할 수 있다. 화합물 C로부터 화합물 D를 생성하기 위한 락톤화 단계는 예를 들면 디클로로메탄 또는 디옥산과 같은 무수 용매에 용해된 트리플루오로아세트산 또는 염화수소 기체로 처리함으로써 일반적으로 산성 조건하에서 수행된다. 화합물 E를 생성하기 위해 화합물 D의 락톤 고리를 개환하는 것은 예를 들어 알칼리 조건하의 가수분해에 이은 중화에 의해 수행할 수 있다.
출발 물질로 사용된 치환된 캄프토테신의 예는 미국 특허 제4 473 692호, 동 제4 604 463호, 동 제4 894 956호, 동 제5 162 532호, 동 제5 395 939호, 동 제5 315 007호, 동 제5 264 579호, 동 제5 258 516호, 동 제5 254 690호, 동 제5 212 317호 및 동 제5 341 745호, PCT 특허 출원 제US 91/08028호, 동 제US94/06451호, 동 제US90/05172호, 동 제US92/04611호, 동 제US93/10987호, 동 제US91/09598호, 동 제EP94/03058호 및 동 제EP95/00393호 및 유럽 특허 출원 제325 247호, 동 제495 432호, 동 제321 122호 및 동 제540 099호에서 찾을 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 M의 화합물을 화학식 N의 2-할로-3-퀴놀린-메탄올과 커플링시켜 화학식 O의 화합물을 생성한 다음, 화학식 O의 화합물을 고리화시켜 위에서 정의된 화학식 D의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 및 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19및 R20은 상기에 나타낸 의미를 가지고, X는 수소 원자를 나타낸다.
위 방법에서, R1, R2, R3및 R4기는 필요할 경우 전형적인 보호 방법에 따라 보호될 수 있다 (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). 화학식 M 및 N의 화합물로부터 화합물 O의 형성은 미쯔노부 반응이란 이름으로 당업계의 숙련자들에게 알려진 처리에 의해 수행된다 (문헌 [Mitsunobu, O. et al. Syntheses. P.I.(1981)]을 참고). 이것은 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매에서 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트와 같은 아조디카르복실레이트 유도체로 처리하여 화합물 N의 히드록실 작용기를 화합물 M과 같은 친핵성 물질 또는 그의 탈양성자화된 유도체로 이탈시키는 것으로 이루어진다. 화합물 O의 고리화는 바람직하게는 50℃ 내지 120℃의 온도에서, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매 내의 염기성 조건 (예를 들어 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 상 전이제와 잠재적으로 배합된 알칼리 아세테이트에 의해 제공)에서 팔리딘 촉매 (예를 들어 팔라듐 다아세테이트)의 존재하에서 바람직하게 발생한다 (R.Grigg et al.,Tetrahedron46, page 4003 (1990)).
화학식 M의 화합물은 신규의 화합물이다. 그들은 화학식
의 피리딘의 카르보닐을 아세탈 작용기에 의해 보호시켜 화학식 F의 화합물을 생성하고, 화학식 F의 화합물로 히드록시메탈 작용기를 도입시켜 화학식 G의 화합물을 생성하고, 이어서 화학식 G의 화합물의 알콜 작용기를 보호하여 화학식 H의 화합물을 생성하고, 화학식 H의 화합물의 아세탈을 탈보호시켜서 화학식 I'의 화합물을 생성하고, 화학식 I'의 화합물을 관능화된 알킬화제로 처리하여 화학식 J의 β-히드록시에스테르를 생성하고, 보호기 R23을 화학식 J의 화합물로부터 절단하여 화학식 K의 화합물을 생성하고, 화학식 K의 화합물을 고리화하여 화학식 L의 화합물을 형성하고, 끝으로 화학식 L의 라디칼 R22를 카르보닐로 변형시켜 화학식 M의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 생성될 수 있다.
<화학식 M>
상기 식에서, R1, 및 R20은 위에 나타낸 의미를 가지고, R17은 OR6(여기서, R6은 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시 저급 알킬, 또는 아릴 또는 저급 아릴 알킬임) 또는 저급 아릴 알킬을 나타내고, R18및 R19는 화학식 II에서 정의된 것과 같고, R22는 할로겐 또는 저급 알콕시를 나타내고, Z 및 Z'기는 서로 독립적으로 저급 알킬을 나타내거나 2 내지 4개의 탄소 원자수의 포화된 탄화수소 사슬을 함께 형성하며, R23은 알콜기의 보호기를 나타낸다.
4-아실-2-피리딘 (예를 들어 문헌 [Lamattina, J.L.J HeterocyclicChem. 20, p. 553 (1983)]에 따라 생성됨)의 카르보닐 작용기는 아세탈 작용기, 바람직하게는 당업계의 숙련자들에게 공지된 전형적인 조건에 따른 시클릭 아세탈에 의해 바람직하게 보호된다 (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). R22가 클로로 또는 플루오로인 경우, 이에 따라 생성된 중간물은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 비양자성 용매 (예를 들어 아세토니트릴) 또는 알콜레이트가 유도되는 알콜에서 나트륨 알콜레이트 또는 칼륨 알콜레이트에 의해 처리하여, 화학식 F의 화합물을 생성한다. 이것은 -100℃ 내지 0℃의 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 에테르화된 용매에서 아릴- 또는 알킬-리튬 (예, 메시틸-리튬)으로 처리하여 위치 3에서 산화리튬화시킬 수 있다. N,N-디메틸포름아미드와 같은 포르밀화 친전자물을 이에 따라 생성된 산화리튬화된 중간물에 첨가하여 알데하이드를 생성하고 그를 가수분해한 후 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 처리하여 화학식 G의 화합물을 생성한다. 화합물 G의 알콜 작용기를 당업계의 숙련자들에게 공지된 전형적인 조건에 따라 보호하여, 화학식 H의 화합물을 생성한다. 알콜의 보호기의 예는 에테르 (예를 들어 메틸, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 2-메톡시에톡시 메틸, 벤질옥시메틸, t-부틸, 및 벤질 (치환되거나 치환되지 않은)) 및 에스테르 (예를 들어 포르메이트, 아세테이트 및 이소부티레이트)를 형성하는 것들로 이루어진다. 다른 일차 히드록실 보호기에 대한 다른 예는 문헌 [Greene, T., Protectives Groups in Organic Synthesis. 10-86 (John Wiley & Sons, 1981)]을 인용한다. 화학식 I'의 화합물을 생성하는 화학식 H의 화합물의 탈보호는 예를 들어 산성 조건 (예를 들어 트리플루오로아세트산에 의함)에서 처리함으로써 완전하게 R23라디칼을 유지하는 선택적인 환경에서 수행한다. 작용기들을 보호 및 탈보호하는 선택적인 조건은 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있다 (Greene, T., Protectives Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons, 1981)). 화학식 J의 β-히드록시에스테르를 생성하는 관능화된 알킬화제에 의한 화학식 I'의 화합물의 처리는 테트라히드로푸란과 같은 비양자성 무수 용매에서 리튬 에놀레이트 또는 카르복실산 에스테르의 아연 유도체의 도움으로 행할 수 있다. 화학식 J의 화합물의 보호기 R23은 당업계의 숙련자들에게 공지된 탈보호된 조건하에서, 절단하여 화학식 K의 화합물을 생성한다. 예를 들어, R23이 벤질기인 경우, 화학식 J의 화합물 및 팔라듐 촉매로 이루어진 알콜성 용액은 0.5 내지 10바의 수소 대기로 처리할 수 있다. 이에 따라 생성된 화학식 K의 화합물의 고리화는 산성 조건 (예를 들어 트리플루오로아세트산, 또는 디클로로메탄 또는 디옥산과 같은 무수 용매에 용해된 염화수소 기체로 처리)에서 일으켜서 화학식 L의 화합물과 같은 7개의 링크를 가지는 β-히드록시락톤 고리를 생성할 수 있다. 화학식 L의 화합물은 예를 들어 고온 염산 처리, 또는 트리메틸실릴 요오다이드에 의해 화학식 M의 피리돈으로 변형시킬 수 있다.
화학식 N의 2-할로-3-퀴놀린-메탄올은 화학식 P의 아세타닐리드로부터 생성될 수 있다.
상기 식에서, R2, R3및 R4는 화학식 I 및 II에서 나타낸 의미를 가진다. 이후의 방법에서, R2, R3및 R4기는 필요할 경우 전형적인 보호 방법에 따라 보호될 수 있다 (Greene, T., Protectives Groups in Organic Synthesis. 10-86 (John Wiley & Sons, 1981)).
그 다음 화학식 N의 화합물은 아래의 절차에 따라 생성될 수 있다. 화학식 P의 상기 아닐린을 아세트산 무수물과 같은 아세틸화제로 처리하여 N-아세틸화시킨다. 이에 따라 생성된 아세타닐리드를 50℃ 내지 100℃, 바람직하게는 75℃의 온도에서 빌스메이어 (0℃ 내지 10℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드에 포스포릴 옥시클로라이드를 작용시켜 생성됨)란 시약명으로 당업계의 숙련자들에게 공지된 시약으로 처리하여 대응하는 2-클로로-3-퀴놀린카르발데하이드를 생성한다 (문헌 [Meth-Cohn. et al.J. Chem. Soc., Perkin Trans. Ip.1520 (1981); Meth-Cohn. et al.J. Chem. Soc., Perkin Trans. Ip.2509 (1981); 및 Nakasimhan et al.J.Am. Chem. Soc., 112.p.4431 (1990)]를 참고). 2-클로로-3-퀴놀린카르발데하이드의 2 위치 상의 염소는 요오드 또는 브롬 염 (예를 들어 요오드화나트륨 또는 브롬화테트라부틸암모늄)의 존재하에서 아세토니트릴과 같은 불활성 용매에서 생성물을 가열함으로써 요오드 또는 브롬으로 치환시킬 수 있다. 진한 염산과 같은 미량의 산이 본 변형을 촉진시키기 위해 필요할 수 있다. 2-할로-3-퀴놀린카르발데하이드는 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수소화붕소나트륨에 의해 알콜성 용매 (예, 메탄올)에서 처리하는 것과 같이 당업계의 숙련자들에게 공지된 전형적인 조건하에서, 화학식 N에 대응하는 2-할로-3-퀴놀린메탄올로 쉽게 환원된다.
화학식 N의 화합물은 또한 아래의 절차에 의해서도 생성될 수 있다.
위에서 정의된 것과 같은 화학식 P의 아닐린을 삼염화붕소, 및 비양자성 용매 또는 비양자성 용매의 혼합물 내의 삼염화알루미늄, 사염화티탄 또는 염화디에틸알루미늄과 같은 다른 루이스산의 존재하에서 니트릴 (예: 클로로아세토니트릴 또는 프로피오니트릴)과 반응시켜 아실화시키고, 이어서 가수분해시킨다 (문헌 [Sugasawa, T, et al.J. Am. Chem. Soc. 100, p. 4842 (1978)]을 참고). 그 다음 생성된 중간물은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 아세토니트릴과 같은 비양자성 용매 내에서 에틸말로닐 클로라이드로 처리한 다음, 메탄올 내의 나트륨 메티러레이트과 같은 알칼리 알콜레이트로 처리하여 4 위치가 치환된 에틸 2-히드록시-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성한다. 이것은 포스포릴옥시클로라이드로 처리하여 에틸 2-클로로-3-퀴놀린카르복실레이트로 변형시킨다. 퀴놀린의 4 위치가 클로로메틸기를 담지하는 경우, 친핵 치환은 디메틸아민, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 피페리딘과 같은 이차 아민으로 처리하여 수행할 수 있다. 그 다음 에틸 2-클로로-3-퀴놀린카르복실레이트는 디클로로메탄과 같은 비양자성 용매에서 디이소부틸알루미늄 히드리드로 환원시켜 화학식 N의 2-클로로-3-퀴놀린메탄올을 생성한다. 중간 화합물 (N)의 동족체는 문헌 및 특히 PCT 출원 제95/05427호에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 신규의 공업 생산물, 및 그 중에서도 특히 화학식 I 및 II 생성물의 생산을 위해 정해진 위에 기재된 것과 같은 화학식 I' 및 M의 신규 공업 생산물을 대상으로 한다.
본 발명의 특정 화합물은 일반적인 방법에 따라 제약적으로 허용되는 염의 형태로 제조될 수 있다. 허용되는 염은 비제한적인 예로서 클로로히드레이트, 술페이트, 포스페이트, 디포스페이트, 브로모히드레이트 및 니트레이트와 같은 무기산 또는 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄 술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트, 살리실레이트, 옥살레이트 및 스테아레이트와 같은 유기산 부가 염을 포함한다. 또한 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로부터 형성된 염들도 그들이 사용 가능한 경우 본 발명의 적용 분야에 포함된다. 제약적으로 허용되는 염들의 다른 예는 문헌 ["Pharmaceutical Salts", J.Pharm. Sci. 66:1 (1977)]를 인용한다.
본 발명의 화합물들은 유익한 약리 특성을 가진다. 이것은 본 발명의 화합물들이 토포이소머라제 I 및(또는) II에 대한 억제 효과 및 항종양 활성을 가지는 방식이다. 본 기술은 본 발명의 화합물이 구충제 및(또는) 항바이러스 활성을 나타낸다는 것을 암시한다. 따라서 본 발명의 화합물은 상이한 치료 용도에 사용될 수 있다.
본 화합물은 환자, 예를 들어 사람과 같은 포유 동물에게 화학식 I 및(또는) 화학식 II의 화합물의 치료 유효량을 투여함으로써 상기 환자에게 예를 들어 I형 및(또는) II형의 토포이소머라제를 억제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 항종양 활성을 가진다. 이들은 종양의 치료, 예를 들어 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 치료 유효량을 상기 환자에게 투여함으로써 토포이소머라제를 발현하는 종양의 치료에 사용될 수 있다. 종양 또는 암의 몇몇 예는 식도, 위, 장, 직장, 구강, 인두, 후두, 폐, 결장, 유방, 자궁 경부, 자궁 내막, 난소, 전립선, 고환, 방광, 신장, 간, 췌장, 뼈, 결합조직, 피부, 눈, 뇌 및 중추 신경계의 암 및 갑상선암, 백혈병, 호지킨병, 호지킨병 외의 림프종, 다중 흑색종 등을 포함한다.
또한 그들은 헤모플라젤레이트를 억제 (예를 들어 트리파노소마 또는 리시마니아 (leishmania) 감염의 경우)하거나 변형체를 억제 (예를 들어 말라리아의 경우)함으로써 기생충 감염의 치료에 사용될 수 있고, 또한 바이러스 감염 또는 질병의 치료에도 사용될 수 있다.
이들 특성은 화학식 I 및 II의 생성물들이 제약용으로 적합하게 한다. 본 출원은 약물로서 위에서 정의된 것과 같은 화학식 I 및 II의 생성물, 및 제약적으로 허용되는 유기 또는 무기 산 부가 염, 상기 화학식 I 및 화학식 II의 생성물 또한 위에서 정의된 것과 같은 의약 중 하나를 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물을 대상으로 한다.
따라서 본 발명은 선택된 투여 방법 (예, 경구, 정맥내, 복막내, 근육내, 경피 및 피하)에 따라 제약적으로 허용되는 지지체와 연관된, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 산의 부가 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물 (예, 치료제)은 고체, 액체, 리포솜 또는 지방 교질 입자의 형태일 수 있다.
제약 조성물은 예를 들어 분말, 환제, 과립, 정제, 리포솜, 캡슐 또는 좌약과 같은 고체의 형태일 수 있다. 환제, 정제 또는 캡슐은 충분한 기간 동안 대상자의 위에서 위산 또는 효소의 작용으로부터 조성물을 보호할 수 있는 물질로 코팅되어 통과하고 마지막에 조성물이 소화되지 않은 상태로 소장으로 유입되도록 할 수 있다. 따라서 화합물은 예를 들어 종양의 옆에 위치시켜 국부적으로 투여될 수 있다. 또한 화합물은 지효 방법 (예를 들어 지효형 조성물 또는 주입 펌프)에 따라 투여될 수 있다. 적합한 고체 매체는 예를 들어 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탄산마그네슘, 활석, 설탕, 락토스, 덱스트린, 아미돈, 겔라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스일 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 또한 예를 들어 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 지효형 제제와 같은 액체의 형태로 존재할 수 있다. 적합한 액체 지지체는 예를 들어 물, 글리세롤과 같은 유기 용매, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 및 수중에서 다양한 비율인 그들의 혼합물일 수 있다.
또한 본 발명은 토포이소머라제, 보다 구체적으로 I형 및 II형 토포이소머라제를 억제하기 위해 고안된 의약, 종양의 치료를 위한 의약, 기생충 감염을 치료하기 위한 의약, 및 바이러스 감염 또는 질병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 위에서 정의된 것과 같은 화학식 I 및 II의 생성물의 용도를 대상으로 한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 위에서 언급된 질병 또는 장애의 치료, 투여 방법, 치료 대상자의 나이 및 체중, 및 그의 상태에 따라 다양하게 고려되고, 치료 의사 또는 수의사에 의해 확정될 것이고 본 명세서에서 이를 "치료 유효량"이라 칭한다.
아래의 실험 부분에서, 본 화합물의 약리 특성에 대한 설명을 찾을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어들은 달리 정의되지 않은 경우, 그들은 본 발명이 속하는 분야의 정상적인 전문가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 마찬가지로, 모든 간행물, 특허 출원, 모든 특허 및 본 명세서에서 언급된 모든 다른 참고 문헌들은 참고로 인용되었다.
아래의 참고 문헌은 위의 방법을 설명하기 위해 실었고 어떠한 경우라도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨지지 않아야 한다.
<실시예 1>
t-부틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b] 퀴놀린-7-일)프로피오네이트
1.a. 4-에틸-3,4-디히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-14(4H,12H)-온
수산화붕소나트륨 (14 g, 370 mmol)을 알드리치 케미탈 코. (미국 위스콘신주 밀워키에 소재)와 같은 특정 공급원을 통해 구입할 수 있는 메탄올 (750 ml) 내의 (S)-(+)-캄프토테신 (14 g, 40 mmol) 현탁액에 일부 첨가하고, 생성 혼합물을 55℃로 서서히 가열하여 맑은 용액을 생성한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔류물은 물 (250 ml)로 회수하고, 아세트산 (21 ml)을 첨가하여 중화시키고 4℃에서 2시간 동안 보관하였다. 생성 현탁액을 여과하고 냉수, 아세톤 및 디에틸 에테르로 연속적으로 세척하고, 감압하에서 건조시킨 후 백색 고체의 형태인 원하는 화합물을 생성하였다. 융점 280℃.
1.b. 8-포르밀옥시메틸-7-프로피오닐인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9(11H)-온
수 (140 ml) 중의 메타과요오드산나트륨 (14 g, 65 mmol)의 용액을 빙초산 (720 ml) 내의 4-에틸-3,4-디히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-14(4H,12H)-온 (13.4 g, 38 mmol) 현탁액에 적가하고 생성 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 얼음/물 (650 ml) 혼합물로 따루고 생성 현탁액을 1/2시간 동안 교반한 다음 여과하고 물, 이소프로필 알콜, 및 디에틸 에테르 알콜로 연속적으로 세척하고 감압하에서 건조시킨 후, 옅은 노란색 고체의 형태인 원하는 화합물을 생성하였다. 융점 > 200℃.
1.c. t-부틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트
아르곤하에서 디에틸에테르 무수물 (50 ml)내의 자성 교반기로 교반한 아연 현탁액 (6.5 g, 100 mmol)에 클로로트리메틸실란 (0.75 ml, 5.7 mmol)을 적가하여 활성화시켰다. 실온에서 15분 동안 다시 교반하여 환류로 가열하였다. 그 다음 가열 욕조를 제거하고 t-부틸 브로모아세테이트 (15 ml, 100 mmol)를 환류를 유지하는 속도로 적가하였다. 외부로부터의 열을 되돌리고 1시간 동안 다시 수행하였다. 레포마트스키 (Reformatsky) 시약으로부터 생성되는 에테르화 용액을 실온으로 냉각되도록 둔 다음 카눌라를 이용하여 아르곤하에서 테트라히드로푸란 무수물 (40 ml)내의 8-프르밀옥시메틸-7-프로피오닐인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9(11H)-온 (1.6 g, 4.7 mmol)의 현탁액으로 옮겼다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류에서 교반한 다음 실온으로 냉각되도록 두고, 이어서 포화된 염화암모늄 (100 ml)를 첨가하여 반응을 중단하고 클로로포름 (3×100 ml)으로 추출하였다. 배합된 클로로포름 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시키고 실리카 겔상의 겔 크로마토그래피 (1-2% MEOH/CH2Cl2)로 잔류물을 정제하여 옅은 노란색 고체 형태로 필요로하는 화합물 (31%)을 0.64 g 생성할 수 있었다. 융점 146-149℃.
NMR-1H (CDCl3) : 0.93 (t, 3H); 1.37 (s, 9H); 1.99 (m, 2H); 2.97 (dd, 2H); 3.5 (se, IH); 5.10 (s, 2H); 5.24 (s, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.83 (t, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.34 (s, 1H).
NMR-C13(CDCl3) : 8.18; 27.90; 34.59; 45.34; 49.91; 58.55; 77.39; 82.42; 100.52; 127.67; 127.97; 128.10; 128.64; 129.44; 129.79; 130.42; 130.99; 142.86; 148.69; 152.75; 155.16; 162.38; 172.24.
IR (KBr) : 764; 1016; 1157; 1580; 1651; 1726.
<실시예 2>
에틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트
10 mg의 히드로퀴논을 함유하는 테트라히드로푸란 무수물 (20 ml)내의 아연 (500 mg, 7.64 mmol) 및 8-포르밀옥시메틸-7-프로피오닐인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9(11H)-온 (400 mg, 1,15 mmol)의 현탁액을 아르곤하에서 환류로 가열하였다. 가열 욕조를 제거하고 브로모아세테이트 한 방울 및 작은 결정의 요오드를 첨가하여 발열 반응을 시작하였다. 에틸 브로모아세테이트 (500 ㎕, 4.48 mmol)를 적가하여 환류를 유지시킨 다음 반응 혼합물을 1시간 동안 환류에서 다시 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화된 염화암모늄 (10 ml) 및 메탄올 (30 ml)을 첨가하여 반응을 중단하였다. 생성 혼합물을 5분간 교반시킨 다음 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (30 ml)에 용해시키고, 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서 용매를 제거하고 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 98/2)로 정제하여 노란색 고체의 형태인 원하는 화합물을 230 mg (49%) 생성하였다. 융점 157-161℃.
NMR1H (CDCl3) : 0.93 (t, 3H); 1.20 (t, 3H); 2.02 (m,2H); 3.07 (dd, 2H); 4.11 (q, 2H); 4.9 (se, 1H); 5.08 (s, 2H); 5.23 (s, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.80 (t, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.22 (d, 1H); 8.36 (s, 1H).
NMR C13(CDCl3) : 18.09; 14.01; 34.67; 44.85; 49.94; 58.31; 61.09; 77.21; 100.78; 127.78; 127.96; 128.11; 128.72; 129.16; 129.65; 130.60; 131.32; 142.76; 148.28; 152.55; 155.09; 162.22; 172.59.
IR(KBr) : 766; 1009; 1184; 1582; 1647; 1750.
<실시예 3>
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리진[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
t-부틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트 (1.45 g, 3.32 mmol)을 디클로로메탄 무수물 (25 ml)에 용해시키고 디클로로메탄 (100 ml)에 염화수소로 포화된 용액으로 처리하였다. 생성 혼합물을 16시간 동안 -20℃로 유지시켰다. 침전물을 여과하고 메탄올로 세척하고 감압하에서 건조시켜, 노란색 고체 형태로 원하는 화합물 662 mg (55%)을 생성하였다. 융점 > 300℃.
NMR1H (DMSO) : 0.90 (t, 3H); 1.20 (q, 2H); 3.27 (dd, 2H); 5.29 (s, 2H); 5.49 (dd, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.73 (t, 1H); 7.90 (t, 1H); 8.16 (t, 2H); 8.71 (s, 1H).
NMR C13(DMSO) : 8.45; 36.48; 42.54; 50.68; 61.44; 73.34; 99.78; 122.71; 127.83; 128.15; 128.75; 129.08; 130.07; 130.61; 131.81; 144.66; 148.04; 152.80; 155.91; 159.26; 172.08.
IR (KBr) : 761; 1127; 1204; 1285; 1580; 1653; 1757.
<실시예 4>
β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피온산
수산화칼륨 수용액 (0.1 N, 30 ml)를 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 (500 mg, 1.38 mmol)에 첨가하고 생성 현탁액을 16시간 동안 교반하여, 거의 투명한 액체를 생성하였고 이를 여과하였다. 여액을 1 N 염산으로 pH3.5로 산성화시키고, 여과하여 노란색 침전물을 회수하고, 물 및 아세톤으로 세척한 다음 감압하에서 건조시켰다. 원하는 화합물 415 mg (79%)을 단수화물 형태로 생성하였다. 융점 165-167℃.
NMR1H (DMSO) : O.82 (t, 3H); 2.10 (m, 2H); 2.83 (d, 2H); 3.12 (d, 2H); 3.25 (se, 1H); 4.81 (s, 2H); 5.26 (s, 2H); 5.76 (se, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.71 (t, 1H); 7.84 (t, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.18 (d, 1H); 8.34 (s, 1H); 12.15 (se, 1H).
NMR C13(DMSO) : 8.16; 34.80; 46.71; 50.36; 55.73; 76.53; 100.17; 127.50; 128.00; 128.26; 128.69; 129.06; 130.01; 130.45; 131.63; 142.57; 148.09; 153.19; 156.07; 161.22; 172.27.
IR (KBr) : 1020; 1188; 1413; 1586; 1651; 1694.
<실시예 5>
메틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트
메탄올 (50 ml) 내의 현탁액 중의 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 (180 mg, 0.5 mmol)을 메탄올 (0.5 ml) 내의 6 N의 건조된 염화수소로 처리하고 완전히 용해될 때까지 환류에서 유지시켰다 (4시간). 휘발성 화합물을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml)에 용해시킨 다음, 희석된 수산화나트륨 (0.05 N, 15 ml) 및 염수 (15 ml)로 세척하였다. 유기 절편을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (3%/CH2Cl2에서 MeOH)로 정제하고 생성물을 정제하고 디에틸 에테르에서 회수하고, 여과하고 건조시켜, 옅은 노란색 고체 형태로된 원하는 화합물을 120 mg (58%) 생성하였다. 융점 163-166℃.
NMR1H (CDCl3) : 0.93 (t, 3H); 2.2 (m, 2H); 3.05 (dd, 2H); 3.49 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 4.93 (s, 2H); 5.22 (d, 2H); 5.52 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7.81(t, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.22 (d, 1H); 8.36 (s, 1H).
NMR C13(CDCl3) : 7.74; 35.54; 46.82; 50.15; 51.67; 58.10; 65.33; 78.03 100.17; 125.57; 127.70; 128.04; 128.10; 128.35; 129.53; 130.39; 130.94; 143.87; 148.75; 152.94; 157.83; 161.74; 171.35.
IR (KBr) : 1207; 1595; 2655; 1709.
<실시예 6>
에틸 β-에틸-α,α-디플루오로-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트
THF 무수물로된 현탁액 내의 에틸 브로모디플루오로아세테이트 (1.8 ml, 14 mmol), 실시예 1.b.)에서 생성된 것과 같은 8-포르밀옥시메틸-7-프로피오닐인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9(11H)-온 (2.0 g, 5.75 mmol)의 총량의 약 절반을 환류에서 THF 무수물 (40 ml)내의 아연 (1.25 g, 17.2 mmol) 현탁액에 아르곤 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 다시 30분간 환류에서 유지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화된 수성 염화암모늄 (20 ml)을 첨가하여 반응을 중단시키고 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3×20 ml)으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (10 ml)에 회수하고, 여과시키고 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH98/2)로 정제하여, 노란색 고체의 형태로된 원하는 화합물 664 mg (26%)을 생성하였다. 융점 208-209℃.
NMR1H (CDCl3) : 0.91 (t, 3H); 1.38 (t, 3H); 2.32 (m, 2H); 4.8 (se, 1H); 4.38 (q, 2H); 5.09 (d, 2H); 5.13 (dd, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.79 (d, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.22 (s, 1H).
NMR C13(CDCl3) 6.97; 13.93; 28.63; 50.18; 56.27; 63.15; 77.20; 81.96 (t); 101.27; 116.40 (t); 127.67; 127.77; 127.97; 128.31; 129.26; 130.33; 130.94; 131.23; 143.16; 148.34; 150.20; 151.91; 161.21; 163.21 (t).
IR (KBr) : 1124; 1308; 1591; 1647; 1748.
<실시예 7>
에틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트
8-메틸-7-프로피오닐인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-9-(11H)-온 (500 mg, 1.43 mmol, 문헌 [Kingsbury, W.D., Tetrahedron Lett. 29: 6847 (1988)]에 기재된 것과 같음) 중의 아연 (1.25 g, 19.1 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 내의 아세트산은 (250 mg, 1.50 mmol)의 현탁액을 아르곤 대기하의 실온에서 교반하였다. 10분이 지날 때, 클로로디에틸알루미늄 몰랄 용액 (10 ml, 10 mmol)을 적가하여 반응 혼합물을 활성화시킨 다음 에틸 브로모아세테이트 (1.25 ml, 11.3 mmol)을 적가하고 생성 혼합물을 추가로 5시간 동안 반응하도록 두었다. 에틸 알콜 (10 ml) 및 포화된 칼륨 타르트레이트 및 나트륨 타르트레이트 용액 (10 ml)을 연속적으로 첨가하여 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 다시 1시간 동안 교반시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (30 ml)에서 회수하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 98/2)로 정제하여 옅은 노란색 고체의 형태인 원하는 생성물을 93 mg (15%) 생성하였다. 융점 185-188℃.
NMR1H (CDCl3) : 0.91 (t, 3H); 1.17 (t, 3H); 1.99 (m, 2H); 2.49 (s, 3H); 3.10 (dd, 2H); 4.11 (q, 2H); 4.6 (se, 1H); 5.25 (s, 2H); 7.65 (t, IH); 7.67 (s, 1H); 7.80 (t, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.22 (d, 1H); 8.34 (s, 1H).
NMR C13(CDCl3) : 8.02; 13.99; 14.72; 33.14; 43.97; 50.02; 61.0; 76.54; 101.90; 127.65; 127.84; 128.08; 128.81; 128.88; 130.74; 131.59; 131.65; 140.33; 147.64; 152.96; 153.61; 162.11; 172.91.
IR (KBr) : 762; 1192; 1576; 1653; 1740.
<실시예 8>
t-부틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트
아세틱 무수물 (70㎕, 0.7 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml) 내에 t-부틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트 (200 mg, 0.46 mmol) 및 트리에틸아민 (140 ㎕, 1 mmol)로된 용액에 적가하고 생성 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 휘발성 화합물을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1-2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 노란색 고체 형태의 원하는 화합물 152 mg을 생성하였다. 융점 195-196℃.
NMR1H (CDCl3) : 0.88 (t, 3H); 1.32 (s, 9H); 1.93 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 2.97 (dd, 2H); 4.8 (se, 1H); 5.28 (s, 2H); 5.59 (dd, 2H); 7.39 (s, 1H); 7.63 (t, 1H); 7.80 (t, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.23 (d, 1H); 8.34 (s, 1H).
NMR C13(CDCl3) : 8.02; 21.06; 27.91; 35.05; 45.58; 50.16; 59.23; 77.52; 82.26; 100.59; 124.21; 127.91; 128.10; 128.14; 128.97; 129.18; 130.68; 131.46; 142.85; 148.29, 152.43, 158.49; 161.83; 171.13; 171.90.
<실시예 9>
5,12-디에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
1.a. 단계에서 캄프토테신 대신에 7-에틸 캄프토테신 (Sawada et al, Chem. Pharm. Bull. 39:2574 (1991))을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 유사한 방법으로 본 화합물을 제조하였다. 밝은 노란색 고체의 형태로 원하는 화합물을 생성하였다. 융점 > 270℃.
NMR1H (DMSO) : 0.92 (t, 3H); 1.39 (t, 3H); 1.93 (q, 2H); 3.08 (d, 2H); 3.25 (q, 2H); 3.51 (d, 2H); 5.32 (s, 2H); 5.52 (dd, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.76 (t, 1H); 7.89 (t, 1H); 8.18 (d, 1H); 8.32 (d, 1H).
NMR C13(DMSO) : 8.46; 14.15; 22.42; 36.50; 42.54; 49.95; 61.45; 73.35; 99.68; 122.61; 124.27; 126.76; 127.70; 128.27; 129.92; 130.18; 145.17; 145.82; 148.57; 152.15; 155.89; 159.26; 172.08.
<실시예 10>
β-에틸-γ-(12-에틸-8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-β-히드록시-프로피온산
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 대신에 5,12-디에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온을 사용한 것을 제외하고 실시예 4와 유사한 방법으로 본 화합물을 제조하였다. 약간 회백색인 고체 형태로 이것을 생성하였다. 융점 238-239℃.
NMR1H (DMSO) : 0.82 (t, 3H); 1.35 (t, 3H); 2.01 (m, 2H); 2.85 (d, 2H); 3.18 (d, 2H); 3.22 (q, 2H); 4.81 (s, 2H); 5.00 (se, 1H); 5.24 (s, 2H); 5.78 (se, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.77 (t, 1H); 7.86 (t, 1H); 8.18 (d, 1H); 8.28 (d, 1H); 12.10 (se, 1H).
NMR C13(DMSO) : 8.12; 14.15; 22.41; 34.78; 46.74; 49.65; 55.71; 76.51; 100.04; 124.22; 126.63; 127.48; 128.12; 128.21; 129.94; 130.02; 143.10; 145.59 ; 148.69; 152.62; 156.03; 161.22; 172-22.
<실시예 11>
8-에틸-2,3,8,9-테트라히드로-8-히드록시-10H-[1,4]디옥시노[2,3-g]옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(15H)-디온
11.a. 2-에틸-2-(2-메톡시-4-피리딜)-1,3디옥솔란 (F)
밤새도록 딘 스타크 (Dean Stark) 장치를 사용하여 톨루엔 (150 ml)에서 2-클로로-4-프로피오닐피리딘 (10 g, 59 mmol) (문헌 [Lamattina, J.L.J. Heterocyclic Chem.20, p.553 (1983)), 에틸렌 글리콜, p-톨루엔술폰산 (250 mg)으로된 혼합물로부터 공비적 방법으로 물을 증류하였다. 그 다음 감압하에서 용매를 제거하고, 포화된 수성 이탄산염 (100 ml)으로 산을 중화시키고 에테르를 사용하여 생성물을 추출하였다. 배합된 에테르화 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후 증발시켜, 반응의 종료시까지 아세토니트릴에서 나트륨 메톡시드의 3가에 의해 환류하는 카르보닐기에 의해 보호되는 조생성물 13.3 g (96%)를 생성하였다 (박층 크로마토그래피에 의해 조절; SiO2, t-부틸 메틸 옥시드/헥산 (TBMO/HX) 50/50). 그 다음 아세토니트릴 용액을 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 에테르에서 회수하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 증류된 갈색 오일을 생성하였다 (70-75℃, 0.04 mbar). 투명한 액체의 형태로 10.7 g (전체적인 회수 81%)의 생성물 (F)를 회수하였다.
11.b. 2-에틸-2-(3-히드록시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-1,3-디옥솔란 (G)
카눌라를 사용하여 t-부틸리튬 (펜탄에서 1.7 M, 100 ml, 170 mmol)을 -78℃ 아르곤하에서 테트라히드로푸란 무수물 (300 ml)내의 브로모메시틸렌 (13 ml, 85 mmol) 용액에 적가하였다. 생성된 백색 침전물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 2-에틸-2-(2-메톡시-4-피리딜)-1,3-디옥솔란 (10 g, 44.8 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 15분간, 0℃에서 1시간 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. -78℃로 다시 냉각시킨 후, N,N-디메틸포름아미드 무수물 (100 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 재가열되도록 둔 다음 16시간 동안 교반하고, 박층 크로마토그래피 (SiO2, TBMO/HX 50/50)로 분석하여 출발 화합물이 완전히 소모되도록 하였다. 포화된 염화암모늄으로 반응을 중단시키고 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (200 ml, 50 ml, 50 ml)로 추출하였다. 배합된 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, TBMO/HX: 0/100 내지 5/95로 메시틸렌 유도체를 용리한 다음 20/80 내지 50/50으로 생성물을 용리)로 정제하여 중간 생성물 알데히드 (7 g)인 노란색 오일을 생성하였다. 알데히드를 메탄올 (100 ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨 (5 g, 132 mmol)로 처리하여 박층 크로마토그래피에 의한 분석 결정으로 중간 생성물 알데히드가 완전히 소모될 때 (약 1시간)까지 생성 혼합물을 교반하였다. 그 다음 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르에서 회수하고, 물 및 염수로 세척하고 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 대한 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, TBMO/HX 10/90 내지 50/50)로 노란색 오일 형태의 생성물 (G) 7 g (전체적인 회수 62%)을 생성하였다.
11.c. 2-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-2-에틸-1,3-디오콜란 (H)
테트라히드로푸람 무수물 (150 ml)내에서 2-에틸-2-(3-히드록시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-1,3-디옥솔란 (7 g, 30 mmol) 및 염화벤질 (5 ml, 45 mmol)로된 용액을 테트라시드로푸람 무수물 (100 ml)내의 수산화나트륨 (미네랄 오일에서 80%, 1.85 g, 61 mmol) 현탁액에 적가하고 생성 혼합물을 16시간 동안 환류에서 유지시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 두고, 물 (50 ml)로 반응을 중단하고 감압하에서 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (150 ml)에 용해시키고 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, TBMO/HX; 5/95 내지 20/80)로 정제하여 투명한 오일의 형태로 벤질 (H)에 의해 보호된 9 g (87%)의 생성물을 얻었다.
11.d. 1-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-프로판-1-온 (I')
120℃의 욕조에서 3시간 동안 트리플루오로아세트산 (10 ml) 및 물 (5 ml)로 2-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-2-에틸-1,3-디옥솔란 (9 g, 27 mmol)을 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 포화된 수성 이탄산나트륨을 첨가하여 산 잔류물을 중화시켰다. 에테르 추출물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, TBMO/HX; 10/90)로 처리하여 5.5 g (70%)의 생성물 (I')를 얻었다.
11.e. t-부틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-프로피오네이트
환류하에서 테트라히드로푸란 무수물내의 아연 현탁액 (5.3 g, 80 mmol, 10초간 6 N의 HCl로 처리하여 활성화시킨 다음, 중성 pH가 될 때까지 물로, 이어서 아세톤 및 디에틸 에테르로 세척)에 t-부틸 브로모아세테이트 (13 ml, 80 mmol)를 적가하였다. 반응 매개물을 다시 10분간 환류하에서 유지시킨 후 첨가를 종료하였다. 테트라히드로푸란 무수물 (20 ml)내에 1-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-프로판-1-온 (5.8 g, 20 mmol)로된 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 한시간 동안 환류하에서 더 교반하였다. 0℃에서 포화된 수성 염화암모늄 (100 ml)로 반응을 중단하고 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 배합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시킨 다음, 노란색 오일의 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, TBMO/HX; 5/95 내지 10/90)로 정제하여 투명한 오일 형태의 t-부틸 에스테르 (J) (7 g, 95%)를 생성하였다.
11.f. t-부틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(3-히드록시메틸-2-메톡시-4-피리딜)프로피오네이트
1기압 및 실온에서 촉매로서 목탄 (50 mg) 및 용매로서 에탄올 (10 ml)상에서 5%의 팔라듐을 사용하여 t-부틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(3-히드록시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-프로피오네이트 (1 g, 2.5 mmol)을 수소화시켰다. 일단 반응을 종료하고 (6시간), 촉매를 여과 분리하고 용매를 증발시켜, 뒤이은 합성용을 충분한 순도를 가진 생성물 (K) 0.7 g (90%)을 생성하였다.
11.g. 5-에틸-1,5-디히드로-5-히드록시-9-메톡시-옥세피노[3,4-c]피리딘-3(4H)-온 (L)
t-부틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(3-히드록시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-프로피오네이트 (8.8 g, 28 mmol)를 실온에서 3시간 동안 트리플루오로아세트산 (30 ml)로 처리하였다. 휘발 성분을 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, TBMO/HX; 100/0 내지 98/2)로 정제하여, 투명한 오일을 생성하고, 톨루엔으로 처리하여 백색 결정 형태의 생성물 (L)(89%) 5.9%를 생성하였다. 융점 97-98℃.
11.h. 5-에틸-1,5-디히드로-5-히드록시-옥세피노[3,4-c]피리딘-3,9(4H,8H)-디온 (M)
염산 1 N (20 ml), 5-에틸-1,5-디히드로-5-히드록시-9-메톡시-옥세피노[3,4-c]피리딘-3(4H)-온 (0.5 g, 2.1 mmol)을 9시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 톨루엔을 두번 첨가하고 증발시켜 잔류물을 다시 건조한 다음, 포스포러스 펜톡시드와 함께 감압하에서 밤새 두었다. 생성 오일을 아세토니트릴 무수물 (5 ml)에 용해시키고 24시간 동안 아르곤하에서 교반시켰다. 침전물을 여과하고 건조하여 백색 고체 (M) 0.23 g (49%)을 생성하였다. 융점 118-119℃.
11.i. 6,7-에틸렌디옥시-2-요오도-3-퀴놀린-메탄올 (N)
문헌 [Meth-Cohn et al; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, p.1520 (1981); Meth-Cohn, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, p.2509 (1981), 및 Nakasimhan et al, J. Am. Chem. Soc. 112, p4431 (1990)]에 기재된 방법을 사용하였다. 디메틸포름아미드 무수물 (23 ml, 0.28 몰)에 포스포릴 옥시클로라이드 (71 ml, 0.77 몰)을 적가하여 생성된 빌스메이어 시약에 3,4-에틸렌디옥시아세타닐리드 (22 g, 113 mmol)를 첨가하고, 아르곤 대기하에서 다시 0.5시간 동안 얼음-물 욕조에서 냉각시켰다. 생성 혼합물을 16시간 동안 75℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음 및 물로된 혼합물 (300 ml)에 첨가하고 디클로로메탄 (5×200 ml)으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 농축하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄의 현탁액 (20 ml)에 위치시키고, 여과하고 감압하에서 건조시켜, 노란색 고체의 형태로 융점이 222 내지 224℃인 2-클로로-6,7-에텔렌디옥시퀴놀린-3-카르브알데히드 10 g (35%)를 생성하였다. 중간 생성물을 요오드나트륨 (30 g, 0.2 몰)로 처리하고 24시간 동안 환류하에서 아세토니트릴 (150 ml)내의 염산 (1.5 ml)로 농축하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 50% 수성 테트라히드로푸란 (200 ml)에서 회수하고, 여과하고 테트라히드로푸란으로 세척하고 감압하에서 건조하여 융점 155 내지 157℃이고 노란색 고체 형태로된 12 g의 6,7-디옥시에틸렌-2-요오도퀴놀린-3-카르브알데히드를 생성하였다. 위의 중간 생성물을 0.5시간 동안 실온에서 메탄올 (200 ml)내의 수산화붕소나트륨 (2 g, 52 mmol)로 처리하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 물에 회수하고 여과하였다. 생성 고체를 포스포러스 펜톡시드에서 감압하에서 건조시켜, 융점 178-180℃인 노란색 고체 형태의 (6,7-에틸렌디옥시-2-요오도퀴놀린-3-일)-메탄올 11 g을 생성하였다.
11.j. 5-에틸-8-(6,7-디옥시에틸렌-2-요오도-3-퀴놀린메틸)-1,5-디히드로-5-히드록시-옥세피노[3,4-c]피리딘-3,9(4H,8H)-디온 (O)
5분에 걸쳐, THF/DMSO 무수물 (8/1 v/v, 45 ml)에 5-에틸-1,5-디히드로-5-히드록시-옥시피노[3,4-c]피리딘 3,9(4H,8H)-디온 (400 mg, 1.79 mmol), 앞선 단계 11.i.에서 얻은 화합물 (770 mg, 2.23 mmol) 및 트리페닐포스포린으로 된 화합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (570 ㎕, 3.6 mmol)을 적가하고 생성 혼합물을 16시간 동안 실온에서 아르곤하에서 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔류물을 클로로포름 (100 ml)에 용해시켰다. 생성 용액을 염수 (4×50 ml)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, TBMO/HX; 99/1 내지 98/2)로 정제하여, 융점 165-167℃인 백색 고체 형태의 생성물 (O) 650 mg (66%)을 생성하였다.
11.k. 8-에틸-2,3,8,9-테트라히드로-8-히드록시-10H,12H-[1,4]디옥시노[2,3-g]옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(15H)-디온
5-에틸-8-(6,7-에틸렌디옥시2-요오도퀴놀린-3-일)메틸-4,5-디히드로-5-히드록시-(1H,3H)옥세피노[3,4-c]피리딘-3-디온 (600 mg, 1.1 mmol), 테트라부틸-암모늄 브로마이드 (352 mg, 1.1 mmol), 아세트산나트륨 (359 mg, 4.4 mmol) 및 아세트산팔라듐 II (98 mg, 0.43 mmol)을 아세토니트릴 무수물 (40 ml)에 용해시키고 아르곤하에서 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 적색 용액으로부터 백색 침전물을 분리하였다. 이 침전물을 여과하고 감압하에서 건조시켰다. 조 생성물을 수중 현탁액에 넣고 여과하고 포스포러스 펜톡시드 상의 감압하에서 건조시켜, 융점 > 250℃인 투명한 노란색 고체 형태로된 원하는 화합물 250 mg을 생성하였다.
NMR-1H (DMSO) : 0.91 (t, 3H); 1.87 (m, 2H); 3.08 (d, 1H); 3.51 (d, 1H); 4.45 (s, 2H); 5.19 (s, 2H); 5.47 (dd, 2H); 6.02 (se, 1H); 7.33 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 8.43 (s, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.43; 36.47; 42.54; 50.52; 61.43; 64.43 (2C); 73.31; 99.07; 112.27; 113.14; 122.00; 124.24; 128.18; 129.74; 144.59; 145.01; 145.33; 147.63; 150.88; 155.88; 159.23; 172.07.
<실시예 12>
10-벤질옥시-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
12.a. (6-벤질옥시-2-요오도-3-퀴놀린)-메탄올
3,4-에틸렌디옥시 아세타닐리드 대신 4-벤질옥시아세타닐리드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 11의 단계 11.i.의 윤곽과 유사한 방법으로 본 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 용리액으로 디클로로메탄을 사용하는 것은 충분한 순도를 가진 융점 180-182℃인 중간 생성물 6-벤질옥시-2-클로로퀴놀린-3-카르브알데히드를 분리 (8% 회수)하기 위해 필수적이다. 다음으로, 뒤이은 할로겐의 수산화붕소나트륨으로 환원에 대한 교환으로 융점 147-149℃인 (6-벤질옥시-2-요오도퀴놀린-3-일)-메탄올을 생성하였다.
12.b. 8-(6-벤질옥시-2-요오도-3-퀴놀린메틸)-1,5-디히드록시-5-에틸-5-히드록시-옥세피노[3,4-c]피리딘-3,9(4H,8H)-디온
6,7-에틸렌디옥시-2-요오도퀴놀린-3-일)-메탄올 대신에 (6-벤질옥시-2-요오도퀴놀린-3-일)-메탄올을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 11의 단계 11.j.의 윤곽과 유사한 방법으로 본 화합물을 제조하였다. 본 화합물은 융점 197-199℃인 백색 고체의 형태로 나타났다.
12.c. 10-벤질옥시-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
5-에틸-8-(6,7-에틸렌디옥시-2-요오도퀴놀린-3-일)메틸-4,5-디히드로-5-히드록시-(1H,3H)옥세피노[3,4-c]피리딘-3-디온 대신에 8-(6-벤질옥시-2-요오도-3-퀴놀린메틸)-1,5-디히드록시-5-에틸-5-히드록시-옥세피노[3,4-c]피리딘-3,9(4H,8H)-디온을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 11의 단계 11.k.에 나타낸 방법과 유사하게 본 화합물을 제조하였다. 융점 > 250℃인 투명한 노란색 고체 형태로 원하는 화합물이 나타났다.
NMR-1H (DMSO) : 0.90 (t, 3H); 1.85 (m, 2H); 3.08 (d, 1H); 3.50 (d, 1H); 5.25 (s, 2H); 5.30 (s, 2H); 5.50 (dd, 2H); 6.05 (s, 1H); 7.30-7.70 (m, 8H); 8.10 (d, 1H); 8.55 (s, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.43; 36.48; 38.28; 50.65; 61.42; 70.00; 73.32; 99.05; 107.71; 122.05; 123.42; 128.18; 128.26; 128.70; 129.40; 130.19; 130.48; 130.63; 136.65; 144.18; 144.90; 150.53; 155.91; 157.31; 159.24; 172.06.
<실시예 13>
γ-(12-벤질옥시-8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일)-β-에틸-β-히드록시-프로피온산 (E)
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 대신에 10-벤질옥시-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온을 사용한 것을 제외하고, 실시예 4에 설명된 것과 유사한 방법을 본 화합물을 제조하였다. 융점 171-173℃인 노란색 고체 형태로 나타났다.
NMR-1H (DMSO) : 0.80 (t, 3H); 2.00 (m, 2H); 2.85 (d, 1H); 3.15 (d, 1H); 4.80 (s, 2H); 5.25 (s, 2H); 5.30 (s, 2H); 5.75 (se, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.35-7.70 (m, 7H); 8.10 (d, 1H); 8.55 (s, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.11; 34.75; 46.68; 50.35; 55.70; 69.97; 76.51; 99.45; 107.78; 123.28; 127.64; 128.18 (2C); 128.26; 128.70 (2C); 129.33; 130.17; 130.47; 130.57; 136.69, 142.79; 144.17; 150.93; 156.03; 157.19; 161.20.
<실시예 14>
5-에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
10-벤질옥시-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 (370 mg, 0.79 mmol)을 촉매로서 목탄 (60 mg) 및 용매로서 트리플루오로아세트산 (15 ml)인 10% 팔라듐을 사용하여 1기압 및 실온에서 수소로 처리하였다. 일단 반응을 종료하고 (16시간), 디클로로메테이트 (50 ml) 및 메탄올 (50 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 감압하에서 촉매를 여과하고 휘발성분을 증발시켜 트리플루오로아세트산 성분을 함유하는 원하는 화합물의 조형태를 생성하였다. 이들 요소를 1,4-디옥산으로 공증류하여 제거하였다. 추가의 합성용으로 충분한 순도를 가지는 융점 150℃인 오렌지색 고체 형태로 생성물을 얻었다.
NMR-1H (DMSO) : 0.89 (t, 3H); 1.85(q, 2H); 3.02 (d, 1H); 3.45 (d, 1H); 5.19 (s, 2H); 5.37 (d, 1H); 5.50 (d, 1H); 5.98 (se, 1H); 7.26 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.42 (s, 1H); 10.32 (s, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.47; 36.50; 42.61; 50.57; 61.46; 73.35; 98.84; 109.02; 121.83; 123.18; 129.50; 129.85; 130.12; 130.80; 143.39; 145.10; 149.69; 155.97; 156.82; 159.30; 172.11.
<실시예 15>
11-(디메틸아미노)메틸-5-에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
15.a. 11-(디메틸아미노)메틸-5-에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
아세트산 (15 ml)의 10-벤질옥시-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 (260 mg, 0.69 mmol) 현탁액을 37% 수성 포름알데히드 (500 ㎕) 및 40% 수성 디메틸아민 (500 ㎕)로 처리하여 생성 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH; 100/0 내지 90/10)로 정제한 다음 아세토니트릴로 결정화하여 원하는 화합물 102 g을 생성하였다.
15.b. 11-(디메틸아미노)메틸-5-에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 클로르히드레이트
희석된 염산 (1 N)을 11-(디메틸아미노)메틸-5-에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 수현탁액에 완전히 용해될 때까지 적가하였다. 물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴 현탁액 (5 ml)에 넣고 여과하여, 융점 248℃인 원하는 염 103 mg을 생성하였다.
NMR-1H (DMSO) : 0.88 (t, 3H); 1.85 (m, 2H); 2.84 (s, 6H); 3.08 (d,1H); 3.5 (d, 1H); 4.73 (s, 2H); 5.47 (dd, 2H); 7.33 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 8.19 (d, 1H); 8.99 (s, 1H); 9.92 (se, 1H); 1 1.45 (s, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.46; 34.36; 42.44 (3C); 50.61 (2C); 61.42; 73.35; 99.19; 108.63; 122.21; 122.36; 126.86; 129.13; 130.61; 133.09; 143.53; 144.70; 149.76; 155.98; 157.17; 159.27; 172.06.
<실시예 16>
5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i. 및 11.k.에 설명된 방법에 따라 3-플루오로-4-메톡시아닐린으로부터 본 화합물을 생성하였다. 노란색 고체, 융점 > 250℃.
NMR-1H (DMSO) : 0.89 (t, 3H); 1.85 (q, 2H); 3.08 (d, 1H); 3.49 (d, 1H); 4.00 (s, 3H); 5.25 (s, 2H); 5.39 (d, 1H); 5.51 (d, 1H); 6.00 (s, 1H); 7.32 (s, 1 H); 7.72 (d, 1H); 7.91 (d,1H); 8.58 (s,1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.43; 36.48; 42.51; 50.68; 56.60; 61.42; 73.29; 99.25; 108.68; 113.52; 122.23; 126.33; 129.99; 130.30; 143.79; 144.70; 148.42; 151.18; 153.19; 155.81; 159.20; 172.06.
IR (KBr) : 1259; 1503; 1602; 1737.
<실시예 17>
9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i, 11.j, 및 11.k.에 설명된 방법에 따라 3-클로로-4-메톡시아닐린으로부터 본 화합물을 생성하였다. 노란색 고체, 융점 > 250℃.
NMR-1H (DMSO) : 0.85 (t, 3H); 1.85 (q, 2H); 2.55 (s, 3H); 3.07 (d, 1H); 3.45 (d, 1H); 5.25 (s, 2H); 5.39 (d, 1H); 5.51 (d, 1H); 6.05 (s, 1H); 7.39 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.60 (s, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.43; 20.20; 36.47; 42.49; 50.67; 61.41; 73.28; 99.87; 122.82; 126.98; 127.99; 129.60; 130.53; 131.08; 135.64; 136.56; 144.39; 147.11; 153.10; 155.85; 159.18; 172.03.
IR (KBr) : 1208; 1479; 1606; 1656; 1724.
<실시예 18>
5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i, 11.j, 및 11.k.에 설명된 방법에 따라 3,4-디플루오로아닐린으로부터 본 화합물을 생성하였다. 노란색 고체, 융점 > 250℃.
NMR-1H (DMSO) : 0.85 (t, 3H); 1.85 (q, 2H) ; 3.07 (d, 1H); 3.47 (d, 1H); 5.25 (s, 2H); 5.39 (d, 1H); 5.51 (d, 1H); 6.05 (s, 1H); 7.39 (s, 1H); 8.15(q, 1H); 8.25 (q, 1H); 8.68 (q, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.41; 36.45; 42.48; 50.68; 61.40; 73.25; 99.92; 114.14; 115.42; 115.58; 122.96; 125.52; 130.56; 131.46; 144.21; 145.25; 142.36; 153.41; 155.85; 159.15; 172.00.
IR (KBr) : 1266; 1512; 1581; 1618; 1751.
<실시예 19>
7-에틸-7,8-디히드로-7-히드록시-9H,11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9,12(14H)-디온
실시예 11의 단계 11.i, 11.j, 및 11.k.에 설명된 방법에 따라 3,4-메틸렌디옥시아닐린으로부터 본 화합물을 생성하였다. 베이지색 고체, 융점 > 250℃.
NMR-1H (DMSO) : 0.85 (t, 3H); 1.85 (q, 2H) ; 3.07 (d, 1H); 3.45 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 5.39 (d, 1H); 5.51 (d, 1H); 6.00 (s, 1H); 6.30 (s, 1H); 7.30(s, 1H); 7.49 (d, 2H); 8.45 (s, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.43; 36.49; 42.56; 50.58; 61.42; 73.31; 98.87; 102.75; 103.33; 104.92; 121.76; 125.74; 128.59; 130.33; 145.08; 146.69; 148.78; 150.19; 151.49; 155.90; 159.24; 172.08.
IR (KBr) : 1248; 1459; 1606; 1731
<실시예 20>
9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i, 11.j, 및 11.k.에 설명된 방법에 따라 3-클로로-4-메톡시아닐린으로부터 본 화합물을 생성하였다. 백색 고체, 융점 > 250℃.
NMR-1H (DMSO) : 0.85 (t, 3H); 1.85 (q, 2H); 3.07 (d, 1H); 3.45 (d, 1H); 4.01 (s, 3H); 5.22 (s, 2H); 5.39 (d, 1H); 5.51 (d, 1H); 6.02 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.68 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.55 (s, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.82; 36.27; 42.30; 50.48; 56.69; 61.23; 73.08; 99.16; 107.44; 122.16; 127.12; 128.12; 128.25; 130.02; 130.53; 143.29; 144.37; 151.12; 153.29; 155.71; 158.98; 171.84.
IR (KBr) : 1056; 1256; 1483; 1592; 1657; 1747.
<실시예 21>
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i, 11.j, 및 11.k.에 설명된 방법에 따라 4-메톡시아닐린으로부터 본 화합물을 생성하였다. 노란색 고체, 융점 > 250℃.
NMR-1H (DMSO) : 0.85 (t, 3H); 1.85 (q, 2H) ; 3.07 (d, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 5.28 (s, 2H); 5.40 (d, 1H); 5.51 (d, 1H); 6.00 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.51 (d, 2H); 8.07 (d, 1H); 8.55 (s, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.45; 36.48; 42.51; 50.64; 55.92; 61.42; 73.33; 99.01; 106.49; 122.02; 123.19; 129.59; 130.20; 130.43; 144.17; 144.94; 150.40; 155.92; 158.31; 159.26; 172.07.
IR (KBr) : 1251; 1604; 1655; 1735.
<실시예 22>
9,11-디클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i, 11.j, 및 11.k.에 설명된 방법에 따라 3,5-디클로로아닐린으로부터 본 화합물을 생성하였다. 노란색 고체, 융점 > 250℃.
NMR-1H (DMSO) : 0.85 (t, 3H); 1.85 (q, 2H) ; 3.07 (d, 1H); 3.45 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 5.41 (d, 1H); 5.55 (d, 1H); 6.08 (s, 1H); 7.41 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.91 (s, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.39; 36.45; 42.51; 51.03; 61.39; 73.25; 100.62; 123.55; 124.63; 127.60; 128.08; 128.56; 132.06; 132.19; 134.53; 143.77; 148.80; 154.88; 155.82; 159.13; 171.98.
IR (KBr) : 1064; 1275; 1586; 1651; 1743.
<실시예 23>
5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i, 11.j, 및 11.k.에 설명된 방법에 따라 3-플루오로-4-메톡시아닐린으로부터 본 화합물을 생성하였다. 노란색 고체, 융점 > 250℃.
NMR-1H (DMSO) : 0.89 (t, 3H); 1.85 (q, 2H) ; 2.49 (s, 3H); 3.08 (d, 1H); 3.49 (d, 1H); 5.21 (s, 2H); 5.39 (d, 1H); 5.51 (d, 1H); 6.05 (s, 1H); 7.39 (s, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.61(s, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.40; 15.14; 36.45; 42.52; 50.60; 61.41; 73.28; 99.71; 112.00; 122.66; 125.38; 127.66; 129.59; 130.28; 144.49; 147.88; 152.88; 155.85; 159.18; 162.25; 172.02.
IR (KBr) : 1054; 1580; 1651; 1760.
<실시예 24>
5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i, 11.j, 및 11.k.에 설명된 방법에 따라 4-플루오로아닐린으로부터 본 화합물을 생성하였다. 백색 고체, 융점 > 250℃.
NMR-1H (DMSO) : O.85 (t, 3H); 1.85 (q, 2H); 3.07 (d, 1H); 3.45 (d, 1H); 5.29 (s, 2H); 5.39 (d, 1H); 5.55 (d, 1H); 6.30 (s, 1H); 7.39 (s, 1H); 7.80 (q, 1H); 7.99 (q, 1H); 8.23 (q, 1H); 8.68 (s, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.40; 36.46; 42.48; 50.66; 61.41; 73.31; 99.68; 111.83; 122.75; 128.93; 130.93; 131.22; 131.93; 144.46; 145.27; 152.60; 155.89; 159.21; 172.04.
IR (KBr) : 1209; 1589; 1659; 1739
<실시예 25>
10-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i, 11.j, 및 11.k.에 설명된 방법에 따라 4-클로로아닐린으로부터 본 화합물을 생성하였다. 노란색 고체, 융점 > 250℃.
NMR-1H (DMSO) : 0.85 (t, 3H); 1.85 (q, 2H) ; 3.07 (d, 1H); 3.47 (d, 1H); 5.25 (s, 2H); 5.39 (d, 1H); 5.51 (d, 1H); 6.05 (s, 1H); 7.39 (s, 1H); 7.89 (d, 1H); 8.19 (d, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.67 (s, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.40; 36.46; 42.48; 50.70; 61.42; 73.31; 100.00; 122.96; 127.31; 127.42; 128.87; 131.11; 132.12; 144.34; 146.53; 153.38; 155.88; 159.20; 172.04.
IR (KBr) : 1069; 1483; 1606; 1741.
<실시예 26>
10-클로로-5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i, 11.j, 및 11.k.에 설명된 방법에 따라 4-클로로-3-플로오로아닐린으로부터 본 화합물을 생성하였다. 노란색 고체, 융점 > 250℃.
NMR-1H (DMSO) : 0.85 (t, 3H); 1.85 (q, 2H) ; 3.07 (d, 1H); 3.45 (d, 1H); 5.25 (s, 2H); 5.39 (d, 1H); 5.51 (d, 1H); 6.05 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.40 (d, 1H); 8.68 (s, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.38; 36.47; 42.58; 50.71; 61.40; 73.26; 99.99; 133.59; 123.09; 124.28; 127.74; 130.64; 131.31; 144.13; 145.08; 153.57-, 154.13; 155.84; 156.61: 159.14; 172.00.
IR (KBr) : 1488; 1583; 1655; 1743.
<실시예 27>
5,12-디에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-11-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 15.a.에 설명된 방법에 따라 모르폴린으로부터 본 화합물을 생성하였다. 백색 고체, 융점 > 250℃.
NMR-1H (DMSO) : 0.85 (t, 3H); 1.87 (q, 2H); 2.53 (s, 4H); 3.03 (d, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.57 (s, 4H); 4.02 (s, 2H); 5.01 (s, 2H); 5.38 (d, 1H); 5.52 (d, 1H); 6.0 (se, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.82 (s, 1H).
NMR-C13(DMSO): 8.45; 3.49; 42.58; 53.04; 61.44; 66.33; 73.33; 98.81; 113.78; 121.81; 122.74.; 126.80; 129.05; 129.91; 143.72; 145.07; 149.24; 155.06; 156.92; 159.28; 172.08.
IR (KBr) : 1515; 1595; 1654; 1736.
<실시예 28>
5,12-디에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
28.a. 5-플루오로-4-메톡시-2-프로피오닐아닐린
실시예 11의 단계 11.i, 11.j, 및 11.k.에 의해 설명된 방법에 따라 3-클로로-4-메톡시아닐린으로부터 본 화합물을 생성하였다. 백색 고체, 융점 > 250℃.
(문헌 [Sugasawa T; Toyoda T; Adachi M; Sasakura K,J.Am. Chem. Soc.,100 (1978), p4842-4852]에 따라 본 생성물을 제조하였다). 아르곤 대기 및 0℃에서 디클로로메탄 무수물 (200 ml) 중의 3-플루오로-4-메톡시-아닐린 (20 g, 142 mmol)의 용액을 삼염화붕소 (헵텐 중에 1 M, 156 ml, 156 mmol)에 적가하였다. 이에따라 생성된 핑크색 현탁액을 5분간 교반하였다. 그 다음 프로피오니트릴 (33 ml, 420 mmol) 및 이에 이어서 알루미늄 트리클로라이드 (20.9 g, 156 mmol)을 작은 비율로 적가하였다. 반응 매개물을 3시간 동안 환류하에서 가열하고, 0℃로 냉각하고, 염산 (100 ml)를 주의깊게 첨가하여 가수분해한 다음 45분간 환류를 일으켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 여과하여 얻은 침전물을 디클로로메탄으로 세척한 다음, 물 (300 ml)에 회수 하였다. 수성상을 알칼리 pH로 염기화시키고, 디클로로메탄에 이어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조 (MgSO4)하고 증발시키고 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, AcOEt/Hpt: 1/99 내지 20/80)로 정제하여 노란색 고체 15.3 g의 조생성물을 생성하였다.
NMR-1H (CDCl3) : 1.20 (t, 3H); 2.92 (q, 2H); 3.83 (s, 3H); 6.2 (s, 2H); 6.40 (d, 2H); 7.32 (d, 2H).
IR (KBr) : 857; 1148; 1240; 1561; 1583; 1662.
28.b. 에틸 4-에틸-7-플루오로-2-히드록시-6-메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트
아르곤 대기 및 0℃에서 아세토니트릴 무수물 (110 ml) 중의 5-플루오로-4-메톡시-2-프로피오닐아닐린 (15.3 g, 77.5 mmol) 및 트리에틸아민 (13.9 ml, 100 mmol)의 용액을 아세토니트릴 무수물 (30 ml) 중의 에틸말로닐 클로라이드 (12.9 ml, 100 mmol) 용액에 적가하였다. 반응 매개물을 실온으로 되도록 둔 다음, 나트륨 에틸레이트 용액 (80 ml의 에탄올 중에 1.8 g, 78 mmol의 나트륨으로 생성한)을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (100 ml)에 따르고 2시간 동안 교반한 다음, 침전물을 여과하고 물, 에탄올 및 에테르로 세척하였다. 19.4 g의 백색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (CDCl3): 1.25 (m, 6H); 2.78 (q, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.30 (q, 2H); 7.15 (d.2H); 7.40 (d, 2H); 11.93 (s, 1H).
IR (KBr) : 786; 1083; 1410; 1521; 1644; 1725.
28.c. 에틸 2-클로로-4-에틸-7-플루오로-6-메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트
포스포릴 클로라이드 (243 ml) 중의 에틸 4-에틸-7-플루오로-2-히드록시-6-메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트 (19.4 g, 0.066 몰)의 현탁액이 6시간 동안 환류를 일으켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 따루었다. 디클로로메탄으로 회수하여 가용성으로 만들었다. 유기상을 물로 세척한 다음, 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르에 현탁시키고 비전환 출발 생성물 (4 g)을 여과하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, AcOEt/Hpt: 5/95 내지 20/80)로 정제하였다. 10.9 g의 백색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (CDCl3) : 1.30 (t, 3H); 1.39 (t, 3H); 3.08 (q, 2H); 4.09 (s, 3H); 4.49 (q, 2H); 7.64 (d, 2H); 7.86 (d, 2H).
IR (KBr) : 865; 1016; 1082; 1190; 1224; 1253; 1272; 1508; 1571; 1732.
28.d. 2-클로로-4-에틸-7-플루오로-6-메톡시-3-퀴놀린메탄올
디클로로메탄 무수물 (200 ml) 중의 에틸 2-클로로-4-에틸-7-플루오로-6-메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트 (10.8 g, 35 mmol)의 용액을 디이소부틸알루미늄 히드리드 (디클로로메탄 중에 1M, 65 ml, 65 mmol)에 의한 불활성 대기하의 실온에서 적가하였다. 0℃로 냉각시키고, 20% 로첼레 (Rochelle) 염 수용액 및 디클로로메탄 (200 ml)을 주의깊게 첨가하고 교반을 1시간 동안 유지하였다. 따뤄내고, 물로 세 번 세척하고 황산마그네슘 상에서 유기상을 건조시켜 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, AcOEt/Hpt: 5/95 내지 50/50)로 정제하였다. 6 g의 백색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (CDCl3): 1.28 (t, 3H); 3.25 (q, 2H); 4.04 (s, 3H); 4.77 (d, 2H); 5.27 (t, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.73 (d, 2H).
IR (KBr) : 840; 864; 1023; 1232; 1267; 1317; 1444; 1511; 1569.
28.e. 5,12-디에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.j.에 설명된 것과 같이 2-클로로-4-에틸-7-플루오로-6-메톡시-3-퀴놀린메탄올을 결합하였다. 생성된 결합 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 결정화하였다. 융점 > 275℃인 노란색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (CF3COOD) : 1.07 (m, 3H); 1.62 (m, 3H); 2.27 (m, 2H); 3.44 (d, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.91 (d, 1H); 4.25 (s, 3H); 5.60 (d, 1H); 5.74 (s, 2H); 5.98 (d, 1H); 7.85 (m, 1H); 8.16 (m, 1H); 8.31 (s, 1H).
NMR-C13(CF3COOD) : 9.03; 14.20; 26.68; 38.77; 43.98; 53.79; 58.27; 64.73; 77.93; 106.85; 109.24; 110.15; 128.99; 129.20; 131.61; 137.32; 141.23; 144.13; 154.79; 158.32; 160.25; 160.8 1; 179.30.
IR (KBr) : 1013; 1068; 1265; 1466; 1514; 1601; 1655, 1748.
<실시예 29>
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
2-클로로-4-메틸-3-퀴놀린메탄올을 생성하는 실시예 28.b., 28.c. 및 28.d.에 의해 설명된 방법에 따라 2-아세틸아닐린을 도포하였다. 마지막에 실시예 11의 단계 11.j.에 설명된 것과 같은 화합물 (M)와 결합시켰다. 생성된 결합 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 결정화하였다. 융점 > 260℃인 노란색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (DMSO) : O.87 (t, 3H); 1.87 (q, 2H); 2.78 (s, 3H); 2.80 (d, 1H); 3.55 (d, 1H); 5.27 (s, 2H); 5.42 (d, 1H); 5.52 (d, 1H), 6.04 (s, 1H); 7.39 (s, 1H); 7.75 (t, 1H); 7.88 (t, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.25 (d, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.23; 36.26; 42.36; 62.00; 73.11; 78.65; 79.13; 79.25; 99.52; 122.36; 124.30; 127.67; 129.54; 129.55; 129.56; 140.11; 145.06; 148.07; 152.00; 155.79; 159.09; 171.89.
IR (KBr) : 1649; 1751; 3404.
<실시예 30>
9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(4-메틸 피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
30.a. 5-클로로-2-클로로아세틸-4-메톡시아닐린
(문헌 [Sugasawa T; Toyoda T; Adachi M; Sasakura K,J.Am. Chem. Soc.,100 (1978), p4842-4852]에 따라 본 생성물을 제조하였다). 헥산 중의 삼염화붕소의 몰랄 용액 (164 ml, 164 mmol), 클로로아세토니트릴 (11.4 ml, 180 mmol), 및 헥산 중의 디에틸알루미늄 클로라이드의 몰랄 용액 (164 ml, 164 mmol)을 불활성 대기하의 0℃에서 3-클로로-4-메톡시-아닐린 (23.6 g, 150 mmol)으로된 용액에 연속적으로 적가하였다. 반응 매개체를 환류하에서 1시간 동안 가열한 다음 0℃로 냉각하고, 2 N의 염산 (90 ml)을 주의깊게 첨가하여 가수분해하고, 1시간 동안 환류에 유지시켰다. 다시 냉각시키고 농축된 이탄산나트륨 용액을 pH14로 될 때까지 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 이소펜탄에서 회수하고, 따른 다음 이소프로필 에테르의 최소[량]에서 불용성인 것들을 회수하고, 이소펜탄을 침전 생성물에 첨가하였다. 진공에서 여과하고 건조시켰다. 17.26 g의 갈색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (CDCl3) : 3.82 (s, 3H); 4.60 (s, 2H); 6.11 (s, 2H); 6.78 (s, 1H); 7.11 (s, 1H).
30.b. 에틸 7-클로로-4-클로로메틸-2-히드록시-6-메톡시-3-퀴놀린-카르복실레이트
아르곤 대기 및 0℃에서 아세토니트릴 무수물 (310 ml) 중의 5-클로로-2-클로로아세틸-4-메톡시아닐린 (17 g, 73 mmol) 및 트리에틸아민 (18.5 ml, 131 mmol)로된 용액에 에틸말로닐 클로라이드 (17 ml, 131 mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 에탄올 중의 나트륨 에탄올레이트로된 용액 (90 ml의 에탄올에 1.88 g, 80 mmol의 나트륨으로 생성함)에 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 300 ml의 물을 첨가하고, 다시 20분간 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물, 에탄올 및 에틸 에테르로 세척하였다. 진공에서 건조시킨 후, 16.7 g의 노란색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (DMSO) : 1.31 (t, 3H); 3.95 (s, 3H); 4.36 (q, 2H); 4.95 (s, 2H); 7.46 (s, 1H); 7.49 (s, 1H).
30.c. 에틸 2,7-클로로-4-클로로메틸-6-메톡시-3-퀴놀린-카르복실레이트
포스포릴 클로라이드 (100 ml) 중의 에틸 7-클로로-4-클로로메틸-2-히드록시-6-메톡시-3-퀴놀린-카르복실레이트 (116.7 g, 50 mmol)로된 현탁액을 6시간 동안 환류로 일으켰다. 포스포릴 클로라이드를 증류하였다. 잔류물을 물에서 회수하고 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 중화될 때까지 물로 세척하였다. 침전물을 디클로로메탄 및 포화된 염화나트륨 용액에서 회수하였다. 셀라이트 상으로 여과하고 여액을 따루었다. 유기상을 포화된 염화나트륨 용액으로 다시 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 15.88 g의 갈색 오일이 생성되었다.
NMR-1H (CDCl3) : 1.47 (t, 3H); 4.08 (t,: 3H); 4.55 (q, 2H); 4.87 (s, 2H); 7.35 (s, 1H); 8.09 (s, 1H).
30.d. 에틸 2,7-클로로-6-메톡시-4-(4-메틸피페라지노메틸)-3-퀴놀린-카르복실레이트
에틸 2,7-클로로-4-클로로메틸-6-메톡시-3-퀴놀린-카르복실레이트 (6.9 g, 20 mmol) 및 N-메틸피레라진 (9 ml, 80 mmol)의 혼합물을 30분 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 따뤄내고 물로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 물에 잔류물을 회수하고 15분간 교반하고, 여과한 다음 물로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, MeOH/CH2Cl2; 5/95 내지 8/92)로 잔류물을 정제하였다. 6.7 g의 베이지색 고체 생성물을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3) : 1.45 (t, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.35-2.70 (m, 8H); 3.86 (s, 2H); 4.04 (s, 3H); 4.48 (q, 2H); 7.77 (s, 1H); 8.05 (s, 1H).
30.e. 2,7-클로로-6-메톡시-4-(4-메틸피페라지노메틸)-3-퀴놀린-카르복실레이트
에틸 2,7-클로로-6-메톡시-4-(4-메틸피페라지노메틸)-3-퀴놀린-카르복실레이트 (6 g, 14.5 mmol)을 염화메틸렌 (120 ml)에 용해시켰다. 염화메틸렌 중의 디이소부틸 알루미늄히드리드 몰랄 용액 (60 ml, 60 mmol)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 300 ml의 20% 로셀 염 용액에 서서히 따루었다. 1시간 동안 교반하고, 셀라이트상에서 여과하고, 따른 다음 염화나트륨 포화 용액으로 유기상을 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 이소프로필 에테르로 고체를 회수하고, 여과하고 진공에서 건조시켰다. 노란색 고체 형태로 4.3 g의 원하는 화합물을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3) : 2.27 (s, 3H); 2.30-2.80(m, 8H); 4.03 (s, 3H); 4.08 (s, 2H); 4.96 (s, 2H); 5.95 (s, 1H); 7.37 (s, 1H); 8.05 (s, 1H).
30.f. 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(4-메틸 피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
2,7-클로로-6-메톡시-4-(4-메틸피페라지노메틸)-3-퀴놀린-메탄올을 실시예 11의 단계 11.j.에 설명된 것과 같은 화합물 (M)과 결합시켰다. 생성된 결합 화합물을 11.k.에 나타낸 방법에 따라 결정화시켰다. 융점 > 250℃인 노란색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (DMSO) : 0.87 (t, 3H); 1.84 (q, 2H); 2.53 (s. 4H); 3.08 (d, 1H); 3.47 (d, 1H); 3.58 (s, 4H); 4.06 (s, 5H); 5.30 (s, 2H); 5.42 (q, 2H); 6.03 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.16 (s, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.42; 36.53; 50.65; 53.30; 56.67; 62.00; 66.50; 73.32; 99.31; 104.86; 122.32; 126.94; 126.70; 129.83; 130.44, 138.89; 144.22; 144.85; 151.05; 153.17; 155.92; 159.19, 172.06.
IR (KBr) : 862; 1063; 1116; 1248; 1595; 1655; 1744; 3449.
<실시예 31>
9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
N-메틸피페라진 대신에 모르폴린을 사용하여, 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리된 에틸 2,7-클로로-6-메톡시-4-클로로메틸-3-퀴놀린-카르복실레이트를 생성하는 실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기재된 방법에 따라 3-클로로-4-메톡시아닐린을 도포한 다음, 퀴놀린메탄올에 대응하는 실시예 30.e.의 방법에 따라 용액을 환원시켰다. 마지막으로 실시예 11의 단계 11.j.에 기재된 것과 같은 화합물 (M)에 결합시켰다. 생성된 결합 생성물을 11.k.에 나타낸 방법에 따라 결정화시켰다. 융점 > 250℃인 베이지색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (DMSO) : 0.87 (t, 3H); 1.84 (q, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.32 (s, 4H); 2.50 (s, 4H); 3.08 (d, 1H); 3.47 (d, 1H); 4.06 (s, 5H); 5.29 (s, 2H); 5.46 (q, 2H); 6.06 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 8.17 (s, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.42; 36.5 1; 42.57; 45.93; 50.66; 52.83; 55.05; 56.09; 56.72; 61.44; 73.29; 99.30; 104.89; 122.32; 126.89; 127.63; 129.85; 130.16; 138.78; 144.18; 144.81; 151.03; 153.01; 155.10; 159.17; 172.07.
IR (KBr) : 1055; 1252; 1596; 1655; 1747; 3449.
<실시예 32>
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(4-메틸피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
N-메틸피페라진을 사용하여, 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리된 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성하는 실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기재된 방법에 따라 아닐린을 도포한 다음, 퀴놀린메탄올에 대응하는 실시예 30.e.의 방법에 따라 환원시켰다. 마지막으로 실시예 11의 단계 11.j.에 기재된 것과 같은 화합물 (M)에 결합시켰다. 생성된 결합 생성물을 11.k.에 나타낸 방법에 따라 결정화시켰다. 융점 > 260℃인 노란색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (DMSO) : 0.86 (t, 3H); 1.87 (q, 2H); 2.14 (s, 3H); 2.32-2.60 (m, 8H); 3.05 (d, 1H); 3.48 (d, 1H); 4.09 (q, 2H); 5.42 (d, 1H), 5.52 (d, 1H); 6.03 (se, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.85 (t, 1H); 8.16 (d, 1H); 8.45 (d, 1H).
IR (KBr) : 1652; 1735; 3424.
<실시예 33>
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-피페리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
N-메틸피페라진 대신에 피페라딘을 사용하여, 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리된 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성하는 실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기재된 방법에 따라 아닐린을 도포한 다음, 퀴놀린메탄올에 대응하는 실시예 30.e.의 방법에 따라 환원시켰다. 마지막으로 실시예 11의 단계 11.j.에 기재된 것과 같은 화합물 (M)에 결합시켰다. 생성된 결합 생성물을 11.k.에 나타낸 방법에 따라 결정화시켰다. 융점 > 260℃인 노란색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (DMSO) : 0.86 (t, 3H); 1.40 (se, 2H); 1.48 (se, 4H); 1.87 (q, 2H); 2.50 (s,4H); 3.05 (d, 1H); 3.48 (d, 1H); 4.04 (q, 2H); 5.33 (s, 2H); 5.42 (d, 1H); 5.51 (d, 1H); 6.07 (se, 1H); 7.75 (t, 1H); 7.85 (t, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.45 (d, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.47; 23.50; 25.82; 36.50; 42.50; 50.68; 54.47; 58.00; 61.42; 73.35; 99.55; 122.61; 125.31; 127.58; 129.54; 129.55; 129.56; 129.57; 140.49; 144.95; 148.63; 152.41; 155.90; 159.23; 172.07.
IR (KBr) : 1659; 1727; 3408.
<실시예 34>
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
N-메틸피페라진 대신에 모르폴린을 사용하여, 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리된 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성하는 실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기재된 방법에 따라 아닐린을 도포한 다음, 퀴놀린메탄올에 대응하는 실시예 30.e.의 방법에 따라 환원시켰다. 마지막으로 실시예 11의 단계 11.j.에 기재된 것과 같은 화합물 (M)에 결합시켰다. 생성된 결합 생성물을 11.k.에 나타낸 방법에 따라 결정화시켰다. 융점 > 260℃인 노란색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (DMSO) : 0.86 (t,3H); 1.87 (q, 2H); 3.05 (d, 1H); 3.30 (s, 4H); 3.49 (d, 1H); 3.55 (se, 4H); 4.10 (q, 2H); 5.35 (s, 2H); 5.40 (d, 1H); 5.54 (d, 1H); 6.04 (s, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.85 (t, 1H); 8.16 (d, 1H); 8.47 (d, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.42; 36.51; 42.57; 50.68; 53.51; 56.06; 61.42; 66.41; 73.34; 99.56; 122.64; 125.25; 127.56; 129.81; 139.55; 144.92; 148.62; 152.39; 155.89; 159.21; 172.05.
IR (KBr) : 1657; 1729; 3347.
<실시예 35>
5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(4-메틸피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
N-메틸피페라진을 사용하여, 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리된 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성하는 실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기재된 방법에 따라 4-플루오로아닐린을 도포한 다음, 퀴놀린메탄올에 대응하는 실시예 30.e.의 방법에 따라 환원시켰다. 마지막으로 실시예 11의 단계 11.j.에 기재된 것과 같은 화합물 (M)에 결합시켰다. 생성된 결합 생성물을 11.k.에 나타낸 방법에 따라 결정화시켰다. 융점 > 275℃인 노란색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (DMSO) : 0.87 (t, 3H); 1.85 (q, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.31 (m, 4H); 2.50 (m, 4H); 3.07 (d, 1H); 3.48 (d, 1H); 4.04 (m, 2H); 5.31 (s, 2H); 5.40 (d, 1H); 5.53 (d, 1H); 6.05 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.77 (m, 1H); 8.19 (m, 2H).
NMR-C13(DMSO) : 8.43; 36.51; 42.54; 45.89; 50.67; 52.92; 54.93; 55.92; 73.32; 99.56; 122.69; 130.43; 132.40; 139.69; 144.70; 145.84; 152.19; 155.90; 159.17; 172.05.
IR (KBr) : 836; 1051; 1217; 1291; 1612; 1662; 1726.
<실시예 36>
5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
N-메틸피페라진 대신에 모르폴린을 사용하여, 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리된 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-6-플루오로-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성하는 실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기재된 방법에 따라 4-플루오로아닐린을 도포한 다음, 퀴놀린메탄올에 대응하는 실시예 30.e.의 방법에 따라 환원시켰다. 마지막으로 실시예 11의 단계 11.j.에 기재된 것과 같은 화합물 (M)에 결합시켰다. 생성된 결합 생성물을 11.k.에 나타낸 방법에 따라 결정화시켰다. 융점 > 250℃인 베이지색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (DMSO) : 0.87 (m, 3H); 1.85 (m, 2H); 2.51 (m,4H); 3.06 (d, 1H); 3.48 (d, 1H); 3.56 (m, 4H); 4.05 (m, 2H); 5.34 (s, 2H); 5.40 (d, 1H); 5.53 (d, 1H); 6.04 (s, 1H); 7.3 8 (s, 1H); 7.77 (m, 1H); 8.21 (m, 2H).
NMR-C13(DMSO) : 8.40; 36.47; 42.52; 50.59; 53.40; 56.14; 61.44; 66.41; 73.29; 99.58; 109.05; 109.28; 120.1 1; 120.37; 122.68; 128.53; 130.53; 132.43; 139.13; 144.62; 145.79; 152.07; 155.94; 159.14; 161.59; 172.04.
IR (KBr) : 834; 860; 1061; 1118; 1215; 1286; 1516; 1609; 1658; 1734.
<실시예 37>
5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
N-메틸피페라진을 사용하여, 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리된 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-7플루오로-6-메틸-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성하는 실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기재된 방법에 따라 3-플루오로-4-메틸아닐린을 도포한 다음, 퀴놀린메탄올에 대응하는 실시예 30.e.의 방법에 따라 환원시켰다. 마지막으로 실시예 11의 단계 11.j.에 기재된 것과 같은 화합물 (M)에 결합시켰다. 생성된 결합 생성물을 11.k.에 나타낸 방법에 따라 결정화시켰다. 융점 > 260℃인 노란색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (CDCl3) : 1.00 (t, 3H); 2.00 (q, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.61 (m, 8H); 3.33 (d, 1H); 3.39 (d, 1H); 3.97 (d, 1H); 4.07 (d, 1H); 5.17 (d, 1H); 5.38 (d, 1H); 5.52 (d, 1H); 5.63 (d, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.99 (d, 1H).
IR (KBr) : 1652. 1747, 3430.
<실시예 38>
5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
N-메틸피페라진 대신에 모르폴린을 사용하여, 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리된 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-7-플루오로-6-메틸-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성하는 실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기재된 방법에 따라 3-플루오로-4-메틸아닐린을 도포한 다음, 퀴놀린메탄올에 대응하는 실시예 30.e.의 방법에 따라 환원시켰다. 마지막으로 실시예 11의 단계 11.j.에 기재된 것과 같은 화합물 (M)에 결합시켰다. 생성된 결합 생성물을 11.k.에 나타낸 방법에 따라 결정화시켰다. 융점 > 260℃인 노란색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (DMSO + CDCl3): 1.00 (t, 3H); 2.02 (q, 2H); 2.57 (s, 3H); 2.60 (s, 4H); 3.23 (d, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.75 (s, 4H); 4.11 (s, 2H); 5.44 (s, 2H); 5.47 (d, 1H); 5.65 (d, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.73 (d, 1H); 8.24 (d, 1H).
NMR-C13(CF3CO2D) : 8.35; 13.93; 16.01; 22.24; 25.29; 38.18; 43.42; 54.19; 56.04; 56.74; 64.16; 65.09; 77.48; 108.29; 108.57; 128.07; 128.70; 129.90; 135.64; 138.03. 139.86; 141.10; 141.56; 147.78; 158.30; 161.87; 178.72.
IR (KBr) : 117; 1609; 1654; 1750; 3437.
<실시예 39>
5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-피페리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
N-메틸피페라진 대신에 피페리딘을 사용하여, 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리된 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-7-플루오로-6-메틸-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성하는 실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기재된 방법에 따라 3-플루오로-4-메틸아닐린을 도포한 다음, 퀴놀린메탄올에 대응하는 실시예 30.e.의 방법에 따라 환원시켰다. 마지막으로 실시예 11의 단계 11.j.에 기재된 것과 같은 화합물 (M)에 결합시켰다. 생성된 결합 생성물을 11.k.에 나타낸 방법에 따라 결정화시켰다. 융점 > 260℃인 노란색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (CF3CO2D) : 1.09 (s, 3H); 1.70 (t, 1H); 2.03 (m, 5H); 2.25 (s, 2H); 2.70 (s, 3H); 3.54 (d, 3H); 3.88 (d, 1H); 4.01 (se, 2H); 5.30 (q, 2H); 5.65 (d, 1H); 5.96 (d, 1H); 6.10 (s, 2H); 8.16 (d, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.61 (s, 1H).
NMR-C13(CF3CO2D) : 8.47; 16.07; 20.93; 22.18; 24.76; 38.28; 43.53; 54.30; 56.12; 58.33; 64.24; 77.56; 108.37; 11 1.30; 128.20; 129.02; 129.98; 135.60; 138.29; 139.90; 141.60; 142.26; 147.57; 158.28; 161.90; 167.63; 170.31; 178.82.
IR (KBr) :1605; 1657; 1728; 3399.
<실시예 40>
8-에틸-2,3,8,9-테트라히드로-8-히드록시-16-(4-메틸피페리지노메틸)-10H,12H-(1,4)디옥시노(2,3-g)옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13[15H]-디온
N-메틸피페라진을 사용하여, 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리된 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-6,7-에틸렌디옥시-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성하는 실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기재된 방법에 따라 3,4-에틸렌디옥시아닐린을 도포한 다음, 퀴놀린메탄올에 대응하는 실시예 30.e.의 방법에 따라 환원시켰다. 마지막으로 실시예 11의 단계 11.j.에 기재된 것과 같은 화합물 (M)에 결합시켰다. 생성된 결합 생성물을 11.k.에 나타낸 방법에 따라 결정화시켰다. 융점 > 260℃인 노란색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (DMSO) : 0.92 (t, 3H); 1.89 (q, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.50 (m, 8H); 3.12 (d, 1H); 3.50 (d, 1H); 3.95 (s, 2H); 4.47 (s, 4H); 5.19 (q, 2H); 5.43 (d, 1H); 5.56 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.76 (s, 1H).
NMR-C13(DMSO) : 8.45; 24.80; 36.51; 42.48; 45.90; 50.45; 52.98; 54.91; 56.10; 61.44; 64.43; 73.30; 99.03; 109.46; 113.51; 121.95; 123.51; 127.76; 137.99; 145.00; 145.14; 145.27; 147.24; 150.53; 155.90; 159.18; 172.27; 177.00.
IR (KBr) : 1656; 1743; 3422.
<실시예 41>
9-클로로-5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
N-메틸피페라진 대신에 모르폴린을 사용하여, 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리된 에틸 2,7-디클로로-4-클로로메틸-6-플루오로-6-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성하는 실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기재된 방법에 따라 3-클로로-4-플루오로아닐린을 도포한 다음, 퀴놀린메탄올에 대응하는 실시예 30.e.의 방법에 따라 환원시켰다. 마지막으로 실시예 11의 단계 11.j.에 기재된 것과 같은 화합물 (M)에 결합시켰다. 생성된 결합 생성물을 11.k.에 나타낸 방법에 따라 결정화시켰다. 융점 > 250℃인 베이지색 고체를 생성하였다.
NMR-1H (CF3COOD) : 1.09 (t, 3H); 2.30 (m, 2H); 3.50 (d, 1H); 3.90 (d, 1H); 3.98 (d, 4H); 4.36 (s, 4H); 5.38 (q, 2H),; 5.64 (d, 1H); 5.96 (d, 1H); 6.23 (q, 2H); 8.57 (d, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.85 (d, 1H).
NMR-C13(CF3COOD) : 8.10; 37.80; 43.11; 54.31; 55.78; 63.75; 65.11; 77.06; 128.28; 129.55; 130.33; 136.26; 137.11; 138.40; 139.67; 139.85; 148.58; 157.54; 159.74; 161.31; 178.00.
IR (KBr) : 848; 1042; 1230; 1609; 1658; 1750; 3310; 3387.
<실시예 42>
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온의 분할
순수한 에탄올 (1 리터) 중의 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-(11H)-온-7-일)-프로피온산 (19.5 g, 52 mmol) 및 L-(-)-α-메틸벤질아민 (12.12 g, 100 mmol)의 혼합물을 끓이고, 고온 여과하고 68시간 동안 두었다. 침전물을 여과하고 에탄올 및 에테르로 세척하여 9.8 g의 백색 고체를 생성하였다. 키랄 상의 고압 친화성 크로마토그래피 (키랄-AGP 칼럼 (스웨덴 스톡홀름에 소재한 크롬테크로부터 구입) 100×4 mm 상의 "HPLC 키랄", pH 6.9 인산염 완충용액에서 10 mM에 2% 아세토니트릴 용리액, 4.5 및 7.5분에 용리액 피크)에 의한 분석은 두 개의 피크에 대한 적분이 서로 독립적으로 총면적의 24% 및 76%임을 밝혔다. 환류에서 93% (350 ml) 중의 고체를 회수한 다음, 48시간 동안 두었다. 침전물을 여과한 다음 에탄올 및 에테르로 세척하여 4.8 g의 백색 고체를 생성하였고, 이는 키랄 HPLC에 의한 두 개 피크의 총면적에 대해 서로 독립적으로 9% 및 91%인 두 개의 적분 피크를 생성한다. 환류에서 50% 에탄올 (48 ml) 중의 고체를 회수한 다음 48시간 동안 두었다. 침전물을 여과한 다음 에탄올 및 에테르로 세척하여 2.7 g의 백색 고체를 생성하였고, 이는 키랄 HPLC에 의한 두 개 피크의 총면적에 대해 서로 독립적으로 1% 및 99%인 두 개의 적분 피크를 생성한다. 부분 입체 이성질체적으로 강화하고, 증류수 (20 ml)에 회수한 생성된 염을 아세트산 (0.35 ml, 6.4 mmol)으로 15분간 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물, 아세톤 및 에테르로 세척한 다음 80℃ 진공에서 건조시켜 백색 고체 1.1 g을 생성하였다. 농축된 염산 (11.5 N, 11 ml)이 첨가된 순수한 에탄올 (55 ml)에 고체를 회수하고 노란색 용액을 생성하여 이를 실온에서 68시간 동안 교반하였다. 이에 따라 생성된 침전물을 여과하고 물, 에탄올 및 에테르로 세척한 다음 80℃ 진공에서 건조시켜 부분 입체 이성질체적으로 강화된 770 mg의 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온을 생성하였다. HPLC (키랄-AGP 칼럼, pH 6.9 인산염 완충용액에서 10 mM에 2 내지 5% 농도의 아세토니트릴에 의해 용리됨, 15 및 20분에 용리액 피크)에 의한 분석은 98%의 입체 이성질체적 과잉을 밝혔다. L-(+)-α-메틸벤질아민으로 L-(-)-α-메틸벤질아민을 대체하는 위에서 기재된 방법을 반복하였다. 이에 따라서 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온의 또 다른 입체 이성질체를 생성하였다.
위에 나타낸 방법들을 사용함으로써, 아래의 생성물들이 제조될 수 있고, 또한 바람직한 생성물들을 구성하는 본 발명의 일부이기도 하다.
10-벤질옥시-5,12-디에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
5,12-디에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
5,12-디에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-11-디메틸아미노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-9,10-디메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
10-브로모-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
11-브로모-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
5-에틸-12-디메틸아미노메틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H,3H-시클로펜타[g]옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,16(14H)-디온
7-에틸-7,8-디히드로-7-히드록시-16-(4-메틸피페라지노 메틸)-9H,11H-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9,12(14H)-디온
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(1-이미다질메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
8-에틸-8,9-디히드로-8-히드록시-10H,12H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]피리도[2,3-g]퀴놀린-10,13(15H)-디온
5-에틸-4,5,9,10,11,12-헥사히드로-5-히드록시-1H,3H-벤조[g]옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,17(15H)-디온
8-에틸-8,9-디히드로-8-히드록시-14H,10H,12H-[1,3]-디옥시노[4,5-g]옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(15H)-디온
7-에틸-7,8-디히드로-7-히드록시-1H,9H,11H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]피롤로[2,3-g]퀴놀린-9,12(14H)-디온
7-에틸-7,8-디히드로-7-히드록시-1H,9H,11H-이미다조[4,5-g]옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9,12(14H)-디온
7-에틸-7,8-디히드로-7-히드록시-1H,9H,11H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]1,2,3-트리아졸로[4,5-g]퀴놀린-9,12(14H)-디온
7-에틸-7,8-디히드로-7-히드록시-9H,11H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]티아졸로[4,5-g]퀴놀린-9,12(14H)-디온
7-에틸-7,8-디히드로-7-히드록시-9H,11H-옥사졸로[4,5-g]옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9,12(14H)-디온
본 발명의 생성물에 대한 약학적 연구
1. 토포이소머라제 1에 의해 유도된 DNA의 이완 활동의 활성에 대한 시험.
50 mM의 트리스 HCl (pH7.5), 50 mM의 KCl, 0.5 mM의 디티오트리톨, 10 mM의 MgCl2, 0.1 mM의 에틸디아민 테트라아세트산 (EDTA), 30㎕/ml의 소 알부민 혈청 및 화합물이 있거나 없는 300 ng의 코일된 pUC19 (프랑스 오사에 소재한 파마시아 바이오텍으로부터 구입)으로 이루어진 20 ㎕의 반응 완충용액에서 모든 반응을 수행하여 정의된 농도를 시험하였다. 시험되기 위한 모든 화합물을 50 mM 디메틸술폭시드 (DMSO)에 먼저 용해시키고, 증류수로 다른 희석액을 삼았다. DMSO에서의 최종 농도는 1% (v/v)를 초과하지 않았다. 정제된 송아지 흉선 DNA (영국 파이슬리 깁코-BRL로부터 구입)의 1 단위 토포이소머라제 1을 첨가하여 반응을 시작하였고 37℃에서 15분간 수행하였다. 1% 도데실 황산나트륨, 20 mM EDTA 및 500 ㎍/ml의 프로테나제 K (프랑스 밀란에 소재한 베링거 만하임으로부터 구입)를 함유하는 혼합물 3 ㎕를 첨가하여 반응을 중단하였다. 37℃에서 30분간 보충 배양한 후, Na2HPO4, 0.3% 브로모페놀 블루 및 16%의 피콜 (Ficoll)을 포함하는 2 ㎕의 대전된 완충용액을, 36 mM pH7.8의 트리스-HCl, 30 mM Na2PO4, 1 mM의 EDTA 및 2 ㎕/ml의 클로로퀸을 함유하는 완충용액에서 20시간 동안 1.2 내지 1 V/cm 아가 겔 전기영동을 거친 시료에 첨가하였다. 겔을 2 ㎍/ml의 에티듐 브로마이드로 염색하고, 사진기를 사용하여 312 nm 자외선에서 사진을 찍었고 바이오프로필 (bioProfil)카메라 (프랑스 리옹에 소재한 빌버 로마트로부터 구입)로 형광 밀도를 측정하여 이완된 DNA의 백분율을 측정하였다. 각 실험은 중복해서 3번 이상 실시하였다.
각 실험에서 코일 DNA 플라스미드를 단독이거나 토포이소머라제 1과 함께 배양하였다. 반응을 15분 간격으로 완료하고, 시험되거나 대조군을 사용된 각 화합물에 대해, 코일 DNA 플라스미드를 효소와 함께 또는 없이 10 μM, 100 μM, 200 μM 및 500 μM의 화합물에 더하여 시험되기 위한 화합물 500 μM과 함께 배양하였다. 표 I에 나타낸 것과 같이, 실시예 2, 3, 4, 9, 10 및 11은 위 투여량에 따른 방법에서 토포이소머라제 1에 의해 이완 활성이 억제되었다.
이완된 DNA의 %
실시예 농도 (μM)
10 100 200 500
실시예 2 97.9 78.3 73.2 51.1
실시예 3 79.9 59.9 55.0 45.7
실시예 4 99.1 82.2 67.6 32.9
실시예 9 77.1 33.9 29.7 20.4
실시예 10 96.9 45.4 26.2 8.7
실시예 11 65.0 50.3 39.8 31.0
2. 세포 증식 시험
8개의 종양 세포 계열을 본 연구에서 사용하였다. L1210 (생쥐 림프구 백혈병), HCT15 및 LOVO (사람 결장의 선암종 세포 계열), A549 (사람 폐암), A172, U373, U87 (사람 교아종). 이들 모든 계열은 미국 매릴랜드주 록빌에 소재한 아메리칸 타입 콜렉션 컬쳐스 (ATCC)로부터 얻었다. 현탁액에서 L1210 세포의 배양물은 가열하여 불활성화된 10% 송아지 태아 혈청으로 완료된 변형된 둘베코 (Dulbecco) (DMEM) (벨기에 베르비에르스에 소재한 바이오히태커로부터 구입), 2 mM의 글루타민, 50 U/ml의 페니실린 및 50 ㎕/ml의 스트렙토마이신으로 이루어진 이글 배지에서 배양하였다. HT 29 세포는 10% 송아지 태아 혈청을 가열하여 불활성화한 다음 2 mM의 글루타민 및 50 ㎍의 겐타마이신을 첨가하여 완료된 5aMcCoy 배지 (영국 파이슬리에 소재한 깁코로부터 구입)에서 단층 배양물로 배양하였다. 다른 세포는 가열하여 불활성화된 5% 송아지 태아 혈청으로 완료된 변형된 얼레 (EMEM; 영국 파이슬리에 소재한 깁코로부터 구입), 2 mM의 글루타민, 50 U/ml의 페니실린 및 50 ㎍/ml의 스트렙토마이신으로 이루어진 필수 배지에서 배양하였다. 모든 세포 계열을 95% 공기 및 5% CO2를 함유하는 가습된 대기의 37℃에서 배양하였다.
종양 세포 계열의 억제는 MTT 시험을 이용하여 측정하였고, 배양 배지 (세포 배지의 필요에 따라)내의 1500 L1210 세포를 시험하기 위한 화합물로 처리하기 전에 24시간 동안 마이크로큐베트 플라크 (조직 배양 농도: 96 웰, 편편한 바닥)의 웰에 식종하였다. 이들 투여-반응 연구에서, 세포를 시험되기 위한 1.10-10내지 1.10-4M의 최종 농도 풀에서 48시간 동안 각 화합물 또는 대응하는 용매 (대조군)와 함께 배양하였다. 50 mM의 농도로 디메틸술폭시드 (DMSO)의 사용 직전에 모든 화합물을 용해시켰다. 약물의 다른 희석을 배양 배지에서 수행하였다. DMSO의 최종 농도는 0.2% (v/v)를 결코 초과하지 않았다. 시험되기 위한 화합물과 동일한 양상으로 대조군으로서 약물 용액이 연속적으로 희석되는 용매에 의해 대체되었다.
배양 기간 후, 표시 시약 MTT (3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5디페닐테트라졸륨; 티아졸 블루, 시그마 M 565, 미국 미조리주 세인트루이스에 소재한 시그마로부터 구입)를 각 웰에 최종 농도 0.3 mg/ml로 첨가하였다. 세포를 습윤 대기하의 37℃에서 4시간 동안 배양하였다. 이 단계는 자주색 포름아잔 결정에서 살아있는 세포의 미토콘드리아 디스히드로게나제를 노란색 테트라졸륨 염 MTT로 전환시킨다. 상층액을 제거하고 형성된 포름아잔 결정을 DMSO로 용해시켰다. 생성된 착색 용액을 스위핑 멀티-큐베트 스펙트로포토메터를 사용하여 흡광법으로 정량하였다. 증식과 관련되는 데이터는 처리된 웰에서 살아있는 세포 나누기 대조군에서 살아있는 세포의 백분율로 표현된다. 각 점은 각 실험이 6번의 측정을 나타내는 3개의 독립적인 실험의 평균을 나타낸다.
다른 세포 계열 (HCT15, LOVO, A549, A172, U373, U87)에 대해, 1000 내지 2000 세포를 약물 처리 전에 24시간 동안 마이크로웰의 플라크의 웰에 식종하였다. 그들을 시험되기 위한 각 화합물 및 그들의 대응 용매 (대조군)로 72시간 동안 1.10-10내지 1.10-6M의 최종 농도 풀에서 배양하였다.
생성물을 약물로 처리된 세포에 대한 광학 밀도 나누기 대조군 세포 (DMSO로 처리된 세포)의 OD로 계산된 증식의 백분율로 표현하였다. 표 II에서 나타낸 것과 같이, 시험되기 위한 화합물은 투여량의 작용으로서 세포의 증식을 억제하였다.
세포 증식에 대한 %
실시예 6 세포 계열 농도 (nM)
0.1 1 10 100 1000 10000 100000
실시예 3 L1210 87.22 68.92 42.64 26.85 10.83 2.11 2.20
HCT15 86.00 84.00 58.00 44.00 18.00 9.00 13.00
LOVO 108.00 86.00 54.00 31.00 23.00 10.00 12.00
A549 132.00 111.00 75.00 39.00 35.00 10.00 11.00
A172 89.00 101.00 68.00 7.00 27.00 10.00 7.00
U373 99.00 98.00 40.00 24.00 17.00 13.00 9.00
U87 108.00 85.00 42.00 23.00 15.00 5.00 6.00
실시예 4 L1210 92.14 97.14 91.08 86.28 46.79 27.80 8.09
HCT15 91.00 92.00 86.00 78.00 54.00 20.00 7.00
LOVO 80.00 75.00 79.00 69.00 38.00 21.00 5.00
A549 71.00 76.00 71.00 56.00 26.00 22.00 12.00
A172 93.00 92.00 98.00 97.00 44.00 31.00 10.00
U373 86.00 85.00 89.00 63.00 30.00 16.00 2.00
U87 98.00 101.00 98.00 74.00 11.00 6.00 2.00
실시예 9 L1210 74.04 62.05 44.72 34.01 20.20 4.34 1.58
HCT15 94.00 89.00 59.00 35.00 15.00 8.00 3.00
LOVO 74.00 85.00 44.00 31.00 21.00 4.00 2.00
A549 91.00 88.00 50.00 31.00 23.00 5.00 3.00
A172 97.00 89.00 44.00 36.00 19.00 3.00 1.00
U373 89.00 69.00 24.00 18.00 8.00 3.00 1.00
U87 105.00 72.00 14.00 7.00 4.00 2.00 6.00
실시예 10 L1210 91.51 97.94 89.28 67.32 31.51 19.78 3.65
HCT15 111.00 87.00 103.00 63.00 42.00 17.00 9.00
LOVO 71.00 76.00 77.00 52.00 29.00 18.00 4.00
A549 71.00 76.00 71.00 56.00 36.00 22.00 7.00
A172 93.00 92.00 91.00 60.00 39.00 15.00 3.00
U373 96.00 104.00 87.00 35.00 20.00 10.00 2.00
U87 96.00 79.00 89.00 17.00 6.00 5.00 2.00
실시예 11 L1210 91.99 81.37 23.16 16.38 5.59 1.45 1.04
HCT15 71.00 63.00 45.00 23.00 12.00 9.00 9.00
LOVO 66.00 42.00 29.00 21.00 8.00 3.00 3.00
A549 82.00 44.00 29.00 26.00 4.00 3.00 2.00
A172 95.00 53.00 47.00 39.00 12.00 3.00 2.00
U373 50.00 30.00 25.00 8.00 2.00 1.00 2.00
U87 40.00 21.00 12.00 6.00 1.00 1.00 1.00
1. 생체내 발육에 대한 시험
본 발명에 따른 화합물을 생쥐의 림포아구성 백혈병 L1210 세포 계열을 사용하여 생체내 시험하였다. 종양 세포를 생쥐 DBA/2 (프랑스 리옹에 소재한 라파세두로부터 구입)에서 일련의 i.p. 수단에 의해 유지하였다. 실험에서, 106세포/0.2 ml를 암컷 B6D2F1 생쥐로 i.p. 투과로 주사하였다. 백혈병과 함께 배양한 후 1일에 처리를 시작하였고 4일 내지 8일간 계속하였다. 시험되어야 하는 화합물을 상이한 농도로 i.p. 및 i.v. 주사하고 주사한 부피는 0.1 ml/10 g 체중으로 조정하였다. 비처리된 생쥐는 림프아구성 백혈병 L1210 세포를 주사한 후, 9일 내지 14일에 죽었고 처리된 생쥐의 생존 기간은 60일 이하로 길어진 시간인 것이 관찰되었다.
실험은 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4';6,7]-인돌리진[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온으로 수행하였다. 본 화합물은 4일간 i.p. 투여된 kg 당 0.32 내지 2.5 mg의 농도 및 8일간 i.v. 투여된 kg 당 0.32 내지 5.0 mg의 농도에서 생쥐의 생존 기간을 50% 증가시켰다.

Claims (31)

  1. 캄프토테신의 히드록시 락톤이 락톤을 개환시키는 β-히드록시 락톤 또는 대응하는 β-히드록시 락톤이거나, 또는 β-히드록시산의 유도체인 것을 특징으로 하는 캄프토테신 동족체 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 및 이들의 라세미체, 거울상 이성질체 또는 이들 형태의 모든 조합 또는 이들의 제약적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    상기 식에서, R1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 및 저급 알콕시 저급 알킬 또는 저급 알킬티오 저급 알킬을 나타내고,
    R2, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 할로, 저급 할로 알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 시아노, 저급 시아노 알킬, 니트로, 저급 니트로 알킬, 아미도, 저급 아미도 알킬, 히드라지노, 저급 히드라지노 알킬, 아지도, 저급 아지도 알킬, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mCO2R6, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mOC(O)R8, O(CH2)mNR6R7, OC(O)NR6R7, OC(O)(CH2)mCO2R6(여기서, R6및 R7은 서로 독립적으로 H 및 저급 알킬, 저급 히드록시 알킬, 저급 알킬 저급 아미노 알킬, 저급 아미노 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 할로 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 저급 아릴 알킬 (여기서, 치환체는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 할로 알킬, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬임)을 나타내고, R8은 H 및 저급 알킬, 저급 히드록시 알킬, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 알킬 아미노 저급 알킬, 저급 아미노 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 할로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 저급 아릴 알킬 (여기서, 치환체는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 할로 알킬, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬임)을 나타내고, m은 0 내지 6의 정수이며, n은 1 또는 2임), 또는 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N=X] (여기서, [N=X]는 4 내지 7개의 링크를 가지는 헤테로시클릭기를 나타내고, 여기서 X는 상기 헤테로시클릭기를 완료하기 위한 필수적인 사슬을 나타내고, O, S, CH2, CH, N, NR9및 COR9으로 이루어진 군으로부터 선택된 것임), 아릴, 또는 저급 아릴 알킬 (여기서, 치환체는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬임)을 나타내거나, R2및 R3은 사슬 원이 CH, CH2, O, S, N 또는 NR9(여기서, R9는 H 및 저급 알킬, 저급 할로 알킬, 아릴을 나타내거나, 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 할로 알킬, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴을 나타냄)로 구성된 군으로부터 선택된, 3 내지 4 링크의 사슬을 함께 형성하고,
    R5는 H, 할로, 저급 할로 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬티오 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 시아노, 시아노 알킬, 저급 알킬 저급 술포닐 알킬, 저급 히드록시 알킬, 니트로, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, (CH2)mS(O)qR11, (CH2)mP(O)R12R13, (CH2)2P(S)R12R13(여기서, R10은 H, 저급 알킬, 저급 할로 알킬, 저급 알콕시, 아릴을 나타내거나, 저급 알킬, 저급 할로 알킬, 저급 히드록시 알킬, 또는 저급 알콕시 저급 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴을 나타내고, R11은 저급 알킬, 아릴, (CH2)mOR14, (CH2)mSR14, (CH2)2NR14R15(R14및 R15는 서로 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 아릴을 나타냄) 또는 (CH2)m[N=X]를 나타내고, R12및 R13은 서로 독립적으로 저급 알킬, 아릴, 저급 알콕시, 아릴옥시 또는 아미노를 나타내고, q는 0 내지 2의 정수임), 또는 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)m[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N=X], 아릴, 또는 저급 아릴 알킬 (여기서, 치환체는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 할로 알킬, 저급 히드록시 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬임)을 나타내고,
    R16은 H 또는 OR21(여기서, R21은 H, 저급 알킬, CHO 또는 C(O)(CH2)mCH3를 나타냄)을 나타내고,
    R17은 OR6또는 NR6R7을 나타내고,
    R18및 R19는 서로 독립적으로 H, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시를 나타내고,
    R20은 H 또는 할로를 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, R1이 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬 또는 저급 알킬티오 저급 알킬을 나타내고,
    R5는 H, 할로, 저급 할로 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬티오 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬 저급 알킬, 시아노, 시아노 알킬, 저급 히드록시 알킬, 니트로, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, 또는 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC[N=X], 아릴, 또는 아릴 저급 알킬을 나타내고,
    R12및 R13은 서로 독립적으로 저급 알킬을 나타내고,
    R16은 OR21을 나타내고,
    R18, R19및 R20은 H를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로 알킬 또는 저급 알콕시 저급 알킬을 나타내고,
    R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 H, 할로, 저급 할로 알킬, 저급 알킬, 니트로, 아미도, 저급 아미도 알킬, 히드라지노, 저급 히드라지노 알킬, 아지도, 저급 아지도 알킬, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mC(O)R8, OC(O)NR6R7, 치환되었거나 치환되지 않은 (CH2)n[N=X], (CH2)mOC(O)[N=X], 또는 OC(O)[N=X]를 나타내거나, R2및 R3가 CH, CH2, O, S, N 또는 NR9로 구성된 군으로부터 선택된 사슬 원의 3 또는 4개의 링크로된 사슬을 함께 형성하고,
    R5는 H, 할로, 저급 할로 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬티오 저급 알킬, 저급 히드록시 알킬, 니트로, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, 또는 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], 또는 (CH2)mOC[N=X]을 나타내고,
    R6및 R7은 서로 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 히드록시 알킬, 저급 알킬 저급 아미노 알킬, 저급 아미노 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴 알킬 또는 저급 할로 알킬을 나타내고,
    R8은 H, 저급 알킬, 저급 히드록시 알킬, 저급 알킬 아미노, 저급 알킬 저급 아미노 알킬, 저급 아미노 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 할로 알킬, 아릴 또는 저급 아릴 알킬을 나타내고,
    R9는 H, 저급 알킬, 또는 저급 할로 알킬을 나타내고,
    R10은 H, 저급 알킬, 저급 할로 알킬, 또는 저급 알콕시를 나타내고,
    R11은 저급 알킬을 나타내고,
    R14및 R15가 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R1이 에틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  7. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  8. 제6항에 있어서, R2및 R3이 서로 독립적으로 H, 저급 알킬, 할로, 저급 할로 알킬 또는 (CH2)mOR6를 나타내거나, R2및 R3가 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하고, R4및 R5가 서로 독립적으로 H, 저급 알킬, (CH2)mNR6R7또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n[N=X]를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R4는 H 또는 (CH2)mNR6R7(여기서, R6및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타냄)을 나타내고, R5는 H, 저급 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n[N=X]을 나타내고, [N=X]는 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 나타내고 상기 치환체가 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R2가 H 또는 할로를 나타내고, R3가 H, 저급 알킬, 할로 또는 OR6(여기서, R6는 H, 저급 알킬 또는 저급 아릴 알킬임)을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, R2가 H, 클로로 또는 플루오로를 나타내고, R3가 H, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  12. 제9항에 있어서, R2및 R3가 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 함께 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  13. 제6항에 있어서, 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5,12-디에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    8-에틸-2,3,8,9-테트라히드로-8-히드록시-10H,12H-[1,4]디옥시노[2,3-g]옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(15H)-디온,
    10-벤질옥시-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5-에틸-4,5-디히드로-5,10-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    11-(디메틸아미노)메틸-5-에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    7-에틸-7,8-디히드로-7-히드록시-9H,11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9,12(14H)-디온,
    9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    9,11-디클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    10-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    10-클로로-5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5,12-디에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-11-모르폴리노 메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5,12-디에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(4-메틸 피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(4-메틸 피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-피페리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(4-메틸피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-모르폴리노메닐-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸피페라지노메닐)-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-피페리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,
    8-에틸-2,3,8,9-테트라디히드로-8-히드록시-16-(4-메틸 피페라지노메틸)-10H,12H-(1,4)디옥시노(2,3-g)옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13[15H]-디온,
    9-클로로-5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 중에서 선택된 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염..
  14. 제7항에 있어서, R2및 R3가 서로 독립적으로 H, 저급 알킬, 할로, 저급 할로 알킬, 또는 (CH2)mOR6를 나타내거나, R2및 R3가 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하고, R4및 R5가 서로 독립적으로 H, 저급 알킬, (CH2)nNR6R7, 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n[N=X]를 나타내고, R20은 H를 나타내고, R17은 R6이 H 또는 저급 알킬인 OR6를 나타내거나, R6및 R7이 서로 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아릴 알킬인 NR6R7을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  15. 제13항에 있어서, R4는 H 또는 (CH2)mNR6R7(여기서, R6및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타냄)을 나타내고, R5는 H, 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n[N=X]를 나타내고, [N=X]는 피페리지닐 또는 모르폴리닐이고, R17은 R6이 H 또는 저급 알킬인 OR6를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  16. 제14항에 있어서, R2는 H 또는 할로를 나타내고, R3은 H, 저급 알킬, 할로 또는 OR6(여기서, R6은 H, 저급 알킬 또는 저급 아릴 알킬임)을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, R2는 H, 클로로 또는 플루오로를 나타내고, R3은 H, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  18. 제15항에 있어서, R2및 R3이 디옥시메틸렌 또는 디옥시에틸렌을 함께 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  19. 제7항에 있어서, t-부틸β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트,
    에틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트,
    β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피온산,
    메틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트,
    에틸 β-에틸-α,α-디플루오로-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소( 11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트,
    에틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트,
    t-부틸β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-프로피오네이트,
    β-에틸-γ-(12-에틸-8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-β-히드록시-프로피온산,
    γ-(12-벤질옥시-8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-7-일)-β-에틸-β-히드록시-프로피온산 (E) 중에서 선택된 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
  20. 캄프토테신의 α-히드록시락톤을 화학식
    의 화합물로 환원시켜서 화학식 A의 α-히드록시락톨을 생성하고, 그에 따라서 형성된 화합물 A의 인접한 카르비놀을 결합시키는 탄소-탄소 결합을 적절한 산화제로 처리하여 절단시켜 화학식 B의 화합물을 생성한 다음, 관능화된 알킬화제로 처리하고 화학식 B의 화합물의 포르밀 관능기를 절단하여 화학식 C의 β-히드록시에스테르를 생성하고, 화학식 C의 화합물을 고리화시켜 화학식 D의 β-히드록시락톤 화합물을 생성하고, 화학식 D의 락톤을 개환시켜서, 화학식 E의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는, 제2항 내지 19항 중 어느 한 항에서 청구된 것과 같은 화학식 I 및 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 A>
    <화학식 B>
    <화학식 C>
    <화학식 D>
    <화학식 E>
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19및 R20은 상기 항들에 나타낸 의미를 가지고, R16은 R21이 H 또는 저급 알킬인 OR21을 나타내고, R17은 화학식 C에서 OR6(여기서, R6은 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시 저급 알킬 또는 아릴 또는 저급 아릴 알킬임)를 나타내고, 화학식 E에서 R17은 OR6또는 NHR6(여기서, R6은 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 시클로알킬 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시 저급 알킬, 또는 아릴 또는 저급 아릴 알킬임)를 나타낸다.
  21. 화학식 M의 화합물을 화학식 N의 2-할로-3-퀴놀린-메탄올과 커플링시켜 화학식 O의 화합물을 생성한 다음, 화학식 O의 화합물을 고리화시켜 제20항에서 정의된 화학식 D의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는, 제2항 내지 19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 및 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 M>
    <화학식 N>
    <화학식 O>
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19및 R20은 상기항들에서 나타낸 의미를 가지고, X는 수소 원자를 나타낸다.
  22. 신규 산업적인 생성물로서 화학식 I'의 화합물.
    <화학식 I'>
    상기 식에서, R1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬 또는 저급 알킬티오 저급 알킬이고, R20은 H 또는 할로이고, R22는 F, Cl 또는 저급 알콕시이고, R23은 일차 히드록시 보호기이다.
  23. 신규 산업적인 생성물로서 화학식 M의 화합물.
    <화학식 M>
    상기 식에서, R1은 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬 또는 저급 알킬티오 저급 알킬이고, R18및 R19는 서로 독립적으로 H, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시를 나타내고, R20은 H 또는 할로를 나타낸다.
  24. 제23항에 있어서, R1이 에틸을 나타내고 R18, R19및 R20이 H를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 의약으로서, 제1항에서 정의된 것과 같은 화합물, 및 그의 제약적으로 허용되는 무기산 또는 유기산 부가 염.
  26. 의약으로서, 제2항 내지 19항에서 정의된 것과 같은 화학식 I 또는 II의 생성물, 및 그의 제약적으로 허용되는 무기산 또는 유기산 부가 염.
  27. 활성 성분으로서 제25항 또는 26항에서 정의된 의약 중 하나 이상을 함유하는 제약 조성물.
  28. 토포이소머라제를 억제하기 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 19항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 화학식 I 및 II의 생성물의 용도.
  29. 항종양 의약의 제조에서 제1항 내지 19항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 화학식 I 및 II의 생성물의 용도.
  30. 항바이러스 의약의 제조에서 제1항 내지 19항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 화학식 I 및 II의 생성물의 용도.
  31. 구충제의 제조에서 제1항 내지 19항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 화학식 I 및 II의 생성물의 용도.
KR1019970709577A 1995-06-21 1996-06-21 캄프토테신의신규동족체,그의제조방법,그의의학용도및그를포함하는제약조성물 KR100440838B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9512670.2 1995-06-21
GBGB9512670.2A GB9512670D0 (en) 1995-06-21 1995-06-21 Camptothecin analogues
US61047696A 1996-03-04 1996-03-04
US08/610476 1996-03-04
US8/610476 1996-03-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990028263A true KR19990028263A (ko) 1999-04-15
KR100440838B1 KR100440838B1 (ko) 2004-12-17

Family

ID=26307258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970709577A KR100440838B1 (ko) 1995-06-21 1996-06-21 캄프토테신의신규동족체,그의제조방법,그의의학용도및그를포함하는제약조성물

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP0835258B1 (ko)
JP (2) JP3576171B2 (ko)
KR (1) KR100440838B1 (ko)
CN (1) CN1114608C (ko)
AT (2) ATE224900T1 (ko)
AU (1) AU716377B2 (ko)
BR (1) BR9608639A (ko)
CA (1) CA2225528C (ko)
CL (1) CL2004001168A1 (ko)
CZ (1) CZ296156B6 (ko)
DE (2) DE69635560T2 (ko)
DK (2) DK0835258T3 (ko)
ES (2) ES2254600T3 (ko)
HK (3) HK1015783A1 (ko)
IL (2) IL122635A (ko)
MX (1) MX9710228A (ko)
NO (1) NO316749B1 (ko)
NZ (1) NZ312715A (ko)
PL (1) PL185354B1 (ko)
PT (1) PT835258E (ko)
RO (1) RO117918B1 (ko)
RU (1) RU2164515C2 (ko)
TW (1) TW457234B (ko)
WO (1) WO1997000876A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101042042B1 (ko) * 2002-05-31 2011-06-16 이스티튜토나치오날레페르로스튜디오에라쿠라데이투모리 변형된 락톤 고리를 갖는 캄토테신

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2790261B1 (fr) * 1999-02-26 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine et leurs procedes de preparation
FR2757514B1 (fr) * 1996-12-20 1999-02-12 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2768431B1 (fr) * 1997-08-29 2000-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine, nouvel intermediaire de synthese optiquement pur et son procede de preparation
FR2757515B1 (fr) * 1996-12-20 2000-05-05 Sod Conseils Rech Applic Formes prodrogues et nouveaux analogues de la camptothecine, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6559309B2 (en) * 1996-11-01 2003-05-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Preparation of a camptothecin derivative by intramolecular cyclisation
UA57757C2 (uk) * 1996-12-20 2003-07-15 Сос'Єте Де Консей Де Решерш Е Даплікасьон С'Єнтіфік (С.К.Р.А.С.) Аналоги камптотецину, спосіб їх отримання (варіанти) і фармацевтична композиція
FR2772763B1 (fr) * 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE19826499A1 (de) * 1998-06-13 1999-12-16 Beiersdorf Ag Gegen Bakterien, Mycota, Viren, Parasiten und Protozoen wirksame Substanzen
US6207832B1 (en) * 1999-04-09 2001-03-27 University Of Pittsburgh Camptothecin analogs and methods of preparation thereof
US6667313B1 (en) 1999-08-27 2003-12-23 Ligand Pharmaceuticals Inc. 8-substituted-6-triflouromethyl-9-pyrido [3,2-G] quinoline compounds as androgen receptor modulators
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
AU778655B2 (en) 1999-08-27 2004-12-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
PE20010647A1 (es) 1999-09-14 2001-06-23 Lilly Co Eli Moduladores de receptores de retinoide x (rxr) con perfil farmacologico mejorado
FR2801309B1 (fr) * 1999-11-18 2002-01-04 Adir Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2273841T3 (es) 2000-02-28 2007-05-16 Pfizer Enterprises Sarl Combinacion sinergica para el tratamiento de cancer colorrectal.
US6486320B2 (en) 2000-09-15 2002-11-26 Aventis Pharma S.A. Preparation of camptothecin and of its derivatives
PL365685A1 (en) 2000-10-27 2005-01-10 Aventis Pharma S.A. A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer
US6372906B1 (en) 2001-04-12 2002-04-16 University Of Pittsburgh Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins
FR2825278A1 (fr) * 2001-05-30 2002-12-06 Sod Conseils Rech Applic Produit comprenant du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer
US6723853B2 (en) 2001-08-27 2004-04-20 University Of Pittsburgh Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins
US20040077674A1 (en) * 2002-03-01 2004-04-22 Curran Dennis P. Mappicine analogs, intermediates in the synthesis of mappicine analogs and methods of synthesis of mappicine analogs
ITRM20030344A1 (it) * 2003-07-14 2005-01-15 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori 7-n-poliamminoalchil(ossi)imminometilcamptotecine recanti gruppi protettivi.
CN100408582C (zh) * 2004-02-12 2008-08-06 中国人民解放军第二军医大学 高喜树碱类化合物及其制备方法和用途
ITRM20040288A1 (it) * 2004-06-11 2004-09-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero.
WO2006069344A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Controlled release hydrogels
CN100339377C (zh) * 2005-09-05 2007-09-26 合肥中科大生物技术有限公司 喜树碱衍生物及其制备
CN1319971C (zh) * 2005-09-09 2007-06-06 合肥中科大生物技术有限公司 喜树碱衍生物及其用途
CN100465175C (zh) * 2005-11-29 2009-03-04 中国人民解放军第二军医大学 7-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途
CN1319970C (zh) * 2005-12-30 2007-06-06 合肥中科大生物技术有限公司 一种用作抗肿瘤剂的喜树碱衍生物及其制备方法
US8410045B2 (en) 2006-03-30 2013-04-02 Drais Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin-peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same
MX2008013105A (es) * 2006-04-19 2008-10-27 Bionumerik Pharmaceuticals Inc Analogo de camptotecina con anillo e "basculante", estable en lactona, novedoso, y metodo para su fabricacion y uso.
CN101220037B (zh) * 2008-01-31 2011-02-16 中国人民解放军第二军医大学 10-位取代高喜树碱类化合物及其用途
CN100592871C (zh) * 2008-03-14 2010-03-03 浙江林学院 一种杀虫剂组合物及其加工方法
CN101979392A (zh) * 2010-09-26 2011-02-23 中国人民解放军第二军医大学 7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途
US20140086975A1 (en) 2010-10-15 2014-03-27 Rutgers, The State University Of New Jersey Hydrogel formulation for dermal and ocular delivery
CN102746314B (zh) * 2011-04-18 2016-07-06 华东师范大学 含有稳定7元内酯环的喜树碱类化合物、制备方法和用途
CN105601641B (zh) * 2015-12-22 2018-01-16 兰州大学 7‑位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用途
CN106478648B (zh) * 2016-09-21 2018-11-06 桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司 一种高喜树碱化合物及其合成方法
CN111777608B (zh) * 2020-07-08 2021-08-03 湖北精瑜材料有限公司 一种新型植物改性喹啉季铵盐化合物和制备方法及应用
WO2023232145A1 (zh) * 2022-06-02 2023-12-07 华东师范大学 一种高喜树碱类小分子及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162532A (en) * 1990-12-20 1992-11-10 North Carolina State University Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs
US5391745A (en) * 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101042042B1 (ko) * 2002-05-31 2011-06-16 이스티튜토나치오날레페르로스튜디오에라쿠라데이투모리 변형된 락톤 고리를 갖는 캄토테신

Also Published As

Publication number Publication date
ES2254600T3 (es) 2006-06-16
DE69635560D1 (de) 2006-01-12
MX9710228A (es) 1998-03-31
DK0835258T3 (da) 2003-02-03
NO975988D0 (no) 1997-12-19
RO117918B1 (ro) 2002-09-30
EP0835258B1 (fr) 2002-09-25
DE69623961T2 (de) 2003-05-08
ATE312105T1 (de) 2005-12-15
BR9608639A (pt) 1999-06-29
EP1251125B1 (fr) 2005-12-07
PL185354B1 (pl) 2003-04-30
NO975988L (no) 1998-02-19
JP2004123756A (ja) 2004-04-22
DE69623961D1 (de) 2002-10-31
AU716377B2 (en) 2000-02-24
IL122635A0 (en) 1998-08-16
CZ415397A3 (cs) 1998-08-12
RU2164515C2 (ru) 2001-03-27
EP1251125A2 (fr) 2002-10-23
JP3576171B2 (ja) 2004-10-13
WO1997000876A1 (fr) 1997-01-09
JPH11508249A (ja) 1999-07-21
DE69635560T2 (de) 2006-08-17
CA2225528C (fr) 2007-06-05
PL324339A1 (en) 1998-05-25
HK1015783A1 (en) 1999-10-22
DK1251125T3 (da) 2006-04-18
NZ312715A (en) 2000-01-28
HK1056726A1 (en) 2004-02-27
NO316749B1 (no) 2004-04-26
KR100440838B1 (ko) 2004-12-17
CL2004001168A1 (es) 2005-05-20
PT835258E (pt) 2003-02-28
ES2184882T3 (es) 2003-04-16
TW457234B (en) 2001-10-01
ATE224900T1 (de) 2002-10-15
IL128044A0 (en) 1999-11-30
IL122635A (en) 2001-10-31
EP0835258A1 (fr) 1998-04-15
HK1050686A1 (en) 2003-07-04
CN1192740A (zh) 1998-09-09
AU6460896A (en) 1997-01-22
CA2225528A1 (fr) 1997-01-09
EP1251125A3 (fr) 2002-12-11
CZ296156B6 (cs) 2006-01-11
CN1114608C (zh) 2003-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100440838B1 (ko) 캄프토테신의신규동족체,그의제조방법,그의의학용도및그를포함하는제약조성물
JP2004123756A6 (ja) カンプトテシンの新規な同族体、その製造方法、その医薬としての用途及びこれを含有する医薬組成物
KR100516873B1 (ko) 캄프토테신의 전구약 및 유사체, 그의 의약으로서의 용도
US6313135B1 (en) Analogues of camptothecin, preparation procedures, their application as medicines and the pharmaceutical compositions comprising them
RU2194051C2 (ru) Новые аналоги камптотецина, их применение в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции
US6339091B1 (en) Comptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues
RU2190613C2 (ru) Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US6762301B2 (en) Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6815546B2 (en) Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
IL128044A (en) 1, 4, 5, 9-TETRAHYDRO-5-HYDROXY - 5- SUBSTITUTED-OXEPINO [3, 4 - c] - PYRIDINE-3, 9-DIONES AND THEIR PREPARATION
MXPA99005768A (en) Pro-drugs and counterparts of camptothecin, their application as medicines

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B90T Transfer of trial file for re-examination
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100708

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee