TW457234B - β-hydroxylactone derivatives of camptothecin, preparation processes, and anti-tumor pharmaceutical composition thereof - Google Patents

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TW457234B
TW457234B TW085109645A TW85109645A TW457234B TW 457234 B TW457234 B TW 457234B TW 085109645 A TW085109645 A TW 085109645A TW 85109645 A TW85109645 A TW 85109645A TW 457234 B TW457234 B TW 457234B
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Olivier Lavergne
Rodas Francesc Pla
Jacques Pommier
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Description

457234 A7 B7 五、發明説明（> ) 喜樹鹼是一種天然化合物，首度自中國的喜樹檀物葉 子與樹皮析離出來（請參考瓦爾與其合作人，美國化學
I 協會期刊8 8 : 3 8 8 8 ( 1 9 G ))。喜樹鹼是一種五員環化合物， 為II引阱Μ , 2 - h ]鸭啉片段與六興環接之《-羥内醋稠合所構 成。於位置2 0具有α -烴基的碳為不對稱，且陚予分子 旋轉的能最。喜樹鹼的自然形式於碳：2 0擁有絶對” S 1‘構 形，並對應以下式：
喜樹鹼對於多種癌細胞株具有抗增殖活性，該等細胞 株包括結腸、肺、乳房等人類腫瘤細胞株（休佛尼斯Μ . 與其合作人：生物鹼化學槩藥學，布洛斯，A 编輯， 卷25, 73頁（學報3385))。據稱，喜樹鹼的抗增殖活性 與D Ο拓撲異構酶抑制活性有關。 經"部中次標缘局負3消贽合"社印1;; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經指出，α -羥內酯偽喜樹鹼於體内及體外活性的絶 對要件（喜樹鹼：新抗癌藥劑，普梅希爾與其合作人， 27頁學報，1995);瓦爾，Μ與其合作人，癌症研 究。5 5 : 7 5 3 (1 S 9 5 );赫滋伯與其合作人；J .醫藥化學 。3 2 : Ή 5 ( 1 9 8 2 )以及克洛與其合作人，J .醫藥化學。 3 5 : 4 ]. 6 Μ 1 9 9 2 h本發明偽有關於一種新類別的喜樹鹼 -3 - 本紙浓尺度適川中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公漦） 457234 ίϊ· 部 屮 ·;1； i;. il _丁 消 J1.· 合 竹 A7 B7 五、發明説明（> ) 化合物，其中一 >8-羥内酯取代喜樹鹺的天然α-羥内酯 。本發明此種化合物提供一種自習知技術看來出乎意外 的強大有力的生物效用。 本發明旨在提供一種迥然不同於所有己知喜樹鹼化合 物的新穎喜樹鹼化合物，在此意義而言，它不再含有α 羥内酯（開啓或封閉）而含有/3 -羥内酯（開啓或封閉）； 或後者一藥學可以接受之鹽。藉”喜樹鹼化合物"傺意指 一種化合物具有如喜樹鹸相同之結構骨架（亦即為一個 吲阱啉Η段與六員環接之α-羥内酯稠合），於 該骨架结構上具有或不具其他化學取代基（例如多種喜 樹鹼条化合物）。如上迖多種不同喜樹鹼化合物己為專 家所習知。藉” -羥内酯"偽意指一種内酯，其於羧基 之碩與於羥内酯中攜帶羥基之磺間含有額外碳原 子。該/?-羥内酯可為Η封閉"或"開啓η之七員環，其中 羰基與相鄰氧原子間之鍵被水解，其導致形成羧酸基及 羥基^該等基圍可被取代或無取代。 故而，根據本發明之喜樹鹼化合物可於吲阱[1,2-b] »奎啉片段上具有取代（例如以改良化合物之溶解性.）或於 開啓或封閉之；0-羥内酯上有取代（例如以改良化合物之 穩定性）。該封開之羥内酯之取代作用之賁例包括於 办-碳上之烷基（例如乙基）取代。於開啓之/?-羥内酯之 取代作用包括於万-硕上之烷基取代，於生成羧酸上之 取代（如醛胺化 >及於生成羥基上之取代（如酯化）或抑制 本紙張尺度述圯屮1¾國家掠卑（CNS ) Λ4规格（2;〇Χ2Ν公犮） (誚先閲讀背面之注意事項再瑣艿本頁) 裝- -s 457234 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 本發明之目的尤在於提供一種式（I )及式（ΐ ΐ )喜樹鹼化 合物，呈外消旋或對映異構形式，或此等形式之任何組
I 合：
其中 R 代表低級烷苺，低級烯基，低級炔基，低級鹵烷 基，低級烷基低級烷氧基或低级烷基低级烷硫基； R 7 3輿R 4各別代表Η ,鹵素，飫級烷齒基，低級 烷基，低级烯基，氰基，低级烷基氣基，硝棊，低级烷 基硝基，醯胺基，低级烷基醯胺基，阱基，低级烷基阱 基，#氣基，低綴院基曼氣基， (CH2)mNR6R7> (CH2)mORfi, (CH2)mSR6, (CH2)mC02R6 , (CH2)mNRfiC(0)R8, (CH2)mC(0)R8, (CH2)m0C(0)R8，0(CH2)mNR6R7, 0C(0)NR6R7> 0C(0)(CH2)mC02R6 ^ (CH2)„[N»X], 0C(0)[N»X], 經湞部中戎標準扃员工消费合竹社印製 (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) (CH2)m0C(0)[N-X] 5 (於本發明中ί N % XI代表具：！氣原子N之4至7員雜環基 ，該氮原子為雜環基之一成員，且X代表其餘完成該雜 環基所需成員，可選自〇， s， C Η 2. , C Η，： N , N R 9及 C 0 R 10 ).芳基或低级烷基有或無取代（可於芳基或雜環 基上進行1至4次取代），（其中取代基為低级烷基、鹵 本紙乐尺度適扪中國囤家標唪（（^5)八4規格<210>< 297公釐> 457234 A7 B7 五、發明説明（r ) (詞先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 素、硝基、胺基、低级烷胺基、低级鹵烷基、低级烷基 萍基，低级烷氣基或低級烷蕋低級烷氣基）或R2與 一起形成：ί或4個成員之鏈，該鍵之成員偽選自C H , C H 2 ,0 , S , Ν 或 N R q ; R ^代表Η， [t素，低級烷基IS基，低級烷基，低级. 烷氣基，低级烷基低级烷氧基，低级烷基低级烷硫基 ,環烷基，低級烷基環烷基，氰基，烷氘基，低級烷 莱磺醯基低級烷基，低级烷基羥基，硝基，（CH2)mC(0)R8 (CH2)mNRfiC(0)Rfi ，(CH2)m N R fiR 7， (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7 , (CH2)mO C (O ) R R , (CH2)m0C(0)NR6R7 , (CHz^StO^Rn , (CH2)mP(0)R12R,, (CH2)2P(S)R12R13 il (CH2)n[N«X]t 0C(0)tN«X], (CH2)m0C(0)[N«X], ，芳基或低级烷芳基有或無取代）（取代可於芳基或雜芳 基進行]至4次），其中取代基為低级烷基，_素，硝基 ，胺基，瞭基低級烷基，低级烷基鹵，低级烷基羥基， 低级烷氧基，或低级烷基低级烷氣基； 經Μ部中戎標準局貝工消贽合作社印裂
Re與1?7各別代表H，低級烷基，低级烷基羥基，低 级烷基胺基低级烷基，低级烷基胺基，環烷基，低级烷 基環烷基，低級烯基，低級烷基低级烷氣基，低级烷基 鹵，芳基或低级烷基芳基可有取代（例如於芳基上進行1 至4次取代）或無取代，其中取代基為低级烷基，鹵素 ，硝基，胺基，胺基低级烷基，低级烷基齒素，低级烷 基羥莪，低级烷氣基，或低级烷基低级烷氣基； R. 8代表H,低级烷基，低级烷基羥基，胺基，胺基低 本紙张尺度適用中國國家標卑（C'NS ) Λ4規格（210Χ 297公漦） 457234 A7 B7 五、發明説明（Γ ) 級烷棊，低级烷基胺基低级烷基，低级烷基胺基，環烷 基，低级烷基環烷基，低级烯基，低级烷氣基，低级烷 ) (詞先閱讀背而之注意事項再填艿本頁) 基低级烷氣基，低级烷基鹵，或芳基或低级烷基芳基可 有取代（如於芳基上進行1至4次取代）或無取代，其中 該取代基為低級烷基，鹵素，硝基，胺基，胺基低级烷 基，低級烷基鹵，低级烷基羥基，低：級烷氧基，或低级 烷基低级烷氣基； K.9代表H，低級烷基，低级烷基商，芳基，或由一或 多個基圃取代之芳基，該等基團選自低級烷基，齒素， 硝基，胺基，胺基低级烷基，低級烷基鹵，低級烷基羥 基，低级烷氣基，或低级烷基低級烷氣基； R 1ύ代表Η ,低級烷基，低級烷基鹵，低級烷氧基，芳 基或由1或多個基團取代芳基（亦即於芳基具1至4個 取代）其中該]或多個基團偽選自低級烷基，低级烷基 鹵，低級烷基羥基，或低級烷基低级烷氣基； R, 11代表低級烷基，芳基、（C Η 2 ) m 〇 R μ , { Π Η 2 ) m SR. 14 ， ( C Η 2 ) 2 NR14R 1.5 或（CH2 ) m [ N ^ X 1 ； R, 1.；?與R 13各代表低级烷基、芳基、低级烷氧基、芳氣 基或胺基； R. 14與R ^各代表H 、低級烷基或芳基； R. ie 代表 Η 、或 0 R 21 ; R 1?代表 〇 R 6 或 N R e R 7
Rm與R 19各代表Η、_素、低级烷基、低级烷氣基或 羥基； 本紙張尺度適用中(¾¾冢標今（rNS ) Λ4規格{ 210Χ297公漦） 4ST2 34 A7 B7 經"部中次椋卑局爲工消货合作社印製 五、發明説明（fc )
Rw代表Η或鹵素； R. Μ 代表 Η、低級烷基、C Η 0 或 C ( 〇 ) ( C Η 2 ) m C Η 3 ; in代’表包含在n與r>之間的整數； π代表1或2 ;以及 q代表包含在n與2之間的整數； 上述化合物之實例有如上定義之式>(1)及（11)化合物 ，其中R. 1.代表低級烷基、低级烴基 '低级慌基齒、低 级烷基低级烷氣基或低级烷基低级焼硫S;R5為H、® 素、低级烷某鹵、低級烷基、低级烷氣基、低级烷基低 級烷氣基，低级烷基低级烷硫基，環院基 '低级院基環 烷某 '氣苺，烷氰基，低级烷基羥基，硝募’ (CH2)mC(0)R8, (CH2)mNR6C(0)R8. (CH2)mNR6R7，（CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7，（CH2)mOC(0)R8 , (CH2)m0C(0)NR6R7, il(CH2)n[N«X], OC(0)[N«X], (CH2)m〇C[N«X], 芳基或低级烷芳基，可有或無取代；R 12與R 13各代表低 級院基；R 代表〇 R 23·;且R ω、 R is與R 20各代表Η 〇 上沭化合物之特殊實例有上式化合物中，R 1代表低 烷基、丨氐級烯蕋、低级烷基鹵，或低级烷基低级烷氧基；
Ri·.、R. 3及1^各代表H、商素，低级烷基_，低级烷基 ，硝基，鹼胺苺，低级烷基醯胺基，阱基，低級烷基阱 基，#氮基，低級烷基#氮基，（CH2)mNR6R7，（CH2)mOR6， (CH2)mSR6，（CH2)mC(0)Rs，0C(0)NR6R7威取代或無取代之 (c Η ) n f N w X 〗u H 2 ) m 0 C ( (1) [ Ν β X 1 或 〇 c ( 0 Η Ν 1， 或R. ?與R. 3共同封閉形成3或4員鐽，該鏈之成員傜選 -8 - , 本紙張尺度適用中國國家摞準（rNS ) Λ4規格（2丨OX；297公漦） (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) -1° . 457234 A7 B7 五、發明説明（7 ) 自CH、 CH2、 0、 S、 N或; Rs代表H、鹵素、低级 烷基齒、低級烷基、低级烷氣基、低级烷基低级烷氧基 、低级烷基低级烷硫基、低级烷基羥基、硝基、 (CH2)R1 C(0)RP , (CH2 )m NReC {0) , ( C H 2 N R f R?, (CH_ ) K (CH, ) (CH〇 ) NR , ( C H〇 ) 0C(0)R〇) 2 m 〇 2 n 6 7 2 m P- (C H2 L 0 C ( 0 ) N Re R7，或取代或無取代之（C H 2 ) n [ N〜X ] 或 0C(0)[N〜X]或（CH2 )m 0C<0)[N〜XI: Rs 與 R7 各別 代表H,低级烷基、低级烷羥基、低级烷胺基低级烷基、 低級烷胺基、環烷基、低级烷基環烷基、低级烷基低级 烷氧基、芳基、低级烷基芳基或低级烷基鹵；ίί8代表H、 低级烷基、低級烷基羥基、胺基低级烷基、低级烷基胺 基低级烷基、低级烷基瞭基、環烷基、低级烷基、環烷 基、次級烯L基、低级烷氧基、低级烷基低級烷氧基或 低级烷基鹵，低级芳基，低级烷芳基；R9代表Η、低级 院基或低级烷基鹵；R ίο代表H、低级烷基、低级烷基鹵 或低级烷氣基；R 11代表低級烷基；R 14與R 15各代表Η 或低级烷基。 於上逑另一化合物實例中，式（I)化合物tRl·為乙基 ;R2與R3各代表H、低级烷基、鹵素、低级烷基_、 -.¾部屮"i;^rJm 5消扑合竹"fpy (請先閱讀背面之注意事項再楨巧本頁) 或（CH2 )m0R6或1^與112 —齊形成甲撐二氣或乙撐二 氣基；R4與Rs各代表H、低级烷基、（CH2 )m NRe R7 或取代或無取代之（CH2 )n [N〜X](其中取代基為低级烷 基）；且R2〇代表H0較佳地R4代表Η或（CH2 )mNRe R? (其中R6舆R7各代表Η或一低级烷基）；R5代表Η或 一低级烷基或（CH2)n 〜X]無取代或為低级烷基取代； 本紙浓尺度道力]十阁國家標牟（（'N'S ) Λ4規格（2!0X 297公釐) 457234 A7 B7 五、發明説明（ί ) 目.R 9代表H , R g代表Η或0 R θ (其中，R s代表Η、低级 烷基或一低級烷基芳基），或者R.?.與Re共同形成甲撐
I 二氣或乙抟二氣基„被取代或無取代之（C Η 2 > η [ N a X 1 之實例例如包括吼啶、嗎啉基、哌嗪、眯睡以及4 -甲基 -哌嚓棊。 (郐先閱讀背而之;i意事項再填寫本頁)
-1T 與 2 R 者 或 基 香 芳 基 烷 级 低 或 基 烷 級 低 N Η 表 代 經濟部中决標库局員T,消贽合作社印製 Π 1 2 Η 基 C /\ 甲 之 4 代 、 取唑 無眯 或 、 代嗪 取哌 ο / 基啉 氣聰 二 、 撐啶 乙吡 或有 氣括 二包 撐子 甲例 成X] 形々 齊ίΝ 基 等 嗪 哌 基個基 氧 to 丁 烷至三 與 1 第 基有 、 硫含基 :院包丁 '/' 基基基 烷烴丙 r族異 級脂 、 €(狀基“ Mfi枝丙 關或 ， 有性基 ，線乙 用 、、 使和基 所飽甲 處指如 此傜諸 如辭， 一 碳
於 上 述另 一化 合物實 施 例中， 式（ΓΤ )化 合 物 之R 1代 表 基 ；R， '輿R 3各代 表 H-.低 鈒烷 基 、ί^ί 素、 低 级烷 莪 南 或 (CH ? 1 ) m 0 R Γ-； > 或 者R 2 與R a — -齊 形 成 甲撐二氣 或 乙 ----" 基； R 4 與 R, 各代表H、 低 級烷基、 (CH - > ) m NR. R R。 :或取代或無取 代之 (CH a )η [ Μ π X](其 中 取 代基 為低 级院基 )： :R 2〇代表Η ； a r 17 代 表〇 R 6 (其 中 R p代表Η 或- -低级烷基）或Ν R β R 7 (其 中 R e ;與 R 7各 代 ^fcr tf, 低級烷基.芳基或低级 烷基 芳 基） 〇 譬 如R. 4代 表 Η 或 (CH 5 )m N R r R 7 ' ( 其中R 6與 R. 7 各 代 表 Κ或低级 烷 基 )； R ^ 代表 Η或一 低 級烷基或無Φ ?代 或 由 低级烷基 取 代 之 i C Η 9 )η f Ν » X 1 ； R 17代 表OR 6 (其 中 R e ;代 表Η 或 — 低 级院 基）貝.R. 2代 表 Η， R 3 代表Η 或 OR 8 (其 中R S 本紙張尺度適用中國國家標哗（C'NS ) Λ4規格（210X297公漦） 457234 A7 B7 五、發明説明（9 ) .甲硫基、乙硫基、甲氣基與乙氣基。關於”低（級）"烯 基或炔基一辭傜指包含有2至G痼碳原子以及一或多數 j 個雙鍵或=.鍵，諸如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯 茱、己烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基與丁快基。環烷 基一辭偽指3至7碳環；諸如環丙基、璟丁基、環戊基 或璟己基。芳基一辭偽指具有至少一节香璟之單、雙或 三環烴類；毎一環頂多包含7員，諸如苯基、萘基、憩 華、聯苯基或茚基。鹵素一辭偽指氛、溴、碘或氟。這 ®基對應於諸如低級烷基齒、低級烷基腈、低级烷基# 氤基、低級烷基芳基、低級烷基羥基、低級烷基低级烷 氣基..低級烷基低級烷硫基，低級烷基磺醯基低級烷基 ,分別為一至=.個基團所取代，該等基園傜漂自鹵基、 氣基、硝基、鹺胺基、阱基、#氮基、芳基、氫氣基、 碎级烷氧基、低級烷硫基或低级磺_基。含有ί或2個低级 烷莪之胺低級烷基可以諸如NHCH3、NHCH2 CH3、 N(CH3 )2 或 N(CH^ )(CH2 CH3 )來代表。[ΜπΧ] 例子包含六氫吡啶基、嗎啉基、哌嗪基咪唑基。 經"_部屮贞標準局^:工消合竹.^θ1'1木 (郐先閱讀背而之注意事項再填寫本1) 如觀察喜樹鹼所示，根據本發明在化合物中於办-羥 内酯中具有羥官能之磺原子或具有办-羥羧酸基團之碳 原子為不對稱。因此，本發明化合物具有二個可能的對 映異構形式，亦即呈R與S構形。本發明包含二種對映 異構形式，以及這種形式的任何組合，包括” R S "型消旋 混合物為求簡略起見，當於結構式中未標示特殊構形時 均視為代表二對對映異構形式與其混合物。 本紙张尺度適用中國國家標卑（C'NS ) Λ4規格（210Χ 297公弟—） 4572 34 A7 B7 五、發明説明（1。）
本紙張尺度適用中國國家標枣（CNS ) Λ4规格（210X 297公麓} 4572 34 A7 B7 五、發明说明（
OCHO
B 其中R ! 、 R 〇 , R a、 R 4、 R. s與R. M具有上逑意義； -然後，以宫能化之烷化劑處理，來將式B化合物之甲 醯霖官能切斷，以製得以下通式C之/3 -羥基酯，
C 其中 R 1 、 K 2 、 R. a 、 ϋ 4 、 R 5 、 R a ? v R is、 R 19 與 R. 具有上逑意義， -環化上逑通式C之化合物，以製得以下通式為D之召 羥内酷集化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λν 訂 經滅部屮决枒卑局兵-Χ消t合竹社印絮
D 本紙張尺度適ffl中國國家標冬（（'NS ) Λ4規格（210X297公漦） 457234 Α7 Β7 五、發明説明（α) 其中 R .1. 、 R. 2 . R ; 、 R 4 、 R 各、R 18、 R η 與 R 2〇 具有 上述意義， -打開通式〇之内酯，以製得以下式E化合物
其中 R. Ί 、 R ? 、 R. q 、 R 4 -, R t 、 R 1.7、 R 1θ、 R l；i 與 R XI S有上述意義； 式E之特定化合物可藉由對應式「.化合物中酷官能之 水解來獲得。於其中R 或S, 1.7各代表羥基之通式E化合 物可以在此技薛人t·所熟知的條件下酯化或醯胺化以製 得式R的對應酯或醯胺。 於上逑方法中 > 如有必要，可依傳統保護方法（格林 ,T ,有機合成物之保護基1 0 - β Μ約翰耍利 &桑斯1 9 8 1 ) ,對R. ι、R. 2.、R 9與R 4保護。方法進行期間，還原作 用傜使用還原劑於適當溶劑，譬如硼氫化銷於甲醇中栾 進行。相當於自化合物Α製成化合物Β之步驟，偽在醫 如以四醋酸鉛、高碘酸或偏高碘酸鈉於於諸如醋酸之適 當溶劑，於氣化劑的磔件下來進行。以官能化之烷化劑所 作之處理，可Μ由羧酸酯之金屬（如鋰或鋅）衍生物於諸 如四氣味喃之W子惰件無水溶劑内來進行。可自化合 -1 4 - 本紙張X度適川中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X 297公釐） 誚先閱讀背面之注意事項再硝i'ct本頁) :裝' 、-=3 457234 A7 B7 五、發明説明（〇 譬噁 ,二 下或 件烷 條甲 酸氛 在二 係如 般諸 一 於 驟解 步溶 化體 酯氣 内氫 之化 Π 氣 物或 合酸 化醋 得.氟 製-.. Π 以 物如 環.中 酯後 内解 之水 D 下 物件 合條 化性 將鹼 〇 於 行如 進譬 來由 理藉 處可 之 E 作物 所合 劑化 溶得 水製 無以 之啓 烷開 行 進 來 和 美 2 6 於 1 見 一〇 可 ， J 6 例 5 Ϊ 9 物 -4 合 9 化 8 4 鹼 樹 3, 喜4Γ 代 4 取00 經 4 的 ， 丨、 2 質 9 物R 始7.1 起4 為4 作No 來利 用專 國 3 0 案 請 申 利 專 :2 其 3 2 1 ， 3 C ο 1 法 ο 2 , / 3 方 95, 備 P 2 E 3 0 與4 之 8 5 5 9 特 ft 4' 3 合 /n' t / 7 /[ 4 4 I QU ού τι Ε 5 與 2 - 3 I S 式 95No種 物 /0案 一 合 91謓 於 化 Π 申P之 ’ 利有 Μ 87專90亦：為 0,-ίιιη.明於式 /1歐 D 發在通 93Ι5ί54本擻將 I1S以 0 恃 -
2 R
(請先閱讀背面之注意事項S^'S';T本頁 1 ίΤ R 子 中原 其素 0 式 通 或 氫 ， 表合 代偶 20醇 R 3 1甲 Μ ϊ，啉 義晬 意 3 - 述 上 有 具 之 0 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 457234 Α7 Β7
五、發明説明（4)
0H
N 其中R ? , R. q ., R 4·與R *5具有上述意義，Η. X代表一 鹵原子，.以庠生式0化合物
其中 R. :1. 、 R ? R ? 、 R 4 、 R. s 、 R .18、 R ].s、 R 2〇 與 X 具有上述意義； -然後環化通式0化合物以製得如上所述通式ί)化合物。 於上述方法中，R. 1. 、R 2、 R ^與β 4之基如有必要可 依傳統保護方法保護（格林Τ ·，有機合成物之保護基1 Q - 8 G (約翰 &桑斯1 9 8丨））。自通式Μ發Ν製成式（3化合物偽 以此技Μ人_f.·所熟知的所謂光信（M it. su η 〇 b 11 )反應（參考 光信0 .與其合作人。合成物，p . 1. ( 1 9 8 1 ))。化合物N之 羥官能傜藉由以一種親核劑（如化合物Η或其脫質子衍生 物）以一榑瞵（如Η苯基瞵）及一種偶氮二甲酸酯衍生物 (如偶氛二甲酸二乙酯）於一種質子惰性溶劑（如四氫呋 喃或Ν，Ν -二甲基甲醱胺）處理來被取代。化合物0之環 化最好以耙催化劑（臀如二醋酸粑）於鹼性條件中（其可 "1 6 一 本紙认尺痰逍州中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (誚先閲讀背面之注意事項再楨寫本R') VI" ;iv -Μ部中呔^:if-^m τ_消轮合作4i印裝 :I -「 Ti pif—.— 457234 A7 B7 五、發明説明（β ) 例如以一種醋酸鹼金屬鹽，視需要結合一種相轉移劑 如溴化四丁基銨來提供），於諸如乙睛或N , N -二甲基甲 醱胺之質子惰性溶劑中，在5 D °C與1 2 (TC間進行（R .葛利 格與其合作人，四而體（T e t r a h e (1 r ο η ) 4 G , P . 4 0 0 3 ( 1 3 9 ❶））。 通式M新穎化合物可以一方法製備，此方法特徵在於， -將下式咄啶之羧基，
其中R q與R w具有上述意義，R 22代表一鹵原子或 嵌級烷氣基，藉由縮薛官能來保護，以産生式F化合物， (誚先閱讀背面之注意事項再楨?'?本頁) 厂.裝. '-°
本紙张尺度述川中固國家標準（CNS ) Λ4说格（210X 297公釐〉 4572 34 A7 B7 五、發明説明（4
本紙張尺度適W屮阀闽家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 457234 A7 B7 五、發明説明（ 中 其 17 R 且 義 意 述 上 有 具 23 R 與 基 護 義保 定之 所物 Μ 合 式化 通 J 如式 19通 R 與除 切 ίβ 合 化 Κ 式 通 生 産 以 物 R2
0Η
R
7 R Κ (誚先閱讀背面之注意事項再禎ίί?本頁 τ裝_ R 式 中通 其將 18 一一3\ 20 式 通 ，生 19産 江以 ， 化 環 * 物 1.7合 Κ 化 義 意 逑 上 ， 有物 具合 22化 訂
L \ 物 R1合 中 化， 其後將物 最 _ 合 β
Μ 義 意 述 上 有 具 23, R 與 S 化 Μ 式 通 得 製 以 基 羰 成 化 轉 團 基 32 R 之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 4 5 7 2 3 4 Α7 Β7 五、發明説明（d)
其中R. 1_ , R 1.8 , R 1S與R 20具有上述意義。 4 -輟基-m碇的羰官能（譬如根據拉瑪菩那，J . L . J.雜環化學20, P.553U9S3))根據此技藝人士所熟知的 傳統條件（格林，T.,有機合成保護基10-86(約翰威利 & 桑斯1 3 81 ))以一種縮薛宮能，較佳以一種環狀縮醛來保 護。當Ra為氮或氟時，如此獲得之中間物傺以醇酸鈉 或醇酸鉀於質子惰性溶劑（如乙胺）或衍生醇酸鹽所用之 醇，在Π °0與1 fl Q°C溫度之間予以處理，而産生通式F化 合物。後者可藉由芳基-或烷基-鋰（譬如某基-鋰）置於諸 如四氫呋喃之醚溶劑中，在-]0 (TC與0 °C溫度間進行處 理，而於第3位置鋰化。將一諸如fi , N -二甲基甲醇胺之 甲醯化親電子劑加至如此製得之_化中間物，且在水解 後，製得之薛即藉由諸如硼氫化鈉之還原劑予以處理， 而産生通式G化合物。化合物G醇官能之保護根據此技 藝人士所熟知的傳統條件來進行，以製成通式Η化合齒 。醇官能之保護基實例包括可形成_者（亦即甲基、甲 氣基甲基、四氫吡喃基、2 -甲氣基乙氣基甲基、苄氣甲 基，第三丁基與苄基），以及形成酯者（亦卽甲酸酯、醋 -2 0 - (讀先閱讀背面之注意事項再域寫本頁) --.Γ 裝-- ——訂------蘇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 457234 A7 B7 五、發明説明（) 酸酯與異丁酸酯）。初级羥基之其他保護基實例可參考 格林，T ·,有機合成物保護基，1 0 - fi G (約翰威利&桑斯 ，1981)。用以産生通式III化合物之通式Η化合物之去 保護可在維持Rs完整的違擇條件下，譬如在藉由酸條 件所作的處理下（譬如藉由三氟醋酸）進行。官能基之保 護與去保護之選擇條件已為此技藝人>士熟知（格林，T .， 有機合成物保護基1 0 - 8 C (約翰威利 &桑斯1 9 8 1 U以官 能化烷化劑處理化合物T I I以産生通式J之万-羥基酯可 蒴由烯醇化（enolate)鋰或羧酸酯之鋅衍生物置於質子 惰性之無水溶劑中，譬如藉由四氫呋喃來完成。通式J 化合物之保護基R. 傜在此技II人士所熟知之去保護條 件下切除，以産生通式K化合物。譬如，R 23為苄基時， 即可將加有耙催化劑之通式J化合物之醇溶液置於0 . 5 至1 0巴（B a r )壓力之氫氣下D通式K化合物之環化可在 酸條件下（譬如藉由三氟醋酸或氣化氫氣體溶解於諸如 二氣甲烷或二噁烷之無水溶劑來處理）進行，以産生一 如通式丨」化合物之7員之/5-羥基内酯環。通式L化合 物於R. 22羰之基團轉換，可譬如藉由在回流鹽酸_理， 或藉由在三甲基矽烷基碘處理來進行，以産生运式Η化合 物。 通式Ν化合物之2 -鹵-3-Bf啉-甲醇可自通式Ρ之乙釀 替苯胺製得， -21- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請先閱讀背面之注意事項再埴寫本頁) 裝
、1T 457234 A7 B7 經满部中央標隼局貝工消费合竹社印聚 五、發明説明（w)
P 其中R ? , R 3與！Ϊ 4具有如通式T s I I化合物中所稱 之意義，式P化合物可以諸如無水醋酸之乙醱劑處理而 N -乙醯蕋化n如牝製得之乙驗替苯胺在5 β °C與1 n G °c間 之溫度下，最好在75 °C,以此技輮人十所熟知之所謂威 斯梅爾試劑處理（以磷_基之氣氮化物於N , N -二甲基甲 酷胺在n°C與1 G°C間之反應製得），産生對應之2 -氣-3 -Bf啉碩醛（請參考譬如麥斯-柯恩與其他合作人。j .化 學學會桕金特倫斯I p . 1 5 2 Μ 1 9 8 1 );麥斯-祠恩，與其 他合作人，ϊ .化學學報，，柏金特倫斯I Ρ . 2 5 0 9 ( 1 9 8 1 );以 及那卡罕與其他合作人，J .美國化學學會1 1 2 , p . 4 4 3 1 Π 9 ίί f) ) )。2 -氣-3 Bf啉碳醛位置2之氛可在將該化合物 於諸如乙睛之惰性溶劑中於碘或溴鹽（臂如碘化銷或溴 化四丁銨）存在，由碘或溴取代。諸如濃鹽酸之微量酸 對催化這種轉換可能是必需的。2 -齒-3 -睡啉碳醛可以 很容易地還原成對應之2-齒-3-Pf啉甲醇之式N化合物 ，在牝技®人十所熟知諸如以氫漠化鈉置於醇溶劑中（譬 如甲醇）在（TC與40°C之間的傳統條件下處理^通式N之 2 -鹵-3-晬啉甲醇同樣可以從如上所述通式P之苯胺， 藉由人弗利岱爾-克拉夫茲（Friede卜Crafts)之乙醯化 (acylation)作用製得，以一種腈（如氯乙腈或丙腈）於 -22- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -1- - I- ^^^1 ^^^1 I Ίι/f- nt ^^^1 ^—Ε 1 J I I I ΐ l\ 一 y"Ί .7^ (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 457234 A7 B7 經漭部中央標率局員工消贽告作社印掣 五、發明説明 ( ) 1 i 存 在 二 氣 化 硼 及 % 一 種 路 易 断酸 (如三氯化鋁、 四氣化 1 ! 鈦 或 氯 化 二 乙 基 鋁 )於質子惰性溶劑或其温合物中反應 1 I > 繼 而 1水 m 而 達 成 〇 (請蓥考沢田，T S其他合作人， 請 1 先 1 ,κ 美國化學學會1 0 0 P .4 84 2 U 9 78)) 〇接箸， 如此製得 閲 讀 I 之 中 間 庠 物 m 由 乙 基 丙 —· 醯 基氣 於諸 如乙腈之 質子惰性 背 1¾ 1 I 之 1 之 溶 劑 中 i 在 fifl 如 -二 乙 基 胺 之鹼 存在 下處理， 再藉由鹼 /王 意 1 ( 金 Eg 騰 醇 ) 譬 如 於 甲 酵 中 的 甲 基鈉 處理 ，以産生 於位置4 事 項 1 I 再 ) 被 取 代 之 2 - 羥 -3 -0室啉甲酸乙酯c 後者藉由以氧氯化磷 填 寫 本 —Ί 裝 醯 所 作 之 處 理 被 轉 化 成 2 - 氯 -3 - i啉甲酸乙酯。 當Pi啉 頁 1 I 之 位 置 4 含 有 氯 甲 基 時 ， 可 藉由 以諸 如二甲基 胺，甲 1 1 基 m 嗪 ' 嗎 啉 或 PH, 啶 之 — 級 胺處 理來 進行親核 取代β接 I 1 著 i m 由 氧 化 一 異 丁 基 鋁 於 諸如 二氣 甲烷之質 子惰性溶 1 訂 劑 中 來 將 1 - 氯 _ 〇 -Bf唞甲酸乙酷還原， 以産生通式Ν之 1 2- 氯 -陳啉甲醇„ 中間化合物（ N )之 類似物掲 露於文獻 1 j 中 J 恃 別 是 掲 露 於 P C T 9 5 /〇 5 4 2 7 t+τ *l±·. Ψ fi月 案中。 I I 本 發 明 B 的 亦 在 於 作 為 新 穎工 業産 物，尤在 於作為用 1 來 製 備 如 上 所 逑 式 Τ 或 II 之 化合 物及 式II I或I V之化合 二線 1 物 之 新 穎 X 業 産 物 〇 \ 1 r 本 發 明 化 合 物 可 以 慣 用 方 法來 以翳 藥可接受 之鹽形式 1 1 製 成 〇 這 可 接 受 的 鹽 包 括 (僅作為例示而非用來限制） 1 I 諸 如 m ΠτΙ 酸 鹽 S 硫 酸 驗 .Hu. N 磷 酸 鹽 ΙΠΙ \ 磷酸 氫鹽、氫 溴酸鹽之 1 1 無 機 酸 加 成 鹽 ♦ 與 諸 如 醋 酸 m πτι 、 馬來 酸鹽、延 胡索酸鹽 1 1 、 酒 石 酸 騎 Λ5Ϊ 、 琥 珀 酸 m 、 檸 檬酸 發 πτί 、 乳酸鹽、 甲烷磺酸 1 1 鹽 對 甲 苯 磺 酸 臨 .πτι - 雙 羥 秦 酸鹽 、水 楊酸鹽、 草酸鹽與 1 1 -2 3 - 1 1 1 1 本纸張尺度述川中國國家標率（（'NS ) Λ4規格（210X297公釐） 15 7 2 3 4 A7 B7 經-承部中史標準局I工消费合作社印製 五、發明説明 ( ) 1 ί 硬 脂 酸 m 之 有 機 酸 加 成 鹽 〇 同 樣 在 本 發 明 運 用 範 圍 内 % 1 1 在 可 使 用 情 況 下 這 鹽 亦 可 由 鹼 諸 如 氫 氣 化 鈉 或 鉀 形 1 1 成 〇 m 丨學 可 接 受 駿 art 其 他 例 子 可 黎 考 ”藥學鹽” 9 J. 藥 學 學 請 1 1 tSa· 66 ： 1 ( 1977 本發明化合物具有有用的藥理性 先 閲 讀 1 1 質 〇 經 發 現 本 發 明 化 合 物 具 有 拓 撲 異 構 酶 之 抑 制 作 用 背 dr 1 I 之 1 0 竑 具 有 杭 m 瘤 抗 寄 生 蟲 與 抗 病 毒 作 用 Q 本 發 明 化 合 江 意 1 I 物 亦 可 闬 在 不 同 的 治 療 m 用 上 〇 Ψ 項 1 j 再 s 於 後 而 t&i 驗 [W? 可 發 現 有 關 於 本 發 明 化 合 物 的 藥 學 性 質 填 本 裝 説 明 〇 頁 [ I 请 化 合 物 可 在 諸 如 人 類 的 哺 乳 動 物 Μ 上 > 糖 由 對 該 1 i 病 人 施 以 一 有 效 藥 學 劑 鼍 的 式 (I )或（II )化合物， 抑制 1 1 諸 如 Ϊ ξυ 或 T I 的 拓 撲 里 構 酶 〇 ί 訂 本 發 明 化 合 敉 同 樣 具 有 抗 賺 瘤 作 用 〇 它 們 可 以 用 來 籍 1 由 在 病 人 身 上 施 以 有 效 藥 學 劑 量 的 式 (I >或（ I I )化 i 1 合 物 J 治 療 諸 如 表 現 拓 撲 異 構 酶 之 腫 瘤 0 腫 瘤 或 癌 症 例子包 i ί 括 食 道 癌 胃 癌 、 腸 癌 、 直 腸 癌 磬 道 癌 咽 癌 喉 癌 1 1 λ 、 肺 癌 、 結 腸 癌 乳 癌 、 子 宫 頸 癌 子 宮 内 膜 小 體 ΒΞ 癌 踩 I m 箪 癌 前 列 腺 癌 、 睪 九 癌 、 勝 胱 癌 Ν 醫 癌 肝 癌 S 胰 1 i f 臟 骨 癌 結 締 組 鐵 癌 、 皮 膚 癌 - 眼 癌 、 腦 te 與 中 樞 i 1 神 經 統 之 癌 症 甲 狀 腺 癌 、 白 血 病 、 赫 金 (fl o d gk 1 T1 )病、 1 1 非 赫 金 病 条 之 淋 巴 瘤 \ 多 爾 骨 髓 瘤 及 其 他 0 i ! 它 們 亦 可 以 用 來 藉 血 鞭 毛 蟲 之 抑 制 (臂如在錐蟲病或 1 1 利 什 曼 原 蟲 感 染 )或瘧原蟲之抑制（ 譬 如 瘧 疾 )處理寄生 1 [ 蟲 染 、 復 可 以 用 來 處 理 病 毒 感 染 或 疾 病 〇 1 1 -24- 1 1 ! ί 本紙張尺度適州中國國家標苹（CNS )八衫兄格（2】0X297公釐） 157234 A7 B7 經消部中央標準局負J-消费合作社印製 五、發明説明 ( 〜h ) I i m 性 質 使 得 式 I 竪 II 化 合 物 適 於 醫藥 用 途。 本 發 明 1 I B 的 亦 在 提 供 如 上 所 逑 之 式 I 竪 I I化 合物 » 以及 具 有 翳 ί 1 藥 可 接 1 受 之 -fnr Μ 機 酸 或 有 機 酸 之 該 式 I 及式 Ϊ Mb合 物 之 加 讀 1 先 1 成 鹽 以 及 包 含 牵 Φ — 種 如 上 所 逑 藥 物作 為 活性 成 份 之 閱 讀 1 Μ 學 甜 成 物 〇 背 1 之 1 故 而 本 發 明 復 有 關 於 一 種 藥 學 組 成 ‘物， 包 括一 種 本 發 注 意 ! I 明 之 化 合 物 或 其 藥 學 可 接 受 之 酸 之 加 成鹽 » 以及 根 據 所 事 項 1 1 再 I m 擇 給 藥 方 式 (臂如口服、 靜脈、 腹膜内、 肌肉内， 經 填 寫 本 裝 下 )所潠闬的賴學可接受載體。 藥學組成物（譬 如 用 頁 i ί 在 治 療 )可以為固體、 液體、 徹脂粒或脂膠粒形式。 1 1 藥 學 組 成 物 可 以 為 諸 如 粉 末 S 九 、 粒、 錠 劑、 徹 脂 粒 1 i N m m 或 柃 劑 之 固 體 形 式 〇 九 \ 錠 劑 或膠 囊 覆上 一 層 物 ! 訂 1 質 俥 能 夠 保 護 該 組 成 物 段 充 份 時 間， 使 得該 組 成 物 不 受 該 治 療 對 象 的 田 m 酸 或 酶 作 用. 今 該 組成 物 以不 受 消 化 1 1 式 而 進 入 小 腸 j 此 組 成 物 亦 可 局 部 給藥 > 譬如 用 在 睛 1 1 瘤 部 位 0 本 m 成 物 亦 可 以 持 鑛 釋 放 方 式給 (譬如於持 1 績 釋 放 或 泵 送 輪 注 之 組 成 物 )c 適用之固體載體可以為 I 譬 如 磷 酸 鈣 、 硬 脂 酸 m 磺 酸 m 滑 石、 蔗 糖、 乳 糖 N 1 ί 糊 精 澱 粉、明 m V 纖 維 素 甲 基 纖 維 素、 羧 甲基 纖 維 素 I 1 鈉 聚 乙 烯 毗 咯 啶 與 蠟 Ο 包 含 有 本 發 明化 合 物之 藥 學 組 1 1 成 物 亦 可 以 為 諸 如 溶 液 V 乳 m 、 懸 浮 液或 持 續釋 放 之 配 1 1 方 等 之 液 體 形 式 Ο 適 用 之 液 體 載 體 可 以臀' 如 為水 > 諸 如 [ 1 甘 油 或如聚乙二醇之二醇等之有機溶劑， 以及其依不 1 I 同 tb 例 置 於 水 中 之 温 合 物 〇 1 1 -2 5 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國1家標哗（（，NS )六心見格（2H)X297公釐） 457234 Α7 Β7 五、發明説明（4) 太發明目的亦在於使用如上所逑之式I及式I I化合物 ，用來製備抑制上逑拓撲異構酶，尤其是拓撲異構酶I 或f ί塯1之藥物，用來治療賻瘤、治療寄生蟲感染，以及 治療病毐感染或疾病之藥物。 為治療上述疾病或異常而使用的本發明化合物劑量依 給寧方式.簡療對象的年龄、重量及其狀況而有所不同 ,依參餌治療之醫生或獸醫來決定。這種由翳生或it _決定的量稱之為’'有效治療最”。 除非以其他方式界定，此處所使用的所有技術與科學 名詞.具有與本發明領域之一般專家所知相同之意義， π同標她，所有上述公開文獻，專利申請案乃至於專利 及其他蓉者文獻合併於此處作為參鸾用。 如下窨例R用夾説明上逑方法，各例不應視為本發明 範園之限制 ---------J装------訂------^ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁― 經滴部中次標隼局員J-消贽合作社印*1木 -26- 本紙张尺度適扣中國國家標华（（?NS ) Μ規格（21〇Χ29"7公釐） 457234 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 )
示意圖III
-27- _ 1:^1裝 訂 J各 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4洗格（2】0X297公釐） 457234 A7 B7 經滴部中央樟牟局只工消贽合作社印製 五、發明説明 ( ) 1 ί 管驗部份 本的年''月‘ ，補充 1 1 1 例1 β - 乙 基-办- 羥 -( 8 -羥甲基吲阱-[1，2 - b 1暗啉 1 [ -9-( 11 H) -酮-7- 基 )丙酸第三丁基酯 [ 先 ί (1 .a ) 4 - 乙 基 -3,4 :羥- ί Η -他喃[3 '，4 ' : 6，7 W 丨阱 閱 讀 ί [1,2 -b ]陛啉-1 4 (4 Η , 12 Η )-國 背 1¾ 1 Ι 之 1 將硼 氬 化 鈉 (1 4 g ，3 7 D m ϊπ 〇 1)分批加至（S ) - ( + ) -喜樹鹼 注 意 1 I 懸 浮液 (1 4g ,4 0 m m 〇 1， 可 獲 自諸如阿爾德里奇化 學公司（ f 項 1 再 密 爾瓦 奇 州 i WI)之商業來源），置於甲醇（75C m 1 )中， 填 寫 本 1 裝 慢 慢將 混 合 物 加熱 至 5 5°C ，俾製得一透明溶液 ,隨後於 頁 1 ι 室 溫將 其 m 拌 1 6小 時 〇 接 箸在減壓下將溶劑蒸 除，從水 ί 1 (2 5 0 m 1)中取出殘物， 以醋醆（2 1 m 1 )添加中和， 並將其 1 1 靜 置於 4 °C下二値小時。 所獲得懸浮液經過濾且依續與 1 訂 以 冷水 > 丙 m 及乙 m 洗 滌 ，於減壓下乾燥，製 得白色固 1 體 之所 欲 化 合 物， m . P - 2 8 0Ό 〇 1 I (1 .b) 8- 甲 醯 氧甲 基 -7 -丙醛吲畊[1，2 - b ]暌啉 -9 ( 1 1 Η ) 1 I -酮 1 丨) 將偏 高 碘 酸 鈉（1 4 g ，6 5 m mol)於水（140ntl)中溶液逐滴 i 1 加 至4 - 乙 基 -3 ，4-二 :羥- 1 Η -吼喃[3 _，4 ' : 6，7 ] P引 阱[1，2-b ] [ I 0f 咐-1 4 { 4 Η ,1 2 Η )- (1 3 . 4 g , 3 8 ra ra ο 1 )於冰酯酸 (720ml) i ! 懸 浮液 且 在 室溫 將 所 獲 得的溶液攪拌1個小 時。接著 1 ι 將 反應 之 混 合 物倒 入 冰 水 混合物（650ΙΠ1 )中，並將所獲 I 1 I 之 懸浮 物 m 拌 半小 時 > 接 著過濾且依續用水， 異丙醇與 1 1 乙 醚洗 滌 i 於 減壓 下 乾 燥 後，製得所欲的淡黃 色固體化 I I 合 物（1 1 . 5 g )， Ϊ0 . Ρ • >2 0 0 。。（d )。 1 1 -28- 1 1 1 i 太紙认尺/3谪爪巾闽®家椟冷-U’NS ) Λ4規格（210X297公麓） ^漪部中决標準扃負工消贽含作社印製 457234 A 7 B7 _ 五、發明説明卜7 ) 修泣為 |補克 (l.c) 乙基-β-羥- (8 -羥甲 ^Τ^Π^ΤΓ, 2^b] B奎啉-9 - (11H)-酮-7-基）丙酸第三丁基醋 在氬1氣下以·磁性攪拌器之鋅（6 . 5 g , 1 Q 0 m ·» 0 1 )於無水 乙醚（5 0 m 1 )懸浮液藉遂滴添加氯三甲基矽烷來活化。於 室溫再攪拌15分鐘，接著對反應基質加熱至回流。接箸 ，移除加熱浴，且溴乙酸第三丁基酯：（1 5 m 1， 1 0 0 m ra 0 1 )以 可確實維持回流之速率來逐滴加入。重新加熱並持續1 値小時。所得雷佛瑪玆基試劑之醚狀瑢液任其冷卻至室 溫，接箸使用套管將前述溶液於氬氣下轉送至無水四氫 呋喃（40ml)中8 -甲醯氧甲基-7-丙醛基吲哄[1，2D 1¾啉 -9-(11Η) -酮（1.6g,4.7mmol)。反應之混合物於回流中 攪拌1個小時，接著任由其冷卻至室溫，且，此反應藉 由加入飽和氯化銨U 〇 〇 ro 1 )停止，並以氣仿（3 X 1 0 0 m 1) 萃取。結合之氮仿萃取物於硫酸鈉上乾燥、蒸發，且殘 留物藉由矽_柱色譜（1_2% Me 0H/CH2C12)純化，這 ?4芒:¾¾ 〇.64g(31%)所欲的淡黃色固體化合物’ LP· NMR - 1H .(CDC13) : 0.93 (t，3H) ; 1.37 (s，9H) ; 1.99 (m，2H) ; 2.97 (dd, 2H) ; 3.5 (se, 1H) ; 5.10 (s, 2H) ; 5.24 (s, 2H) ; 7.40 (s, IH) ; 7.59 (t, 1H), ; 7.83 (t, 1H) ; 7.90 (d, 1H) ; 8.20 (d, 1H) ; 8.34 (s, 1H). NMR -C13 (CDCI3) : 8.18 ; 27.90 ; 34.59 ; 45.34 ; 49.91 ; 58.55 ; 77.39 ;82.42 ; 100.52 ; 127.67 ; 127.97; 128.10 ; 128.64 ; 129.44 ; 129.79 ; 130.42 ; 130.99 ; 142.86 ; 148.69 ; 152.75 ; 155.16 ; 162.38 ; 172.24. IR (KBr) : 764 ; 1016 ； 1157 ; 1580 ; 151 ; 1726.
宵例2 : 泠-乙基-jS -羥-（8-羥甲基ϊ引阱[l，2-b】H 啉- 9- (llU} -酮-7-基）丙酸乙酯 -29- 火兑泠试川ΦΚΙΚΙίέ：枵氓ί ΓΝί； ) Λ4«权（210X297公婼） (請先閲讀背而之注意事項再填寫本X ) .裝 'νβ 157234 經於-部中决標準局货工消费合竹社印製 A7 B7 五、發明説明（J) i正難丨Ά j補尤 _ 於氬氣下回流加熱鋅（5 0 tl IB g , 7 ：64Bimo 1 ) 1¾ 8-tp醯氧甲 基-7 -丙醯 P 到畊[1，2 - b ]哼啉-9 - (1 1 Η )-酮（4 Ο 0 IB g， i . 1 5 m mol)之^含氫醒之無水四氫呋喃懸浮物加熱。移開 加熱浴，並藉由加入一滴溴醋酸溴乙酯與一小塊碘晶體 引發放熱化學反應。藉一滴一滴加入溴醋酸乙酯（5 0 0 # 1 ^ 4.48mm〇l)維持回流，接箸，反應混合物再加熱回流1 個小時。冷卻至室溫後，藉由加入飽和氛化銨（1 〇 m 1 )與 甲醇（3Qml)停止反廄。所獲得之混合物攪拌5分鐘，隨 後即過濾並蒸發。殘留物溶解於二氯甲烷（3 0 πι 1)中，並 以水清洗，復在硫酸鈉上乾燥。而後清除溶劑以及藉由 管柱色譜（S i 0 2，M e 0 Η 2 % / C H 2 C I 2 )純化，這産生2 3 0 m g (49%)所欲的黃色固體化合物，ϊπ，]?. 157-161 °C。 NMR-iH (CDCI3)： 0.93 (t, 3H) ; 1.20 (t, 3H) ; 2.02 (m, 2H); 3.07 (dd, 2H); 4.11 (q, 2H) ; 4.9 (se, 1H) ; 5.08 (s, 2H); 5.23 (s, 2H) ; 7.45 (s,lH) ; 7.62 (t, IH) ; 7.80 (t,lH) ; 7.90 (d, 1H); 8.22 (d, 1H) ; 8.36 (s,lH). ’ NMR-C^3 (CDCI3) ： 8.09 ; 14.01 ; 34.67 ; 44.85 ; 49.94 ; 58.31 ; 61.09 ； 77.21 ； 100.78 ; 127.78 ; 127.96 ; 128.11 ; 128.72 ; 129.16 ; 129.65 ; 130.60 ； 131.32 ; 142.76 ; 148.28; 152.55; 155.09; 162.22; 172.59. IR (KBr) : 766 ; 1009 ; 1184 ; 1582 ; 1647 ; 1750. 當例：¾ : 5-乙基-4,5-二氫-5-羥-111-11|庚因 [3 '，4 ' : 6 , 7 卜 P3I 阱[1，2 - b 1 ϋ奎啉-3，1 5 ( 4 Η , 1 3 Η )，二 _ 厶-乙基 -羥-U -羥甲基吲阱[1，2 - b ]陘啉-9 - ( 1 ]. Η ) -酮-7-基）-丙酸第三丁基酯（1.45g，332毫莫耳）溶解 於無水二氛甲烷（25ml)中並以雙二氮甲烷（100ml)中氯 化氫之飽和溶液來處理。所獲得之混合物維持於-2 0。〇 16傾小時。沈澱物被過濾，以甲醇清洗，並在減瞇下乾 "30- - - - - - - 1- 11 l^in y + (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
*1T J線 34
^-部中央標準局兵-τ·;ΐίφί"作杜印製 五、發明説明（β ) 燥這可製得6 6 2 tn g ( 5 5 % )所欲的黃色固體化合物， m . p . > 3 0 0 °C 〇 NMR-1h (DMSO) : 0.90 (t, 3H) ; 1.20 (q, 2H) ; 3.27 (dd, 2H); 5.29 (s, 2H); 5.49 (dd, 2H) ; 7.42 (S> 1H) ; 7.73(1, IH); 7-90 (t, 1H); 8.16 (t, 2H); 8.71 (s, 1H). NMR-Cl3 (DMSO): 8.45; 36.48; 42.54; 50.68; 61.44; 73.34; 99.78; 122.71; 127.83- 128.15; 128.75; 129.08; 130.07; 130.61; 131.81; 144.66; 148.04; 152：80 ; 155.91; 159.26; 172,08. IR (KBr) : 761; 1127; 1204; 1285; 1580; 1653; 1757. 管柳4 : /3 -乙基-羥- (8-羥申基吲阱[l，2-b_']Pf啉 -9-(llR)_ 酮-7-基）-丙酸' 將一氫氣化鉀水溶掖（〇 . 1 N , 3 0 m 1 )加至5 -乙基-4 , 5 - 雙氫-5 -羟-1 Η - DI 庚因[3 1 , 4 ! : 6，7 ],-吲阱[1 , 2 - b ]险咻-3 ,15(4H，13H)-二酮（500mg，1.38mraol),並將所獲得懸浮 物於室溫攪拌1 6小時，於過濾後這可産生幾乎是透明的 溶液。濾液以鹽酸1 N酸化至P Η 3 . 5 ,藉由過濾回收黃色 沈澱物，以水與丙_清洗，接著，在減壓下乾燥。製得 415riign9% )所欲一水合物形式之化合物， ηι.ρ. 165-167 °C 〇 NMR-lH (DMSO): 0.82 (t, 3H) ; 2.10 (m, 2H) ； 2.83 (d, 2H); 3.12 (d, 2H); 3.25 (se, IH); 4.81 (s, 2H) ; 5.26 (s, 2H) ; 5.76 (se, IH); 7.38 (s, 1H); 7.71(1, 1H); 7.84 (t, 1H) ; 8.10 (d, 1H) ; 8.18 (d, 1H) ; 8.34 (s, 1H); 12.15 (se, IH). NMR-C13 (DMSO): 8.16; 34.80; 46.71; 50.36; 55.73; 76.53; 100.17; 127.50 ; 128.00 ; 128.26 ; 128.69 ; 129.06 ; 130.01 ; 130.45 ; 131.63 ; 142.57 ; 148.09; 153.19; 156.07; 161.22; 172.27. IR (KBr): 1020 ; 1188; 1413 ; 1586 ; 1651 ; 1694. 本紙it尺度適用中國國家標嗥（（:NS ) Λ4規格{ 210X297公t ) I - I - 1 -- I · . WT 1 士Γ"_ I I 1^ ; . - - I . I —^n 1 I - - · 4 γ 4V )髮 (誚先閱讀背而之注意事項再m寫本頁) 4572 3 /!
A7 DT 穆正補充 曰 經漪部十央樣準局员工消先合作社印繁 五、發明説明) 啻例5 : ~乙基_/?-羥_(8_甲氧基甲基蚓阱[1，2-b] 暗咐-3 - ( 1 1 Η )-酮-7 -基）-丙酸甲酯 5 -乙 ^ - 4 , 5 -二氫-5 -羥-1 Η - Β等庚因【3 ’，4 ’ ： 6，7 ] - »引哄 [1，2-1)111$啉-3，15(4!1，131〇-二_(18〇1^，〇-511'!1'〇1)於甲 醇（5 0 m 1)中之懸浮液以甲醇（〇 . 5 m 1)中之無水6 酸 予以處理，並保持於回流直至完全溶‘解（4個+胃> ° _ 發性化合物被蒸除，且殘留物溶解於二氯甲院（5 0 m 1 )中 ，以稀釋之氫氧化鈉（0.Q5N, 15ml)與鹽水（15ml)清洗 。有機部份在硫酸鈉上乾燥蒸發。殘留固體藉由砂膠柱 色譜（M e Ο Η 3 % / C Η 2 C I 2 )純化。且純化産品在乙中 回收，過濾並乾燥，産生I20mg(58%)所欲的淡黃色固 體化合物，m · P . 1 6 3 - 1 6 S °C。 RMN-lH (CDC13): 0,93 (t, 3H); 2,2 (m, 2H); 3,05 (dd, 2H) ; 3,49(s. 3HU 3,62(5, 3H); 4,93(s, 2H) ； 5,22 (d, 2H); 5,52 (s, 1H) ; 7,21 (s, 1H); 7.62 (t, IH); 7,81 (t, iH); 7,91 (d, 1H); 8,22 (d, 1H) ; 8,36 (s, 1H); RMN-C13 (CDC|3) : .7,74 ; 35,54 ; 46,82 ; 50,15 ; 51,67 : 58,10 ： 65.33 ; 78.03 ； l〇〇,17; 125,57 ; 127,70; 128,04; 128,10; 128,35; 129,53; 130,39: 130.94; 143,87； H8,75; 152,94; 157,83; 161,74; 171,35; IR (KBr) ： 1207 ; 1595 ; 2655 ; 1709. 實MA: -乙基- a ，ct -二氟-冷-羥- (8-羥甲基J引阱 [l，2-b】Uf啉- 9- (llH) -酮-7-基）-丙酸乙酯 將约一半分量之溴二氟乙酸乙酯（1.8ml， 14mmol), 8-甲醯氣甲基-7-丙醛吲畊[1,2-blP奎啉- 9- (llH) -酮（2.0g ,5.75ramol，如實施例l.b·所得）於無水T.HF(lOml)之懸 浮液於氬氣下逐滴加至鋅（1.25g，17.2roni〇l)於回流之無 水THF(40bi1)之懸浮液中，而後加入剩餘份量三溴二氟乙 -32" 本紙張尺度通用中國國家標?f- ( CNS ) Λ4现格（210Χ297公t ) (?Λ先Μ讀背而之注意事項再填寫本頁 裝 訂 457234 Α7 Β7 五、發明説明（w) 酸乙酯β反應混合物於回流下維持半小時β冷卻至室溫 後，藉由加入飽和氯化銨UOffll)令反應停止，並以二氯
I
甲烷Ux2Clnil)萃取反應之混合物。合併之有機萃取物 經乾燥並濃縮。殘留物於乙醚（1〇b1)中回收過濾，並藉 由柱色譜（Si02,CH2Cl2/Me0H: 98/2)純化，産生 664mg (2 6 % )的黃色固體形狀産物，® . p . 2 0 8 - 2 0 9 °C RMN-lH (CDCb)： 0,91 (t, 3H) ; 1,38 (t, 3H) ; 2,32 (m, 2H) ; 4,8 (se, 1H); 4,38 (q, 2H); 5,09 (d, 2H) ; 5,13 (dd, 2H) ; 7,42 (s,IH) ; 7,55((, 1H) ; 7,72(1, IH); 7,79 (d. IH) ; 8,08 (d, 1H) ; 8,22 (s, 1H) · RMN-C>3 (CDCI3) : 6,97; 13,93; 28,63; 50.18; 56,27 ; 63,15: 77,20: 81.96 (t)； 101,27; 116,40 (t); 127,67; 127,77; 127.97； 128.31; 129.26: 130,33; 130,94: 131,23: 143,16; 148,34； 150.20; 151.91： 161.21: 163,21 (t)； iR (KBr) ： U24 ; 1308 ; 1591 ; 1647 ; 1748. -乙基-羥- (8^)甲基吲阱[l，2-bj哩啉-9 -(11H)-酮-7-基）-丙酸乙酯 經湞部中次掠绛局貞-χ消费合竹社印？木 - - I r^na —^ϋ - ^^^1 { i— 1^1 " (諳先閱讀背面之注意事項再填苟本頁) 將鋅（1.25g，19.1βιβο1)，8 -甲基-7-丙醯基蚓阱 [l，2-b]B!琳- 9- U1H)-酮（500nig,1.43mniol,如 Kingsburrg, W.D. .Tetrahedron Lett. 29 : 6847(1988)所逑製得）及 醋酸銀（25Gmg,1.50mmol)於無水四氫呋喃U〇ffll)之懸浮 液於氫氣氛於室溫下攪拌。於1G分鐘後，反應混合物藉 由逐滴加入氮二乙基鋁之莫耳溶液（ldffll，IObboI)來活化 ，從而逐滴加入溴乙酸乙醱，且所得溶液容以再反應5小 時。此反應藉由依缠加入乙醇以〗及酒石酸鉀與 酒石酸鈉之飽和溶液（1〇»1)來停止β所獲得之混合物再 攪拌1小時，過濾，並在減壓下濃縮。殘留物於二氣甲 -3 3 w 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2I0X297公釐） 457234 B7 五、發明説明（β 烷（30ral)中回收，以水清洗，乾燥、濃縮，並藉由柱色 譜（Si〇2,CH2Cl2/HeOH: 98/2)純化，産生 93mg(15%) 淡黃色固體形狀之所欲産品，m . p . 1 8 5 - 1 8 8 °C。 RMN-丨 H (CDC13): 0,91 (t, 3H); U7(t, 3H); l，99(m, 2H); 2.49(s. 3,10 (dd, 2H) ; 4,11 (q, 2H) ; 4,6 (se, 1H) ; 5,25 (s, 2H) : 7.65 (t. !H): 7,67 (s,lH); 7,80(1, IH); 7,90 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,34 (s, 1H); RMN-C'3 (CDC!3)： 8:02 ; 13,99 ; 14,72; 33,14; 43,97 ; 50,02; 61Λ) : 76.54： 101,90; 127,65; 127,84: 128,08； 128,81; 128,88 ; *130,74 ; 131.59: 131.65; 140.33; 147,64; 152,96; 153,61; 162,11; 172,91; IR (KBr) : 762 ; 1192 ; 1576 ; 1653 ; 1740. 實例yS -乙基-羥- (8-乙醯氧.基甲基吲阱[1,2-b] 陘啉- -酮-7-基）-丙酸第三丁基酯 將一滴一滴醋酸酐（7 0 a 1， 0 . 7 m m ο 1 )加至-/?-乙基 -彡-羥- (8-羥甲基吲阱丨l，2-b]0奎啉- 9(11H)-酮-7-基） -丙酸第三丁基酯UQOiag, Q.46mniol)與三乙基胺於二氣 甲烷（5 m 1)中之溶液，其餘混合物於室溫攪拌2〗小時。 將揮發性成份蒸除，且殘留物藉由矽膠柱色譜% HeOH/CH 2 Cl2 )純化，産生152mg所欲的黃色固體形狀 化合物，m.p. 195-196 °C。 經漓部中次標sf局負工消贽合作社印架 (諳先間讀背而之注意事項再填寫本頁) RMN-»H (CDC13) ： 0.88 (t, 3H) ; 1,32 (s, 9H) ; 1,93 (m, 2H) ; 2.07 (s, 3H^ : 2,97 (dd, 2H) ; 4,8 (se, 1H) ; 5,28 (s, 2H) ; 5,59 (dd, 2H) ; 7,39 (s. tH); 7,63(1, 1H); 7,80(t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,23 (d, 1H) ; 8.34 (s. 1H)： RMN-C13 (CDCI3) ； 8,02 ; 21,06 ; 27,91 ; 35,05 ; 45,58 ; 50,16 ; 59.23 ; 77.52 : 82.26; 100,59: 124,21; 127,91; 128,10； 128.14; 128,97： 129,18: 130,68: 131.46; 142,85; 148,29; 152,43; 158,49; 161,83; 171,13; 171.90. 實例 9 : 5,12-二乙基-4,5-二氫-5-羥-111-11|庚因 [3,，4, ：6,7] -吲阱[1,2-b]陘啉- 3，15(4H，13H)_二銅 -3 4 - 本紙张尺度適ffl中國國家標準（CNS ) Λ4規格{ 210X297公釐） 1572 34 A7 B7 修J-補充 五、發明説明（w ) 化合物，均以類似於實例1之方式製備，除了在步驟 l.a.以7 -乙基喜樹鹼（沢田與其合作人，藥品化學布爾39: (对先間讀背vg之注意事項再填艿本頁) 2 5 7 4 ( 1;9 31))用來取代喜樹鹼。可製得所欲的黃色固體 形狀化合物，m . P ·> 2 2 7 °C。 RMN-Ή (DMSO) ： 0,92(1, 3H) ; 1,39(1, 3H) ; 1,93 (q, 2H) ; 3.08 (d. 2H); 3.25 (q, 2H) ; 3,51 (d, 2H) ; 5,32 (s, 2H) ; 5,52 (dd. 2H) ; 7,42 (s? 1H1; 7.76((. 1H); 7.89(t. 1H); 8.18 (d, 1H) ; 8,32 (d, 1H); RMN-C13 (DMSO) : 8,46 ; 14,15 ; 22,42 ; 36,50 ; 42.54 : -49.95 : 61.45 ; 73.35 ： 99,68： 122.61; 124,27; 126,76; 127,70; 128,27; 129,92; 130,18 ; 145,17 ; 145.82; 148.57; 152,15; 155,89; 159,26; 172,08. 實例10 : yS -乙基-（12 -乙基-8-羥甲基吲阱[1,2-b] 陛啉- 9- (1 1H) -酮基）-/5 -羥基-丙酸 使用 5, 12 -二乙基- 4,5 -二氫-5-羥-1H -Hi 庚因[3’，4': 6，7卜蚓阱[1，2 - b ]喹啉-3，1 5 ( 4 Η，1 3 Η )-二酮來取代5 -乙 基-4,5-二氫-5-羥-111-11¥庚因[3’，4|:6,7]-吲哄[1,2-13] 睹啉- 3,15(4Η,13Η) -二酮，以類似於實例4之方式製備 化合物，呈略微不潔的白色固體，m.p. 238-239 °C。 RMN-!H (DMSO): 0.82(1, 3H) ; 1,35 (t, 3H) ; 2.01 (m. 2HV. 2.85 (d. 2H); 3.18 (d, 2H) ; 3,22 (q, 2H) ; 4,81 (s, 2H) ; 5.00 (se. 1H) ; 5.24 (s. 2H); 5,78 (se. 1H); 7.38 (s, 1H); 7,77(1, IH); 7,86(1, IH); 8.18 (d. 1H); 8.28 (d. IH); 12.10 (se, 1H); 經濟部中决摞卑扃員二消货合作社印製 RMN-C13 (DMSO) : 8,12 ; 14,15 ; 22,41 ; 34,78 : 46,74 : 49.65 : 55,71 : 76,51 : 100.04; 124.22; 126,63; 127,48; 128,12; 128,21: 129.94: 130.02： 143,10； 145,59; 148,69; 152,62; 156,03; 161,22; 172,22. 當例 1 1 : 8-乙基-2,3,8,9-四氫-8-羥-101!,1211-[1，4] 二鸣英[2 , 3 - g j 鸣庚因[3 1 , 4 1 : 6，7 ] - Ϊ引畊[1 f 2 - b ] Pf 啉 -10,13(151〇-二 _ -3 5 - 本紙张尺度通用屮園國家標卒（CNS ) Λ4规格（2!ΟΧ297公漦） 經消部中央枒率局吳工消费合作社印奴 A7 B7 五、發明説明（料） (ll.a) 2 -乙棊- 2- (2 -甲氧基-4 -吡啶基）-1,3 -二枵®烷（F) 以共沸混合物方式（隔夜），藉狄恩史塔克裝置，從（ 如在拉\馬菩那，J · L . J ·異環化學2 0 , p . 5 5 3 ( 1 9 8 3 ))所獲 得的2 -氮-4-丙醯基吡啶（10g， 59nim〇1),乙二醇（2〇ml) 與甲苯（150ml)中之對甲苯磺酸（25Gmg),將水蒸餾。溶 劑在減壓下消除s酸以飽和之碩酸氫鈉（iOmI)水溶液中 和*且産品於醚萃取。合併之醚萃取物以鹽水清洗，在 硫酸鈉上乾燥並蒸發，這可産生13. 3g(96 % )由餿基保 護的粗製産品，其以3當量乙晴中之甲氧化鈉回流加熱 直至反應結束為止（以薄層色譜：Si02 ,氧化第三丁基 甲基/己烷（ΤΒΜ0/ΗΧ)50/50)β接箸再將乙腈溶液過 濾並蒸發。殘留物茌_中回收，以水與鹽水清洗，復在 硫酸納上乾燥並蒸發β這經蒸餾可産生一種呈栗色的油 (7 0 - 7 5 °C，0 · G 4 at巴）；得到1 0 7 g (總產率8 1 % )透明油形 式的産品（F ) » (ll.b} 2 -乙基- 2- (3-羥甲基-2-甲氣基-4-吡啶基）-1>3_ 二ΪΙ茂烷（G ) 以特丁基鋰（戊烷中i.7M，100ml,l70mmol)之套管在 -78 °C與氬氣下一滴一滴加至無水四氫呋喃（300ml)中之 溴代采溶液（1 3 m 1 , 8 5 m m ο 1 )。所獲得的白色沈澱於—7 8 提伴1小時之後，加人2 -乙基- 2- (2 -甲氧基-4-吼旋基） -1,3 -二唁茂烷（10g，44.8mmol)，並將反應之混合物於 -78 °C攪拌15分鐘，於〇°C攪伴1小時，以及在室溫下搜 拌1小時。冷卻至- ？8°C後，加入無水N，ii -二甲基甲酿 -36- 本紙张尺度適用中國:榡枣（rNS ) Λ4规格（210X297公釐） --------裝—— (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 4 457234 A7 B7 五 '發明説明（w ) 胺（IOOmoI)，且，任由反應之混合物再加熱至室溫， 然後，攪拌16小時，此後，以薄層色譜（Si〇2 ,ΤΒΗΟ / Η X : 5 D / 5 0 )所作之分析顯示起始化合物完全消耗》以 飽和氣化銨來停止反應，且以乙醚（200illi，50b1，50b1) 萃取反應之混合物。經合併之萃取物在硫酸鈉上乾燥並 蒸發，所産生一黃色油以柱色譜（Si〇2，TBM0/HX :0/100 對5/ 95以洗脱采衍生物，然後以20/ 8G至50/ 5(3比例 以洗脫産品），以製得中間物0 (7 g)。該醛溶解於甲醇 <100ml)中，並以硼氫化鈉（5g，132mii(n)處理，且攪拌 所獲得混合物，直至中間物乙醛完全消耗掉（大約1小 時）藉由薄層色譜來分析控制，而後將溶劑蒸除，殘留 物在醚中回收，以水與鹽水洗滌，乾燥、並將溶劑蒸 除。柱色譜（Si〇2，TBH0/HX: 10/90對50/50)純化可産 生7g(總産率62% )黃油形式的産物（G)。 (11.c) 2-(3-苄氧基甲基-2-甲氣基-4-吡啶基）-2-乙基-1， 3 -二噚茂烷（Η ) —滴一滴將無水四氫呋喃（SOffil)内之2-乙基- 2-(3-經 甲基-2-甲氧基-4-吡啶基卜1，3 -二B辱茂烷（7g，30®mol) 與苄基氛45πιπο1·)溶液加至無水四氣咲喃（io〇Bl) 内之氫化鈀（80%在礦物油内，1.85g, 61nmol)之懸浮 液，，並維持反_混合物回流1 6小時β任由反應之混合 物冷卻至室溫，度應以水（50ml)停止，且S應之混合物 在減壓下腠縮。殘留物於乙醚（150ml)中溶解，並以水 與鹽水清洗，乾燥，並蒸發。藉由柱色譜（si〇2，TBM0 -37- 本紙张尺度適抝十阄國家標贫-(rNS)Λ4規格（210x297公釐) --------1裳-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d. 457234
經濟部中央標準局貝工消費合作社印榮 五、發明说明（4 ) /HX: 5/95對20/80)純化可産生由苄基保護基之產物（H) ，9g(87%)透明油之産品。 (II.d) 3-(3-苄氣甲基-2-甲氧基-4-毗啶基卜丙烷_3-_ (1 以三氟醋酸UG®1)與水Uml)在120°C加熱浴處理2-(3_ $氧甲基-2-甲氣基-4-吡啶基）-2-乙基-1，3-二嗒茂烷 (gg，27ιπμοΙ>3小時。反應之混合物於減壓下濃縮，旦 撤量酸殘留物藉由添加鉋和之碩酸氫鈉水溶液中和。緊 接箸柱色譜（Si〇2，TBMG/HX :10/90)以醚萃取可産生5·5β (70% )的産品t1)。 (ll.e) -乙基-/?-經- (3-节氧甲基-2-甲氣基-4-11比症 基）丙酸第三-丁基酯（J) 一滴一滴將溴醋酸特丁基酯（13ml, SOiamol)於回流下 加至無水四氫呋喃中之鋅懸浮液（5,3g, SOmmol)以HC1 6N處理秒來活化，接箸以水連缠清洗速到中性PH值， 再以丙酮及醚清洗》反應基質於添加終結後仍維持回流 10分鐘*接着，添加四氫呋喃（2〇nl)中之3-(3 -苄氣甲 基2-甲氧-4-咐萌基）丙院-3-銅（5.8g，20®mol)溶液，並 在回流下額外攪拌反應之潖合物1小時。於0-C以飽和 之氛化銨水溶液停止反應，並以乙醚萃取反應 之混合物》併合之萃取物在硫酸鈉上乾燥並蒸發。這可 産生一黃色油，眈油藉色譜（Si〇2，TBK0/HX: 5/95至 10/ 90)純化，以製造透明液態形式之特-丁基酯（j)(7g ,95% ) 〇 (11·Π办-乙基-β -羥- (3-羥甲基~2 -甲氣基-4-吡陡基） -38- 本紙张尺度通用中國國家標準（CNS > A4iJKM 210Χ297公t ) ί#先閜讀背,&之注愈事項*填耗本頁)
'1T 經濟部中央標率局貝工消费合作社印掣 457234 A7 __B7___— 五、發明説明（衫） 丙酸第三丁基酯（K) 使用5%钯於碩上作為催化劑（5Grag)以絶對乙醇作為溶 劑，在大氣壓力暨室溫下，令乙基-万-羥- (3-苄氣甲 基-2-甲氣基-4,毗啶基）丙酸特丁基酯氫解。一旦反應 結束（6小時），催化劑即藉過濾分開，且將溶劑蒸除， 留下0.7g(9Q%)産物（K)，具有足夠純度夠以後合成使 用。 z (11.g) 5-乙基-1,5-二氫-5-羥-9-甲氧基庚因 〔3,4-c]吡啶- 3(4H) -酮 U) 乙基-彡-羥- (3 -羥甲基-2-甲氧基-4-吡啶基）丙酸 特-丁基酯（8.8g,28miB〇l)以三氟醋酸（30ml)於室溫處理3 小時β揮發性成份被蒸發，且殘留物柱以色譜（Si〇2 CH2 Cl2 /MeOH:100/0至98/2)以純化，這可産生一種 透明油，此油在以甲苯處理後，産生5.9g白色晶狀産 品 〇 ffl.p. 9 7 ~ 9 8 °C 〇 (U.h) 5 -乙基-1,5 -二氫-5-羥-鸣庚因〔3,4-c〕 毗啶-3,9(4Η，8Η)-=_ (H) 將5~乙基-1,5 -二氫-5-羥-9-甲氧基-B琴庚因[3,4-c〕 Sft 啶- 3(4H) -醜（0.5g, 2.1nniol> 於 IN 鹽酸（2flel)中加熱 回流9小時。反應之混合物在減壓下濃縮，且藉添加且蒸 發甲苯再乾操二次，接著在減壓下於存在五氧化憐，留 置一整夜β所獲得之油溶解於無水乙腈（5 ia 1 )中，並& 氬氣下攪拌24小時。沈澱物經過濾並乾燥，這 〇‘23莒（49%)的白色固體（忖），《\.1>.118-119°〇。 -3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Λ4现格（210X297公轮） (请先間讀背1δ之注意事項存4舄本頁)
經漓部中央標隼局貝工消费合作社印製 ¢57234 A 7 B7 ,_ 五、發明説明（w ) (11.1>(6,7-乙撐二氣-2 —确|1奎淋_3-基）-甲醇（(1) 玆使用掲露於麥斯-柯恩盛其合作人，J.ChelB· Soc* Perkin Trans. I，P.1520(1981)，麥斯-柯恩，J.Chem.
Soc. Perfcin Trans. I,P.2509(1981)以及那卡辛罕暨 其合作人，J·美國化學學會112，p.4431(i990)之製程 。於氬氣下將3,4-乙撐二氧乙醯替苯，胺2以，113111!1〇1) 直接加到藉由一滴一滴將氧氣化雜酷基0.77»〇1) 添至無水二甲基甲酸胺（23|!|1，0,28*〇1)而製得之威爾 斯梅爾試劑，以水/冰冷卻，並且再擬拌半小時。所獲 得之混合物加熱垄7 5 °c 1 6小時。冷卻至室溫後，反應之 混合物加至水與冰之混合物（300m1)，並以二氣甲烧（5x 200ml}萃取。合併之有機萃取物在硫酸納上乾燥，過據 ，並濃縮。固髒殘留物懸浮於二氛甲院（2〇Bll)中’並在 減壓下過濾，乾燥，這可産生10g(35%)黃色固饋狀之 2 -氣-6,7 -乙楼二氣暗咐_3 —碟経。此中間物以換化納 (30g, 0·2κο1)及濃鹽酸（i.5®1)於回流乙腈（l5〇Ml)中 處理2 4小時。冷卻至室溫後，溶劑在減壓下消除，旦殘 留物在含水至50%之四氫呋喃（200ml)中回收，過减， 以四氫呋喃清洗，並在減膣下乾燥，這可産生12§的黃 色固體狀6, 7 -乙撐二氣-2-碘暗啉-3-硪醛，η.P. ^5-157 °C 。上述中間物以硼氫化鈉（2g,52BiB〇lh在甲醇（20〇Kl) 中，於室溫下，處理半小時。溶劑在減壓下消除*且殘 留物在水中回收並過濾。所獲得之固體在減應下於存在 五氧化磷予以乾燥，如此可獲得llg黃色固體狀（6, 7- -40- ' ~ —1 - - . . - - - ' *~ ' ——一. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4«ί格（210X297公烙） (請先閱讀背而之注意事項再填寫本Κ )
457234 A7 07 五、發明説明（μ ) 乙撐二氧-2-碘Β蜜啉-3-基）甲醇 ）j.p. 178-180-Ce (11.<〇5-乙基-8-(6,7-乙撐二氣-2-碘眹啉-3-基）甲基-K5 -二氫-5-羥- (Ui，3H)鸣庚因〔3,4-c〕咄啶-3-二 酮（〇) 持續5分鐘，一滴一滴將偶氮二羧酸二乙酯（57〇/ul， 3.6biiboU 加至一無水混合物 THEVDM&0(8/1 v/v 45ml) 中之5 -乙基-1，5 -二氫、5-羥-鸣庚因〔3,4-c〕吡啶-3, 9 (0,811)-二酮（40〇1118，1.79„〇1)、上述11.1.步驟所製 得化合物（770iiig，2.23mB〇i)與三苯瞵（g34iRg，3.58arool> 之溶液，且在氬氣g室溫下t將所獲得的混合物攪拌16 小時β接著反應之混合物在減壓下濃縮，且殘留物溶解 於氣仿（1 〇 〇 m 1 )中。所_得之溶液双鹽水（4 X 5 0 η 1 )清洗 ，在硫酸納上乾燥並蒸發。殘留物以柱色譜（Si〇2， CH2Cl2/MeOH: 99/1 至 98/2)純化，如此可産生 650mg (66% )白色固體狀産品（〇) ; m.P. 165-167。0。 (ll.k) 5_ 乙基·*9，10_乙搜二氣-4,5*·二舊 ~5-經- (1Η_β 害 庚因[3'，4|:6,7〕-吲阱丨 ls2-b]B奎啉- 3，15(4Η，13Η) -二酮 (#先閟讀背面之注意事項洱访寫本頁) :裝.
、1T 經濟部令央標苹局負工消费合作社印製 基 乙 0 t 5 - 氫 二 ，睛 nlgKI 59水 (3無 鈉於 氣 Τ酸在 II W基醋並 9 I 搜»5丁 m ’ 乙)B四 1 中 - H b ο ) 7 3 /1 ffi 1 ， f 扭 扭 6 Η 漠 4 ο 銨 基 I 3 I 啉 晻 碘 啶 Btt 基酮 甲二 酸 醋 解小 f 6 溶1 1)鐮 mo持 3MP 4 ο . 9 ο至 β熱 0 Q 8 方 (9下 II氣 耙氬 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Λ4規柏（210Χ297公楚） 457234 A7 B7 五、發明説明（ο ) 時。冷卻至室溫後，將白色沈澱物與帶紅色之溶液分離 。沈澱物過濾並在減壓下乾燥。初製産品懸浮於水中、 經過濾’，在存在五氣化磷下於減壓下乾燥*如此可産生 250m病黃色産品形式之化合物；m . P . > 2 5 0 °C。 RMN-'H (DMSO)： 0,91(1, 3H) ; 1,87 (m,2H); 3,08 (d, 1H) ; 3,51 (d, 1H); 4,45 (s, 4H) ; 5,19 (s, 2H) ; 5,47 (dd, 2H) ; 6,02 (sc, 1H); 7,33 (s, IH); 7,54(s,lH); 7,55 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); RMN-C13 (DMSO): 8,43; 36,47; 42,54; 50,52 ; 61,43; 64,43 (2C) ; 73,31 ; 99,07; 112,27 ; 113,14 ; 122,00; 124,24; 128,18; 129,74; 144,59; 145,01; 145,33; 147,63; 150,88; 155,88; 159,23； 172,07. M 1 2 ： 10-卞基氧-5-乙基-4 ,5 -二氫-5-羥-1H-P琴庚 因[3 (，4 ' : 6 , 7 卜 P3丨阱 ί 1，2 - b 】P宝啉-3 » 1 5 ( 4 Η，1 3 Η )-二酮 (12. a) (β-苄基氣-2-碘賤啉-3-基）甲醇 此化合物以類似於上述實例11之11·ί·步驟製備，惟 使用4 -苄基氣乙醯替苯胺取代3,4 -乙撐二氧乙醯替苯胺 來製備。需要以薄層矽膠柱色譜純化與以二氣甲烷作為 洗脫液以分離出具足夠純度之6-苄基氧-2-氣晻啉-3-碩 醛。接着，鹵交換産生6-苄基氧-2-碘Pf啉-3-碳醛，· M.P. 155-157°Ce且，隨後與硼氫化銷還原，可産生（6-苄基氧-2-碘B奎啉-3-基）甲醇：m.p. 147-149 °C。 (12.b) 8-(6-苄基氣-2-碘 1¾ 啉-3-基）甲基-4, 5 -二羥- 5- 乙基-5-羥- (1Η,3Η)1Γ等庚因[3,4-c]吡啶-3-二_ 此化合物以類似於上述實例之步驟il.j製備，惟使 用（6 -节基氣-2-碘授啉-3-基）_甲醇取代（6 ,7 -乙撐二氧 -2 -碘Bf啉-3-基）-甲醇來製備。此化合物為白色固 -4 2 - (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中囡國家標準（（〕NS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） 457234 A7 I補充本货 Β7 經¾-部中决標準扃龙工消卟合作社印來 五、發明説明（4；() 體；m · ρ _ 1 3 7 - 1 9 9。。0 (12,(；)1(]-苄基氧-5-乙基-4,5-二氫-5-羥-111-鸣庚因 ! [3 ，4 :6*7]-ϋ3 丨哄[l，2-b]陛啉- 3，15(4H，13H) -二酮 此化合物以類似於上述實例1 1之步驟1 i k •製備，惟使 用8-(6-苄基氧-2-碘IF奎啉-3-基）-甲基_4, 5_二氫_5_乙 基-5-經- (1H,3H)-I^ 庚因[3,4-cj 吡啶-3-二 _ 取代 5 -乙 基- 8^( 6 ,7-乙撐二氣-2-碘陛啉-3-基）-甲基-4, 5-二氫 -5 -經- (1H，3H) -鸣庚因[3,4-c]吡啶-3-二_來製備。此 所欲之化合物為黃色固體；m.p. >250 °C。 RMN-ίΗ (DMSO): 0,90(1, 3H) ； 1,85 (m, 2H) ; 3,08 (d, IH); 3.50 (d. IH): 5,25 (s, 2H); 5,30 (s, 2H) ; 5,5() (dd, 2H) ; 6,05 (s, IH) ; 7jV-7.7U[m, 811) ; 8,IU (d, IH；; 8,55 (s, lllj ； RMN-C»3 (DMSO) : 8,4.1 ; 36,48 ; 38,28 ; 50,65 : 61.42 ; 70.0U ： 73.32 ; 99.05 : 107,71; 122,05; 123,42; 128,18； 128,26； 128,71); 129,^0; 1.10,19; LKI.48 ： 130,63; !36,65; 144,18; 144,15(),53 ; 155,91 ; 157,31 ; : 172.(^. 置例is.： (14-苄基氧-8-羥甲基吲阱u, 2-bm啉 -9-(llH)-酮-7-基卜A -乙基-/?-羥-丙酸（E) 此化合物以類似於上述實例4之方式製備，惟使用l〇-苄基氣-5-乙基-4,5-二氫-5-羥-111-鸣庚因[3|，4，：6,7] -吲阱[1，2 - b 1 Bf 啉-3，1 5 ( 4 H，1 3 Η 卜二 _ 替代 5 -乙基-4，5 -二氫-5 -羥-1 H - U零庚因[3 ’，4 ' -· 6 , 7 ]-吲阱丨1 , 2 - b ]陏啉-3 ，1 5 ( 4 Η , :1 3 H )-二酮來製備。為黃色固體；m · ρ · 1 7 1 - 1 7 3 °C。 RMN-Ή (DMSO): 0,80(1, 3H) ; 2,00 (m, 2Π) ; 2,85 (d, 111); Λ.15(ι(, HI): 4,80 (s, 2H) ; 5,25 (s, 2H) ; 5,30 (s, 2H) ; 5,75 (sc, IH); 7,30 (s, IH): 7,35-7,70(01, 7H)； 8,10 (d, IH); 8,55 (s, 1H). RMN-C13 (DMSO) ： 8,11 ; 34,75 ; 46,68 ; 50,35 ; 55,70 ； 69,97 ; 76.51 ; 99,45 ; 107,78 ; 123,28; 127,64 ; 128,18 (2C); 128,26； 128,70 (2C); 129,33; 130.17: 130,47 ; 130,57; 136,69; 142,79 ; 144,17; 150,93; 156,03; 157,19; 161.20- -4 3 - 本紙張尺度過州中闽國家標;f ( (:NS ) Λ4規格（2!OX：297公漦） (請先閲請背,&之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 457234 經漪部中决標嗥局员^-消费合作社印奴 A7 B7 五、發明説明) 免_@1」1_4_ : 5-乙基，4，5 -二氫-5，10-二經-111-(1等庚因 [3’，4，：6,7卜吲阱[1,2-1)]11奎啉_3，15(411，131})-二_
I 10-节基氧-5-乙基- 4,5 - J?·氣-5-經庚因[31 ,4，* 6,7U3l_[l，2-b]Bf_-3，15(4H，13H)-=_(370ffig, 0.79raiB〇l)使用10%钯於硪上作為催化劑（6flmg) 以及三氟醋酸作為溶劑（50ml),以氫'在大氣壓力與室溫 下處理。一旦反應結束（16小時），二氯甲烷（50ml)與甲 醇（50ial)加至反應之混合物，將催化劑過濾，且揮發性 成份於減壓下蒸發，這可製可製得難得的含有撤量三氟 醋酸的粗製化合物。以1 , 4 -二Β|烷共蒸餾消除這些微董 雜質。製得橘色産品，純度足以用於後續合成作用； IB. P . 1 5 0 °C ( d ) 〇 RMN-«H (DMSO) ： 0,89(1, 3H) ; 1,85 (q, 2H) ; 3,02 (d, 1H) ; 3.45 (d. JH): 5,19(s, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,50 (d, IH); 5,98 (se, 1H); 7,26 (s 1H) ; 7,31 (s. 1H); 7,40(d, 1H); 8,00(d, 1H); 8,42(s, 1H);10,32(S，1H)· RMN-C13 (DMSO) ： 8,47 ; 36,50 ; 42,61 ; 50,57 ; 61,46 ; 73,35 ; 98,84 : 109.02 : 121,83; 123,18; 129,50; 129,85; 130,12; 130,80 ; 143,39 ; J45,U>； : 155,97; 156,82; 159,30; 172,11. 管例1 5 : 11-(二甲基胺基）甲基-5-乙基-4, 5 -二氫-5， 10-二羥-111-呜庚因[3’，4,:6,7]-(1引哄[1，2-1]”奎啉-3 ,1 5 ( 4 Η，1 3 Η )-二酮 (15.a) 11-(二甲基胺基）甲基-5-乙基-4, 5 -二氫- 5,10- 二羥- ΙΗ-Pi 庚因[3·，4’：6,7] -吲畊[l，2-bH室啉- 3,15 (4H，13H)-二圈 於醋酸（I5ml>中的10-节基氧-5-乙基-4 ,5-二氫-5-羥 -4 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標冷.（CNS > Μ現格（210X2SI7公釐〉 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 457234 .r A 7 !，〆B7丨補充 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 五、發明説明（4·々） M H -呜庚因[3 '，4 : 6，7 ] - B3丨阱[1，2 - I) ] β 啉-3 , 1 5 ( 4 Η，1 3 H ) -二酮（260mg， 0.69mraol)懸浮液以 37% 甲 g (500# 1)水 溶液與4 0 %二甲胺水溶液（5 0 0 > 1 )予以處埋，所獲得的 混合物於室溫搜拌16個小時。反暱之混合物予以濃縮直 至乾燥為止，且殘留物藉由柱色譜（Si02，CH2 Cl2 / MeOH:100/0至90/10)純化且繼而以乙腈結晶如此可産生 l〇2ing所欲的化合物。 (1 5 . b ) 1 1 -(二甲基胺基）甲基-5 -乙基-4，5 -二氳-5，1 0- 二羥-1 H -吗庚因丨 3 1，4 1 : 6，7 ]-吲畊[1，2 - b ] P亲啉-3，1 5 (4H，13H)_二酮氫氯酸鹽 一滴一滴將稀釋之鹽酸（1M)加至水中之11-(二甲基胺 基）甲基-5-乙基-4, 5 -二氫-5 ,10 -雙羥庚因[3',4' :6 , 7 ] - II 引阱[1，2 - b ] (¾ 啉-3 , 1 5 ( 4 Η，1 3 Η )-二 _ U 〇 2 m g )懸 浮物，直至完全溶解。水在減壓下蒸除，並將殘餘物 懸浮於乙腈（5ml)中，且予以過濾，這可産生所欲的l〇3mg 的鹽；m.p. 348°C(d)。 RMN-!H (DMSO) : 0,88((, 3H) ; 1,85 (m, 2H) ; 2,84 (s( 6H) ; 3,08 (d, IH): 3,5 (d, 1H); 4,73 (s, 2H) ； 5,25 (s, 2H) ; 5.Ί7 (dd, 2H) ; 7,33 (s, IH): 7,38 (sJH) ; 7,72 (d, IH) ; 8,19 (d, IH) ; 8,99 (s, IH) ; 9,92 (sc. HI): IJ,45(sf IH). RMN-C13 (DMSO): 8,46; 34,36; 42,44 (3C) ; 50,61 (2C); 61,42 ; 73.35; 99,19; 108,63; 122,21; 122,36 ； 126,86 ; 129,13; 130,61; U3.09 ： : 144,70 ; 149,76; 155,98; I57J7 ; 159,27; 172,06.· 審例1 6 : 5-乙基-9-氟-4 ,5-二氫-5-羥-10-甲氣基- IH- 枵庚因[3 _，4 · : 6，7}-吲阱[1，2 - b ]晻啉-3，1 5 ( 4 Η , 1 3 Η ) -4 5 - (^-先間讀背面之注意事項孙填{?ί本頁} 本紙张尺度適用中國國家摞準（CNS ) Λ4現柏（210Χ297公戏〉 457234 A7 B7 經滴部中次梯绛局Μ工消赀合竹社印來 五、發明説明（# ) -二 _ 此化合物根據實例11所示步驟111，nj與ilk之方法自 3 -氟-4:-甲氣基苯胺製得β黃色固體，m-P.>250°C。 RMN-1H (DMSO) : 0,89 (I, 3H) ; 1,85 (q, 2H) ; 3,08 (d, 1H) ； 3,^19 (d, IM) : 4.00 (s. 3H) ; 5,25 (s, 2H) ; 5,39 (d, 1H) ; 5,51 (d,lH) ; 6,00 (&, 1H) ; 7,32 (s, IH) ; 7,72 (ϋ. 1H);7,91 (d, lH>;8,58(s，1H); RMN-C13 (DMSO) : 8,43 ; 36,48 ; 42,51 ; 50,68 ; 56,60 ； 61,42 ; 73,29 : W.25 ： J08,68 ; 113,52 ; 122,23 ； 126,33 ; 129,99 ; 130,30 ; 143,79 ; 144,70 ; 148,42 : 151,18; 153,19; 155,81 ; 159,20; 172,06; 1R (KBr) 1259 ; 1503 ; 1602 ; 1737. 當例1 7 :9-氯-5-乙基-4,5-二氫-5-羥-10-甲基-111-鸣 庚因[3 ' , 4 ' : 6，7 ] - H引畊[1，2 - b 】B奎啉-3，1 5 ( 4 Η , 1 3 Η )- 二酮 此化合物根據實例1 1所示步驟1 ]. i，1 1 j與1 1 k之方法自 3 -氯-4-甲氧基苯胺製得。黃色固體；m.P.>250 °C。 RMN-«H (DMSO) : 0,85 (t, 3H) ; 1,85 (q, 2H) ; 2,55 (s, 3H) ; 3,07 (d, IH) ： 3.45 (d. 1H) ; 5,25 (s, 2H) ; 5,39 (d, 1H) ; 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, IH) ; 7,39 (s, IH) ; 8.10 (s. IH) ; 8,20(s, lH);8,60(s, IH)； RMN-C13 (DMSO) ： 8,43 ; 20,20 ; 36,47 ; 42,49 ; 50,67 ; 61,41 ; 73,28 ; 99,87 ; 122,82 ; 126,98 ; 127,99; 129,60; 130,53; 131,08; 135,64; 136,56; 144,39； 147,11 ； 153,10 ; 155,85 ; 159,18 ; 172,03 ; IR (KBr) 1208 ; 1479 ; 1606 ; 1656 ; 1724. 管例1 8 : 5 -乙基-.9, 10 -二氟-4, 5-二氫-5-羥- IH-鸣庚因 ί3'，4，：6,7]-吲阱[I，2-b]陛啉- 3，l5(4H，l3i〇 -二酮 此化合物根據實例11所示步驟與Ilk之方法自 3 , 4 -二氟苯胺製得。黃色固體；m . p . > 2 5 G Ό。 -4 6- 本紙張尺度適用中國國家標?f ( C、NS ) Λ4规格（2Ι0Χ297公漦） --------------1T------η咏’ (諳先Μ請背而之注意事項再填寫本頁) 4572 34 經滴部肀央標率局只工消Φ;合作社印聚 A7 B7 五、發明説明（4i：) RMN->H (DMSO) : 0,85 (i, 3H) ; 1,85 (q, 2H) ; 3,07 (d, 1H) ; 3,47 (d. 1H); 5,25(5, 2H); 5,39 (d, 1H) ; 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, lH)； 8,1? (q. 1H) ; 8,25 (q, 1H) ; 8,68 (s, 1H); RMN-C13 (DMSO) : 8,41 ; 3M5 ; 42,4S ; 5ft/>8 ； 61.-10 : 73.25 : 99.9? ： ： 115,42 ; IJ5.58 ; 122,% ; 125,52 ; 130,56 ; 131,46 ; 144,21 ; 145,25 ； 142,; 153,41 ; 155,85 ; 159,15 ; 172,00 ; IR(KBr): 1266; 1512; 1581 ; 1618; 1751. 窖例 1 9 :7-乙基-7,8-二氫-7-羥-9}1，111[1,3]二鸣茂 〔4，5 - g ] Pf 庚因[3 '，4 I : 6，7 卜吲阱[1，2 - b ] 啉-9，1 2 [1 4 H ]-二酮 此化合物根據實例1 1所示步驟1 1 i , U j與U k之方法自 3 , 4 -甲撐二氧苯胺製得。乳白色固體‘，m . P . > 2 5 (TC。 RMN-lH (DMSO) : 0,85 (l, 3H) ; 1,85 (q, 2H) ; 3,07 (d, 1H) ; 3,45 (d, 1H)； 5t20(s, 2H) ; 5,39 (d, 1H) ; 5,51 (d, 1H) ; 6,00 (s, IH) ; 6,30 (s, 2H) ； 7,30 (s, IH); 7,49 (d, 2H) ; 8,45 (s, ]H); RMN-C13 (DMSO) : 8,43 ; 36,49 ; 42,56 ; 50,5R ; ; 73,31 :叩，幻；l()*'75 ; 103,33; 104,92; 121,76; 125,74; 128,59; 130,33; M5,08; 146,69 ； 148,78; 150,19; 151,49; 155,90; 159,24; 172,08; lR(KBr):」248; 1459; 1606; 1731. 1LJL2-0,: 9 -氯-5-乙基-4,5 -二氳-5-羥- l〇-甲氧基-1H-嗒庚因[3 ’，4 · ·_ 6 , 7 I -吲畊[1，2 - b ] B牵啉-3，1 5 U Η , 1 3 H) -二酮 此化合物根據實例11所示步驟Hi,llj與Ilk之方法自 3 -氣-4-甲氣基苯胺製得。白色固體；ji,p,>250 °C。 -47- 本紙張尺度谪用中國國家榍苹（（，NS ) Λ4規格（210X297公漦） ---------.令-- (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) -Ιο 1,, 457234 A7 B7 經系'部中Λ標绛局员工消贽合作社印54 五、發明説明（) RMN-lH (DMSO) : 0,85 (l, 3H) ; 1,85 (q, 2H) ; 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, IH); 4,01 (s, 3H); 5,22 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, IH) ; 6,02 (s, IH); 7,31 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 8,20 (s, IH) ; 8,55 (s, 1H); RMN-C13 (DMSO) : 8,22 ; 36,27 ; 42,30 ; 50,48 ; 56,69 ; 61,23 ; 73,08 ; 99,16 ; 107,44; 122,16; 127,12; 128,12; 129,25; 130,02; 130,53; 143,29; 144,37; 151,12; 153,29; 155,71 ; 158,98; 171,84; IR (KBr) : 1056 ; 1256 ; 1483 ; 1592 ; 1657 ; 1747. 官例21 : 5 -乙基-4,5 -二氫-5-羥-10 -甲氧基庚因 { 3，，4 1 ·· 6，7 ]-吲阱[1 , 2 - b ]陛啉-3 , 5 ( 4 Η , 1 3 Η )-二酮 此化合物根據實例11所示步驟與Ilk步驟之方 法自4 -甲氣基苯胺製得。白色固髏；η.p.>250 °C。 RMN->H (DMSO): 0,85 (t, 3H) ; 1,85 (q, 2H) ; 3,07 (d, IH); 3,45 (d, IH); 3,95 (s, 3H) ; 5,28 (s, 2H) ; 5,40 (d, IH); 5,51 (d, IH); 6,00 (s, IH)； 7,38 (s, IH); 7,5i (d, 2H); 8,07 (d, IH) ; 8,55 (s, IH); ’ RMN*C13 (DMSO) : 8,45 ; 36,Ί8 ; 42,51 ; 50,6Ί ； ； fil/)；? ； /.ί,.Κί ； ; 106,49; 122,02; 123,19; 129,59; 130,20; 130,43; 144.17： 144,94; 150,40： 155,92; 158,31 ; 159,26； 172,07; IR (KBr) ： 1251 ; 1604 ; 1655 ; 1735. Ά.Ά-ΖΖ.: 9 , 1. 1 -二氛-5 -乙基-4，5 -二氫-5 -羥-1 H，啤庚因 ί 3 '，4，： 6，7 ] - B引畊[1，2 - b ] 8奎啉-3，1 5 ( 4 Η , 1 3 Η 卜二 _ 此化合物根據實例11所示步驟與Uk步驟之方 法自3 , 5 -二氮苯胺製得。黃色固體；m , p . > 2 5 0 °C。 RMN-«H (DMSO): 0,85 (t, 3H) ; 1,85 (q, 2H) ; 3,07 (d, IH); 3,45 (d, IH): 5,30(s, 2H); 5,41 (d, IH) ; 5,55 (d, IH) ; 6,08 (s, IH) ; 7,41 (s, IH); 8,05 (s. IH); 8,21 (s, IH) ; 8,91 (s, IH); RMN-CJ3 (DMSO): 8,39; 36,45; 42,51; 51,03; 61,39; 73,25; 100,62; 123,55 ; 124,63 ; 127,60 ; 128,08 ; 128,56 ; 132,06 ; 132,19 ; 134,53 ； 143.77 ; 148,80; 154,88; 155,82; 159,13; 171,98; IR (KBr) : 1064 ; 1275 ; 1586 ; 1651 ; 1743, -48- 本紙張尺度適用中國囷家標年.（CMS ) Λ4规格< 210X 297公釐） --------、'裝-- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 IQ· 457234 Α7 Β7 五、發明説明（47 ) 實-例-2丄:5 -乙基-9-氟-4 ,5 -二氣-5-翔-10 -甲基-1H-吗庚因[3'，4’：6,7卜吲畊〖l，2-b]Bf 咐- 3，15(4Η，13Η) -二 i 此化合物根據實例11所示步驟與iik#驟之方 法自3 -氟-4-甲基苯胺製得。白色固體；B.p >25(rc。 RMN^H (DMSO): 0,89 (t, 3H) ; lt85 (q, 2H) ; 2,49 (s, 3H); 3,08 (d, 1H); 3,49 (d, IH); 5,21 (s, 2H) ; 5,39 (d, 1H); 5,51 (d.lH); 6,05 (s, 1H): 7,39 (s. 1H) ; 7,87 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,6! (st 1H); RMN-C'^ (DMSO) : 8,40 ； 15,M ； ； ,)2,52 ; 50,60 ； (,1,-M ； ；Λ υυ ；| Π2,ϋ0； I2W，; 125,18； 127/,6 ； I30,2<S； ； 147.88 ： '|52.S8 : 155,85 ; 159,18 ; 162,25 ; 172,02 ; IR (KBr) ： 1054 ; 1580 ; 165! ; 1760. U!L_2X : 5-乙基-10-氟 ‘4,5-二氫-5-羥-1!{-11咢庚因 [3’，41:6,7】-吲阱[1，2-!3]晻啉~3，15(4{5，131〇.-二_ 此化合物根據實例11所示步驟與life之方法自 4-氟苯胺製得。白色固體；itt.p.HSO-C。 RMN-'H (DMSO)： 0,85 (t, 3H) ; 1,85 (q, 2H) ； 3,07 (tl, IM); 3.45 tH)： 5,29 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,55.(d, 1H) ： 6.30 (s, IH) : 7,39 (s. 1H): 7.80 (q. •H); 7,99 (q, 1H); 8,23 (q, IH);8,68 (s, 1H). RMN-C'3 (DMSO) ： 8,40 ; 36,46 ; 42,48 ; 50,66 ; 61.41 ; 73.31 ; 99,68 ; 11 1.83 ; 122,75 ; 128,93 ;丨30別；13i，22 ; m，93 ; ; 145,27 ; 152,60 ; 155別： 159,21 ·, 172,04. !R (KBr) : 1209 ; 1589 ; 1659 ; 1739. ^M..-2-S. ： 10-氛-5-乙基-4,5-二氫-5-羥-1111琴庚因 [3· ,4, ：6,7]-B3丨阱 U，2-b]H 奎啉- 3，15(4H,13H) -二酮 此化合物根據實例所示步驟Ui,llj與Ilk之方法自 -49- ---------—,裝— (誚先閲讀背而之注項再填寫本頁) 訂 1^ 本紙张尺度適國家標準{ CNS ) Λ4規格（210X297公漦） 4572 34 Α7 Β7 修正仏淡川屻曰 .ML·-—-- #"部中决摞卑局負工消费佘竹社印絮 五、發明説明（4) 4 -氯苯胺製得。黃色固體；m . p ·> 2 5 (TC。 RMN-Ή (DMSO) : 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H) ; 3,07 (d. IH): 3,47 Cd. 1H): 5.25 (s, 2H) ; 5,39 (ϋ, I H) ; 5,51 (d, IH); 6,05 (s. 1H)： 7,39 (s. IH) : 7.89 ^d. 1H); 8,19 (d, 1H); 8,29 (s, 1H) ; 8,r>7 (s, 1H). RMN-C13 (DMSO) : 8,40 ; 3G.46 ; 42,47 ; 50,70 ； ^>1^2 ; 73,31 ; 100.00 : 122.% : 127,31; 127,42; 128,87; 131,11; 132,12; 144,34; M6,53 ; 153,38; 155.88 : 159,20; 172,04. IR (KBr) 1069; 1483 ; 1606 ; 1741. 實例？』:9 -氯-5-乙基-10-氟-4 ,5 -二氫_5 -輕-1H -卩i庚 因[3 1，4 1 : G , 7 ]-吲阱[1 , 2 - M Bf 啉-3，1 S ( 4 Η , 1 3 H)-二酮 此化合物根據實例1 1所示步驟1 1 i，1 1 j與1 1 方法自 4 ·氯-3 -氟笨胺製得。黃色固體；m . P · > 2 5 0°C。 RMN-lH (DMSO): 0,85 ((, 3H) ; J,85 (q, 2H) ; 3,07 (d, 1H) ; 3,45 (d, IH)： 5.25 (s, 2H) ; 5,39 (d, 1H) ; 5,51 (d, IH) ； 6,05 (s, IH) ; 7,40 (s, IH) ; 8,20 (J, iH): 8,40 {d, IH); 8,68(s, IH). RMN*C13 (DMSO) : 8,38 ; 36,47 ； 42,58 : 50,71 ; 61.40 ; 73.2Γ, ： 99.9? : · 13-5?: J 23,09 ; 124,28 ; 127,74 ; 130,64 ; 131,31 ; 144,13 ; 145,08 ; 153,57 ； t·^4·13 ' 155,84; J56.61 ; 159,14 ; 172,00. IR(KBr) : HS8 ; 1583 ; 1655 ; 1743. 宣_SL2_I. : 5 -乙基-4, 5 -二氫-5, 10 -二羥-11·嗎啉 甲基-1 Η - 庚因[3 1 , 4 ’ ： 6，7 ]-㈣阱[1，2 - b ] H 奎啉- 3,15(4H，13H) -二酮 此化合物根.據實例1 5 a所示方法自嗎啉製得。白色画 體；m.P.>250 °Co RMN-Ih (DMSO): 0,85 (t, 3H) ; 1,87 (q, 2H) ; 2,53 (s, 4H) ; 3,03 ,H)： 3^5 (d, IH) ; 3,57 (s, 4H) ; 4,02 (s, 2H) ; 5,01 (S> 2H) ; 5,38 (d, IH) ; 5,52 (d, 1H> ; 6 0 (se, IH); 7,30 (s, IH) ; 7,42 (d, IH) ; 7,95 (d, IH) ; 8,82 (s, IH). ' -5 0 - 本紙來尺度场州中國國家標冬（rNS ) A4蚬格（2ϊ〇><297公茇〉 'IJ ; L7L· n^fl j a - 1 !^p I ^ l^ift (请先M讀背而之泣意事項再填寫本肖) 订 i^d- 457234 經确部中夾標率局货工消费合作社印犁 A7 B7 五、發明説明（) RMN-C13 (DMSO) : 8,45 ; 3,49 ; 42,58 ; 53,04 ; 61,44 ; 66,33 ; 73,33 ; 98,81 ; 113,78 ; 121,81 ; 122,74 ; 126,80 ; Ι29τ05 ; 129,91 ; 143,72 ; 145,07 ; 149,24 ; 155,06 ; 156,92 ; 159,28 ; 172,08. IR (KBr) 1515 ; 1595 ; 1654 ; 1736. 奮例28 : 5, 12-二乙基-9-氟-4 ,5 -二氫-5-羥- HI -甲氣基 -1. Η -呜庚因[3 ’，4 · : 6，7 】-B引阱[1，2 - b ]搜啉-3 , 1 5 ( 4 Η， 1 3 Η )_ 二酮。 (28. a) 5 -氟-4-甲氣基-2-丙醯苯胺
(本産品根據管沢T;豐田T;安達M;笹倉K, J.美國化 學學會，100(1978), P4842-4852 製得在氬氣、fl°C 下，將三氣化硼（1M於庚院内，156ml，l56mmol)—滴 —滴加至無水二氯甲烷（200ml)中之3 -氟-4-甲氧基'苯 胺（2 0 g , ]. 4 2 its m ο 1 )。如此製得的粉紅色懸浮液持續攪拌 5分鐘，接著，一滴一滴加入丙腈（3 3 Hi 1 , 4 2 0 BiiDO 1)繼 而分數小份加入三氨化錯（2iK8g,l56ffimol)。反應基質 加熱回流S小時，冷卻至0 °C ,小心翼翼地加入2 N鹽酸 (1 0 Q m 1 )予以水解，然後保持加熱回流4 5分。冷卻至0 °C ，過濾獲得沈澱物，以二氯甲烷清洗，接著，在水（30ml) 中回收。水相鹼化為鹸性P H，於二氯甲烷，接替於醋酸 乙酯宰取。令有機相乾燥（MgS〇4 ),然後蒸發，以産生 粗製産品，此産品以柱色譜（Si02 ,AcOEt/Hpt: 1/99至 20/80)純化，而製得i5.3g的黃色固體。 RMN-Ή (CDCI3) ： 1,2« ((, 3H) ; 2,92 (q, 2H) ; 3,83 (s, 31 〇 ; 6,2 (s, 2\\); 6,40 (d, 2H) ; 7,32 (d, 2H). !R (KBr) 857 ; 1148 ; 1240 ; 1561 ; 1583 ; 1662. 本紙張尺_度珀用中國國家標卒（（、ns ) Λ4規格（21 OX 297公釐） (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) -丨-4.. 訂 4572 3 A7 B7 五'發明説明（> ) 4 -乙基-7-氟-2-羥-6-甲氧基~3 -晴啉羧酸乙酯 〜滴一滴將無水乙腈（30ml)之乙基丙二醯氛（12,9ml ，iGOnimol)溶液於氣氣及0X)下加至無水乙腈（hqh)中 之5-氟-4-甲氧基-2-丙醯苯胺（15.3g，77·5ιβιβο1)與三 乙基胺（13.9ml， lOOmmol)溶液。令反應基質回復室溫 ，於氬氣下，以套管滴入乙基鈉溶液.（以80lnl乙醇中溶 人K 8 g，7 8 m m ο 1鈉製得），然後，於室溫攪拌i 2小時。 將度應之混合物傾倒於冰水（1 0 G m 1 )中並搜伴2小時， 然後過藤沈殿物，此沈滕物於水，乙_與酸中清洗，而 製得1 9 . 4 g白色固體。 RMN-lH (DMSO) : 1,25 (m, 6H) ; 2,78 (q, 2H) ； 3,92 (s, 3H) ; 4,30 (q, 2H); 7，15 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 11,93 (s, 1H). lR(KBr)786; 1083; 1410; 1521 ; 1644; 1725. 好中央標"局员工消费合作社印" (誚先^讀背而之注意事項再填寫本頁) (28. c) 2 -氛-4-乙基-7-氟-6-甲氧基-3-歧啉羧酸乙酯 將氯化隣醯（243ral)中之4 -乙基-7-氟-2-運-6-甲氯基 -3-哼啉羧酸乙酯（I9.4g， Q.〇(36mo；Le)懸浮液加熱回流6 個小時，蒸除氯化磷醯β將反應之混合物倒人冰水中β 重新於二氮甲烷溶解。有機相以水，接箸以氯化鈉飽和 溶液清洗。在硫酸鎂上令有機相乾燥，並將溶劑蒸發。 令殘留物懸浮於醚中，並過濾未轉化的起始化合物（4g) 。蒸發濾液並以色譜（Si〇2 ,AcOEt/Hpt:5/95至20/80) 純化殘留物。製得10.9g白色固體。 RMN->H (DMSO) : 1,30 (t, 3H) ; 1,39 (t, 3H) ; 3,08 (q. 2H) : 4.00 (s. ?H1 : 4,49 (q, 2H) ; 7,64 (d, 2H) ; 7,86 (d, 2H). lR(KBr)865; 1016; 1082; 1190; 1224; 1253 ; 1272; 1508; 1571 ； 1732. -52- 本紙张尺犮中國闽家標卑(.('叫八4祕（210父297公釐) ' 4572 34 經满部中女楛準局员工消贽合作社印^ ΑΊ B7 五、發明説明（打） (28.d> 2 -氯-4-乙基-7-氟-6-甲氧基- 3-1«啉甲醇 無水二氯甲烷（200ml)中之2 -氣~4 -乙基-7-氟-6-甲氣 基- 3-P#咐駿酸乙酯（lQ.8g，35mmol)溶液以氣化二異丁 基鋁（1H於二氯甲烷中，65ml，65πιηο1)於室溫惰性大氣 下一滴一滴處理，然後，加熱至4 0 °C持續4小時β冷 至Ο Τ：,小心翼翼加入2 0 %羅契爾（r 〇.c h e 1 1 e )鹽水溶液 (1 0 5 m 1 )與二氛申烷（2 (] 0 II! 1 ),並攪拌1小時。經潷析、 以水清洗三次，於硫酸鎂上令有機相乾燥，並熬發溶翔[ 。殘留物以色譜（Si02 ，AcOEt/Hpt:5/95 至 50/50〉純化。 製得6 g白色固體。 RMN-IH (DMSO) : 1,28 (tf 3H) ; 3,25 (q, 2H) ; 4,04 (s, 3H) ； 4 77 id 5,27 (t, 1H) ; 7,55 (dt 2H) ; 7,73 (d, 2H). ’ ' }： lR(KBr) 840 ; S64 ; 1023 ; 1232; 1267 ; 1317 ； 1444 ; 1511 ； 1569. (28.e) 5，12-二乙基-9-氟-4，5-二氣-5-經-10-甲氧基 _ 1 Η - _ 庚因[3 1 , 4 1 : 6，7 ]-吲阱[1，2 - b ]晻啉-3，1 5 ( 4 Η， 1 3 Η 卜二 _ 2 -氯-4-乙基-7-氟-6-甲氣基-3-喹啉甲酵與實例11中 步驟ll.j.所述化合物（Η)偶合。所獲得之偶合産品根據 1 1 . k .步驟之製程環化。製得黃色固體；m · p . > 2 7 5 π。 RMN-JH (CF3COOD) : 1,07 (m, 3H) ; 1,62 (m, 3H) ; 2,27 (ηι,2Η) ； 3,44 (d, l Η)： 3,54 (m, 2H) ; 3,91 (cl, 1H) ; 4,25 (s, 3H) ; 5,60 (d, 1H) ; 5,74 (s, 2H) ； 5,98 (d. 1H); 7,85 (m, 1H); 8,16 (m, 1H) ; 8,31 (s, IH) RMN C13 (CF3COOD) : 9,03； 14,20; 26,68; 38,77 ; 43.98; 53,79; 58,27： 64,73 ; 77,93; 106,85 ; 109,24; 110,15; 128,99; 129,20; 131.61; 137.32; 141,23； 144,13; 154,79; 158,32 ; 160,25 ; 160,81 ; 179,30. IR (KBr) 1013 ; 1068 ; 1265 ; 1466 ; 1514 ; 1601 ; 1655 ; 1748. - -53- 本紙張尺度珀用中國國家栋苹（CNS ) Λ4规祐（210X297公漦） {讀先閲讀背而之;i意事項再mivt本頁，> y裝. 訂 經消部中决摞準局炅二消贽合作社印51 A7 B7五、發明説明（) U!L2i : 5 -乙基-4,5-二氫-5-羥-12-甲基-18-枵庚因 [3·，4_ :E5,7]-i^| 阱[1,2-1)]½ 啉- 3，15(4H，13H} -二酮 蓮用上述譬如2 8 . b . , 2 8 · c .與2 δ . d .之方法於2 -乙醯 苯胺以産生2 -氯-4-甲基-3-晻啉甲醇。後者與實例11中 lid.步驟所述化合物（M)偶合。所獲得偶合之産品根據 步驟1 1 . k ·製程環化。製得下之黃色固體；HI . P . > 2 6 0 °C。 RMN Ή (DMSO) 0,87 (t, 3H) ; 1,87 (q, 2H) ; 2,78 (s, 3H) ; 2,80 (d, 1H) ; 3,55 (d. IH); 5,27 (s, 2Ή); 5,42 (d，1H); 5,52 (d，1H); M4 (s，1H); 7,39 (s，1H); 7,75 (t, 1H); 7,88((, 1H) ; 8,13 (d, 1H); 8,25 (d, 1H). RMN C13 (DMSO) 8,23 ; 36,26 ; 42,36 ; 62,00 ； 73,11 ; 78,65 ; 79,13 ; 79,25; 99,52; 122,36; 124,30; 127,67; 129,54; 129,55; 129,56; 140,11; 145,06; 148,07； 152,00; 155,79; 159,09; 171,89; IR (KBr) 1649 ; 1751 ; 3404. 管例30 : 9 -氣-5-乙基-4, 5 -二氫-5-羥-10,甲氧基-12-(4 -甲基哌嗪甲基）-1 Η - 庚因[3 ' 4 ’ ： 6 , 7 ]-吲哄… [1，2-1)]膣啉-3，15(411,131〇-二酮 (30.a) 5 -氯-2-氯乙醯基-4-甲氧基苯胺（本産品根據管 沢T;豐田T;安達M;笹倉K, J.美國化學學會，100 (1978), P4842 - 4852製得）。一滴一滴依序將己烷中三 氮化硼克分子溶液（164ml, i64i»raol)、氣乙腈（11.4ml， 180tBinol)與己烷中氯化二乙基鋁克分子溶液（164ml, 164mmol)於0°C惰性大氣下逐滴且連續加至3 -氣，4 -甲氧 基-苯胺（2 3 . 6 g , 1 5 0 Bi m ο 1 )溶液。反應基質持續1小時回 流加熱，冷卻至G °C ,小心翼翼加人2 N鹽酸（9 0 ns 1 )予以 水解，然後，加熱回流1小時 冷郤並加入濃蘇打溶液 -5 4 - (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度珀〗i]中國國家標( ('NS ) Λ4见格（210X297公1 ) 4S7234 經满‘邱中夾標卑局货工消贽合作社印製 A7 B7五、發明说明（θ ) ，直至PH為14。以醋酸乙酯萃取，於水，然後於鹽水中 清洗有機相。在硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下蒸發 。於異;戊烷回收殘留物，予以潷析，然後於最少量異丙 醚中回收不溶解物，加入異戊烷以沈澱此産品。過濾並 於真空下乾燥。製得1 7 . 2 6 g褐色固體。 RMN-JH (CDCi3) : 3,82 (s, 3H) ; 4,60 (s, 2H) ; 6,Π (s, 2Η) ; 6.78 (s, 1H)-7,11 (s, 1H). ' ’ (30. b> 7 -氯-4-氣甲基-2-羥-6-甲氧基-3-Uf啉羧酸乙酯 於氬氣與Q °C下，一滴一滴將乙基丙二醯氯溶液（1 7 m 1 ,131«〇1)加至無水乙睛（310ml)中之5~氯-2-氯乙醛-4-甲氣基苯胺（1 7 g , 7 3 m in ο 1 )與三乙基胺（1 8 . 5 κι 1 , 1 3 1 m m ο 1 ) 溶液。室溫下攪拌2小時，然後，於〇°C，一滴一滴加入 乙醇中之乙醇鈉溶液（以9 0 μ 1乙醇中溶入1 . 8 8 g , 8 0 m m ο 1 鈉製得）^室溫下攪拌1 2小時。加入3 ϋ t) m 1水，重新攪拌 2 〇分。過濾沈澱物。於水，乙醇與乙基醚中清洗。真空 下乾燥後製得1 6 . 7 g暗黃色固體。 RMN-*H (DMSO) : 1,31 (t, 3H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,36 (q, 2H) ; 4,95 (s, 2H); 7,46 (s, 1H) ; 7,49 (s,lH). (30. c) 2,7 -二氯-4 -氯甲基-6-甲氧基-3-陲啉達酸乙酯 磷醯氣（100ml)中之7-氣-4-氯甲基-2-羥-6-甲氣基-3 -喹啉羧酸乙酯U 1 6 . 7 g , 5 0 m m ο 1 )懸浮液保持回流6小 時。將磷醯氣蒸除。於水回收殘留物並攪拌3 0分鐘。 過濾沈澱物並於水清洗直至中性。於二氯甲烷及飽和氣 化鈉溶液回收沈澱物〇通過矽藻土床，並潷析濾液。以 飽和氣化鈉溶液重新清洗有機相。在硫酸鎂上乾燥，過 濾並於減壓下蒸發。製得1 5 . 8 8 g褐色油。 ------ 本紙張尺度適用中國國家標準（（:NS ) Λ4規格（210X297公t ) (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) '裝 457234 (s. g , 經漓部中次摞车局货-T-消贽合作社印絜 A7 B7 RMN-*H (CDCi3) : 1,47 (1, 3H) ; 4,08 (t, 3H) ; 4,55 (q, 2H) ; 4,87 (s> 2H) . ? 1H); 8,09 (s, 1H). ，35 (3D.d) 2 ,7 -二氮-6-甲氧基- 4- (4 -甲基哌嗪甲基 羧酸乙酯 2 , 7」二氯-4 -氮甲基-6 -甲氧基-3 - 啉-羧酸乙酿（6 g 20ιπιηο1)與N-甲基哌嗪80mmol)加熱至6〇。^饴咏 7甘 _ 3 〇 分鐘。於水稀釋反應物並於醋酸乙酯萃取。潷析裕 ，、， 、以 水清洗有機相。於硫酸鎂上乾燥，過'濾並於減壓1C β β 1幾發 。於水回收殘留物，攪拌1 5分鐘，過濾，以水清洗> & 於真空下乾燥。以柱色譜（Si〇2，MeOH/ClU Cl2 _ς/η ' 0 / 9 5 至8/92)純化。製得6. 7g灰褐色画體。 RMN-lH (CDCI3) 1,45 (t, 3H) ； 2,28 (s, 3H) ； 2,35-2,70 (m, 8R) · 3 〇 4,04 (s, 3H) ; 4,48 (q, 2H) ; 7,77 (s, 1H) ; 8,05 (s, 1H). ' 6 (s- 2H) (30. e) 2, 7 -二氯-6-甲氣基- 4- (4 -甲基哌嗪甲基） 啉-甲醇 溶解2,7 -二氯-6-甲氣基- 4- (4 -甲基哌嗪甲基）， 淋羧酸乙醋（6g, 14.5mmol)於氣化甲撐（120ntl)中。_ 慢將氫化二異丁基鋁克分子溶液加入氣化甲撐（eoru， 60mmol)中。室溫下擾拌1小時。慢慢將反應物塊倒人_ 3 0 0 m 1之2 0 %羅契爾（R 〇 c h e 1 1 e )鹽溶液中。攪拌1小時 ;於濾床上過濾且潷析；以飽和氯化鈉溶液、清洗有機 相。於硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下蒸發。以異丙趙 回收固體，真空下過濾並乾燥。製得4.3g難得的黃色固 體産品（8 0 % )。 RMN-lH (CDC13) ： 2,27 (s, 3H) ; 2,30-2,80 (m, 8H) ; 4,03 (s, 3H) ; 4,08 (s, 2H) 4,96 (s, 2H) ; 5,95 (s, 1H) ; 7,37 (s, IH) ; 8,05 (s, 1H). -5 6 - 本紙浪尺度適用中國國家榡枣（（:NS ) M规格（210X297公釐) f讀先閱讀背而之注意事项再填ΪΪΓ本頁)
457234 經"—部中次標準局员J-消t合竹社印家 A7 B7 五、發明説明（过） (30.f) 9 -氣-5-乙基-4,5-二氫-5-羥-10 -甲氧基-12-U·* 甲蕋哌嚓甲基）-1 Η -吗庚因[3 1，4 \ 6，7 ] ϋ引阱[1，2 - b】 U 奎啉:1 - 3 , 1 5 ( 4 Η，】.3 Η)-二酮 2, 7-二氯-6-甲氧基- 4- (4 -甲基哌嗪甲基）-3 -卩室啉-甲 醇輿實例1 1中步驟1 1 . j .所述之化合物（Μ )偶合。所獲得 偶合之産品根據步驟1 1 , k .之製程環化。製得之黃色固 體；m . p . > 2 5 6 。 RMN-«H (DMSO) : 0,87 (t, 3H) ; 1,84 (q, 2H) ; 2,53 (s, 4H) ; 3,08 (d, 1H)； 3,47 (d, 1H) ; 3,58 (s, 4H) ; 4,06 (s, 5H) ; 5,30 (s, 2H) ; 5,42 (q, 2H) ; 6,03 (s, 1H) ; 7,31 (s, IH) ; 7,91 (s, 1H) ; 8,16 (s, 1H). RMN C'3 (DMSO) : 8,42 ; 36,53 ; 50,65 ; 53,30 ; 56,67 ; 62,00 ; 66,50 ; 73,32 ; 99,31 ; 104,86 ; 122,32; 126,94 ; 127,70; 129,83； 130,44; 138,89; 144,22; 144,85; 151,05; 153,17; 155,92; 159,19; 172,06. IR (KBr) 862 ; 1063 ; 1116; 1248 ; 1595 ; 1655 ; 1744 ; 3449. 實: 3-氯-5 ~乙基-4 ,5-二氫-5-羥-10 -甲氧基-12- 嗎啉甲基-]Η -吗庚因[3 Ί : 6，7 I B引阱[1 , 2 - b】喹啉-3， 15(4H，13H) -二酮 使用實施例30a, 3Qb及30c之步驟於3 -氯-4-甲氯苯胺 ，以産生2, 7 -二氛-4-氯甲基-6-甲氣-3-β啉-羧酸乙酯 *其依實施例30d ，使用嗎啉代替Ν -甲基哌嗪處理，而 後嵌實施例3 G e方法還原成對應Df啉甲醇。後者被偶合 至實施例11之1U步驟所述之化合物（M)。所得偶合之産 0°0 根據步驟1 1 . k .之製程環化。製得的灰褐i色固體； wi.P.>250 °C 〇 —5 7 - ---------、装-- (#先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 457234 A7 B7 經漓部中央標導局舄工消费合作社印封 五、發明説明) RMN-IH (DMSO): 0,87 (t, 3H) ; 1,84 (q, 2H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,32 (s, 4H); 2,50 (s, 4H); 3,08 (dt 1H) ; 3,47 (dt 1H) ; 4,06 (s, 5H) ; 5,29 (s, 2H) ; 5,46 (q, 2H); 6,06 (s, 1H); 7,31 (s, 1H) ; 7,92 (s, 1H); 8,17 (s, 1H). RMN C>3 (DMSO) : 8,42 ; 36,5! ; 42,57 ; 45,93 ; 50,66 ; 52.8.Ϊ ; ; 56,0^ ； 56,72; 61,44; 73,29; 99,30; 104,89; 122,32; 126,89 ; 127,63; 129.85; 130,16; 138,78; 144,18; 144,81; 151,03; 153,10; 155,10; 159,17; 172,07. IR (KBr) 1055 ; 1252; 1596 ; 1655 ; 1747 ; 3449. 窨例32 : 5 -乙基-4,5 -二氫-5-羥-12-(4 -甲基哌嗪甲基） -1 Η -吗庚因[3 1，4 ' : 6，7 1 H引哄[1 , 2 - b I _ 啉-3，1 δ ( 4 Η， 1 3Ι〇 -二酮 運用譬如實例30.a., 30. b.與30.C.所逑之製程於苯 胺以産生2 -氯-4-氯甲基-3- K啉羧酸酯，其根據實例30. .製程以N -甲基哌嗪處理，然後，根據實例3 0 . e .之方 法還原成對應之||奎啉甲醇。後者與實例11中步驟11 . j . 所述之化合物（μ)偶合。所獲得偶合之産品根據步驟U· k.製程環化。製得之黃色固體；m.p.>26trce RMN-!H (DMSO) : 0,86 (t, 3H) ; 1,87 (q, 2H); 2,14 (s, 3H) ; 2,32-2,60 (m, 8H); 3,05 (d, 1H) ; 3,48 (d, 1H) ; 4,09 (q, 2H) ; 5,42 (d, 1H) ; 5,52 (d, 1H) ; 6,03 (se, 1H); 7,40 (s, 1H) ; 7,72 (t, 1H) ; 7,85 (t, 1H); 8,16 (d, IH) ; 8,45 (d, 1H). IR (KBr) 1652; 1735 ; 3424. 管例33 : 5 -乙基-4,5 -二氫-5-羥-12 -哌啶甲基- ΙΗ-唱 庚因[3‘，4，：6,7111引阱[1,2-1)】暗啉-3，15(411，131〇-二 酮 蓮用譬如30.a., 30.b.與30.c.所述之製程於苯胺以 産生2 -氯-4-氨甲基-3-卩奎啉羧酸乙酯，其根據實例30.d. 之製程，用酿啶處理代替N -甲基哌嗪，饈後，根 -58- I - ti^n ^11^1 ^lv— n^— t^iu m^— —^^1« -5 (韩先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適州中國囷家標嗥< CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 457234 經減部屮夾摞率历只-1-消贽At作社印絮 A7 B7 五、發明説明（β ) 據實例30.e.之方法還原成對應之陛啉甲醇。後者與實 例11中步驟1 1 . j ·所述之化合物（Η )偶合。所獲得偶合之 産品根^據步驟U . k .製程環化。製得之黃色固體； m · P · > 2 6 0 °C 0 RMN-»H (DMSO) : 0,86 (t, 3H) ; 1,40 (se, 2H) ; 1,48 (se, 4H) ; t,87 (q, 2H) ; 2,50 (s, 4H) ; 3,05 (d, 1H) ; 3,48 (d, 1H) ; 4,04 (q, 2H) ; 5,33 (s, 2H) ; 5,42- (d, IH); 5,51 (d, 1H) ; ¢,07 (se, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,85 ((, 1H); 8,15 (d, 1H) ; 8,45 (d, IH). RMN C13 (DMSO) : 8,47 ; 23,50 ; 25,82 ； 36,50 ; 42,50 ; 50,68 ; 54,47 ; 58,00 ; 61,42; 73,35; 99,55; 122,61; 125,31; 127,58; I29；54 ; 129,55； 129,56; 129,57; 140,49; 144,95; ]48,63; 152,41; 155,90; 159,23; 172,07. IR (KBr) 1659 ; 1727 ; 3408. 奮例：U : 5-乙基-4 , 5-二氫-5-羥-12-嗎啉甲基-1U- H等庚因[3 '，4，： 6，7 ]卩引阱[1 , 2 - b 】P奎啉-3，1 5 ( 4 Η，1 3 Η )-二 _ 蓮用罾如30.a., 3B.b.舆30-c.所述之製程於苯胺以 産生2-氣-4-氣甲基-3-陛啉狻酸乙酯，其根據實例30.d ，製程而使用嗎啉處理替代N -甲基哌嗪，然後，根據實 例3 0 . e .之方法還原成對應之晴咻甲醇。後者與簧例η 中步驟11.所逑化合物（Μ)偶合。所獲得偶合之産品根 據步驟U.fc·製程環化。製得之黃色固體；ιρ. >260。0。 RMN-*H (DMSO): 0,86 (t, 3H) ; 1,87 (q, 2H) ; 3,05 (d, IH) ; 3,30 (s, 4H): 3,49 (d, IH); 3,55 (se, 4H); 4,10 (q, 2H) ; 5,35 (s, 2H) ; 5,40 (dt IH) ; 5,54 (d, IH); 6,04 (s, IH); 7,72 (t, IH); 7,85 (t, IH); 8,16 (d, IH) ; 8,47 (d, IH). RMN C13 (DMSO): 8,42; 36,51 ·, 42,57; 50.Γ.8 ; 53.51 : : (,(..-11 ： 73,34 ; 99,56 ; 122,64; 125,25; 127,56; 129,81; 139,55 ; 1^4,92 ; 148,()2 ; 152,39； 155,89; 159,21 ; 172,05; IR (KBr) 1657 ; Π29 ; 3347. -5 9- 尺度_適用中國國家標率(CNS ) Λ4規格（2J0X297公漦) (对先間讀背.&之注意事項再填寫本頁) -裝_ 、§! 457234 A7 ____ B7五、發明説明（紂） 置JLSi : 5 -乙基-10 -氟-4,5 -二氫-5-羥-12-(4 -甲基哌 嗪甲基）-1 Η -哼庚因[3 1，4 : 6 , 7 H3I 阱[1 , 2 - b ] B奎啉-3，1 5 (4H，!1 3H)-二 _ 運用譬如實例3G.a·, 3 0.b.與30_c.所述製程於4 -氟 苯胺以産生2 -氯-4-氯甲基-6-氟-3-啉羧酸乙酯。其 根據實例30.d，製程，以N -甲基哌嗪處理，然後，根據 實例3 0 . e ·之方法還原成對應之晻啉甲醇。後者與實例 11中步驟U.j.所逑之化合物（M)結合。所獲得偶合之産 品根據步驟1 1 . k .製程璟化。製得之黃色固體； ra , p > 2 7 5 0C。 RMN-IH (DMSO): 0,87 (t, 3H) ; 1,85 (q, 2H) ; 2,15 (s,3H) ; 2,31 (m, 4H); 2,50(^, 4H); 3,07 (d, 1H); 3,48 (d, 1H) ; 4,04 (m, 2H) ; 5,31 (s, 2H) ; 5,40 (d, 1H) ; 5,53 (d, 1H) ; 6,05 (s, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ； 7,77 (m, 1H); 8,19 (m, 2H). RMN C13 (DMSO) : 8,43 ; 36,51 ; 42,54 ; 45,89 ; 50,67 ; 52,92 ; 54,93 ; 55,92 ; 73,32; 99,56; 122,69; 130,43; 132,40; 139,69; 144,70; 145,84; 152,19; 155,90; 159,17; 172,05. .. IR(KBr) 836; 1051 ; 1217 ; 1291 ; 1612 ; 1662 ; 1726. 實AM..: ,5 -乙基-10 -氟-4,5 -二氫-5-羥-12 -媽啉甲 基-1 fi -哼庚因[3 ’，4 ’ ： 6 , 7 Η引阱[1，2 - b ] » 啉-3 , 1 5 ( 4 Η， 1 3 Η )-二 _ 蓮用譬如實例30.a_, 30.b.舆30.C,所述製程於4 -氟 苯胺以産生2-氮-4-氛甲基-6:氣-3,麻竣齄乙酯，其根據實 例30.d,製程，使用嗎啉處理代替N -甲基哌嗪，然後， 根據實例30.e.之方法還原成對應之_啉甲醇〇後者與 實例11中步驟11.j.所述化合物（M)偶合。所獲得偶合之 -6 0 - --------1裝------訂------^ (却先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度《州十國國家摞卒（CNS ) Μ规格（2]〇X〕97公釐） 457 2 34 吟 Α7 Β7 五、發明説明（α ) 産品根據步驟1 1 . k *製程璟化。製得灰褐色固體； tn.p.>250 oC〇 ) RMN-IH (DMSO): 0,87 (m, 3H) ; 1,85 (m, 2H); 2,51 (m,4H) ; 3,06 (d, IH): 3,48 (d, 1H) ; 3,56 (m, 4Π) ; 4,05 (m, 211) ; 5,34 (s, 2H) ; (tl. Ill) ; 5,53 [il IH); 6,04 (s, 1H); 7,38 (s, IH); 7,77 (m, IH) ; 8,21 (m, 2H). RMN C13 (DMSO) : 8,40 ； 36,47 ; 42,52 ; 50,59 ; 53,40 ； 56,14 ; 61,44 ; 66,41 ; 73,29; 99,58; 109,05; 109,28; 120,11 ; J20,37; 122,68; 128,53 ·. 13(W: 132,43; 139，13; 144,62; 145,79 ; 152,07; !55,94; 】59，14; 161,59; 172,04. IR (KBr) 834 ; 860 ; 1061 ; 1118 ; 1215 ; 1286 ; 1516; 1609; 1658; 1734. 窗俐37 : 5-乙基-9 -氟-4, 5 -二氫-5-羥-10 -甲基-12- (4-甲基哌嗪甲基）-111-11§庚因[3’，4、6,7〗吲阱[1，2-1)] 授啉- 3,15(4Η,13Η) -二酮 運用譬如30.a., 3f).b.與3 0.·(；.所逑之製程於3 -氟- 4- 甲基苯胺以産生2-氯-4-氣甲基-7~^-6-甲基-3~«f啉羧酸ZJ6, 實例30.(1，製程，以N -甲基哌嗪處理，然後，根據實例 3 0 . e .之方法還原成對應之瞪啉甲醇。後者與賁例1 1中 步驟1 1 . j .所述化合物（Μ )偶合。所獲得經偶合之産品根 據步驟U . k .步驟之製程環化。製得之黃色固體； m . P > 2 6 0 °C。 :";τ1部中决掠準^9-τ·消合作"印^ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) RMN-*H (CDC]3)： 1,00 〇, 3H); 2,00 (q, 2H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,50 (s, 3H); 2,61 (m, 8H) ; 3,33 (d, 1H) ; 3,39 (d, IH) ; 3,97 (d, IH) ; 4,07 (d, IH) ; 5,17 (d, IH); 5,38 (d, IH); 5,52 (d, IH); 5,63 (d, 1H) ; 7,13 (d. IH)： 7,28 (s. im： 7,99 (d, IH). IR(KBr) 1652; 1747 ; 3430. 當例3 8 : 5 -乙莪-9-氟- 4,5 -二氫~5-羥- l〇 -甲基- I2 —嗎 '啉甲基-1 H -1嗜庚因 ί 3，，4，： β，7 ]吲阱[1 , 2 - b ] Hf 啉-3 , 1 5 -6 1 - 本紙悵尺度i<§ 標呤._ ( rNS ) Λ4現格（210Χ297公烧） 457234 A7 B7 五、發明説明（h) (4 Η，1_ 3 Η )-二 _ 運用替如3 0 _ a . , 3 0 . b .與3 0 · c .所述之製程於3 -氟-4 - 甲基苯；胺以産生2 -氮-4 -氯甲基-7 -氟-6 -甲基-3 - W奎咻羧 酸乙酯，其根據實例3Q.d，之製程，不使甩N -甲基哌嗪 ，而使用嗎啉處理 > 然後，根據賁例3 G . e .之方法還原 成對應之Uf啉甲醇。後者與實例中步驟1 1 . j .所述之化 合物（M )結合。所獲得經結合之産品根據步驟H . k .之製 程環化。製得黃色固體；m . p . > 2 6 0 °C。 RMN-lH (DMSO + CDCI3) : 1,00 (t, 3H) ; 2,02 (q, 2H) ; 2,57 (s, 3H) ; 2,60 (s. 4H) ; 3,23 (d, IH); 3,45 (d, 111); (κ, ΊΜ); ^1,11 (s, 211); 5,-1-1 (s, ：\[)： 5,47 (d, IH); 5,65 (d, 1H); 7f62 (s, 1H) ; 7,73 (d, IH); 8,24 (d, 1 H); RMN C13 (CF3C02D) : 8,35; 13,93; 16,01 ; 22,24; 25,29; 38,18; 43,42; 54,19; 56,04; 56,74; 64,16; 65,09; 77,48; 108,29; 108,57; 128,07; 128,70; 129,90; 135,64; 138,03; 139,86; 141,10; 141,56; 147,78; 158,30; 161,87; 178,72 ; IR (KBr) 117 ; 1609 ; 1654 ; 1750 ; 3437.管例39 : 5 -乙基-9 -氟-4 , 5 -二氫-5 -羥-1 0 -甲基-1 2 -哌啶甲基-1 Η -呜庚因[3、4 \ 6，？ ] 丨哄[1，2 - b ]哼啉-3，1 5 U H , 1 3 Η )-二酮 * 蓮用替如3 [) . a . , 3 0 . b .與3 (] . c .所逑之製程於3 -氟-4 - 甲蕋苯胺以産生2 -氛~ 4 -氣甲基-7 -氟-6 -甲基-3 ~咤唞羧 酸乙酯，其根據實例3 (K d，之製程，不使用N -甲基哌嗪， 而使用吡啶處理，然後，根據實例3 Q . e .之方法還原成 對應之Uf啉甲醇。後者與實例中步驟1 1 . j .所逑之化合 物（Μ )結合。所籀得經結合之産品根據步驟ί 1 . k .之製程 璟化。製得之黃色固體；m , P . > 2 6 tTC。 -(5 2 -
(誚先閱讀背而之注意事項再填荇本頁) 本紙?匕尺度適』(1中闲阀家標;1*.((1|5)/\4規格（2丨0/297公#.) 457234 經消部中央標4局Μ Η消费合作社印繁 A7 B7 _五、發明説明)»· RMN-ίΗ (CF3CO2D) : 1,09 (s, 3H) ; 1,70 (l, 1H) ; 2,03 (m, 5H) ; 2,25 (s, 2H); 2,70(s, 3H) ; 3,54 (d, 3H) ; 3,88 (d, 1H) ; 4,01 (se, 2H) ; 5,30 (q, 2H) ; 5,65 (d, 1H); 5,96 (d, 1H) ; 6,10 (s, 2H) ； 8,16 (d, 1H) ; 8,35 (s, 1H) ; 8,61 (s, IH); RMN C»3 (CF3CO2D) : 8,47 ; 16,07 ; 20,93 ; 22,18 ; 24,76 ; 38,28 ; 43,53 ; 54 JO ; 56.12 ; 58,33 ; 64,24 ; 77,56 ； 108,37 ; 111,30 ; 128,20 ; 129,02 ; 129,98 ; 135,60 ; 138,29 ; 139,90 ; 141,60 ; 142,26 ; 147,57 ； 158,28 ; 161,90 ; 167,63 ; 170,31 ;. 178,82. 1R (KBr) 1605 ; 1657 ; 1728 ; 3399. , 實例40 : 8 -乙基-2, 3,8, 9 -四氫-8-羥-16-(4 -甲基哌 嗪甲基）-l〇H，12H-[i,4]二愕英[2,3-gjl^ 庚因[3_,f :6，7 ] II引畊[1，2 - b ]陛啉-1 0，1 3 ( 1 5 -二 _ 蓮用醫如30.3.,30.1].與3{].匕所逑之製程於3,4-乙 烯二氣苯胺以産生2 -氣-4-氣甲基-6,7 -乙烯二氧-3-膣 啉駿酸乙酯，其根據實例30.d,製程，以N -甲基哌嗪處 理，然後，根據實例3 0 . e .之方法還原成對應之_啉甲 醇。後者與實例11中步驟11.j.所述之化合物（M)偶合。 所獲得偶合之産品根據步驟H . k .之製程環化。製得 之黃色固髖；ffl.P.260°C。 RMN-«H (DMSO): 0,92 ((, 3H) ; 1,89 (q, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,50 (ιηΓδΗ); 3.12 (d, 1H) ; 3,50 (d, IH) ; 3,95 (s, 2H) ; 4,47 (s, 4H) ; 5,19 (q, 2H) ； 5,43 (d, IH) ; 5,56 (d, 1H); 7,35 (s, 1H) ; 7,54 (s, 1H); 7,76 (s, 1H). RMN C>3 (DMSO) : 8,45 ; 24,80 ; 36,51 ; 42,48 ; 45,90 ; 50,45 ; 52,98 ; 54,9!； 56,10 ； 61,44 ; 64,43; 73,30; 99,03; 109/16; 113,.^5 121,123,51 ; 127,76; 137,99; 145,00; 145,14; 145,27; 147,24; 150,53; 155,99; 159,18; 172,27； 177,00. IR (KBr) 1656 ; 1743 ; 3422- 實_倒_4丄_: 3 -氣-5-乙基-10 -氟-4 ,5 -二氫-5-經-12 -嗎淋 甲基-1 Η - H号庚因[3 1 , 4 ' : 6，7 ] U引阱[1 , 2 - b ] U奎啉-3 , 1 5 -63- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙ί長尺度谪用中闼囤家標卒（（、NS ) Λ4规格（2丨0X297公釐） 4572
L A7 B7 五、發明説明（h) (4 Η，1 3 Η )-二酮 運用譬如3 Ο . a . , 3 Ο · h .與3 Ο . c ·所述之製程於3 -氯-4 - 氟苯胺；以産生2 , 7 -二氣-4 -氛甲基-6 -氟，3 - B奎啉羧酸乙 酯其根據實例30. d,之製程，不使用H -甲基哌嗪，而使 用嗎啉處理，然後，根據實例3 0 . e .之方法還原成對應 之Pf啉甲醇。後者與實例1 1中步驟1 1 . j .所逑之化合物 (Μ )結合。所獲得經結合之産品根據步驟1 1 . k .之製程環 化。製得灰褐色固體；m · P . > 2 5 0 °C。 RMN-lH (CF3COOD) : 1,09 (t, 3H); 2,30 (m, 2H) ; 3,50 (d, lΗ); 3,90 (d, 1H); 3,98 (d, 4H); 4,36 (s, 4H) ; 5,38 (q, 2H); 5,64 (d, 1H) ; 5,96 (d, 1H) ; 6,23 (q, 2H); 8,57 (d, 1H) ; 8,60 (s, 1 H) ; 8,85 (d, 1H). RMN C<3 (CF3COOD): 8,10; 37,80; 43,11; 54,31; 55,78 ; 63,75; 65,11; 77,06; 128,28; 129,55; 130,33; 136,26; 137,11; 138,40; 139,67； 139,85; 148,58; 157,54; 159,74; 161,31 ; 178,00. IR (KBr) 848 ; 1042 ; 1230 ; 1609 ; 1658 · 1750 ; 33 JO ; 3387. 管例42 : 5-乙基-4,5-二氫-5-羥-丨11-鸣庚因 [3'，4':6,7]师哄[1,2-1)113啉-3,15(411，131})-二_ 之離析 使/3-乙基- /S-羥- (8 -羥甲基吲阱[l，2-b〕P室啉-9-嗣-7-基丙酸（19,5g r 51idhio1)與 L ~ (-)-ct -甲基苄基胺（12.12g, lOGmrool)於絶對乙醇（1JL ) 之混合物加熱至沸騰，於溫熱下過濾，並靜置68小時。 沈殺物過濾並於乙醇與魅清洗以産生9.白色固體。藉 由高壓液相色譜於對掌性穩定相的分析（對掌性- AGP柱 上之"對掌性HPLC”（色譜技術，斯德歌爾摩，瑞典）100 -6 4 -
I I 1-1 1 ΊΛ1^I 4 I~ '1τ (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J 本紙張尺度適州中囡囤象掠彳（（、NS ) Λ4規格（2丨OXM7公t } 經"-部中央標準趵貝工消贽合作私印製 457234 A7 B7五、發明説明（W ) X 4ram, PH6.9之10mM磷酸缓衝劑中之2%乙腈洗提液， 洗脱峰值至少為4 , 5與？ . 5分鐘）顯示二個整合峰值為此 二峰值:整痼面積的2 4 %與7 6 % ) β固體於9 3 %乙醇（3 5 0 ra 1 ) 回流中回收，然後，靜置48小時。沈澱物過濾並於乙醇 與酿清洗以産生48茗白色固體，此固體藉對掌性HPLC産 生二整合峰值分別為二峰值總面積的> 9 %與9 1 %。固體 於5 0 %乙醇（4 8 ml )回流中回收，然後靜置4 8小時β沈澱 物過濾，接箸於乙醇與賭清洗，以産生2 . 7 g白色固髏， 此固體藉對掌性Η P L C産生二整合峰值，分別為二峰值總 面積的3 9 %與9 7 %。固體於5 0 %乙醇（2 2 hi 1 )回流中回收 ，並靜置4 8小時^沈澱物過濾 > 然後，於乙醇與醚清洗 ,以産生1.6g白色固體，此固體藉對掌性HPLC産生二個 整合峰值，分別為二峰值總面積的1 %與9 9 %。所獲得 富含非對映異構體之鹽於蒸餾水（2 0 m 1 )中回收，並以醋 酸（0 . 3 5 m 1 , 6 . 4 κι m ο 1 )處理1 5分鐘。過濾所獲得之沈澱 物，於丙酮與醚清洗，然後真空中8 Q °C下乾燥，以産生 l.lg白色固體。後者於絶對乙醇（55ml)中回收，添加濃 鹽酸（U.5N, Ural)以産生一黃色固體，此固體於室溫 下擬拌6 8小時。將如此製得之沈澱物過濾，並於水、乙 醇與醚過濾，然後，於真空中80°C下乾煥，以産生77Gmg 富含對映異構體之5 -乙基-4, 5 -二氮-5-羥- ΙΗ-鸣庚因 [3 ’，4 ' ·· 6，7]吲畊[1，2 - b ]睦啉-3 , 1 5 ( 4 Η，1 3 H )-二 _，以 對掌性HPLC所作之分析（對掌性- AGP柱，以ΡΗ6.9之磷酸 缓衝劑中梯度2至5 %乙腈洗提，洗提液峰值至少於1 5 -8 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適/fl中國國家標枣（CNS > Λ4規格（210X 297公漦） 457234 A7 J37 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明) 與20分鐘）顯示一種93%的對映異構物。，以1)-( + )- «-甲基苄基胺基取代L-(-)-cr -甲基苄基胺再進行上述製 程。如此製得另一個對映異構物，5 -乙基-4,5 -二氫- 5-羥- lH-枵庚因[3[，4’：6,71卩引阱丨1,2-1)]1«啉-3,15(411， 1 3H)-二 _ 0 使用上述方法同樣可製備以下産品 這些産品同樣為 本發明一部份，且最好為： 10-苄基氧-5, 12-二乙基-4, 5-二氫-5-羥-1H-鸣庚因 E r , 4 ' : 6，7 ] flW 阱[1，2 - b ] 0奎啉-3，1 5 ( 4 Η , 1 3 Η )-二酮； 5 ,12-二乙基-4, 5-二氫-5, 10-二羥- ΙΗ-Bi 庚因[3'，4': 6,7】喂畊[1，2-1)1喹啉-3，15(411，13{1}-二酮； 5 ,12-二乙基-4 ,5-二氫-5 ,10-二羥-11-二甲基胺甲基 -1 H -哼庚因[3 ' , 4，： 6，7 ] 11引阱[1，2 - b ]睹啉-3，1 5 ( 4 Η，1 3 Η ) -二酮； 5 -乙基-4,5 -二氫-5-羥-9, 10-二甲氣基-1Η-Β等庚因 [3，，4，：6,7】!1引哄[1，2-1}]»奎啉-3，15(411，131〇-二酮； 1 0 -溴-5 "乙基-4，5 -二氫-5 -羥-1 Η -鸣庚因[3 '，4 ’ ： 6，7 ] 吲阱 U ,2-b]B§ 啉-3,15(4!1,1311)-二_ ; U-溴-5-乙基- 4,5-二氫-5-羥-10-甲氧基-1H - B|庚因 [3 '，4 : 6，7 ]吲哄[1，2 - b ] 0奎啉-3，1 5 ( 4 Η , 1 3 Η )-二 _ ; 5-乙基-12-二乙基胺甲基-4,5 -二氫-5-羥- ΙΗ-鸣庚因 [3,，4’：6,7]B5|_[l，2-blK_-3，l5(4H，13H)-:_; 5-乙基-4,5-二氫-5-羥-1{1,311-環茂[旦]枵庚因[3’，^ :6，Π吲阱 tl,2-b]fl奎啉- 3，16[14H]-二酮； -6 6 - (請先閱讀背而之注意事項再填-ϊξ本S ) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Λ4现枯（2丨ΟΧ29Ί公$ ) 4572 34 A7 B7 經消部中"#準扃貞工消贽合作社印製
五、發明説明（ ys：) 1 1 7- 乙 基- 7 , 8 - —- 氫 -7 -羥 - 1 6 - ( 4 -甲基 呢 嗪 甲 基）-9 Η， 1 1 11 Η- [1 ，3 ] —' _茂 [4 ,5 -g丨P咢庚因 [3 ' , 4 1 ; 6 , 7 ] 吲阱 1 I [1 ,2 ]Pf 啉 -9,1 2 [ 14 H1- 二酮； f—^、 諸 ! 先 1 5 - 乙 基- 4 , 5-二 氫 -5 -羥 -12-(1 -眯唑 甲 基 卜 1Η- 鸣庚因 閱 請 I [3 1 ) 4 ' :6 , 7 1叫阱 [1 ,2 ™ b I D奎啉-3 ，1 5 [ 4 Η , 13 Η ] „ —' 酮； 背 T& I 之 1 8 - 乙 基- 8 , 9 一二 氫 -8 -羥 -1 0 Η , 1 2 H-11¾ 庚 因 [3 ',4 '：6 , 7 ] 注 意 1 | η引 阱 [1 ,2 - b ] 毗啶 [2 ,3 -gi ϋ奎啉-1 〇，1 3 [ 15 Η] 二酮 » 事 項 1 I 再 1 | 5 - 乙 基〜 4 , 5,9, 10 ,1 1,1 2 -六氳 -5 -羥 -1 Η , 3 Η -笨 [g ]鸣 4 寫 庚 [1, 本 因 [3 ',4 « . 6,7] Β引 畊 2 - b ] ΠΙ 啉-3， 17 [1 5 Η ]-二 :酮； 頁 、_' 1 1 8 - 乙 基- 8 , 9 -二 氫 _ 8 -經 -1 4 Η , 1 0 Η , 1 2 Η - [1 ,3 3 二 鸣英 1 1 [4 ，5 ~ g ]Ρ| 庚 因[3 1 5 4 τ :6 , 7 ] Β引畊 [1,2- b ] HI m -10 ,13 1 I [1 5H ]- 二露 司 1 1 基- 訂 7 - 乙 7 , 8 -二 氫 -7 -羥 -1 Η , 9 Η ,1 1 Η - m 庚 因 [3， ,4 1 : 1 6 , η吲 阱[ 1 , 2 - b ]吡 咯 [2 , 3 - g ] Β 奎 啉-9 , 12 [1 4H 卜二 :酮； 1 I 7 - 乙 基- 7 , 〇 —~ 〇 ' 氫 -7 -羥 - 1 Η , 9 H ,1 1 Η- 咪唑 [4 ,5- g ]呜庚 1 ! 因 [3 1 4 : 6 , 7 1Β3Ι 阱 [1 ,2 - b ] _啉 -9,12 f 1 4 Η ]- 二酮； 1 1 7 " 乙 基- 7 , 8 _ 二 氫 -7 -羥 -1H , 9H ,1 1 Η- P§ 庚 因 [3， ,4^6,7] 一\ I 吲 阱 [1 ，2 - b ] 1,2, 3 - 7~Γ 唑[ 4 , 5 - g ] 11莹啉- 9 , 12 [1 4Η ] -二酮； I 1 7 ™ 乙 基- 7 , 8 -二 氫 -7 -羥 -9H , 1 1 Η-鸣庚因[ 3 , ,4 ' :6，7 ] 1 1 吲 阱 [1 ，2- Μ 嘑唑 [4 ,5 -g ] 睹啉-9 ,1 2 [ 1 4H ]- — 酮； 及 1 I 7- 乙 基- V, 8 -二 m -7 -羥 '9H , 1 1 唑[ 4， 5- g ]鸣庚因 1 I [3 1 9 4 ' ：6 , 7]吲阱 [1 ,2 -b] P奎啉-9 ,1 2 [ 1 4H J- —. 酮。 1 | 發 明 f究 1 1 . 對 拓 撲異構_ I 弓 發的 D N A鬆弛活性 之 試 驗 I 1 -6 7 - 1 1 1 I 本紙張尺度適川中國國家標苹（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 457234 #ί#-部屮"標率局$工消"合作社印繁 A7 B7五、發明説明（bb ) 所有反應係在2 D A 1度應緵衝液中進行，該緩衝液含 有 5[)ηιΜ Tris-HCl(pH7.5)，50inM KCl,0.5mM二硫蘇糖醇 ，lOffiti MgCl2 ,0.1mH 乙基二胺四醋酸（EDTA), 30/ig / ml牛血清白蛋白與300ng超螺旋pUC19(生物科技藥學 ，奥塞，法國），以及不同濃度之試驗化合物或無試驗 化合物所有試驗之化合物首先溶解於* 5 Q m Μ二甲亞觇 0 (D H S 0 )中，其他稀釋作用傜以蒸餾水進行。D M S 0终濃度 不超過1 % (ν/ν)。反應藉由添加一個單位的純牛犢胸腺 DNA拓撲異構酶I (吉卜柯- BRL,佩斯雷，羅幽梅-優尼） 來引發，並在3 7 °C進行1 5分鐘。反應藉由添加3 a 1含有 1%硫酸十二基銷，20mM EDTA與5G0yUg/i«l蛋白酶K (布 林吉曼海姆梅倫，法囤）的混合物來停止。另於3 7 °C培 育3 0分鐘後，含有1 0 m Μ N a 2 Η P 0 4， 0 . 3 %溴酚藍與1 6 % 斐宼爾（F i c ο 11 ) 2 # 1載緩衝液，被添加到樣本中，此樣 本於另一種緩衝液中在1.2 %真菌凝膠内以1 v/cin電泳20 小時，而該緩衝液含有36niM Tris-HCl pH7.8，30mK N a 2 HPO 4 ，1ibK EDTA 與 2/ug/ml 氯。凝膠以 2#邑/)111 溴 化乙錠染色，在312111« UV光線下以照相機照相，螢光強 度偽以具視窗之b ί ο P 1- ◦ f i 1相機（維爾伯慮瑪，里昂，法 國）測量，以測定鬆弛D N A之百分比。每個實驗至少重覆 三次。 於每一實驗中，超螺旋質體之DNA單獨培育或與拓撲 異構酶1 一起培養。反應於15分鐘内完成。對每一試驗 化合物或對照的化合物而言，超螺旋質體之DNA傜於存在 -68- (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙悵尺度適川中國國家標埤（C'NS ) Λ4規格（210Χ29?公鍰） 4 5 7 2 3 4 A7 B7
五、發明説明（R ) 在500# Μ試驗用化合物與酶，或試驗用化合物但無酶 (該等試驗化合物之濃度分別為1〇AM，200 AH與500#H濃度）下培養。如表1所示，實例m 9, 10與ίΐ以劑量依存方式抑制拓撲異構酶I所促成的 鬆弛活性。 表 I D Ν Α鬆弛百分比 實例 濃度（A Μ ) 1 0 10 0 2 0 0 5 0 0 實例2 97,9 7 8,3 7 3,2 5 1,1 實例3 7 9,9 5 9,9 5 5,0 4 5,7 實例4 9 9,1 8 2,2 6 7,6 3 2,9 實例9 7 7,1 3 3,9 2 9,7 2 0,4 實例1 0 9 6,9 4 5,4 2 6,2 δ , 7 實例1 1 6 5,0 5 0,3 3 9,8 3 1,0 一 69 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標啤（（’NS ) Λ4规格（210X297公釐） 457234 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（以） 2 .細胞增殖試驗 八個腫瘤細胞株用在本研究：L1210(小鼠淋巴白血病 細胞），HCT15與LOVO(人類結腸腺癌細胞株），A549(人 類肺癌細胞），A172, U373與U87(人類成膠質細胞瘤细 胞）。所有這些細胞株均得自美國典型菌種中心（ATCC) ，洛克維爾，MfU L121Q細胞培養物懸浮液偽於杜貝克 改質應培養（DHEM; BioWhitaker，Verriers，l：b 利畤）， 再加上以熱失活化之1 Q %牛播眙兒血清，2mM麩醛胺， 50U/jnl盤尼西林與50a g/ml鏈徽素來培養。HT29細胞你 於 McCoy 5a培養基（Gibco, Paisley, Royaume-Uni), 再加上以熱失活之10%牛禳眙兒血清，2bM麩醯胺麩 與50#g/ ml慶大黴素來培養。其他細胞株傺於厄爾改 質必需培養基（EMEM; Gibco, Paisley,英國），加上以 熱失活之5%牛犓胎兒血清，2mM麩醯胺，盤尼 西林與SOxig/ml鏈徽素來培養。所有細胞株均茌37°C 下於含S 5 %空氣與5 % C 0 2的潮溼大氣中培養* 腫瘤細胞株增殖之抑制以MTT試驗來確定。150Q個L1210 細胞（根據培養基之需要）在以試驗用化合物處理之前24 小時，播種於撤井盤之井中{組織培養層级：96并，平 底為進行劑童-反應研究，細胞以各個試驗用化合物 或其對應溶劑（作為對照 >以終濃度1.1〇1。至1.1〇4Μ培 育48小時。所有化合物均在使用之前才溶解於50mM濃度 的二甲亞砚（DMS0)Re其他藥物稀釋傈以培養基進行。 BM SO終濃度決不超過0.2% (v/v>。為作為對照組，將這 -7 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2I〇X297公焓） -f -Λ (請先閱讀背面之注意事項#填寫本页)
457234 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印s 五、發明説明（) 呰藥物溶液以溶劑來取代，該溶解偽以試驗用化合物所 用相同方式來連續稀釋。 培育一段時間後，將Μ T T (溴化3 -〔 4，5 -二甲_唑-2 -基] -2,5-聯苯四銼；II塞唑藍，SigDιaM565,Siglna,聖路易斯 ,Μ0)標記劑以之終濃度加至各井，潮溼大氣 中，37 °C下，培養這些細胞4小時。：此步驟容許活細胞 粒腺體之脱氫酶將HTT鹽黃色四銼轉變成鮮紅的甲贈晶體 。將上清液除去，並以DMSO溶解所形成的甲腊晶體。所 獲得有色之溶液使用一多重波（multi-cuves)掃描分光計 以5 7 0 n m之吸光率予以量化。有關增殖之數據以經處理 并内活細胞數目除以對照組活細胞數目的百分比來表示 。每一點代表三組個別實驗數據之平均值，每一組實驗 具有六値測定值。 至於其他細胞株（HC1M5, LOVO, A549，A172, U373， U87), _物處理24小時前，將1000至2G0G個細胞植於撤 并盤之井中。該等細胞以1.1(11£)至1.1(}68之終濃度與 各試驗用化合物或其對應溶劑（對照）培養72小時。 比等結果傜以計算所得增殖百分率來表示，以闬藥物 處理細胞之光密度（OD)除以對照組細胞（以DMS0處理之 細胞）之0D值來計算。 如表I I所示，試驗用化合物以劑量依賴方式抑制細胞的增殖 -71- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4说柏（210X 297公® ) (翱先閱讀背而之注意事項再填轉本頁) 4572 34 ΑΊ ___ Β7 五、發明説明（W )
表II 經沾部中次標哗扃芡·τ·;ΐί贽合作社印聚 细胞增殖百分tb 實例 1 知胞株 m 度（ΠΜ ) • - · (U 1 U! 10(1 1 0(H) 10 ()t)0 mo nmi 贲例3 L1210 HCT15 LOVO A549 At72 U373 U87 K7,22 ΚΓι.ΟΠ l^2T〇U K9,0〇 pQ,on ιοκ,οο 68.92 Mm Ηύ.ΟΟ UUOd ΠΜ,ΟΟ 9HJ)() 85,0« 42,04 58.00 51.00 75.00 GHtm 40，tHI 42.00 26.85 44.0Π 31.00 39,W 37(〇0 24ΛΚ» 23.00 10.83 )Κ.〇〇 23.00 35.00 27.00 17.00 15.00 2JI ”，(Κ3 ιη,οπ 10,00 ΐ3.πυ 5，ί，(Ι 2.20 13.UU I2.0tl 1 l ,00 7.00 9.00 (y.W 實例4 LI2U) ucn 5 κονο Λ549 Λ172 1J373 vm 92 J 4 VKOO ΗΟ,ΟΕί 7J,(K! 93,00 86rnn 98,(1(1 97,14 92.00 75.00 7(\W 92.00 85,ηπ ΙΟΙ .(10 91 .ns H0.00 7J,(H) 98,(H) 89.0Π wsw H(k2H 78,0ϋ 风(10 56.00 y7,on 63.00 74.(1() 4rtf79 54.00 3讀 36.ίΚΪ 44.00 30.00 1 1,川 1 27.HO 2(M)0 21 Μ) 22,(IU i6,m> 6M) K.U9 7,(M) 5.ut) 12,(K) jn.un 2.00 2.(1(1 寘例9 Ι.ΙΖΙΠ HCTI5 LOVO Λ54<7 Λί72 U373 UK7 74,04 94,0(1 74.00 91.00 97.00 H9AU) 1(15,(10 62.05 Ky,t)〇 Κ5.00 HKr0(! Η^,ΠΟ 6ι)Μ) 72，W 44,72 5ιλ〇() 44*00 5U.(K> 44.00 24.00 14.00 M,01 35.00 31.00 36.00 1fU»0 7，tW 20.2(1 15.00 21.00 23.00 iy,(Ki R,on 4.00 04 K,W 4,f>0 sm 3，(Ui 3.00 2,(KI 1.58 3.00 2.00 3.00 ι,οη 1.00 6,00 實例10 L1210 IICT15 LOVO Λ54() Λ172 1/373 mi 91,51 Π 1,00 71.00 7t,00 93.00 %,(K 丨 9ή,⑻ 97,94 87.00 76.00 76.00 92.00 ΗΗ,ΠΟ 79.00 <sy.2K 103.00 77.00 71.00 91.00 87.00 89.00 67,32 63,0(1 52.00 5Λ.Πί) ί!0‘00 35.00 17.00 31,51 42,(IU 29,(H> 36.00 39.00 20.00 6,(HI 19 JH 17t(K) I8.(H) 22,U0 J5.IK) io.no SM 3.65 9.UU 4,(1() 7.00 3.fHr 2.00 2,0Π 實例U L1Z10 HCT15 LOVO A549 ΑΠ2 U373 U87 91.99 71.00 6ΰ.(Κ1 H2SW 95.00 50.00 40.00 81.37 f；3,00 42.00 AAt()t) 53,0(1 30.00 21.00 23,10 45,(t〇 2*.M)n Ί7,0(Ι 25,00 12,on 16,83 23.00 21.00 26κ00 39,00 κ,οο f*.no 5.59 12,00 R.0M 4.00 12.00 2,0(1 ί.υυ \A5 9J10 3,Ufl 3,no ΧΰΟ l,(H) 1.00 J. .U<* y.w ί.υυ 2,UL> 2,00 2.00 1.00 一 72- --------—— (¾先閱讀背'FJ之注意事項再填寫本頁
*1T 本紙張尺度適扣中國國家標攀（CNS〉Λ4規格（210X297公釐） 457234 A7 B7 五、發明説明（穴） 3.於活體之發展試驗 本發明化合物使用小鼠L 1 2 1 0淋巴白血病細胞株於活 髂進行測試》 藉由對DBA/2小鼠（拉法斯都，里昂，法國）作腹膜 投藥，為了實驗，幫雌性小鼠B 6 D 2 F 1作腹膜注射1 0 s 個細胞/ 〇.2mle白血病細胞接種後於第1天開始進行 治療，直至四天或八天〇試驗用化合物以不同濃度作腹 膜或靜脈注射，且注射體積調整到體重的O.lml/lOg。 注射淋巴白血病細胞L 1 2 1 0後，未治療之小鼠在9至1 4 天之間死去，經治療小鼠的存活期經觀察可達6 G天之久。 實驗以5 -乙基-4,5-二氳-5-羥-1}}-聘庚因[3'，4_:6,7] -吲哄[1，2 - b 1 II·奎啉-3 , 1 5 ( 4 Η，1 3 Η )-二酮來進行 c 藉 0 · 3 2 至2 . 5 n g / k g間之濃度以腹膜投藥四天，及以0 . 3 2與5 1 0 m g / k g之間的濃度以靜脈給藥八天，發現本發明化合物可使 小鼠存活時間延長5 (] %。 (請先閲讀背而之注愈事項再填寫本買 經¾部中央標舉局貝工消費合作社印裂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（210Χ297公烚）

Claims (1)

  1. 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 ¢57234 1 Π8 '申請專利範圍 ~r <·_ 第85109Μ5號r喜樹鹼i3 -羥內至、；其製備方法及 其抗腫瘤之凿薬組成物」專利某 (89年S月修正） Λ申請専利範g : 1. '種如下式（1)或式（II)化合物，
    呈消旋或對映異稱形式咸此等形式之任何組合，其 中 R!代表C!烷基： 代表K或圍索： R]代表 Η，鹵索，C! .C4 烷 S，-OIU， 或Rz及fia共同形成_〇_<Clli)n-〇-且π爲1或2 R4代表Η，阖素，（二烷胺基）垸基其中烷基具有1 至4個碳原子，或嗎啉烷基其中烷基具有1或2個碳原 子： R5代表Η > Ct-Ce烷基1六氫吡畊烷莪視窬要由烷 基取代且其中烷基具有1或2個破原子，嗎啉垸基其 中烷基具1或2個碳原子•六氫吡啶烷基其中垸基具1 或2個碳原子， 本紙張尺度迪Ώ中围因家標準（〇\$〉Λ4規格（210 X 297公：g ) ------------tj -------^--------I ^ 457234 A8 B8 C8 D8六、申請寻利範圍 Rns 代表 H 或 OR2i 且 RieH，烷基及 CHO ; Rw代表-C<s烷基，或OIU : R«代表H，Ci -C4烷基，或苄基： R18及Ris*各自代表H或鹵素； Κ20代表H : 或其朁藥可接受鹽類。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，'其中R i代表乙基 ;或其醫藥可接受鹽類。 3 .如申請專利範圍第2 .項之化合物，其中該化合物為通 式如申諝專利範圍第1項之式（I)化合物：或其醫藥可接受鹽類β 4 ‘如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物為通 式如申請專利範圍第1項之式（U)化合物；或其醫藥可接受鹽類》 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2代表Η , 氮或氟；及R3代表Η,氟，氮，.甲基或甲氯基；或其 醫藥可接受鹽類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 3 R 及 2 R 同類 共鹽 受 接 可 藥 中醫 其其 ，或 物； 合基 化氣 之二 項撐 1 乙 第或 圍基 範氣 利二 專撐 請甲 申成 .¾形 6 7 專 請 Φ 訂---------線.「 絰濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當基ίι 相乙阱 自 選 5 H»r 二 基 乙 8 英 s亏 第^;氬.啉 圍r二 K-4 範 β 5 -C 基 J. .$r>. - J 利卜' 4 2 NJ 偽 物 合 化 該 中 其 物 合 化 之 項 基 i -;羥15氫.啉 物5-3’ 二Iff 產 之 下 如 於 2 因 庚. 咢 酮二 因 庚 咢 Π - Η f 基 羥 Η 0 Η ο 1 - 基 羥 - 8 1 氫 四 因 庚 ff¥ 阱 Ρ5Ι 二啉 1-pf -4* 1 J 1 b 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） 457231 Ad 8¾ CH 1)8 六、申請專利範圍 -S ϋ , η { 1 S Η ) - - PR ; -ί η - ν 铽基-「)-乙跆-4 , b -二 Μ. - ΰ -羥基-1 η - π 决 1太 I U .，l : (]，7 ] - HI Ift 丨 1 , ?.-[』μ± 蚪-3 , 1 5 Η Η . 1 3 Η )-二 m ； -5 -乙某-4 , Si - Μ5 ,]丨卜二羥芾-Ui - D等庚医[:·Γ , 4 ' : β，Ή - ^ 叭 ί 1，2 - b ]哼啉-3 , L 5 ( 4 Π , 3 3 H)-二铜； -1卜ί二屮枝茱）甲基-ί·-乙茱Μ , L二氫-i , ] Γ,-二羥 总-1 ![-呜庚囡[3 ’，4 : U , U -吲吭Τ 1 , 2 - b 1歧啉d」5 { 4 H , 1 3 Μ -二酌； -& -乙基-9 -萏-4 , 5 -二钶-5 -羥基-1 -甲氧基-1 !卜 !ί ΪΞ Π 1 , 4 ' ： (i , V ] " m ί 1 , 2 - b ] ^ - S , 3 5 ( i if , 1 3 li ) _ _ S3 ; -3 -鈣-5-乙基-4, 二氮-5-羥基，1(J -申基-1ΐ卜瑁庾 因 ί 3 1 , V : 6，7 卜 Β引阱[1 , 2 - h ] 唞-3 t ί 5 ( ·1 U , U Η }-二酮； .-5 -乙基-S5 , ] Ο -二氟-I 5 -二 Μ - 5 -羥基 ^ ] Η - β 庚因 (3 ' 1 : ϋ , 7 !-蚓阱[1 , 2 - b j 盱啉-3 , L 5 〇 Η , ί 3ΙΠ -二锏; -I 乙基，7 , 8 -二 Ε - 7 -坪基-9 Η , Η.ίί - [ 1 , 3 ]二哼茂 經^¾-智慧財產局員工消费合作杜印K (請先聞砝背面之>±意事.¾再填寫本貝> ί 4，5 - g ]-咜庾因丨：Γ 4 ' : e , 7 I叫丨阱[1 , Ζ - u咤唞『9 , L 2 (Η Η卜二酮； -氮-5-乙棊- 4,5 -二Ε - 5-羥基-H申铒垫- II]-呜 庚因丨 V , 4 _ : 6 , 7 ]叫叫.[1 T 2 - b 1 晻咻-,Ί s 1 Ei ( 4 ii，1 3 Η ) -二酮； -5-乙器- 4,5-二坑- Γί-娌基- in-甲氣-】.Η-吗庾因 [3 1 , 4 r : 6 , 7]叫哄[1，2 - t> ]理啉-3 , i 5 ( 4 H , l· 3 Η)-二酊； 本纸張义度適用中囤阁家捭準（CNS)A4規格<210>妁7公坌） 457234 AS CR TO 六 Μ濟郎智袪財產局員X消费合作杜印K 申請專利範圍 -9 s 1 ]-二-E - & -乙趄 U -二 g h 羥酋，1 Η - G 庚阁 Π s 4 : 6 , 7 ΠΪ]則（1 t ί； - b ] Dt 咐「3 , ] ϋ Η H , j 3]i 卜二 _ ; -h乙酋，ϋ-氚- 4,ϋ -二氫- ίί-羥基-l〇 -甲丛-1![-G庾 因[:i 1 , 4 ’ ί 6 , 7 ]-丨 1 , 2 - t.]吨唞-3 , L Li { H ] 3 ![)-二阑； -S -乙热-Μ)-氟d ,卜二侃-：]-羥苌-Π!-唁庾因f 3 _ Μ :e，7 卜蚓 W ί 1, 2 - b ]眩附-:i 115 u h，1 rwi)-二 gLj ; -H氣-5-乙茌-彳，ii -二氫羿基-11卜巧庚函 ί 3 _，4 _ : G τ Ϊ 卜蚓哄[1，2 - b )时蚪-3 , 1 5 ( 4 Η , ] 3 Ii )-二刚： -9 乙甚- 〗〇截-4,5·二氣-5-經基- lH-Pg座因 [3 . J : (; , Ή - β PJM 】 > 卜 b 1 呼唞-3，1 5 ( 4 Π , 1 3 1[)-二 阑； -5-乙基-4 , 5 -二氫 5 . 1 0 -二羥基-1 1 -嗎啉-甲 基「Π卜巧庚闽丨3 1_ : β , ϊ ]「柯昉丨U 2 -丨]ΐ喑啉-3 , 1. 5 (, 1 3 Η )-二闽； -H £ -二乙蕋-卜頡-1：]-二缻-5-羥基-1[1-甲氣蕋 -】[卜 Μ 庚 H | , ·1 :「)，7 ]-吲 II井[1. , 2 - Η 哼吋-3 , 1 5 (4 Η , [ :i Η )-二 _ ; -5 -乙基-H二S - 5 -羥趄-1 ?，甲基-1 I卜呜庾闲 U _，4 _ : G，7 卜蚓叻[t , 2 - b ]牡咐 ^ 3 , 1 5 ( 4 Η，ΐ 3 H)-二 酹； -η -氛-「；-乙热-4、& - - Ε - S -羥基 ^ Π]-屮氣-W - U -苧 基哌嗉甲基）-1 ίί - A萌因| 3 ' ·Τ : Γ) , 7卜P引哄 [】，2 - b 1 Di 唞-3 > 1 5 ( H L 3 IU -二剮： 本紙依尺度適用中酉因家槔準（CNS)A4規格（21ϋχ297公发） ------------j^i-----訂-------'1 線；.I 先父訪背面之泫意事項與填骂本頁) 457234 AH C8 m 、申請專利範圍 - 9 -疚-5 -乙基-1卜二Μ - 5 -羥基-1 ΰ - m氣蕋-1 2 -鸣 . 唞屮茲-1 Η - 庚® Π J I : ί;，·7 1 -吲阱[1 , 2 - h ]哼唞 -3 , 1 5 ( ·1 Η , 1 3 ]!卜二酌； -Sj -乙驻- L5-」缻-5-珲基(4-甲基哌嗪甲 蕋卜 Η - G 庚固 |: 3 4 ’ ： G , 7 ]-吲阱丨 1 , 2 - b Hi 咻 d , 1 3 卜1 [丨，1 3 ]i )-二幽： -& -乙造-4 , 5 -二E - 5 -荇基-1 Z -哝啶甲基 1 H 噚 庾因 U J : , 7 j -蚓阱[1，2 - b ] Ϊ1 财-3 , 1 5 ( 4 (i t 1 3 Η ) • · -二酮； -ίΐ -乙基-4 , 5 -二氫~ 5 -羥遐-1 2 -啦咐Φ基-】Η -啤庚因 1 3 r , 4 : C，7 卜 Ρί| 阱丨].,- ij ] ΙΙΪ 啉-3 , 1 5 (ΜΗ , ΐ 3 Η )-二 铜； _卜乙基^]〇-板，4,5 -二氳-5^押甚_12- (4 -甲基峨 噪基甲基）-1 Η -喟庚因丨；3 1 , V Μ;，Π - Ρ引畊ί 1J - b ] P菜啉-3 , 1 5 { 4 Η , 1 3 ]ΐ )-二鋇： -ίϊ -乙基- IU -何- 4,5~ 二氣 Uii 甚-1£，Π!|Ρ|·ί 甲酋 庚因[3 ，V : (i , 7 ]-蚓阱[I , ί· - b ] di 财-3 , I 5 H 丨[，1 3 }〇 -二開； -5-乙基，；]-氟- 4,5 -二 S - 5-羥酋- ία -甲基-12:( 1甲 基哌_甲基）-1 ][-呜庚因[V s 4 \ 6，7 j -吲阱 [L^Z-bjlff U - 3,L5(4H,13H)-^1^ ; -5 -乙甚- 9- S - 4f5 -二氣-5-淫基- ]〇-ΐ^ 基-12-嗎财 甲基▲ 1 H - Μ 庚闻 ί 3 ，，Γ : , 7 卜蚓阱[1 t 2 - h Ifi 咻-Π , 1 5 (4 Η , 1 3 Η}-二阑； -5-乙基-：5-豭-4,5-二适-5-羥基-]3-甲基-12-哌 本紙張尺度通用中闯闯家样準（CNS)A4缇格ί21〇 κ挪公釐） ---------------------ir---------線 k (請先"^背面之注意事項再填％本頁) 經濟部智铋财產局员Η洧費合作社印製 4572 3 AS 則 CK DR 六、申請專利範国 啶甲基-1 H r K 庚因丨 3 1 J : f) , ϊ 1 -蚓阱[1 , 2 - b ] fli 科-3，1 5 ( Ο , 1 3 ii)-二削； -3『乙总-£,3,8,9-叫氣-»-羥基-1(]-(4-甲基哌嗪 甲基）-1 ϋ Η ,〗2 1卜（1 , 〇二巧英[2 , 3 - Η喟庾因 U f , Ί \ t 7] - μ引圳[1 > il - h ] Hi 咻-1 0 , ] 3 ( 1 5 Η )-二剮； -S-S： - &-乙基，-二Μ - 5-羥基，1卜嗎I林甲私 -I tl - ^ ^ m I 3 ' , 4 ' : C , 7 ] - P3! lilt ( I , - h 1 Ιί Pfi - ί , ] ^ Η Η , ί 3 ίΠ -二嗣； 或其段椠可接受鹽顆β S」如申誧専利範囤第1項之化合物，.其屮E a代表（ί ; ΐί h代衷Η或V菡基；成其段藥可接受窃類。 9 .如申請W ίι」筘皑钨4 ΓΠ之化合牧，.H中该化合顿银 菡自相當於如下之產物： -/?-乙趄-八-羥基，（S -羥甲基ϊ引研ί 1 , 2 - !)]牲啉-3 -(^1 丨 H) - 酮 - 7 - 基） 内醋 第三 丁基駔 ： -,5 -乙基-石"抨找-ί ί·-羥甲萆II引：哄[ί , ί； - 1Π哩叫-9』 (.1 iH) _鋼-7 -恶）两随乙酷： -万-乙S - /3 -齊垫-(S -羥甲技：蚓咐N τ 2 ^ b 1 Ρ Ϊ啉-9-(1 i ti )-剛丨-7 -陆）巧 ; -ί -乙基-/5 -羥毖-i -甲氣甲梏吲啡ί 1 , Z - h ] ΐΐ咐 -U，- ( 1 1 Η卜_配一V -总"）两δ?甲响; -/?-乙括-ΐΐ π ίϊ。二藏_彡_浑S _ (s_瘦甲赴D引附 [.]> 2 - b ] Hi 咐-ϋ ' ( ] 1 U ) - _ - 7 -基）两故乙 S旨； -汐-乙恶-;?-羿基-H Ψ基吨虮ί 1,2 - b μ歪咻-卜 ΐ ] 1 l·! ) - _ - 7 -基Γ内駿乙酯； 表紙乐尺度这凡中国困家標準（CNS )人4说格（2丨〇父2的公釐） {計先閲铁背而之注貳事項再填另本頁) -ft- 經濟部智慧財A局员工消費合作社印^ 457234 AH m D8 六、申請專利範圍 -/J -乙茲-/ϊ -羥拐-(β -乙囤氣Ψ基呵阱Π , ；ϊ - b ] ιιϊ 呀-9 - ( 1 1 Π )..詷-7 -莊）丙酸第二.丁鞞闱； - θ -乙掂-(]κ -乙 - s -羥甲迅 (:，1 Η ) - 符茶-汚酸； -(1 4 - v氣莬-卜羥获屮荘W阱[] > 卜丨】]Us - Π ί Η ) -s:; - ?-基）-θ -乙寐- /?-經越‘·闲啦； 或其链笔口J掊受铙類·- 1 0 .---槿妃硐如申請再利扼罔第1至9項任一項之式（I)及式ΐ U ) 化合物之方法，其待炤在妗： -涅原如y结楛式之甚樹鹼α -羥内酩 ί請先閲讀背面之注意事項再填舄本頁)
    經濟部存慧別產忌負工消費合作社印製 其中R i , R 2 , ίί . , P 4 , h與ίΐ D A有如申誧專利範 圍弟1項之意義，伸製得以下通式A之α .鄰位羥基內醚 f a - h y d r η ϊ y ] a c t 〇 i ),
    A 本紙法尺皮逍用中铒®忘梯率（CNS )衫故格U10 X 297公* )
    457234 戠 CS DB 六'申請專利範圍 ίΐ .Ψ R ] . R 2 , h h 、 FU 與 ho A 有上迚 S:费； -於如此形成之化合牧Λ屮，玷甶適萵氣化劑處理， 夾切街迪拔毗耶尥甲解之诚-诚蹈結，以製捋以下式 Ρ之化W物， Κ, R, R R η 其中I? -. ' S. ? . a ρ , Ιΐ 4 . !U與Ιΐ sc：具有上述惡茜； -然後 > 以官能化之烷化削處理.來稗所肜成式ϊ；化 合物之甲酷基.官能切晚，以K得以_K通式c之万-抨 {ΐί^Μΐ*ΐ*之注意事碩再填转本艽) 訂
    本紙珉尺度迷用中困酹家栳窣（CNS ) Α4規格{ 210X297公« ) Μ 457234 ΑΒ Β5 α D8 六、申請專利紅圍
    Κ 1Ί R ： . R. 2 , R ^ R “ R - , p. K、 ii U 與 ΙΪ A 有上述葸親> -乜開式！）之内虬，以公拐以下式l·:化台物
    其屮 β : _ it 7. Pa- R Ί Ε 、只 17 、 Τΐ ΐϋ ^ U 1S 與 (邻先閱讳背而之注意事项再辑ΐΐ：本畀) 經濟部扣慧对是局具工消費合作社印^ ϋ」Λ;具Η .卜.述意藉tn 11 . 一稱閃備如如申Μ屛糾釕厲第1至9項任一項之式u)及式 U I )化合物之方法，其恃财在於： -跻一通式Η之化合物 V
    本紙弦尺度速用十S ®家梯準（CNS丨Α4^格（210X297公# ) 457234 Αί BS CS DS 申請專利範圍 βW式 中ΚΪ逋 具且與
    合 偶 義 意 之 項 1—_ 笫 圍 範 利 専 N 中義 其意 之
    項 11β 圍0 利 專 諝Ψ 有 式 生 產 物 合 化
    ο 2 式 通 , 迚物 上陡 得樂 Β Η 以.為 物作 合PJ 3 R 化.' ,;= 物 「' 義式合 卩窟通化 SLfrI K上琛丨 中有後 η 具然 ί--- 物 合 (详先聞璜背必之注意事項再填寫本頁) -貪· 式 種 經濟部智达財產局具工涓费合作社印製 中 其
    基及 烷-I -4基 q氧 爲烷 R 爲 笫 爲 ο 或 cl F 爲2 * ^ 0 :保 素之 鹵基 或羥 Η 一 本紙掁尺度边用中S®家揉车（CNS ) >U说格U10XM7公釐） 457234 六、申請專利範圍 1 3 . — 辟式 _l Hh 合忮，IV Ώ -Τ ^ ίΐΓ. % .
    Κ中 R]^ Ci.4院基；R18及R15各自代表爲Η·，豳素;及R 2〇 代表Η成圍索》 1 4 .如申諮專利範豳第1 3項之化合物，.其中R ]代表乙尨 a K is ,及 R 20 代表 Ϊ]。 0 0 0 陌a阑 之ΐ I S 利！£ 利 專 專 申拓申 如jig . 制 5 6 11 11 抑0 製 於 用 其 物 合 化 之 ΙΠ 抗 備 製 於 用 係 其 物 合 化 之m 0 榘 瘤0 Ψ 如 詰 抗 if 製 於 用 保 其 物 合 化 之 ^11 項 第 利 專 抗 批"11 於 用 俱 其 物 △ο 化 之 項 IX XMS- G 0 ΐ ί 1C專肖 劑 i 藥 ^ ^ ^土母㈣生 病 寄 S 11 9 11 換 拓 制 抑 種 0 薛 之 m 0 搔 j 含a 其 物 及 以 受 接 可0 圍 JL-ifl 4VT 利 畀 語 甲 合 化 之 本紙張尺度遶用dl圉S家梏电（CNS)A.l说格Giu Κ 2扣公:S ) 4572 3α it CS DS 六'申請專利範固 接 可0 £3 之 得 fir 成 加 骰 機* 或 . 概成 無件 與活 物為 合作 化組 或受 00 玲 Μ 抗 枝 站 受 ·ϋϊ 槿 i 含Bft rE 利 專 ^-h 3- 如 及 物* L J1 該 物 合 化 之 機 :fi 或 。 砘成 無性 與活 ¾ 怍 .资 受 接 一 Ϊ 0 0 之 l,r //J- 0 (誚先閱靖背面之ΐί-免事項再填转表頁) 經清邮智惡財產局貞工消费合作杜印製 本紙杀及皮逍用中菌搏家樣率（CNS ) Α4ϋ格（2]〇XM7公釐} 潘 申請曰期 8t. ^ 案 號 類 ·別' (以上各棚由本局填註） Μ 457234 II 專利説明書
    姓 名 國 箨 發明 創作 人 甚樹餘/3 -羥內酯衍生物，其製備方法及其 抗腫瘤之醫藥組成物 （88年11月修正） β-hydroxylactone derivatives of camptothecin, preparation processes, and anti-tumour pharmaceutical composition thereof ______ 1. 比格丹尼斯 （Bigg Dennis), 2. 拉佛洁尼奥利弗（Lavergne Olivier) 3. 普拉羅逹斯法蘭西斯（PU Rodas FVancesc) 4<波米爾傑奎斯（Pomraier Jacques) 5.臭利 G瑞吉 &德（IHiba.t'ri Gerard) 1. 法國 2. 法國 3. 西班牙 4 .法國 5.法國 住、居所 號17 6斯 路納 19斯法 91拉迪Μ特 特哥馬70維 維安羅92卜 t-οο可RfiMf T9J3大bh斯 夫賽山號倫瑞 吉馬牙55可布 國國班路國國 法法西登法法 12 3 4 5 羅 普 號坎 ο 8 3 路ί 伏 努 號 95號 \20 93路 道米 斯伊 布羅 巴40 利14 亨1
    姓 名 司 公οη 究c 研De 學α； 科et 用ciAP 應SOD' \ί/ 稱 名 .1 i c e s s T1 _ Θ i D t eq R i h - c S 國 籍 國 法 申諳人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 法國巴黎？5016貝閙契路51/53 格拉德比奥彿 Gerard BEAUF0UR 本紙張尺及適用中囷圈家樣準（〇^)入4优格<2]0父297公釐） 457234 A7 B7 經滴部中央樟牟局只工消贽合作社印製 五、發明説明 ( ) 1 ί 管驗部份 本的年''月‘ ，補充 1 1 1 例1 β - 乙 基-办- 羥 -( 8 -羥甲基吲阱-[1，2 - b 1暗啉 1 [ -9-( 11 H) -酮-7- 基 )丙酸第三丁基酯 [ 先 ί (1 .a ) 4 - 乙 基 -3,4 :羥- ί Η -他喃[3 '，4 ' : 6，7 W 丨阱 閱 讀 ί [1,2 -b ]陛啉-1 4 (4 Η , 12 Η )-國 背 1¾ 1 Ι 之 1 將硼 氬 化 鈉 (1 4 g ，3 7 D m ϊπ 〇 1)分批加至（S ) - ( + ) -喜樹鹼 注 意 1 I 懸 浮液 (1 4g ,4 0 m m 〇 1， 可 獲 自諸如阿爾德里奇化 學公司（ f 項 1 再 密 爾瓦 奇 州 i WI)之商業來源），置於甲醇（75C m 1 )中， 填 寫 本 1 裝 慢 慢將 混 合 物 加熱 至 5 5°C ，俾製得一透明溶液 ,隨後於 頁 1 ι 室 溫將 其 m 拌 1 6小 時 〇 接 箸在減壓下將溶劑蒸 除，從水 ί 1 (2 5 0 m 1)中取出殘物， 以醋醆（2 1 m 1 )添加中和， 並將其 1 1 靜 置於 4 °C下二値小時。 所獲得懸浮液經過濾且依續與 1 訂 以 冷水 > 丙 m 及乙 m 洗 滌 ，於減壓下乾燥，製 得白色固 1 體 之所 欲 化 合 物， m . P - 2 8 0Ό 〇 1 I (1 .b) 8- 甲 醯 氧甲 基 -7 -丙醛吲畊[1，2 - b ]暌啉 -9 ( 1 1 Η ) 1 I -酮 1 丨) 將偏 高 碘 酸 鈉（1 4 g ，6 5 m mol)於水（140ntl)中溶液逐滴 i 1 加 至4 - 乙 基 -3 ，4-二 :羥- 1 Η -吼喃[3 _，4 ' : 6，7 ] P引 阱[1，2-b ] [ I 0f 咐-1 4 { 4 Η ,1 2 Η )- (1 3 . 4 g , 3 8 ra ra ο 1 )於冰酯酸 (720ml) i ! 懸 浮液 且 在 室溫 將 所 獲 得的溶液攪拌1個小 時。接著 1 ι 將 反應 之 混 合 物倒 入 冰 水 混合物（650ΙΠ1 )中，並將所獲 I 1 I 之 懸浮 物 m 拌 半小 時 > 接 著過濾且依續用水， 異丙醇與 1 1 乙 醚洗 滌 i 於 減壓 下 乾 燥 後，製得所欲的淡黃 色固體化 I I 合 物（1 1 . 5 g )， Ϊ0 . Ρ • >2 0 0 。。（d )。 1 1 -28- 1 1 1 i 太紙认尺/3谪爪巾闽®家椟冷-U’NS ) Λ4規格（210X297公麓） ^漪部中决標準扃負工消贽含作社印製 457234 A 7 B7 _ 五、發明説明卜7 ) 修泣為 |補克 (l.c) 乙基-β-羥- (8 -羥甲 ^Τ^Π^ΤΓ, 2^b] B奎啉-9 - (11H)-酮-7-基）丙酸第三丁基醋 在氬1氣下以·磁性攪拌器之鋅（6 . 5 g , 1 Q 0 m ·» 0 1 )於無水 乙醚（5 0 m 1 )懸浮液藉遂滴添加氯三甲基矽烷來活化。於 室溫再攪拌15分鐘，接著對反應基質加熱至回流。接箸 ，移除加熱浴，且溴乙酸第三丁基酯：（1 5 m 1， 1 0 0 m ra 0 1 )以 可確實維持回流之速率來逐滴加入。重新加熱並持續1 値小時。所得雷佛瑪玆基試劑之醚狀瑢液任其冷卻至室 溫，接箸使用套管將前述溶液於氬氣下轉送至無水四氫 呋喃（40ml)中8 -甲醯氧甲基-7-丙醛基吲哄[1，2D 1¾啉 -9-(11Η) -酮（1.6g,4.7mmol)。反應之混合物於回流中 攪拌1個小時，接著任由其冷卻至室溫，且，此反應藉 由加入飽和氯化銨U 〇 〇 ro 1 )停止，並以氣仿（3 X 1 0 0 m 1) 萃取。結合之氮仿萃取物於硫酸鈉上乾燥、蒸發，且殘 留物藉由矽_柱色譜（1_2% Me 0H/CH2C12)純化，這 ?4芒:¾¾ 〇.64g(31%)所欲的淡黃色固體化合物’ LP· NMR - 1H .(CDC13) : 0.93 (t，3H) ; 1.37 (s，9H) ; 1.99 (m，2H) ; 2.97 (dd, 2H) ; 3.5 (se, 1H) ; 5.10 (s, 2H) ; 5.24 (s, 2H) ; 7.40 (s, IH) ; 7.59 (t, 1H), ; 7.83 (t, 1H) ; 7.90 (d, 1H) ; 8.20 (d, 1H) ; 8.34 (s, 1H). NMR -C13 (CDCI3) : 8.18 ; 27.90 ; 34.59 ; 45.34 ; 49.91 ; 58.55 ; 77.39 ;82.42 ; 100.52 ; 127.67 ; 127.97; 128.10 ; 128.64 ; 129.44 ; 129.79 ; 130.42 ; 130.99 ; 142.86 ; 148.69 ; 152.75 ; 155.16 ; 162.38 ; 172.24. IR (KBr) : 764 ; 1016 ； 1157 ; 1580 ; 151 ; 1726. 宵例2 : 泠-乙基-jS -羥-（8-羥甲基ϊ引阱[l，2-b】H 啉- 9- (llU} -酮-7-基）丙酸乙酯 -29- 火兑泠试川ΦΚΙΚΙίέ：枵氓ί ΓΝί； ) Λ4«权（210X297公婼） (請先閲讀背而之注意事項再填寫本X ) .裝 'νβ 157234 經於-部中决標準局货工消费合竹社印製 A7 B7 五、發明説明（J) i正難丨Ά j補尤 _ 於氬氣下回流加熱鋅（5 0 tl IB g , 7 ：64Bimo 1 ) 1¾ 8-tp醯氧甲 基-7 -丙醯 P 到畊[1，2 - b ]哼啉-9 - (1 1 Η )-酮（4 Ο 0 IB g， i . 1 5 m mol)之^含氫醒之無水四氫呋喃懸浮物加熱。移開 加熱浴，並藉由加入一滴溴醋酸溴乙酯與一小塊碘晶體 引發放熱化學反應。藉一滴一滴加入溴醋酸乙酯（5 0 0 # 1 ^ 4.48mm〇l)維持回流，接箸，反應混合物再加熱回流1 個小時。冷卻至室溫後，藉由加入飽和氛化銨（1 〇 m 1 )與 甲醇（3Qml)停止反廄。所獲得之混合物攪拌5分鐘，隨 後即過濾並蒸發。殘留物溶解於二氯甲烷（3 0 πι 1)中，並 以水清洗，復在硫酸鈉上乾燥。而後清除溶劑以及藉由 管柱色譜（S i 0 2，M e 0 Η 2 % / C H 2 C I 2 )純化，這産生2 3 0 m g (49%)所欲的黃色固體化合物，ϊπ，]?. 157-161 °C。 NMR-iH (CDCI3)： 0.93 (t, 3H) ; 1.20 (t, 3H) ; 2.02 (m, 2H); 3.07 (dd, 2H); 4.11 (q, 2H) ; 4.9 (se, 1H) ; 5.08 (s, 2H); 5.23 (s, 2H) ; 7.45 (s,lH) ; 7.62 (t, IH) ; 7.80 (t,lH) ; 7.90 (d, 1H); 8.22 (d, 1H) ; 8.36 (s,lH). ’ NMR-C^3 (CDCI3) ： 8.09 ; 14.01 ; 34.67 ; 44.85 ; 49.94 ; 58.31 ; 61.09 ； 77.21 ； 100.78 ; 127.78 ; 127.96 ; 128.11 ; 128.72 ; 129.16 ; 129.65 ; 130.60 ； 131.32 ; 142.76 ; 148.28; 152.55; 155.09; 162.22; 172.59. IR (KBr) : 766 ; 1009 ; 1184 ; 1582 ; 1647 ; 1750. 當例：¾ : 5-乙基-4,5-二氫-5-羥-111-11|庚因 [3 '，4 ' : 6 , 7 卜 P3I 阱[1，2 - b 1 ϋ奎啉-3，1 5 ( 4 Η , 1 3 Η )，二 _ 厶-乙基 -羥-U -羥甲基吲阱[1，2 - b ]陘啉-9 - ( 1 ]. Η ) -酮-7-基）-丙酸第三丁基酯（1.45g，332毫莫耳）溶解 於無水二氛甲烷（25ml)中並以雙二氮甲烷（100ml)中氯 化氫之飽和溶液來處理。所獲得之混合物維持於-2 0。〇 16傾小時。沈澱物被過濾，以甲醇清洗，並在減瞇下乾 "30- - - - - - - 1- 11 l^in y + (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) *1T J線 34
    ^-部中央標準局兵-τ·;ΐίφί"作杜印製 五、發明説明（β ) 燥這可製得6 6 2 tn g ( 5 5 % )所欲的黃色固體化合物， m . p . > 3 0 0 °C 〇 NMR-1h (DMSO) : 0.90 (t, 3H) ; 1.20 (q, 2H) ; 3.27 (dd, 2H); 5.29 (s, 2H); 5.49 (dd, 2H) ; 7.42 (S> 1H) ; 7.73(1, IH); 7-90 (t, 1H); 8.16 (t, 2H); 8.71 (s, 1H). NMR-Cl3 (DMSO): 8.45; 36.48; 42.54; 50.68; 61.44; 73.34; 99.78; 122.71; 127.83- 128.15; 128.75; 129.08; 130.07; 130.61; 131.81; 144.66; 148.04; 152：80 ; 155.91; 159.26; 172,08. IR (KBr) : 761; 1127; 1204; 1285; 1580; 1653; 1757. 管柳4 : /3 -乙基-羥- (8-羥申基吲阱[l，2-b_']Pf啉 -9-(llR)_ 酮-7-基）-丙酸' 將一氫氣化鉀水溶掖（〇 . 1 N , 3 0 m 1 )加至5 -乙基-4 , 5 - 雙氫-5 -羟-1 Η - DI 庚因[3 1 , 4 ! : 6，7 ],-吲阱[1 , 2 - b ]险咻-3 ,15(4H，13H)-二酮（500mg，1.38mraol),並將所獲得懸浮 物於室溫攪拌1 6小時，於過濾後這可産生幾乎是透明的 溶液。濾液以鹽酸1 N酸化至P Η 3 . 5 ,藉由過濾回收黃色 沈澱物，以水與丙_清洗，接著，在減壓下乾燥。製得 415riign9% )所欲一水合物形式之化合物， ηι.ρ. 165-167 °C 〇 NMR-lH (DMSO): 0.82 (t, 3H) ; 2.10 (m, 2H) ； 2.83 (d, 2H); 3.12 (d, 2H); 3.25 (se, IH); 4.81 (s, 2H) ; 5.26 (s, 2H) ; 5.76 (se, IH); 7.38 (s, 1H); 7.71(1, 1H); 7.84 (t, 1H) ; 8.10 (d, 1H) ; 8.18 (d, 1H) ; 8.34 (s, 1H); 12.15 (se, IH). NMR-C13 (DMSO): 8.16; 34.80; 46.71; 50.36; 55.73; 76.53; 100.17; 127.50 ; 128.00 ; 128.26 ; 128.69 ; 129.06 ; 130.01 ; 130.45 ; 131.63 ; 142.57 ; 148.09; 153.19; 156.07; 161.22; 172.27. IR (KBr): 1020 ; 1188; 1413 ; 1586 ; 1651 ; 1694. 本紙it尺度適用中國國家標嗥（（:NS ) Λ4規格{ 210X297公t ) I - I - 1 -- I · . WT 1 士Γ"_ I I 1^ ; . - - I . I —^n 1 I - - · 4 γ 4V )髮 (誚先閱讀背而之注意事項再m寫本頁) 4572 3 /! A7 DT 穆正補充 曰 經漪部十央樣準局员工消先合作社印繁 五、發明説明) 啻例5 : ~乙基_/?-羥_(8_甲氧基甲基蚓阱[1，2-b] 暗咐-3 - ( 1 1 Η )-酮-7 -基）-丙酸甲酯 5 -乙 ^ - 4 , 5 -二氫-5 -羥-1 Η - Β等庚因【3 ’，4 ’ ： 6，7 ] - »引哄 [1，2-1)111$啉-3，15(4!1，131〇-二_(18〇1^，〇-511'!1'〇1)於甲 醇（5 0 m 1)中之懸浮液以甲醇（〇 . 5 m 1)中之無水6 酸 予以處理，並保持於回流直至完全溶‘解（4個+胃> ° _ 發性化合物被蒸除，且殘留物溶解於二氯甲院（5 0 m 1 )中 ，以稀釋之氫氧化鈉（0.Q5N, 15ml)與鹽水（15ml)清洗 。有機部份在硫酸鈉上乾燥蒸發。殘留固體藉由砂膠柱 色譜（M e Ο Η 3 % / C Η 2 C I 2 )純化。且純化産品在乙中 回收，過濾並乾燥，産生I20mg(58%)所欲的淡黃色固 體化合物，m · P . 1 6 3 - 1 6 S °C。 RMN-lH (CDC13): 0,93 (t, 3H); 2,2 (m, 2H); 3,05 (dd, 2H) ; 3,49(s. 3HU 3,62(5, 3H); 4,93(s, 2H) ； 5,22 (d, 2H); 5,52 (s, 1H) ; 7,21 (s, 1H); 7.62 (t, IH); 7,81 (t, iH); 7,91 (d, 1H); 8,22 (d, 1H) ; 8,36 (s, 1H); RMN-C13 (CDC|3) : .7,74 ; 35,54 ; 46,82 ; 50,15 ; 51,67 : 58,10 ： 65.33 ; 78.03 ； l〇〇,17; 125,57 ; 127,70; 128,04; 128,10; 128,35; 129,53; 130,39: 130.94; 143,87； H8,75; 152,94; 157,83; 161,74; 171,35; IR (KBr) ： 1207 ; 1595 ; 2655 ; 1709. 實MA: -乙基- a ，ct -二氟-冷-羥- (8-羥甲基J引阱 [l，2-b】Uf啉- 9- (llH) -酮-7-基）-丙酸乙酯 將约一半分量之溴二氟乙酸乙酯（1.8ml， 14mmol), 8-甲醯氣甲基-7-丙醛吲畊[1,2-blP奎啉- 9- (llH) -酮（2.0g ,5.75ramol，如實施例l.b·所得）於無水T.HF(lOml)之懸 浮液於氬氣下逐滴加至鋅（1.25g，17.2roni〇l)於回流之無 水THF(40bi1)之懸浮液中，而後加入剩餘份量三溴二氟乙 -32" 本紙張尺度通用中國國家標?f- ( CNS ) Λ4现格（210Χ297公t ) (?Λ先Μ讀背而之注意事項再填寫本頁 裝 訂 457234 B7 五、發明説明（β 烷（30ral)中回收，以水清洗，乾燥、濃縮，並藉由柱色 譜（Si〇2,CH2Cl2/HeOH: 98/2)純化，産生 93mg(15%) 淡黃色固體形狀之所欲産品，m . p . 1 8 5 - 1 8 8 °C。 RMN-丨 H (CDC13): 0,91 (t, 3H); U7(t, 3H); l，99(m, 2H); 2.49(s. 3,10 (dd, 2H) ; 4,11 (q, 2H) ; 4,6 (se, 1H) ; 5,25 (s, 2H) : 7.65 (t. !H): 7,67 (s,lH); 7,80(1, IH); 7,90 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,34 (s, 1H); RMN-C'3 (CDC!3)： 8:02 ; 13,99 ; 14,72; 33,14; 43,97 ; 50,02; 61Λ) : 76.54： 101,90; 127,65; 127,84: 128,08； 128,81; 128,88 ; *130,74 ; 131.59: 131.65; 140.33; 147,64; 152,96; 153,61; 162,11; 172,91; IR (KBr) : 762 ; 1192 ; 1576 ; 1653 ; 1740. 實例yS -乙基-羥- (8-乙醯氧.基甲基吲阱[1,2-b] 陘啉- -酮-7-基）-丙酸第三丁基酯 將一滴一滴醋酸酐（7 0 a 1， 0 . 7 m m ο 1 )加至-/?-乙基 -彡-羥- (8-羥甲基吲阱丨l，2-b]0奎啉- 9(11H)-酮-7-基） -丙酸第三丁基酯UQOiag, Q.46mniol)與三乙基胺於二氣 甲烷（5 m 1)中之溶液，其餘混合物於室溫攪拌2〗小時。 將揮發性成份蒸除，且殘留物藉由矽膠柱色譜% HeOH/CH 2 Cl2 )純化，産生152mg所欲的黃色固體形狀 化合物，m.p. 195-196 °C。 經漓部中次標sf局負工消贽合作社印架 (諳先間讀背而之注意事項再填寫本頁) RMN-»H (CDC13) ： 0.88 (t, 3H) ; 1,32 (s, 9H) ; 1,93 (m, 2H) ; 2.07 (s, 3H^ : 2,97 (dd, 2H) ; 4,8 (se, 1H) ; 5,28 (s, 2H) ; 5,59 (dd, 2H) ; 7,39 (s. tH); 7,63(1, 1H); 7,80(t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,23 (d, 1H) ; 8.34 (s. 1H)： RMN-C13 (CDCI3) ； 8,02 ; 21,06 ; 27,91 ; 35,05 ; 45,58 ; 50,16 ; 59.23 ; 77.52 : 82.26; 100,59: 124,21; 127,91; 128,10； 128.14; 128,97： 129,18: 130,68: 131.46; 142,85; 148,29; 152,43; 158,49; 161,83; 171,13; 171.90. 實例 9 : 5,12-二乙基-4,5-二氫-5-羥-111-11|庚因 [3,，4, ：6,7] -吲阱[1,2-b]陘啉- 3，15(4H，13H)_二銅 -3 4 - 本紙张尺度適ffl中國國家標準（CNS ) Λ4規格{ 210X297公釐） 1572 34 A7 B7 修J-補充 五、發明説明（w ) 化合物，均以類似於實例1之方式製備，除了在步驟 l.a.以7 -乙基喜樹鹼（沢田與其合作人，藥品化學布爾39: (对先間讀背vg之注意事項再填艿本頁) 2 5 7 4 ( 1;9 31))用來取代喜樹鹼。可製得所欲的黃色固體 形狀化合物，m . P ·> 2 2 7 °C。 RMN-Ή (DMSO) ： 0,92(1, 3H) ; 1,39(1, 3H) ; 1,93 (q, 2H) ; 3.08 (d. 2H); 3.25 (q, 2H) ; 3,51 (d, 2H) ; 5,32 (s, 2H) ; 5,52 (dd. 2H) ; 7,42 (s? 1H1; 7.76((. 1H); 7.89(t. 1H); 8.18 (d, 1H) ; 8,32 (d, 1H); RMN-C13 (DMSO) : 8,46 ; 14,15 ; 22,42 ; 36,50 ; 42.54 : -49.95 : 61.45 ; 73.35 ： 99,68： 122.61; 124,27; 126,76; 127,70; 128,27; 129,92; 130,18 ; 145,17 ; 145.82; 148.57; 152,15; 155,89; 159,26; 172,08. 實例10 : yS -乙基-（12 -乙基-8-羥甲基吲阱[1,2-b] 陛啉- 9- (1 1H) -酮基）-/5 -羥基-丙酸 使用 5, 12 -二乙基- 4,5 -二氫-5-羥-1H -Hi 庚因[3’，4': 6，7卜蚓阱[1，2 - b ]喹啉-3，1 5 ( 4 Η，1 3 Η )-二酮來取代5 -乙 基-4,5-二氫-5-羥-111-11¥庚因[3’，4|:6,7]-吲哄[1,2-13] 睹啉- 3,15(4Η,13Η) -二酮，以類似於實例4之方式製備 化合物，呈略微不潔的白色固體，m.p. 238-239 °C。 RMN-!H (DMSO): 0.82(1, 3H) ; 1,35 (t, 3H) ; 2.01 (m. 2HV. 2.85 (d. 2H); 3.18 (d, 2H) ; 3,22 (q, 2H) ; 4,81 (s, 2H) ; 5.00 (se. 1H) ; 5.24 (s. 2H); 5,78 (se. 1H); 7.38 (s, 1H); 7,77(1, IH); 7,86(1, IH); 8.18 (d. 1H); 8.28 (d. IH); 12.10 (se, 1H); 經濟部中决摞卑扃員二消货合作社印製 RMN-C13 (DMSO) : 8,12 ; 14,15 ; 22,41 ; 34,78 : 46,74 : 49.65 : 55,71 : 76,51 : 100.04; 124.22; 126,63; 127,48; 128,12; 128,21: 129.94: 130.02： 143,10； 145,59; 148,69; 152,62; 156,03; 161,22; 172,22. 當例 1 1 : 8-乙基-2,3,8,9-四氫-8-羥-101!,1211-[1，4] 二鸣英[2 , 3 - g j 鸣庚因[3 1 , 4 1 : 6，7 ] - Ϊ引畊[1 f 2 - b ] Pf 啉 -10,13(151〇-二 _ -3 5 - 本紙张尺度通用屮園國家標卒（CNS ) Λ4规格（2!ΟΧ297公漦） 457234 A7 I補充本货 Β7 經¾-部中决標準扃龙工消卟合作社印來 五、發明説明（4；() 體；m · ρ _ 1 3 7 - 1 9 9。。0 (12,(；)1(]-苄基氧-5-乙基-4,5-二氫-5-羥-111-鸣庚因 ! [3 ，4 :6*7]-ϋ3 丨哄[l，2-b]陛啉- 3，15(4H，13H) -二酮 此化合物以類似於上述實例1 1之步驟1 i k •製備，惟使 用8-(6-苄基氧-2-碘IF奎啉-3-基）-甲基_4, 5_二氫_5_乙 基-5-經- (1H,3H)-I^ 庚因[3,4-cj 吡啶-3-二 _ 取代 5 -乙 基- 8^( 6 ,7-乙撐二氣-2-碘陛啉-3-基）-甲基-4, 5-二氫 -5 -經- (1H，3H) -鸣庚因[3,4-c]吡啶-3-二_來製備。此 所欲之化合物為黃色固體；m.p. >250 °C。 RMN-ίΗ (DMSO): 0,90(1, 3H) ； 1,85 (m, 2H) ; 3,08 (d, IH); 3.50 (d. IH): 5,25 (s, 2H); 5,30 (s, 2H) ; 5,5() (dd, 2H) ; 6,05 (s, IH) ; 7jV-7.7U[m, 811) ; 8,IU (d, IH；; 8,55 (s, lllj ； RMN-C»3 (DMSO) : 8,4.1 ; 36,48 ; 38,28 ; 50,65 : 61.42 ; 70.0U ： 73.32 ; 99.05 : 107,71; 122,05; 123,42; 128,18； 128,26； 128,71); 129,^0; 1.10,19; LKI.48 ： 130,63; !36,65; 144,18; 144,15(),53 ; 155,91 ; 157,31 ; : 172.(^. 置例is.： (14-苄基氧-8-羥甲基吲阱u, 2-bm啉 -9-(llH)-酮-7-基卜A -乙基-/?-羥-丙酸（E) 此化合物以類似於上述實例4之方式製備，惟使用l〇-苄基氣-5-乙基-4,5-二氫-5-羥-111-鸣庚因[3|，4，：6,7] -吲阱[1，2 - b 1 Bf 啉-3，1 5 ( 4 H，1 3 Η 卜二 _ 替代 5 -乙基-4，5 -二氫-5 -羥-1 H - U零庚因[3 ’，4 ' -· 6 , 7 ]-吲阱丨1 , 2 - b ]陏啉-3 ，1 5 ( 4 Η , :1 3 H )-二酮來製備。為黃色固體；m · ρ · 1 7 1 - 1 7 3 °C。 RMN-Ή (DMSO): 0,80(1, 3H) ; 2,00 (m, 2Π) ; 2,85 (d, 111); Λ.15(ι(, HI): 4,80 (s, 2H) ; 5,25 (s, 2H) ; 5,30 (s, 2H) ; 5,75 (sc, IH); 7,30 (s, IH): 7,35-7,70(01, 7H)； 8,10 (d, IH); 8,55 (s, 1H). RMN-C13 (DMSO) ： 8,11 ; 34,75 ; 46,68 ; 50,35 ; 55,70 ； 69,97 ; 76.51 ; 99,45 ; 107,78 ; 123,28; 127,64 ; 128,18 (2C); 128,26； 128,70 (2C); 129,33; 130.17: 130,47 ; 130,57; 136,69; 142,79 ; 144,17; 150,93; 156,03; 157,19; 161.20- -4 3 - 本紙張尺度過州中闽國家標;f ( (:NS ) Λ4規格（2!OX：297公漦） (請先閲請背,&之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 457234 .r A 7 !，〆B7丨補充 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 五、發明説明（4·々） M H -呜庚因[3 '，4 : 6，7 ] - B3丨阱[1，2 - I) ] β 啉-3 , 1 5 ( 4 Η，1 3 H ) -二酮（260mg， 0.69mraol)懸浮液以 37% 甲 g (500# 1)水 溶液與4 0 %二甲胺水溶液（5 0 0 > 1 )予以處埋，所獲得的 混合物於室溫搜拌16個小時。反暱之混合物予以濃縮直 至乾燥為止，且殘留物藉由柱色譜（Si02，CH2 Cl2 / MeOH:100/0至90/10)純化且繼而以乙腈結晶如此可産生 l〇2ing所欲的化合物。 (1 5 . b ) 1 1 -(二甲基胺基）甲基-5 -乙基-4，5 -二氳-5，1 0- 二羥-1 H -吗庚因丨 3 1，4 1 : 6，7 ]-吲畊[1，2 - b ] P亲啉-3，1 5 (4H，13H)_二酮氫氯酸鹽 一滴一滴將稀釋之鹽酸（1M)加至水中之11-(二甲基胺 基）甲基-5-乙基-4, 5 -二氫-5 ,10 -雙羥庚因[3',4' :6 , 7 ] - II 引阱[1，2 - b ] (¾ 啉-3 , 1 5 ( 4 Η，1 3 Η )-二 _ U 〇 2 m g )懸 浮物，直至完全溶解。水在減壓下蒸除，並將殘餘物 懸浮於乙腈（5ml)中，且予以過濾，這可産生所欲的l〇3mg 的鹽；m.p. 348°C(d)。 RMN-!H (DMSO) : 0,88((, 3H) ; 1,85 (m, 2H) ; 2,84 (s( 6H) ; 3,08 (d, IH): 3,5 (d, 1H); 4,73 (s, 2H) ； 5,25 (s, 2H) ; 5.Ί7 (dd, 2H) ; 7,33 (s, IH): 7,38 (sJH) ; 7,72 (d, IH) ; 8,19 (d, IH) ; 8,99 (s, IH) ; 9,92 (sc. HI): IJ,45(sf IH). RMN-C13 (DMSO): 8,46; 34,36; 42,44 (3C) ; 50,61 (2C); 61,42 ; 73.35; 99,19; 108,63; 122,21; 122,36 ； 126,86 ; 129,13; 130,61; U3.09 ： : 144,70 ; 149,76; 155,98; I57J7 ; 159,27; 172,06.· 審例1 6 : 5-乙基-9-氟-4 ,5-二氫-5-羥-10-甲氣基- IH- 枵庚因[3 _，4 · : 6，7}-吲阱[1，2 - b ]晻啉-3，1 5 ( 4 Η , 1 3 Η ) -4 5 - (^-先間讀背面之注意事項孙填{?ί本頁} 本紙张尺度適用中國國家摞準（CNS ) Λ4現柏（210Χ297公戏〉 4572 34 Α7 Β7 修正仏淡川屻曰 .ML·-—-- #"部中决摞卑局負工消费佘竹社印絮 五、發明説明（4) 4 -氯苯胺製得。黃色固體；m . p ·> 2 5 (TC。 RMN-Ή (DMSO) : 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H) ; 3,07 (d. IH): 3,47 Cd. 1H): 5.25 (s, 2H) ; 5,39 (ϋ, I H) ; 5,51 (d, IH); 6,05 (s. 1H)： 7,39 (s. IH) : 7.89 ^d. 1H); 8,19 (d, 1H); 8,29 (s, 1H) ; 8,r>7 (s, 1H). RMN-C13 (DMSO) : 8,40 ; 3G.46 ; 42,47 ; 50,70 ； ^>1^2 ; 73,31 ; 100.00 : 122.% : 127,31; 127,42; 128,87; 131,11; 132,12; 144,34; M6,53 ; 153,38; 155.88 : 159,20; 172,04. IR (KBr) 1069; 1483 ; 1606 ; 1741. 實例？』:9 -氯-5-乙基-10-氟-4 ,5 -二氫_5 -輕-1H -卩i庚 因[3 1，4 1 : G , 7 ]-吲阱[1 , 2 - M Bf 啉-3，1 S ( 4 Η , 1 3 H)-二酮 此化合物根據實例1 1所示步驟1 1 i，1 1 j與1 1 方法自 4 ·氯-3 -氟笨胺製得。黃色固體；m . P · > 2 5 0°C。 RMN-lH (DMSO): 0,85 ((, 3H) ; J,85 (q, 2H) ; 3,07 (d, 1H) ; 3,45 (d, IH)： 5.25 (s, 2H) ; 5,39 (d, 1H) ; 5,51 (d, IH) ； 6,05 (s, IH) ; 7,40 (s, IH) ; 8,20 (J, iH): 8,40 {d, IH); 8,68(s, IH). RMN*C13 (DMSO) : 8,38 ; 36,47 ； 42,58 : 50,71 ; 61.40 ; 73.2Γ, ： 99.9? : · 13-5?: J 23,09 ; 124,28 ; 127,74 ; 130,64 ; 131,31 ; 144,13 ; 145,08 ; 153,57 ； t·^4·13 ' 155,84; J56.61 ; 159,14 ; 172,00. IR(KBr) : HS8 ; 1583 ; 1655 ; 1743. 宣_SL2_I. : 5 -乙基-4, 5 -二氫-5, 10 -二羥-11·嗎啉 甲基-1 Η - 庚因[3 1 , 4 ’ ： 6，7 ]-㈣阱[1，2 - b ] H 奎啉- 3,15(4H，13H) -二酮 此化合物根.據實例1 5 a所示方法自嗎啉製得。白色画 體；m.P.>250 °Co RMN-Ih (DMSO): 0,85 (t, 3H) ; 1,87 (q, 2H) ; 2,53 (s, 4H) ; 3,03 ,H)： 3^5 (d, IH) ; 3,57 (s, 4H) ; 4,02 (s, 2H) ; 5,01 (S> 2H) ; 5,38 (d, IH) ; 5,52 (d, 1H> ; 6 0 (se, IH); 7,30 (s, IH) ; 7,42 (d, IH) ; 7,95 (d, IH) ; 8,82 (s, IH). ' -5 0 - 本紙來尺度场州中國國家標冬（rNS ) A4蚬格（2ϊ〇><297公茇〉 'IJ ; L7L· n^fl j a - 1 !^p I ^ l^ift (请先M讀背而之泣意事項再填寫本肖) 订 i^d- 457234 A7 B7 五、發明説明（h) (4 Η，1_ 3 Η )-二 _ 運用替如3 0 _ a . , 3 0 . b .與3 0 · c .所述之製程於3 -氟-4 - 甲基苯；胺以産生2 -氮-4 -氯甲基-7 -氟-6 -甲基-3 - W奎咻羧 酸乙酯，其根據實例3Q.d，之製程，不使甩N -甲基哌嗪 ，而使用嗎啉處理 > 然後，根據賁例3 G . e .之方法還原 成對應之Uf啉甲醇。後者與實例中步驟1 1 . j .所述之化 合物（M )結合。所獲得經結合之産品根據步驟H . k .之製 程環化。製得黃色固體；m . p . > 2 6 0 °C。 RMN-lH (DMSO + CDCI3) : 1,00 (t, 3H) ; 2,02 (q, 2H) ; 2,57 (s, 3H) ; 2,60 (s. 4H) ; 3,23 (d, IH); 3,45 (d, 111); (κ, ΊΜ); ^1,11 (s, 211); 5,-1-1 (s, ：\[)： 5,47 (d, IH); 5,65 (d, 1H); 7f62 (s, 1H) ; 7,73 (d, IH); 8,24 (d, 1 H); RMN C13 (CF3C02D) : 8,35; 13,93; 16,01 ; 22,24; 25,29; 38,18; 43,42; 54,19; 56,04; 56,74; 64,16; 65,09; 77,48; 108,29; 108,57; 128,07; 128,70; 129,90; 135,64; 138,03; 139,86; 141,10; 141,56; 147,78; 158,30; 161,87; 178,72 ; IR (KBr) 117 ; 1609 ; 1654 ; 1750 ; 3437.管例39 : 5 -乙基-9 -氟-4 , 5 -二氫-5 -羥-1 0 -甲基-1 2 -哌啶甲基-1 Η -呜庚因[3、4 \ 6，？ ] 丨哄[1，2 - b ]哼啉-3，1 5 U H , 1 3 Η )-二酮 * 蓮用替如3 [) . a . , 3 0 . b .與3 (] . c .所逑之製程於3 -氟-4 - 甲蕋苯胺以産生2 -氛~ 4 -氣甲基-7 -氟-6 -甲基-3 ~咤唞羧 酸乙酯，其根據實例3 (K d，之製程，不使用N -甲基哌嗪， 而使用吡啶處理，然後，根據實例3 Q . e .之方法還原成 對應之Uf啉甲醇。後者與實例中步驟1 1 . j .所逑之化合 物（Μ )結合。所籀得經結合之産品根據步驟ί 1 . k .之製程 璟化。製得之黃色固體；m , P . > 2 6 tTC。 -(5 2 -
    (誚先閱讀背而之注意事項再填荇本頁) 本紙?匕尺度適』(1中闲阀家標;1*.((1|5)/\4規格（2丨0/297公#.) 4572 34 修 Α5 四' 中文發明摘要（發明之名稱：喜樹驗β _羥內醋衍生物’其製備方法） 及其抗腫瘤之醫藥組成物 本發明偽有關於一種喜樹鹸，其待徵在於喜樹鹼之羥
    本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) A4坑格（210X297公釐） 457234 /ft； , fI相it A5 ΈΤ 四 ' I；文發明摘要（發明U 稱：β-ΙιγάΓΟΧ*“οη6 derivatives of caniptoihecin， 、 preparation processes, and anti-tumour pharmaceutical composition thereof This invent ion relates to a camptothecine, characterized in that the hydroxy lactone of the camptothec i ne is a /^-hydroxy lactone or a corresponding hydroxy acid, resuiting f rim the opening of the lactone, or a pharmaceutical salt acceptable for the latter, and particularly the compounds of the general formula (I) and (ID 先
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    之 注 意 事 項 再 本 頁 各 捆 (I) (Π) 訂 This invention also relates to the process to prepare the compounds of the formula I and II as disclosed above , t he pharmaceutical compositions containing them and their utilization apparently in the inhibition of topoisomerase and anti-tumor· 線 艮紙張尺度逍用中HE!家榡率（CNS ) A4AL格（210X297公;ft ) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 ¢57234 1 Π8 '申請專利範圍 ~r <·_ 第85109Μ5號r喜樹鹼i3 -羥內至、；其製備方法及 其抗腫瘤之凿薬組成物」專利某 (89年S月修正） Λ申請専利範g : 1. '種如下式（1)或式（II)化合物，
    呈消旋或對映異稱形式咸此等形式之任何組合，其 中 R!代表C!烷基： 代表K或圍索： R]代表 Η，鹵索，C! .C4 烷 S，-OIU， 或Rz及fia共同形成_〇_<Clli)n-〇-且π爲1或2 R4代表Η，阖素，（二烷胺基）垸基其中烷基具有1 至4個碳原子，或嗎啉烷基其中烷基具有1或2個碳原 子： R5代表Η > Ct-Ce烷基1六氫吡畊烷莪視窬要由烷 基取代且其中烷基具有1或2個破原子，嗎啉垸基其 中烷基具1或2個碳原子•六氫吡啶烷基其中垸基具1 或2個碳原子， 本紙張尺度迪Ώ中围因家標準（〇\$〉Λ4規格（210 X 297公：g ) ------------tj -------^--------I ^
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