JPH11508249A - カンプトテシンの新規な同族体、その製造方法、その医薬としての用途及びこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

カンプトテシンの新規な同族体、その製造方法、その医薬としての用途及びこれを含有する医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 カンプトテシンのヒドロキシラクトンがβ−ヒドロキシラクトン又はβ−ヒドロキシラクトンの開環により得られる、対応するβ−ヒドロキシ酸又はβ−ヒドロキシ酸の誘導体又はβ−ヒドロキシ酸の製剤学的に許容される塩であることを特徴とするカンプトテシンの同族体が開示されている。特に、式(I)及び(II)の化合物が開示されている。式(I)及び(II)の化合物の製造方法、上記化合物を含有する医薬組成物及びその用途、特に、トポイソメラーゼ抑制剤及び抗腫瘍剤としての用途も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 カンプトテシンの新規な同族体、その製造方法、その医薬としての用途及びこれ を含有する医薬組成物 カンプトテシンは、最初、カンプトテカ アクミナタ(camptothecaacuminata) と呼ばれる中国産の植物の葉及び樹皮から単離された天然化合物である（Wall等 、J.Amer.Chem.Soc.88:3888(1966)参照）。カンプトテシンは６員の(six chaine d)α-ヒドロキシラクトンと融合したインドリジノ[1,2-b]キノリン部分から構成 される五環式式合物である。α-ヒドロキシ基を担持している20位の炭素は非対 称であり、分子に回転力を付与している。天然の形のカンプトテシンは20位の炭 素において絶対“S”配置(absolute“S”configuration)を有しており、下記の 式で示される： カンプトテシンはヒトの結腸、肺及び乳房の腫瘍の細胞系からなる種々の癌細 胞系において増殖抑制活性を提供する(Suffness,M 等 :the Alkaloids Chemistr y and Phamracology,Bross,A 編、Vol.25,p.73(Academic Press,1985)参照)。カ ンプトテシンの増殖抑制活性は、そのDNAのトポイソメラーゼIの抑制活性に関係 していることが示唆されている。 α-ヒドロキシラクトンはカンプトテシンの生体内活性及び生体外活性の両者 について絶対的に必要であることが示唆されている(Camptothecins:New Antican cer Agents,Putmesil,M,等編,p 27(CRC Press.1995);Wall,M,等、Cancer Res.55 :753(1995);Hertzberg等,J.Med.Chem.32:715(1982)及びCrow等，J.Med.Chem.35: 160(1992))。本発明はカンプトテシンの天然のα- ヒドロキシラクトンがβ-ヒドロキシラクトンで置換されている新規な種類のカ ンプトテシン化合物に関する。本発明の化合物は従来の技術から予測し得ない強 力な生物学的活性を示す。 従って、本発明は、α-ヒドロキシラクトン（又はその開放ヒドロキシカルボ ン酸型）の代わりに、β-ヒドロキシラクトン（又はその開放ヒドロキシカルボ ン酸型）を含有するという意味において全ての既知のカンプトテシン化合物と異 なる新規なカンプトテシン化合物及びその薬剤学的に許容される塩をその目的と する。カンプトテシン化合物とは、カンプトテシンの構造骨格（即ち、６員のα -ヒドロキシラクトンと融合したインドリジノ[1,2-b]キノリン部分）と同一の構 造骨格を提供し、その構造骨格上に他の置換基を有しているか又は有していない 化合物（例えばカンプトテシン化合物）であると理解される。以下に述べるごと く、種々のカンプトテシン化合物が専門家に知られている。β-ヒドロキシラク トンとう用語は、α-ヒドロキシラクトンのカルボキシルの炭素と、ヒドロキシ ル基を担持しているα-炭素との間に補足的な炭素原子を有するラクトンを意味 する。β-ヒドロキシラクトンは、カルボニル基と隣接する酸素原子の間のエス テル結合が加水分解されているかつこのことが置換されているか又は置換されて いないカルボン酸基とヒドロキシル基の形成によって示される、“閉鎖された” 又は“開放された”７個の構成員からなる環である。 従って、本発明のカンプトテシン化合物はインドリジノ[1,2-b]キノリン部分 上に（例えばこの化合物の溶解性を改善するために）置換基を有し得るか又は開 放された又は閉鎖されたβ-ヒドロキシラクトン上に（例えばこの化合物の安定 性を改善するために）置換基を有し得る。閉鎖β-ヒドロキシラクトン上の置換 の例は、β-炭素上のアルキル置換（例えばメチル基）である。開放β-ヒドロキ シラクトン上での置換の例は、β-炭素上のアルキル置換、得られたカルボン酸 上での置換（例えばアミド化）及び得られたヒドロキシル基の置換（例えばエス テル化）又は除去である。 本発明は、特に、式(I)及び(II)で表されるかつラセミ体、鏡像体又はこれら の任意の組合せの形の化合物又はその薬剤学的に許容される塩をその目 的する： 上記の式中、 Ｒ1は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、 低級アルコキシ低級アルキル又は低級アルキルチオ低級アルキルを表す； Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各々、Ｈ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、低 級アルケニル、シアノ、低級シアノアルキル、ニトロ、低級ニトロアルキル、ア ミド、低級アミドアルキル、ヒドラジノ、低級ヒドラジノアルキル、アジド、低 級アジドアルキル、(CH2)mNR6R7、(CH2)mOR6、(CH2)mSR6、(CH2)mCO2R6、(CH2)mN R6C(O)R8、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mOC(O)CR8、O(CH2)mN6R7、OC(O)NR6R7、OC(O)(C H2)mCO2R6又は(CH2)n[N=X]、OC(O)[N=X]、(CH2)mOC(O)[N=X]（本発明において、 [N=X]は複素環基の構成員である窒素原子と共に４〜７員の複素環基を表し、Xは 上記複素環基を完成するのに必要なO、S、CH2、CH、N、NR9及びCOR9からなる群か ら選ばれた残りの構成員を表す）、置換されている（即ち、アリール又は複素環 基が１〜４個の置換基で置換されている）か又は置換されていないアリール又は 低級アリールアルキル(ここで、置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ 、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アル コキシ又は低級アルコキシ低級アルキルである)を表すか又は、Ｒ2とＲ3は一緒 に３又は４員の分子鎖の形成しておりそして上記分子鎖の構成員はCH、CH2、O、 S、N又はNR9からなる群から選ばれる； Ｒ5はＨ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア ルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、シクロアルキル、低級 シクロアルキルアルキル、シアノ、シアノアルキル、低級アルキル 低級スルホニルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ニトロ、(CH2)mC(O)R8、(C H2)mNR6C(O)R8、(CH2)mNR6R7、(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7、(CH2)mOC(O)R8、(CH2 )mOC(O)NR6R7、(CH2)mS(O)qR11、(CH2)mP(O)R12R13、(CH2)2P(S)R12R13又は(CH2 )n[N=X]、OC(O)[N=X]、(CH2)mOC(O)[N=X]、置換されている（即ち、アリール又 は複素環基が１〜４個の置換基で置換されている）か又は置換されていないアリ ール又は低級アリールアルキル(ここで、置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ 、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、 低級アルコキシ又は低級アルコキシ低級アルキルである)を表す； Ｒ6及びＲ7は、各々、Ｈ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アル キル低級アミノアルキル、低級アミノアルキル、シクロアルキル、低級シクロア ルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルキル、低級ハロアル キル、又は置換されている（即ち、アリール基が１〜４個の置換基で置換されて いる）か又は置換されていないアリール又は低級アリールアルキル(ここで、置 換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロア ルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ又は低式級アルコキシ低級ア ルキルである)を表す； Ｒ8はＨ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルア ミノ、低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アミノアルキル、シクロアルキル 、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコ キシ低級アルキル、低級ハロアルキル又は、置換されている（即ち、アリール又 は複素環基が１〜４個の置換基で置換されている）か又は置換されていないアリ ール又は低級アリールアルキル(ここで、置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ 、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、 低級アルコキシ又は低級アルコキシ低級アルキルである)を表す； Ｒ9はＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール又は低級アルキル、ハ ロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシ アルキル、低級アルコキシ及び低級アルコキシ低級アルキルからなる 群から選ばれた１個又はそれ以上の基によって置換されているアリールを表す； Ｒ10はＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アリール又は 低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級アルコキシ 低級アルキルからなる群から選ばれた１個又はそれ以上の基によって置換されて いるアリールを表す； Ｒ11は低級アルキル、アリール、(CH2)mOR14、(CH2)mSR14、(CH2)2NR14R15又 は(CH2)m[N=X]を表す； Ｒ12及びＲ13は、各々、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、アルコキ シ又はアミノを表す； Ｒ14及びＲ15は、各々、Ｈ、低級アルキル又はアリールを表す； Ｒ16はＨ又はOR21を表す； Ｒ17はOR6又はNR6R7を表す； Ｒ18及びＲ19は、各々、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロ キシを表す； Ｒ20はＨ又はハロを表す； Ｒ21はＨ、低級アルキル、CHO又はC(O)(CH2)mCH3を表す； mは０〜６の整数である； nは１又は２である； qは０〜２の整数である；そして [N=X]は４〜７員の複素環基を表し、Xは上記複素環基を完成するのに必要なか つO、S、CH2、CH、N、NR9及びCOR9からなる群から選ばれた分子鎖を表す。 本発明は、特に、前記式I及びIIの化合物であって、 Ｒ1が低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低 級アルキル又は低級アルキルチオ低級アルキルを表し； Ｒ5がＨ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア ルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、シクロアルキル、低級 シクロアルキルアルキル、シアノ、シアノアルキル、低級ヒドロキ シアルキル、ニトロ、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mNR6C(O)R8、(C2)mNR6R7、(CH2)mN(C H3)(CH2)nNR6R7、(CH2)mOC(O)R8、(CH2)mOC(O)NR6R7、(CH2)n[N=X]、OC(O)[N=X] 、(CH2)mOC(O)[N=X]、又は、置換又は非置換アリール又は低級アリールアルキル を表し； Ｒ12及びＲ13が、各々、低級アルキルを表し； Ｒ16がOR21を表し； Ｒ18、Ｒ19及びＲ20がＨを表す； 場合の前記式(I)及び(II)の化合物をその目的とする。 本発明は、特に、前記式(I)及び(II)の化合物であって、 Ｒ1が低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル又は低級アルコキシ 低級アルキルを表し； Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、各々、Ｈ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、ニ トロ、アミド、低級アミドアルキル、ヒドラジノ、低級ヒドラジノアルキル、ア ジド、低級アジドアルキル、(CH2)mNR6R7、(CH2)mOR6、(CH2)mSR6、(CH2)mC(O)R8 、OC(O)NR6R7、(CH2)n[N=X]、置換又は非置換(CH2)mOC(O)[N=X]又はOC(O)[N=X] を表すか、又は、Ｒ2とＲ3は一緒に３又は４員の分子鎖の形成しておりそして上 記分子鎖の構成員はCH、CH2、O、S、N又はNR9からなる群から選ばれたものであ り； Ｒ5がＨ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア ルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、低級ヒドロキシアルキ ル、ニトロ、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mNR6(O)R8、(CH2)mNR6R7、(CH2)mN(CH3)(CH2)n NR6R7、(CH2)mOC(O)R8(CH2)mOC(O)NR6R7、(CH2)n[N=X]又は置換又は非置換OC(O )[N=X]又は(CH2)mOC(O)[N=X]を表し； Ｒ6及びＲ7が、各々、Ｈ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アル キル低級アミノアルキル、低級アミノアルキル、シクロアルキル、低級シクロア ルキルアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アリール、低級アリールアルキ ル又は低級ハロアルキルを表し； Ｒ8がＨ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルアミノ、低 級アルキル低級アミノアルキル、低級アミノアルキル、シクロアルキル、 低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキ シ低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール又は低級アリールアルキルを表し ； Ｒ9がＨ、低級アルキル又は低級ハロアルキルを表し； Ｒ10がＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル又は低級アルコキシを表し； Ｒ11が低級アルキルを表し； Ｒ14及びＲ15が、各々、Ｈ又は低級アルキルを表す；場合の前記式(I)及び(II )の化合物をその目的とする。 本発明は、特に、Ｒ1エチル基を表し、Ｒ2及びＲ3が、各々、Ｈ、低級アルキ ル、ハロ、低級ハロアルキル又は(CH2)mOR6を表すか、又は、Ｒ2とＲ3が一緒に メチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成しており；Ｒ4及びＲ5が、各々、 Ｈ、低級アルキル、(CH2)mNR6R7又は低級アルキルによって置換されているか又 は置換されていない(CH2)n[N=X]を表す場合の前記式(I)の化合物をその目的とす る。好ましくはＲ4はＨ又は(CH2)mNＲ6Ｒ7（ここでＲ6とＲ7は、各々、Ｈ又は低 級アルキルを表す）を表し；Ｒ5がＨ、低級アルキル又は低級ルキルによって置 換されているか又は置換されていない(CH2)n[N=X]を表す；置換または非置換[N= X]の例としてはピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル及び 4-メチルピペラジニルが挙げられる。 より好ましい態様においては、Ｒ2はＨ又はハロ、好ましくは、Ｈ、クロロ又 はフルオロを表し、Ｒ3はＨ、低級アルキル、ハロ又はOR6（ここでR6はＨ、低級 アルキル又は低級アリールアルキル、好ましくは、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチ ル又はメトキシを表す）を表す。同様に好ましい態様においては、Ｒ2とＲ3が一 緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成している。 特に、本発明は後記の実施例に記載される化合物、特に、下記の名称の化合物 及びその薬剤学的に許容される塩をその目的とする： −5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]-インド リジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5,12-ジエチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]- インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −8-エチル-2,3,8,9-テトラヒドロ-8-ヒドロキシ-10H,12H-[1,4]ジオキシノ[2 ,3-g]オキセピノ[3´,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13(15H)-ジオ ン −10-ベンジルオキシ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3 ´,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-4,5-ジヒドロ-5,10-ジヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]- インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −11-(ジメチルアミノ)メチル-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5,10-ジヒドロキシ-1H -オキセピノ[3´,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-1H-オキセ ピノ[3´,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −9-クロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メチル-1H-オキセピノ[ 3´,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-9,10-ジフルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´ ,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −7-エチル-7,8-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-9H,11H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]-オ キセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9,12(14H)-ジオン −9-クロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-1H-オキセピ ノ[3´,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-1H-オキセピノ[3´,4´ :6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −9,11-ジクロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4 ´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メチル-1H-オキセピ ノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-10-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´ :6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −10-クロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6 ,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −10-クロロ-5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピ ノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5,12-ジエチル-4,5-ジヒドロ-5,10-ジヒドロキシ-11-モルホリノメチル-1H- オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5,12-ジエチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-1H-オ キセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-メチル-1H-オキセピノ[3´,4´:6 ,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −9-クロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-12-(4-メチル ピペラジノメチル)-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン- 3,15(4H,13H)-ジオン −9-クロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-12-モルホリ ノメチル-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,1 3H)-ジオン −5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-(4-メチルピペラジノメチル）-1H -オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-ピペリジノメチル-1H-オキセピノ [3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-モルホリノメチル-1H-オキセピノ [3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-10-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-(4-メチルピペラジ ノメチル)-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン- 3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-10-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-モルホリノメチル-1 H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メチル-12-(4-メチル ピペラジノメチル)-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン- 3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メチル-12-モルホリ ノメチル-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,1 3H)-ジオン −5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メチル-12-ピペリジ ノメチル-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,1 3H)-ジオン −8-エチル-2,3,8,9-テトラヒドロ-8-ヒドロキシ-16-(4-メチルピペラジノメ チル)-10H,12H-(1,4)ジオキシノ(2,3-g)オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[ 1,2-b]キノリン-10,13(15H)-ジオン 9-クロロ-5-エチル-10-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-モルホリノ メチル-1H-オキセピノ［3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13 H)-ジオン。 本発明は、特に、Ｒ1がエチル基を表し、Ｒ2及びＲ3が、各々、Ｈ、低級アル キル、ハロ、低級ハロアルキル又は(CH2)mOR6を表すか、又は、Ｒ2とＲ3が一緒 にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成しており；Ｒ4及びＲ5が、各々 、Ｈ、低級アルキル、(CH2)mNＲ6Ｒ7又は低級アルキルによって置換されている か又は置換されていない(CH2)n[N=X]を表し；Ｒ20がＨを表し；Ｒ17がOR6（ここ でＲ6はＨ又は低級アルキルを表す）又はNR6R7（ここでＲ6及びＲ7は、各々、Ｈ ，低級アルキル又は低級アリールアルキルを表す）を表す、式IIの化合物をその 目的とする。好ましくは、Ｒ4がＨ又は(CH2)mNR6R7（ここでＲ6及びＲ7は、各々 、Ｈ又は低級アルキルを表す）を表し；Ｒ5がＨ、低級アルキル又は低級アルキ ルによって置換されているか 又は置換されていない(CH2)n[N=X]を表し；Ｒ17がOR6（ここでＲ6はＨ又は低級 アルキルを表す）又はその薬剤学的に許容される塩を表す。[N=X]の例としては ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル及び4-メチルピペラ ジニル基が挙げられる。 より好ましくは、Ｒ2がＨ又はハロ、好ましくは、Ｈ、クロロ又はフルオロを 表し、Ｒ3がＨ、低級アルキル、ハロ又はOR6（ここでＲ6はＨ又は低級アルキル 又は低級アリールアルキル、好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、メチル又はメト キシを表す）を表す。同様にＲ2とＲ3が一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジ オキシを形成していることが好ましい。 本発明は後記の実施例に記載される化合物、特に、下記の名称の化合物をその 目的する： −tert-ブチル β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11 H)-インドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオネート −エチル βーエチル-β-ヒドロキシ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)-イン ドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオネート −β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)-インドリ ジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオン酸 −メチルβ-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)-イ ンドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオネート −エチル β-エチル-α,α-ジフルオロ-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル -9-オキソ(11H)-インドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオネート −エチル β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)-イ ンドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオネート −tert-ブチル β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11 H)-インドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオネート −β-エチル-γ-(12-エチル-8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)-インドリジノ- [1,2-b]キノリン-7-イル)-β-ヒドロキシ-プロピオン酸 −γ-(12-ベンジルオキシ-8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)-インドリジ ノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-β-エチル-β-ヒドロキシ-プロピオン酸(Ｅ) 本明細書において、アルキル、アルキルチオ及びアルコキシ基に関して使用さ れる低級という用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、t-ブチル、メチルチオ、エチルチオ、メトキシ及びエトキシのごとき、１ 〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素を意味する。ア ルケニル又はアルキニル基に関しては、低級という用語は、２〜６個の炭素原子 を含有するかつ１個又はそれ以上の二重又は三重結合を有する基、例えば、ビニ ル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキサニル、プロペニル、エチニル 、プロピニル及びブチニル基を意味する。シクロアルキルという用語は、例えば 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基のごと き、３〜７個の炭素原子を含有する環を意味する。アリールという用語は、少な くとも１個の芳香族環を有するかつ各々の環が最大で７個の構成員を有する単環 、二環又は三環式炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビ フェニル又はインデニル基を意味する。ハロという用語はクロロ、ブロモ、ヨー ド又はフルオロを意味する。低級ハロアルキル、低級シアノアルキル、低級ニト ロアルキル、低級アミドアルキル、低級ヒドラジノアルキル、低級アジドアルキ ル、低級アリールアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ低級アル キル、低級アルキルチオ低級アルキル及び低級アルキルスルホニル低級アルキル 基に相当する基は、それぞれ、１〜３個のハロ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒド ラジノ、アジド、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ又 は低級アルキルスルホニルによって置換されている。低級アルキルアミノ基は１ 個又は２個の低級アルキル基を含有することができ、例えばNBCH3、NHCH2CH3、N (CH3)2又はN(CH3)(CH2CH3)を表す。[N=X]の例としてはピペリジニル、モルホリ ニル、ピペラジニル及びイミダゾリルが挙げられる。 カンプトテシンについて認められるごとく、本発明の化合物のβ-ヒドロキシ ラクトン又はβ-ヒドロキシカルボキシレート基上のヒドロキシ官能基を担持し ている炭素原子は、非対称である。従って、本発明の化合物は２個の可能な鏡像 的配置、即ち、“Ｒ”及び“Ｓ”配置を有する。本発明は２つ の鏡像的配置及び“ＲＳ”ラセミ混合物を包含するこれらの配置の全ての組合せ を包含する。 本発明は、更に、カンプトテシン又は置換カンプトテシンから又は全体的な化 学的合成により本発明の式I及びIIの化合物を製造する方法を目的とする。 従って、本発明は、カンプトテシン又は置換カンプトテシンから出発して、本 発明の式I及びIIの化合物を製造する方法に関する。この方法は一般式 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ20は前記の意義を有する）のカンプト テシンのα-ヒドロキシラクトンを還元して一般式Ａ （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ20は前記の意義を有する）のα-ヒドロ キシラクトールを取得し； かく形成された化合物Ａの隣接するカルビノールを連結する炭素−炭素結合を 適当な酸化剤で処理することにより切断して、式Ｂ （式中、（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ20は前記の意義を有する）の 化合物を取得し； ついで、かく形成された式Ｂの化合物を官能化されたアルキル化剤で処理しそ して式Ｂの化合物のホルミル官能基を切断して、一般式Ｃ （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は前記の意義を有し、 Ｒ17はOR6を表し、R6は低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルア ルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルキル、アリール又は低級アリ ールアルキルを表す）のβ-ヒドロキシエステルを取得し； 一般式Ｃの化合物を環化して、一般式Ｄ （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は前記の意義を有する ）のβ-ヒドロキシラクトン化合物を取得し； 一般式Ｄのラクトンを開環して、一般式Ｅ （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は前記の意義を有し、 Ｒ16はOR21（Ｒ21はＨ又は低級アルキルを表す）を表し、Ｒ17はOR6又はNHR6を 表し、R6はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、 低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルキル、アリール又は低級アリールアル キルを表す）を得ることを特徴とする。 ある種の式Ｅの化合物は、対応する式Ｃの化合物のエステル官能基を加水分解 することによって、同様に製造し得る。Ｒ16及び/又はＲ17が、各々、ヒドロキ シ基を表す一般式Ｅの化合物を当業者に既知の古典的な条件下でエステル化する か又はアミド化して、対応するエステル又はアミドを得ることができる。 上記の方法においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基を、必要ならば、古典的な保 護方法(Greene,T.,Protective Groups in Organic Synthesis,10-86,(John Wile y＆ Sons(1981))に従って保護し得る。この方法を行う際には、還元は適当な溶 剤中で還元剤を使用して、例えば、メタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを使 用して生起させる。化合物Ａから化合物Ｂを形成させる工程は、例えば、酢酸の ごとき適当な溶剤中で、例えば四酢酸鉛、過沃素酸又はメタ過沃素酸ナトリウム を使用して酸化性条件下で行われる。官能化された(functionalized)アルキル化 剤による処理は、金属誘導体、例えばリチウム又は亜鉛を使用して或いはテトラ ヒドロフランのごとき無水中性溶剤中でカルボン酸エステルを使用して行い得る 。化合物Ｃから化合物Ｄを得るラクトン化工程は、通常、酸性条件下で、例えば 、ジクロルメタン又はジオキサンのごとき無水溶剤中に溶解させたトリフルオロ 酢酸又は塩酸ガスで処理 することにより行われる。化合物Ｄのラクトン環を開環して化合物Ｅを得る工程 は、例えばアルカリ性条件下で加水分解しついで中和することにより実施し得る 。 出発原料として使用される置換カンプトテシンの例は米国特許第4 473 692，4 604 463，4 894,956，5 162 532，5 395 939，5 315 007，5 264 579，5 283 5 16，5 254 690，5 212 317及び5 341 745 号、PCT 特許出願第 US 91/08028， U S 94/06451，US 90/05172，US 92/04611，US 93/10987，US 91/09598，EP 94/03 058 及びEP 95/00393 号及び欧州特許出願第325 247，495 432，321 122 及び54 0 099 号に記載されている。 本発明は、更に、一般式Ｍ （式中、Ｒ1、Ｒ18及びＲ19は前記の意義を有し、Ｒ20は水素又はハロゲン原子 を表す）の化合物と、一般式Ｎ （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記の意義を有し、Ｘはハロゲン原子を表す） の2-ハロ-3-キノリン-メタノールとをカップリングさせて、一般式Ｏ （Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＸは前記の意義を有する） の化合物を取得し； ついで、一般式Ｏの化合物を環化して、前記式Ｄの化合物を得ることを特徴と する、一般式I及びIIの化合物の製造方法に関する。 上記方法においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基を、必要ならば、古典的な保護 方法(Greene,T.,Protective Groups in Organic Synthesis,10-86,(John Wiley ＆ Sons 1981))に従って保護し得る。一般式Ｍ及びＮの化合物から化合物Ｏを形 成させる反応はミツノブ(Mitsunobu)反応(Mitsunobu,O.等、Synthesis．P.1(198 1)参照)の名称で当業者に知られる処理によって行われる。この反応は、例えば テトラヒドロフラン又はN,N-ジメチルホルムアミドのごとき中性溶剤中で、ホス フィン例えばトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレート誘導体例えば ジエチルアゾジカルボキシレートで処理することにより、化合物Ｎのヒドロキシ ル官能基を化合物Ｍ又はその脱プロトン(deprotonated)誘導体のごとき求核試薬 (nucleophile)によって置換することからなる。化合物Ｏの環化はパリジン触媒( pallidin catalyst)(例えば二酢酸パラジウム(palladium diacetate)の存在下、 塩基性条件下（例えば場合により相間移動剤(phase transfer agent)、例えばテ トラブチルアンモニウムブロマイドと組合されたアルカリ性酢酸塩よって提供さ れる）、アセトニトリル又はN,N-N-ジメチルホルムアミドのごとき中性溶剤中で 50〜120℃の温度で生起させることが好ましい(R.Grigg等、Tetrahedron 46,4003 頁(1990))。 一般式Ｍの化合物は新規である。この化合物は −一般式 （式中、Ｒ1及びＲ20は前記の意義を有し、Ｒ22はハロゲン原子又は低級ア ルコキシを表す）のピリジンのカルボニルをアセタール官能基により保護して一 般式Ｆ （式中、Ｒ1、Ｒ20及びＲ22は前記の意義を有し、Ｚ及びＺ´基は、各々、低級 アルキルを表すか又は一緒に炭素数２〜４個の飽和炭化水素を形成している）の 化合物を取得し、； −一般式Ｆの化合物にヒドロキシメチル官能基を導入して一般式Ｇ （式中、Ｒ1、Ｒ20、Ｒ22、Ｚ及びＺ´は前記の意義を有する）の化合物を取得 し； −ついで、一般式Ｇの化合物のアルコール官能基を保護して、一般式Ｈ （式中、Ｒ1、Ｒ20、Ｒ22、Ｚ及びＺ´は前記の意義を有し、Ｒ23はアルコール 基の保護基を表す）の化合物を取得し； −一般式Ｈの化合物のアセタールを脱保護して、一般式I´ （Ｒ1、Ｒ20、Ｒ22及びＲ23は前記の意義を有する）の化合物を取得し； −一般式Ｉ´の化合物を官能化アルキル化剤で処理して、一般式Ｊ （式中、Ｒ1、Ｒ20、Ｒ22及びＲ23は前記の意義を有し、Ｒ18及びＲ19は一般式I Iにおけるものと同一の意義を有し、Ｒ17はOR6を表し、R6は低級アルキル、シク ロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ低 級アルキル、アリール又は低級アリールアルキルを表す）のβ-ヒドロキシエス テルを取得し； −一般式Ｊの化合物から保護基Ｒ23を除去して、一般式Ｋ （式中、Ｒ1、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ22は前記の意義を有し、Ｒ17はOR6を表し 、R6は低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アル ケニル、低級アルコキシ低級アルキル、アリール又は低級アリールアルキルを表 す）の化合物を取得し； −一般式Ｋの化合物を環化して、一般式Ｌ （式中、Ｒ1、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ22は前記の意義を有する）の化合物を取 得し；最後に、 −一般式Ｌの化合物の基Ｒ22をカルボニルに転化して、一般式Ｍ （式中、Ｒ1、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は前記の意義を有する）の化合物を得ること を特徴とする方法により調製し得る。 4-アシル-2-ピリジン（例えば、Lamattina,J.L.J.Heterocyclic Chem．20,553 頁(1983)に従って得られる）のカルボニル官能基を、当業者に既知の古典的な条 件(Greene,T.,Protective Groups in Organic Synthesis,10-86,(John Wiley ＆ Sons(1981))に従ってアセタール官能基、好ましくは、環式アセタールにより保 護することが好ましい。Ｒ22がクロロ又はフルオロである場合には、かく得られ る中間体を中性溶媒（例えばアセトニトリル）中、又は、アルコラートを誘導す るアルコール中でナトリウムアルコラート又はカリウムアルコラートにより０℃ 〜100℃の温度で処理して一般式Ｆの化合物を得る。一般式Ｆの化合物はテトラ ヒドロフランのごときエーテル化溶剤(ethered solvent)中、-100℃〜０℃の温 度でアリール又はアルキルロチウム（例えばメシチル−リチウム）で処理するこ とにより３位をリチウム化(lithiate)し得る。かく得られるリチウム化中間体に N,N-ジメチルホルムアミドのごときホルミル化求電子的試薬(folmylizing elect rophile)を添加し ついで得られたアルデヒドを、加水分解した後、水素化ホウ素ナトリウムのごと き還元剤で処理して一般式Ｇの化合物を得る。化合物Ｇのアルコール官能基の保 護を当業者に既知の古典的な条件下で行って一般式Ｈの化合物を得る。アルコー ル官能基の保護基はエーテルを形成するもの[例えばメチル、メトキシメチル、 テトラヒドロピラニル、2-メトキシメトキシメチル、ベンジルオキシメチル、t- ブチル及びベンジル（置換又は非置換）]及びエステル（例えばホルメート、ア セテート及びイソブチレート）を形成するものからなる。他の第一ヒドロキシ保 護基については、Greene,T.,Protective Groups in Organic Synthesis,10-86,( John Wiley ＆ Sons(1981)を参照せよ。一般式Ｈの化合物を脱保護して一般式Ｉ ´の化合物を得る反応はＲ23基の保全性を保持する選択的な環境中で、例えば酸 性条件下で（例えばトリフルオロ酢酸を使用して）処理することにより行われる 。官能基の保護及び脱保護についての選択的な条件は当業者に既知である(Green e,T.,Protective Groups in Organic Synthesis,10-86,(John Wiley ＆ Sons(19 81))。一般式Ｉ´の化合物を官能化アルキル化剤で処理して一般式Ｊのβ-ヒド ロキシエステルを得る反応は無水中性溶媒例えばテトラヒドロフラン中でリチウ ムエノーレート又はカルボン酸エステルの亜鉛誘導体を使用して実施し得る。一 般式Ｊの化合物の保護基Ｒ23を当業者に既知の脱保護条件下で開裂させて一般式 Ｋの化合物を得る。例えば、Ｒ23がベンジル基である場合には、一般式Ｊの化合 物のアルコール溶液とパラジウム触媒を0.5〜10バールの水素雰囲気で処理する 。かく得られる一般式Ｋの化合物の環化を酸性条件で行い（例えば、トリフルオ ロ酢酸で処理するか又はジクロルメタン又はジオキサンのごとき無水溶剤に溶解 させた塩酸ガスで処理する）、一般式Ｌの化合物におけるごとく７員のβ-ヒド ロキシラクトン環を得る。一般式Ｌの化合物は、例えば、熱塩酸で処理するか又 はトリメチルシリルヨーダイドで処理することにより一般式Ｍのピリドンに転化 し得る。 一般式Ｎの2-ハロ-3-キノリン-メタノールは一般式Ｐ （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は一般式I及びIIにおいて定義したものである）のアセ トアニライドから製造し得る。以下の方法においては、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基は、 必要に応じて、古典的な方法(Greene,T.,Protective Groups in Organic Synthe sis,10-86,(John Wiley＆ Sons(1981))に従って保護されている。 一般式Ｎの化合物は下記の方法で調製し得る：前記式Ｐのアニリンを例えば無 水酢酸のごときアセチル化剤で処理することによりN-アセチル化する。かく得ら れたアセトアニライドを50〜100℃，好ましく75℃の温度で、ビルスマイアー(Vi lsmeyer)の薬品名で当業者に知られている薬剤（ホスホリルオキシクセライドを ０〜10℃の温度でN,N-ジメチルホルムアミドに作用させることにより得られる） で処理することにより、対応する2-クロロ-3-キノリンカルボアルデヒドを得る （例えばMeth-Cohn 等、J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I 1520頁(1981)；Meth-Cohn 等、J.Chem.Soc.,Perkin Trans．I 2509頁(1981)；及びNakasimarn 等、J.Am.C hem.Soc.112,4431頁(1990)参照）。2-クロロ-3-キノリンカルボアルデヒドの２ 位の塩素は、この化合物を沃素塩又は臭素塩（例えば沃化ナトリウム又はテトラ ブチルアンモニウムブロマイド）の存在下、アセトニトリルのごとき不活性溶剤 中で加熱することにより、沃素又は臭素で置換し得る。この転位を触媒するのに 痕跡の酸、例えば濃塩酸が必要であり得る。2-ハロ-3-キノリンカルボアルデヒ ドは、アルコール溶剤（例えばエタノール）中での０〜40℃の温度での水素化ホ ウ素ナトリウムによる処理のごとき当業者に既知の条件下で、一般式Ｎに対応す る2-ハロ-3-キノリンメタノールに容易に還元される。 式Ｎの化合物は下記の方法によって同様に製造し得る：前記で定義したごとき 一般式Ｐのアニリンを中性溶媒中又は中性溶媒の混合物中で、三塩化ホウ素及び 三塩化アルミニウム、四塩化チタン又はジエチルアンモニウムクロ ライドのごとき他のルイス酸の存在下、ニトリル（例えばクロロアセトニトリル 又はプロピオニトリル）と反応させることによりアシル化しついで加水分解する (Sugawara,T,等、J.Am.Chem.Soc.100,4842頁(1978)参照)。ついで、得られた中 間体をアセトニトリルのごとき中性溶媒中で、トリエチルアミンのごとき塩基の 存在下、エチルマロニルクロライドで処理しついでメタノール中でアルカリアル コラート、例えばナトリウムメチラートで処理して、４位が置換された2-ヒドロ キシ-3-キノリンカルボン酸エチルを得る。これをオキシ塩化ホスホリルで処理 して2-クロロ-3-キノリンカルボン酸エチルを得る。キノリンの４位がクロロメ チル基を担持している場合には、求核置換(nucleophilic substitition)は例え ばジメチルアミン、N-メチルピペラジン、モルホリン又はピペリジンのごとき第 二アミンで処理することにより行い得る。ついで、2-クロロ-3-キノリンカルボ ン酸エチルをジクロルメタンのごとき中性溶媒中でジイソブチルアンモニウムハ イドライドにより還元して一般式Ｎの2-クロロ-3-キノリンメタノールを得る。 中間体化合物(Ｎ)の同族体は文献及びPCT出願95/05427号に記載されている。 本発明は、更に、新規な工業的製品、特に、前記したごとき式I及びIIの化合 物、式Ｉ´及びＭの化合物を製造するための新規な工業的製品をその目的とする 。 本発明のある種の化合物は通常の方法に従って薬剤学的に許容される塩の形で 調製し得る。許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、二燐酸 塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩のごとき無機酸の付加塩及び酢酸塩、マレイン酸塩 、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸 塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモエート(pamoate)、サルチル酸塩、シュウ酸 塩及びステアリン酸塩ごとき有機酸の付加塩が挙げられる。水酸化ナトリウム又 はカリウムのごとき塩基から形成された塩も、これらが使用可能である場合には 、本発明の適用分野に包含される。薬剤学的に許容される塩の他の例については 、“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1(1977)を参照せよ。 本発明の化合物は興味のある薬理学的性質を有する。かくして、本発明の 化合物はトポイソメラーゼI及び/又はII型に対する抑制効果及び抗腫瘍活性を有 する。現在の技術から本発明の化合物は抗寄生虫性及び/又は抗ウイルス活性を 有することが示唆される。従って、種々の治療の用途に使用し得る。 本発明の化合物は治療に有効な量の式(I)又は式(II)の化合物を患者に投与す ることにより、患者、例えばヒトのごとき哺乳動物におけるI及び/又はII型のト ポイソメラーゼを抑制し得る。 本発明の化合物は、また、抗腫瘍活性を有する。これらの化合物は治療に有効 な量の式(I)又は式(II)の化合物を患者に投与することにより、腫瘍、例えばト ポイソメラーゼを発現する腫瘍の処置に使用し得る。腫瘍又は癌の幾つかに例と しては、食道、胃、腸、直腸、口腔、咽頭、喉頭、肺、結腸、乳房、子宮頸管、 子宮内膜体、卵巣、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、肝臓、膵臓、骨、結合組織、皮 膚、眼、脳及び中枢神経系の癌、並びに、甲状腺の癌、白血病、ホジキンス病、 ホジキンス病以外のリンパ腫、多発性黒色腫が挙げられる。 本発明の化合物は、また、住血性鞭毛虫の抑制（例えばトリパノソーマ又はリ ーシュマニアの感染）又はマラリア原虫（例えばマラリア）の抑制による寄生虫 の感染の処置に使用し得るばかりでなしに、ウイルスの感染及び病害の処置にも 使用し得る。 これらの性質は式(I)又は式(II)の化合物を医薬の用途に使用するのに適当な ものにしている。本発明は、更に、医薬としての、前記したごとき式(I)又は式( II)の化合物並びに上記式I又は式II化合物の、薬剤学的に許容される有機酸又は 無機酸との付加塩並びに活性成分として上記医薬の１種を含有する医薬組成物を その目的する。 従って、本発明は選択される投与形態（例えば経口、静脈内、腹腔内、筋肉内 、経皮又は皮下）に従って、薬剤学的に許容される担体と組合された、本発明の 化合物又はその薬剤学的に許容される酸との付加塩からなる医薬組成物に関する 。医薬組成物（例えば治療用）は固体、液体、リポソーム又は脂質ミセル(lipid micell)の形であり得る。 医薬組成物は固体、例えば、粉末、ピル、顆粒、錠剤、リポソーム、カプ セル又は座薬の形であり得る。ピル、錠剤又はカプセルは医薬組成物を消化され ずに服用者の小腸に通送するのに十分な時間、該医薬組成物を服用者の胃内の胃 液又は酵素から保護することのできる物質で被覆し得る。例えば、本発明の化合 物は、例えば腫瘍に隣接して施すことにより、局部的に投与し得る。本発明の化 合物は長期間放出法に従って投与し得る（例えば長期間放出性組成物又は注入ポ ンプを使用）。適当な固体媒体は例えば燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ ウム、炭酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、デンプン 、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウム カルボキシメチルセ ルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスである。本発明の化合物を含有す る医薬組成物は液体、例えば溶液、エマルジョン、懸濁液又は長期間放出製剤の 形出でもて提供され得る。適当な液体媒体は例えば水、グルセロール又はグリコ ール、例えばポリエチレングリコールのごとき有機溶剤並びにこれらと種々の割 合の水との混合物であり得る。 本発明は、更に、トポイソメラーゼ、特に、I及び/又はII型のトポイソメラー ゼを抑制するための医薬、腫瘍の処置のための医薬、寄生虫の感染を処置するた めの医薬並びにウイルスの感染又はウイルスによる病害を処置するための医薬の 調製における、式I又は式II化合物の使用を目的とする。 本発明の化合物の投与量は前記した病害又は病気について予測され、投与方法 、処置を受けている患者の年齢及び体重並びに患者の状態に従って変動し、処置 を行っている医師又は獣医のよって正確に決定される。医師又は獣医のよって決 定される量は“治療に有効な量”と呼ばれる。 下記の実験の部においては、本発明の化合物の薬理学的効果を例示する。 ここで使用されている全ての技術的及び科学的用語が別の方法で定義されてい ない場合には、これらの用語は本発明が属する分野における通常の専門家によっ て現在理解されているものと同一である。同様に、全ての刊行物、特許出願、全 ての特許及び他の参照文献は、参照して本明細書に包含される。 下記の説明は上記した方法を例示するものであり、本発明を限定するものと理 解されるべきでない。実験の部 実施例１： β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)- インドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオン酸tert-ブチル 1.a. 4-エチル-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2 -b]キノリン-14(4H,12H)-オン 種々の商業的供給業者、例えばAldrich Chemical Co.社(米国ウィスコンシン 州ミルウォーキー所在)を使用して入手し得る(S)-(+)-カンプトテシン(14g、40 ミリモル)をメタノール(750ml)に懸濁した懸濁液に水素化硼素ナトリウム(14g、 370ミリモル)を少しずつ加え、得られた混合物を徐々に55℃に加熱して透明溶液 を得、次いでこれを周囲温度で16時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発さ せ、残留物を水(250ml)に溶解し、酢酸(21ml)を加えて中和し、４℃で２時間放 置した。得られた懸濁液を濾過し、冷水、アセトン及びジエチルエーテルで連続 的に洗浄し、減圧乾燥した後に、目的化合物を融点280℃の白色固体の形状で得 た。 1.b. 8-ホルミルオキシメチル-7-プロピオニルインドリジノ[1,2-b]キノリン -9(11H)-オン 4-エチル-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キ ノリン-14(4H,12H)-オン(13.4g、38ミリモル)を氷酢酸(720ml)に懸濁した懸濁液 に、メタ過沃素酸ナトリウム(14g、65ミリモル)を水(140ml)に溶解した溶液を滴 加し、得られた溶液を周囲温度で0.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷／ 水の混合物(650ml)に注加し、得られた懸濁物を半時間攪拌し、次いで濾過し、 水、イソプロピルアルコール及びジエチルエーテルで連続的に洗浄し、減圧乾燥 した後に目的化合物(11.5g)を融点＞200℃(分解)の淡黄色固体の形状で得た。 1.c. β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)-イ ンドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオン酸tert-ブチル アルゴン雰囲気下で電磁攪拌装置を用いて攪拌した無水ジエチルエーテル (50ml)中の亜鉛懸濁物(6.5g、100ミリモル)を、クロロトリメチルシラン(0.75ml 、5.7ミリモル)を滴加することにより活性化させた。周囲温度でさらに15分間攪 拌し加熱還流させた。次いで、加熱浴を取り除き、ブロモ酢酸tert-ブチル(15ml 、100ミリモル)を、還流を確実に維持する速度で滴加した。前記の外部加熱を元 に戻して攪拌をさらに１時間続けた。レフォルマトスキー試薬から得られるエー テル溶液を周囲温度まで自然冷却し、次いで8-ホルミルオキシメチル-7-プロピ オニルインドリジノ[1,2-b]キノリン-9(11H)-オン(1.6g、4.7ミリモル)を無水テ トラヒドロフラン(40ml)に懸濁した懸濁液にアルゴン雰囲気下でカニューレ(can nula)を用いて移した。反応混合物を還流温度で１時間攪拌し、次いで周囲温度 まで自然冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)を加えることによって反 応を停止させ、次いでクロロホルム(100ml×３回)で抽出した。クロロホルム抽 出液を一緒にして硫酸ナトリムを用いて乾燥し、クロロホルムを蒸発させ、次い でシリカゲルを用いてゲルクロマトグラフィー(溶出液：12％MeOH／CH2Cl2)によ り精製し、これにより目的化合物を融点146〜149℃淡黄色固体の形で0.64g(収率 31％)得た。1 H-NMR(CDCl3)：0.93(t，3H); 1.37(s，9H); 1.99(m，2H); 2.97(dd，2H); 3.5( se，1H); 5.10(s，2H); 5.24(s，2H); 7.40(s，1H); 7.59(t，1H); 7.83(t，1H) ; 7.90(d，1H); 8.20(d，1H); 8.34(s，1H)13 C-NER(CDCl3)：8.18; 27.90; 34.59; 45.34; 49.91; 58.55; 77.39; 82.42; 1 00.52; 127.67; 127.97; 128.10; 128.64; 129.44; 129.79; 130.42; 130.99; 1 42.86; 148.69; 152.75; 155.16; 162.38; 172.24 IR(KBr)：764; 1016; 1157; 1580; 1651; 1726実施例２ ： β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)- インドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオン酸エチル ハイドロキノン10mgを含有する無水テトラヒドロフラン(20ml)に亜鉛(500mg、 7.64ミリモル)と8-ホルミルオキシメチル-7-プロピオニルインドリジノ[1,2-b] キノリン-9(11H)-オン(400mg、1.15ミリモル)とを懸濁した懸濁液を アルゴン雰囲気下で加熱還流した。加熱浴を取り除き、ブロモ酢酸エチル１滴と 沃素の小さい結晶を１粒とを加えることにより発熱反応を開始させた。ブロモ酢 酸エチル(500μl 、4.48ミリモル)を滴加することによって還流を維持し、次い で反応混合物を還流温度でさらに１時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、 飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)とメタノール(30ml)とを加えることによって 反応を停止させた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで濾過し、溶媒を蒸発 させた。残留物をジクロロメタン(30ml)に溶解し、水洗し、硫酸ナトリムを用い て乾燥した。次いで、溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(固定相：SiO2 、溶出液：CH2Cl2/MeOH 98/2)により精製し、目的化合物を融点157〜161℃の黄 色固体の形で230mg(収率49％)得た。1 H-NMR(CDCl3)：0.93(t，3H); 1.20(t，3H); 2.02(m，2H); 3.07(dd，2H); 4.11 (q，2H); 4.9(se，1H); 5.08(s，2H); 5.23(s，2H); 7.45(s，1H); 7.62(t，1H) ; 7.80(t，1H); 7.90(d，1H); 8.22(d，1H); 8.36(s，1H)13 C-NMR(CDCl3)：8.09; 14.01; 34.67; 44.85; 49.94; 58.31; 61.09; 77.21; 1 00.78; 127.78; 127.96; 128.11; 128.72; 129.16; 129.65; 130.60; 131.32; 1 42.76; 148.28; 152.55; 155.09; 162.22; 172.59 IR(KBr)：766; 1009; 1184; 1582; 1647; 1750実施例３ ： 5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7] インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)-インドリ ジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオン酸tert-ブチル(1.45g、3.32ミリモル )を無水ジクロロメタン(25ml)に溶解し、塩化水素をジクロロメタン(100ml)に溶 解した飽和溶液で処理した。得られた混合物を−20℃で16時間保持した。生成し た沈殿を濾過し、メタノールで洗浄し、次いで減圧乾燥して目的化合物を融点＞ 300℃の黄色固体の形で662mg(収率55％)得た。1 H-NMR(DMSO)：0.90(t，3H); 1.20(q，2H); 3.27(dd，2H); 5.29(s，2H); 5.49( dd，2H); 7.42(s，1H); 7.73(t，1H); 7.90(t，1H); 8.16(t，2H); 8.71(s，1H) 13 C-NMR(DMSO)：8.45; 36.48; 42.54; 50.68; 61.44; 73.34; 99.78; 122.71; 1 27.83; 128.15; 128.75; 129.08; 130.07; 130.61; 131.81; 144.66; 148.04; 1 52.80; 155.91; 159.26; 172.08 IR(KBr)：761; 1127; 1204; 1285; 1580; 1653; 1757実施例４ ： β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)- インドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオン酸 水酸化カリウムの水溶液(0.1Ｎ、30ml)を、5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロ キシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H) -ジオン(500mg、1.38ミリモル)に加え、生成した懸濁物を16時間攪拌し、これに よりほとんど透明な液が得られ、これを濾過した。得られた濾液を１Ｎ塩酸でpH 3.5に酸性化し、生成した黄色沈殿を濾取し、水及びアセトンで洗浄し、次いで 減圧乾燥した。目的化合物 415mg(収率79％)が融点165〜167℃の一水和物の形で 得られた。1 H-NMR(DMSO)：0.82(t，3H); 2.10(m，2H); 2.83(d，2H); 3.12(d，2H); 3.25(s e，1H); 4.81(s，2H); 5.26(s，2H); 5.76(se，1H); 7.38(s，1H); 7.71(t，1H) ; 7.84(t，1H); 8.10(d，1H); 8.18(d，1H); 8.34(s，1H); 12.15(se，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.16; 34.80; 46.71; 50.36; 55.73; 76.53; 100.17; 127.50; 128.00; 128.26; 128.69; 129.06; 130.01; 130.45; 131.63; 142.57; 148.09; 153.19; 156.07; 161.22; 172.27 IR(KBr)：1020; 1188; 1413; 1586; 1651; 1694実施例５ ： β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)- インドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオン酸メチル 5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]-インドリ ジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン(180mg、0.5ミリモル)をメタノール( 50ml)に懸濁し、メタノール(0.5ml)に溶解した６Ｎ乾燥塩化水素で 処理し、完全に溶解するまで還流温度で保持した(４時間)。揮発性化合物を蒸発 させ、残留物をジクロロメタン(50ml)に溶解し、希水酸化ナトリウム(0.05Ｎ、1 5ml)と食塩水(15ml)で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリムを用いて乾燥し 、溶媒を蒸発させた。残留固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 ：３％MeOH／CH2Cl2)により精製し、精製した生成物をジエチルエーテルに溶解 し、濾過し次いで乾燥し、これにより目的化合物を融点163〜166℃の淡黄色固体 の形で120mg(収率58％)得た。1 H-NMR(CDCl3)：0.93(t，3H); 2.2(m，2H); 3.05(dd，2H); 3.49(s，3H); 3.62( s，3H); 4.93(s，2H); 5.22(d，2H); 5.52(s，1H); 7.21(s，1H); 7.62(t，1H); 7.81(t，1H); 7.91(d，1H); 8.22(d，1H); 8.36(s，1H)13 C-NMR(CDCl3)：7.74; 35.54; 46.82; 50.15; 51.67; 58.10; 65.33; 78.03; 1 00.17; 125.57; 127.70; 128.04; 128.10; 128.35; 129.53; 130.39; 130.94; 1 43.87; 148.75; 152.94; 157.83; 161.74; 171.35 IR(KBr)：1207; 1595; 2655; 1709実施例６ ： β-エチル-α,α-ジフルオロ-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチ ル-9-オキソ(11H)-インドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオン酸エチル ブロモジフルオロ酢酸エチル(1.8ml、14ミリモル)の全体量の内の約半量と、 無水テトラヒドロフラン(10ml)に懸濁した8-ホルミルオキシメチル-7-プロピオ ニルインドリジノ[1,2-b]キノリン-9(11H)-オン(2.0mg、5.75ミリモル、例えば 実施例1.b.で得られたもの)とを、還流温度で亜鉛(1.25mg、17.2ミリモル)を無 水テトラヒドロフラン(40ml)に懸濁させた懸濁物にアルゴン雰囲気下で滴加し、 次いで残りのブロモジフルオロ酢酸エチルを加えた。反応混合物を還流温度でさ らに0.5時間保持した。周囲温度まで冷却した後に、飽和塩化アンモニウム水溶 液(20ml)を加えることによって反応を停止させ、得られた反応混合物をジクロロ メタン(20ml×３回)で抽出した。有機抽出液を一緒にして乾燥し、濃縮した。残 留物をジエチルエーテル(10ml)に溶解し、濾過し、次いでカラムクロマトグラフ ィー(固定相：SiO2、溶出液： CH2Cl2/MeOH 98/2)により精製し、目的化合物を融点208〜209℃の黄色固体の形 で664mg(収率26％)得た。1 H-NMR(CDCl3)：0.91(t，3H); 1.38(t，3H); 2.32(m，2H); 4.8(se，1H); 4.38( q，2H); 5.09(d，2H); 5.13(dd，2H); 7.42(s，1H); 7.55(t，1H); 7.72(t，1H) ; 7.79(d，1H); 8.08(d，1H); 8.22(s，1H)13 C-NMR(CDCl3)：6.97; 13.93; 28.63; 50.18; 56.27; 63.15; 77.20; 81.96(t) ; 101.27; 116.40(t); 127.67; 127.77; 127.97; 128.31; 129.26; 130.33; 130 .94; 131.23; 143.16; 148.34; 150.20; 151.91; 161.21; 163.21(t); IR(KBr)：1124; 1308; 1591; 1647; 1748実施例７ ： β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)- インドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオン酸エチル 亜鉛(1.25mg、19.1ミリモル)、8-メチル-7-プロピオニルインドリジノ[1,2-b] キノリン-9(11H)-オン〔500mg、1.43ミリモル、例えばKingsbury W.D.の論文、T etrahedron Lett.,29,6847(1988)により得られたもの〕及び酢酸銀(250mg、1.50 ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(10ml)に懸濁した懸濁液をアルゴン雰囲気 中で周囲温度で攪拌した。10分間攪拌した後に、クロロジエチルアルミニウムの １モル溶液(10ml、10ミリモル)を滴加することにより反応混合物を活性化させ、 次いでブロモ酢酸エチル(1.25ml、11.3ミリモル)を滴加し、反応混合物をさらに ５時間反応させた。エチルアルコール(10ml)と酒石酸カリウムナトリウムの飽和 水溶液(10ml)とを連続して加えることによって反応を停止させた。得られた混合 物をさらに１時間攪拌し、濾過し、次いで減圧濃縮した。残留物をジクロロメタ ン(30ml)に溶解し、水洗し、乾燥し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー (固定相：SiO2、溶出液：CH2Cl2/MeOH 98/2)により精製し、目的化合物を融点18 5〜188℃の淡黄色固体の形で93mg(収率15％)得た。1 H-NMR(CDCl3)：0.91(t，3H); 1.17(t，3H); 1.99(m，2H); 2.49(s，3H); 3.10(dd，2H); 4.11(q，2H); 4.6(se，1H); 5.25(s，2H); 7.65(t，1H); 7.67(s ，1H); 7.80(t，1H); 7.90(d，1H); 8.22(d，1H); 8.34(s，1H)13 C-NMR(CDCl3)：8.02; 13.99; 14.72; 33.14; 43.97; 50.02; 61.0; 76.54; 10 1.90; 127.65; 127.84; 128.08; 128.81; 128.88; 130.74; 131.59; 131.65; 14 0.33; 147.64; 152.96; 153.61; 162.11; 172.91 IR(KBr)：762; 1192; 1576; 1653; 1740実施例８ ： β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)- インドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオン酸tert-ブチル β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)-インドリ ジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオン酸tert-ブチル(200mg、0.46ミリモル )とトリエチルアミン(140μl、１ミリモル)とをジクロロメタン(５ml)に溶解し た溶液に、無水酢酸(70μl、0.7ミリモル)を滴加し、得られた混合物を周囲温度 で21時間攪拌した。揮発性化合物を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(溶出液：１〜２％MeOH／CH2Cl2)により精製し、目的化合物を融点 195〜196℃の黄色固体の形で152mg得た。1 H-NMR(CDCl3)：0.88(t，3H); 1.32(s，9H); 1.93(m，2H); 2.07(s，3H); 2.97( dd，2H); 4.8(se，1H); 5.28(s，2H); 5.59(dd，2H); 7.39(s，1H); 7.63(t，1H ); 7.80(t，1H); 7.90(d，1H); 8.23(d，1H); 8.34(s，1H)13 C-NMR(CDCl3)：8.02; 21.06; 27.91; 35.05; 45.58; 50.16; 59.23; 77.52; 8 2.26; 100.59; 124.21; 127.91; 128.10; 128.14; 128.97; 129.18; 130.68; 13 1.46; 142.85; 148.29; 152.43; 158.49; 161.83; 171.13; 171.90実施例９ ： 5,12-ジエチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´ :6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン この化合物は、実施例１の工程1.a.においてカンプトテシンに代えて7-エチル カンプトテシン〔沢田らの論文、Chem．Pharm．Bull.,39,2574(1991)〕 を使用した以外は、実施例１と同様の方法で製造した。目的化合物が融点＞270 ℃の明黄色固体の形で得られた。1 H-NMR(DMSO)：0.92(t，3H); 1.39(t，3H); 1.93(q，2H); 3.08(d，2H); 3.25(q ，2H); 3.51(d，2H); 5.32(s，2H); 5.52(dd，2H); 7.42(s，1H); 7.76(t，1H); 7.89(t，1H); 8.18(d，1H); 8.32(d，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.46; 14.15; 22.42; 36.50; 42.54; 49.95; 61.45; 73.35; 99 .68; 122.61; 124.27; 126.76; 127.70; 128.27; 129.92; 130.18; 145.17; 145 .82; 148.57; 152.15; 155.89; 159.26; 172.08実施例10 ： β-エチル-γ-(12-エチル-8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)-イン ドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-β-ヒドロキシ-ピオン酸 この化合物は、5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´ :6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオンに代えて5,12-ジエチ ル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2- b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオンを使用した以外は、実施例４と同様の方法で製 造した。該化合物は融点238〜239℃の淡灰白色固体の形で得られた。1 H-NMR(DMSO)：0.82(t，3H); 1.35(t，3H); 2.01(m，2H); 2.85(d，2H); 3.18(d ，2H); 3.22(q，2H); 4.81(s，2H); 5.00(se，1H); 5.24(s，2H); 5.78(se，1H) ; 7.38(s，1H); 7.77(t，1H); 7.86(t，1H); 8.18(d，1H); 8.28(d，1H); 12.10 (se，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.12; 14.15; 22.41; 34.78; 46.74; 49.65; 55.71; 76.51; 10 0.04; 124.22; 126.63; 127.48; 128.12; 128.21; 129.94; 130.02; 143.10; 14 5.59; 148.69; 152.62; 156.03; 161.22; 172.22実施例11 ： 8-エチル-2,3,8,9-テトラヒドロ-8-ヒドロキシ-10H-[1,4]ジオキシ ノ[2,3-g]オキセピノ[3´4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13(15H)-ジ オン 11.a. 2-エチル-2-(2-メトキシ-4-ピリジル)-1,3-ジオキソラン（Ｆ） トルエン150ml中で2-クロロ-4-プロピオニルピリジン(10g、59ミリモル)〔Lam attina，J.L.の論文、J．Heterocyclic Chem.,20,553(1983)に記載のようにして 得た〕とエチレングリコールとp-トルエンスルホン酸(250mg)との混合物から水 を共沸蒸留した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、前記の酸を炭酸水素ナトリウ ム飽和水溶液(100ml)で中和し、反応生成物をエーテルを用いて抽出した。エー テル抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、次い で溶媒を蒸発させて、カルボニル基で保護された粗生成物13.3g(収率96％)を得 、これを反応が終結するまでアセトニトリル中で３当量のナトリウムメトキシド と共に還流させた〔薄層クロマトグラフィー；SiO2、tert-ブチルメチルオキシ ド／ヘキサン(TBMO／HX)50/50により追跡した〕。次いで、得られたアセトニト リル溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルに溶解し、水及び食塩 水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、次いで溶媒を蒸発させ褐色油状物 を得、これを蒸留した(70〜75℃、0.04ミリバール)。生成物(Ｆ)が透明液体の形 で10.7g(全収率81％)得られた。 11.b. 2-エチル-2-(3-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-4-ピリジル)-1,3-ジオ キソラン（Ｇ） ブロモメシチレン(13ml、85ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(300ml)に溶 解した溶液に、tert-ブチルリチウム(1.7Ｍペンタン溶液、100ml、170ミリモル) をカニューレ(cannula)を使用してアルゴン雰囲気下に−78℃で滴加した。生成 した白色沈殿を−78℃で１時間攪拌し、次いで2-エチル-2-(2-メトキシ-4-ピリ ジル)-1,3-ジオキソラン(10g、44.8ミリモル)を加え、反応混合物を−78℃で15 分、０℃で１時間、次いで周囲温度で１時間攪拌した。再び−78℃に冷却した後 に、無水N,N-ジメチルホルムアミド(100ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温 度まで自然昇温させ、次いで16時間攪拌し、その後に薄層クロマトグラフィー( 固定相：SiO2、溶出液：TBMO／HX 50/50)で分析して出発化合物を完全に消費さ せた。飽和塩化アンモニウム溶液を用いて反応を停止させ、反応混合物をジエチ ルエーテル(200ml、50ml、50ml)で 抽出した。抽出液を一緒にして硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を蒸発させ て黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(固定相：SiO2、溶出液：T BMO/HX：0/100〜5/95の混合液でメシチレン誘導体を溶出し、次いで20/80〜50/5 0の混合液で生成物を溶出させた)により精製して中間体アルデヒド(７g)を得た 。得られたアルデヒドをメタノール(100ml)に溶解し、水素化硼素ナトリウム(５ g、132ミリモル)を用いて処理し、得られた混合物を薄層クロマトグラフィーに より分析することにより中間体アルデヒドが完全に消費されるまで(約１時間)攪 拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルに溶解し、水及び食塩水で 洗浄し、乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー (固定相：SiO2、溶出液：TBMO/HX 10/90〜50/50)により精製して、生成物(Ｇ)を 黄色油状物の形で７g(全収率62％)を得た。 11.c. 2-(3-ベンジルオキシメチル-2-メトキシ-4-ピリジル)-2-エチル-1,3- ジオキソラン（Ｈ） 2-エチル-2-(3-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-4-ピリジル)-1,3-ジオキソラン (７g、30ミリモル)と塩化ベンゾイル(５ml、45モリモル)とを無水テトラヒドロ フラン(150ml)に溶解した溶液を、水素化ナトリウム(80％鉱油分散物、1.85g、6 1ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(100ml)に懸濁した懸濁物に滴加し、反応 混合物を還流温度で16時間保持した。次いで、反応混合物を周囲温度まで自然冷 却し、水(50ml)を用いて反応を停止させ、反応混合物を減圧濃縮した。残留物を ジエチルエーテル(150ml)に溶解し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、次いで溶 媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(固定相：SiO2、溶出液：T BMO/HX5/95〜20/80)により精製して透明油状物の形で表記のベンジル基で保護さ れた化合物(Ｈ)を９g(収率87％)得た。 11.d. 1-(3-ベンジルオキシメチル-2-メトキシ-4-ピリジル)-プロパン-1-オ ン(I´) 2-(3-ベンジルオキシメチル-2-メトキシ-4-ピリジル)-2-エチル-1,3-ジオキソ ラン(９g、27ミリモル)を120℃の温浴中でトリフルオロ酢酸(10ml)と水 (５ml)と用いて３時間処理した。得られた反応混合物を減圧濃縮し、残存してい る酸を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えて中和した。エーテル抽出を行い、 次いでカラムクロマトグラフィー(固定相：SiO2、溶出液：TBMO/HX 10/90)によ り精製して化合物(Ｉ)を5.5g(収率70％)得た。 11.e. β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(3-ベンジルオキシメチル-2-メトキシ-4 -ピリジル)プロピオン酸tert-ブチル（Ｊ） 亜鉛(5.3g、80ミリモル、６Ｎ HCl で10秒間処理し、次いで中性になるまで水 で洗浄し、さらにアセトン及びジエチルエーテルで連続的に洗浄することによっ て活性化させたもの)を無水テトラヒドロフラン(60ml)に懸濁させた懸濁物に、 ブロモ酢酸tert-ブチル(13ml、80ミリモル)を還流下に滴加した。滴加終了後に 反応混合物を還流下でさらに10分間保持した。1-(3-ベンジルオキシメチル-2-メ トキシ-4-ピリジル)-プロパン-1-オン(5.8g、20ミリモル)を無水テトラヒドロフ ラン(20ml)に溶解した溶液を加え、反応混合物を還流下で１時間以上攪拌した。 塩化アンモニウム飽和水溶液(100ml)を用いて０℃で反応を停止させ、反応混合 物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を一緒にして硫酸ナトリウムを用いて 乾燥し、溶媒を蒸発させて黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー( 固定相：SiO2、溶出液：TBMO/HX 5/95〜10/90)により精製しで透明油状物の形で 表記tert-ブチルエステル(Ｊ)(７g、収率95％)を得た。 11.f. β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(3-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-4-ピ リジル)プロピオン酸tert-ブチル（Ｋ） β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(3-ベンジルオキシメチル-2-メトキシ-4-ピリジ ル)プロピオン酸tert-ブチル(１g、2.5ミリモル)を、触媒として５％パラジウム 担持炭素(50mg)を用い且つ溶媒として無水エタノール(10ml)を用いて、大気圧及 び周囲温度で水素添加した。反応が完結した(６時間)後に、触媒を濾過して除去 し、溶媒を蒸発させて以後の合成用途に十分な純度をもつ表記化合物(Ｋ)を0.7g (収率90％)得た。 11.g. 5-エチル-1,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-9-メトキシ-オキセピノ[3,4-c] ピリジン-3(4H)-オン（Ｌ） β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(3-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-4-ピリジル) プロピオン酸tert-ブチル(8.8g、28ミリモル)をトリフルオロ酢酸(30ml)を用い て周囲温度で３時間処理した。揮発性成分を蒸発させ、残留物をカラムクロマト グラフィー(固定相：SiO2、溶出液：CH2Cl2／MeOH 100/0〜98/2)により精製して 透明油状物を得、これをトルエンで処理した後に融点97〜98℃の白色結晶の形で 表記化合物(Ｌ)を5.9g(収率89％)得た。 11.h. 5-エチル-1,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-オキセピノ[3,4-c]ピリジン-3, 9(4H,8H)-ジオン（Ｍ） １Ｎ塩酸(20ml)と5-エチル-1,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-9-メトキシ-オキセピ ノ[3,4-c]ピリジン-3(4H)-オン(0.5g、2.1ミリモル)とを加熱して９時間還流さ せた。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物にトルエンを加え蒸発させるこ とを２回行うことにより乾燥し、次いで五酸化燐の存在下で一夜減圧濃縮した。 得られた油状物を無水アセトニトリル(5ml)に溶解しアルゴン雰囲気下で24時間 攪拌した。生成した沈澱を濾取し、乾燥して融点118〜119℃の白色個体(Ｍ)を0. 23g(収率49％)得た。 11.i. 6,7-エチレンジオキシ-2-ヨード-3-キノリン-メタノール（Ｎ） Meth-Cohnらの論文：J．Chem．Soc．Perkin．Trans.I,p.1520(1981)；Meth-Co hnの論文：J．Chem．Soc．Perkin．Trans.I,p.2509(1981)及びNakasimhanらの論 文、J．Chem．Soc.,112,4431(1990)に記載の方法を使用した。無水ジメチルホル ムアミド(23ml、0.28モル)にオキシ塩化燐(71ml、0.77モル)を滴加することによ って得られたVilsmeyer試薬に、3,4-エチレンジオキシアセトアニリド(22g、113 ミリモル)を加え、氷水浴中でアルゴン雰囲気下でさらに0.5時間冷却した。得ら れた混合物を75℃に16時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、反応混合物を 氷水(300ml)に加え、ジクロロメタン(200ml×５回)で抽出した。有機抽出液を一 緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。固体残留物をジクロロメ タン(20ml)に懸濁し、濾過し、次いで減圧濃縮して、融点222〜224℃の黄色固体 の形で2-クロロ-6,7-エチレンジオキシキノリン-3-カルボアルデヒドを10g(収率 35％)得た。得られたこの中間体をアセトニトリル中で、ヨウ素化ナトリウム(30 g、0.2モ ル)と濃塩酸(1.5ml)で還流(150ml)下に24時間処理した。周囲温度まで冷却した 後に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を50％テトラヒドロフラン水溶液(200ml) に溶解し、濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し次いで減圧乾燥して、融点155 〜157℃の黄色固体の形で6,7-エチレンジオキシ-2-ヨ-ドキノリン-3-カルボアル デヒドを12g得た。この中間体をメタノール(200ml)中で水素化硼素ナトリウム( ２g、52ミリモル)を用いて周囲温度で0.5時間処理した。得られた反応混合物か ら溶媒を減圧除去し、残留物を水に溶解し、濾過した。得られた固体を五酸化燐 の存在下で減圧乾燥して、(6,7-エチレンジオキシ-2-ヨードキノリン-3-イル)- メタノールを融点178〜180℃の黄色固体の形で11g得た。 11.j. 5-エチル-8-(6,7-ジオキシエチレン-2-ヨード-3-キノリンメチル)-1,5 -ジヒドロ-5-ヒドロキシ-オキセピノ[3,4-c]ピリジン-3,9(4H,8H)-ジオン（Ｏ） THF／DMSOの無水混合物(容量比 8/1、45ml)に5-エチル-1,5-ジヒドロ-5-ヒド ロキシ-オキセピノ[3,4-c]ピリジン-3,9(4H,8H)-ジオン(400mg、1.79ミリモル) 、前記の工程11.i.で得られた化合物(770mg、2.23ミリモル)及びトリフェニルホ スフィン(934mg、3.58ミリモル)とを溶解した溶液に、アゾジカルボン酸ジエチ ル(570μl、3.6ミリモル)を５分間にわたって滴加し、得られた混合物をアルゴ ン雰囲気下に周囲温度で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、残 留物をクロロホルム(100ml)に溶解した。得られたクロロホルム溶液を食塩水(50 ml×４回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた。得ら れた残留物をカラムクロマトグラフィー(固定相：SiO2、溶出液：CH2Cl2／MeOH 99/1〜98/2)により精製して、表記化合物(Ｏ)を融点165〜167℃の白色固体の形 で650mg(収率66％)得た。 11.k. 8-エチル-2,3,8,9-テトラヒドロ-8-ヒドロキシ-10H,12H-[1,4]ジオキ シノ[2,4-g]オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13(15H) -ジオン 5-エチル-8-(6,7-ジオキシエチレン-2-ヨード-3-キノリン-3-イル)メチル-4,5 -ジヒドロ-5-ヒドロキシ-(1H,3H)オキセピノ[3,4-c]ピリジン-3,9(4H, 8H)ジオン(600mg、1.1ミリモル)、tert-ブチルアンモニウムブロミド（352mg、1 .1ミリモル）、酢酸ナトリウム(359mg、4.4ミリモル)及び酢酸パラジウムII(98m g、0.43ミリモル)を無水アセトニトリル(40ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下で90 ℃に16時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、赤色の反応溶液から白色沈澱 が分離した。この沈澱を濾過し、減圧乾燥した。得られた粗生成物を水に懸濁し 、濾取し、五酸化燐を用いて減圧乾燥し目的化合物を融点＞250℃の明黄色固体 の形で250mg得た。1 H-NMR(DMSO)：0.91(t，3H); 1.87(m，2H); 3.08(d，1H); 3.51(d，1H); 4.45(s ，2H); 5.19(s，2H); 5.47(dd，2H); 6.02(se，1H); 7.33(s，1H); 7.54(s，1H) ; 7.55(s，1H); 8.43(s，1H);13 C-NMR(DMSO)：8.43; 36.47; 42.54; 50.52; 61.43; 64.43(2C); 73.31; 99.07 ; 112.27; 113.14; 122.00; 124.24; 128.18; 129.74; 144.59; 145.01; 145.33 ; 147.63; 150.88; 155.88; 159.23; 172.07実施例12 ： 10-ベンジルオキシ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキ セピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン 12.a. (6-ベンジルオキシ-2-ヨードキノリン-3-イル)-メタノール この化合物は、3,4-エチレンジオキシアセトアニリドに代えて4-ベンジルオキ シアセトアニリドを使用した以外は実施例11の工程11.i.に記載の方法と同じ方 法で製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる溶出液としてジクロ ロメタンを用いた精製は、十分な純度の融点180〜182℃の中間体6-ベンジルオキ シ-2-クロロキノリン-3-カルボアルデヒドを単離する（収率８％)のに必要であ る。次いで、事後のハロゲンの還元を水素化硼素ナトリウムに代えて、融点147 〜149℃の(6-ベンジルオキシ-2-ヨードキノリン-3-イル)-メタノールを得た。 12.b. 8-(6-ベンジルオキシ-2-ヨード-3-キノリンメチル)-1,5-ジヒドロキシ -5-エチル-5-ヒドロキシ-オキセピノ[3,4-c]ピリジン-3,9(4H,8H)-ジオン この化合物は、(6,7-エチレンジオキシ-2-ヨードキノリン-3-イル)-メタノー ルに代えて(6-ベンジルオキシ-2-ヨードキノリン-3-イル)-メタノールを使用し た以外は実施例11の工程11.j.に記載の方法と同様の方法で製造した。この化合 物は融点 197〜199℃の白色固体として得られた。 12.c. 10-ベンジルオキシ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセ ピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン この化合物は、5-エチル-8-(6,7-エチレンジオキシ-2-ヨード-3-キノリン-3- イル)メチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-(1H,3H)オキセピノ[3,4-c]ピリジン-3 ジオンに代えて8-(6-ベンジルオキシ-2-ヨード-3-キノリンメチル)-1,5-ジヒド ロキシ-5-エチル-5-ヒドロキシ-オキセピノ[3,4-c]ピリジン-3,9(4H,8H)-ジオン を使用した以外は実施例11の工程11.k.に記載の方法と同様の方法で製造した。 この目的化合物は融点＞250℃の明黄色固体の形で得られた。1 H-NMR(DMSO)：0.90(t，3H); 1.85(m，2H); 3.08(d，1H); 3.50(d，1H); 5.25(s ，2H); 5.30(s，2H); 5.50(dd，2H); 6.05(s，1H); 7.30-7.70(m,8H); 8.10(d， 1H); 8.55(s，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.43; 36.48; 38.28; 50.65; 61.42; 70.00; 73.32; 99.05; 10 7.71; 122.05; 123.42; 128.18; 128.26; 128.70; 129.40; 130.19; 130.48; 13 0.63; 136.65; 144.18; 144.90; 150.53; 155.91; 157.31; 159.24; 172.06実施例13 ： γ-(12-ベンジルオキシ-8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)-インド リジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-β-エチル-β-ヒドロキシ-プロピオン酸（Ｅ ） この化合物は、5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´ :6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオンに代えて10-ベンジル オキシ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]イン ドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオンを使用した以外は 実施例４に記載の方法と同様の方法で製造した。この化合物は融点171〜173℃の 黄色固体の形で得られた。1 H-NMR(DMSO)：0.80(t，3H); 2.00(m，2H); 2.85(d，1H); 3.15(d，1H); 4.80(s ，2H); 5.25(s，2H); 5.30(s，2H); 5.75(se，1H); 7.30(s，1H); 7.35-7.70(m, 7H); 8.10(d，1H); 8.55(s，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.11; 34.75; 46.68; 50.35; 55.70; 69.97; 76.51; 99.45; 10 7.78; 123.28; 127.64; 128.18(2C); 128.26; 128.70(2C); 129.33; 130.17; 13 0.47; 130.57; 136.69; 142.79; 144.17; 150.93; 156.93; 157.19; 161.20実施例14 ： 5-エチル-4,5-ジヒドロ-5,10-ジヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´ :6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン 10-ベンジルオキシ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´ ,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン(370mg、0.79ミ リモル)を、触媒として10％酢酸パラジウム担持炭素(60mg)と溶媒としてトリフ ルオロ酢酸(15ml)とを用いて、大気圧及び周囲温度で水素で処理した。反応が終 結(16時間)した際に、反応混合物にジクロロメタン(50ml)とメタノール(50ml)を 加え、触媒を濾過し、揮発性成分を減圧下で蒸発させ、これにより微量のトリフ ルオロ酢酸を含有している粗製の目的化合物を得た。微量のトリフルオロ酢酸は 1,4-ジオキサンを用いて蒸留することによって除去した。得られた化合物は融点 150℃(分解)の橙色固体の形であり、次の合成に使用するのに十分な純度を有し ていた。1 H-NMR(DMSO)：0.89(t，3H); 1.85(q，2H); 3.02(d，1H); 3.45(d，1H); 5.19(s ，2H); 5.37(d，1H); 5.50(d，1H); 5.98(se，1H); 7.26(s，1H); 7.31(s，1H); 7.40(d，1H); 8.00(d，1H); 8.42(s，1H); 10.32(s，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.47; 36.50; 42.61; 50.57; 61.46; 73.35; 98.84; 109.02; 1 21.83; 123.18; 129.50; 129.85; 130.12; 130.80; 143.39; 145.10; 146.69; 1 55.97; 156.82; 159.30; 172.11 実施例15 ： 11-(ジメチルアミノ)メチル-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5,10-ジヒドロ キシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H) -ジオン 15.a. 11-(ジメチルアミノ)メチル-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5,10-ジヒドロキ シ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)- ジオン 10-ベンジルオキシ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´ ,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン(260mg、0.69ミリ モル)を酢酸(15ml)に懸濁させた懸濁物を、37％ホルムアルデヒド水溶液(500μl )と40％ジメチルアミン水溶液(500μl)で処理し、混合物を周囲温度で16時間攪 拌した。得られた反応混合物を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー (固定相：SiO2、溶出液：CH2Cl2／MeOH 100/0〜90/10)により精製し、次いでア セトニトリルを用いて結晶化させて目的化合物を102mg得た。 15.b. 11-(ジメチルアミノ)メチル-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5,10-ジヒドロキ シ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)- ジオン・塩酸塩 11-(ジメチルアミノ)メチル-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5,10-ジヒドロキシ-1H- オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン(1 02mg)を水に懸濁させた懸濁物に、懸濁物が完全に溶解するまで希塩酸(１Ｎ)を 滴加した。水を減圧留去し、残留物をアセトニトリル(5ml)に懸濁させ、濾取し て、融点248℃(分解)の目的とする塩を103mg得た。1 H-NMR(DMSO)：0.88(t，3H); 1.85(m，2H); 2.84(s，6H); 3.08(d，1H); 3.5(d ，1H); 4.73(s，2H); 5.47(dd，2H); 7.33(s，1H); 7.38(s，1H); 7.72(d，1H); 8.19(d，1H); 8.99(s，1H); 9.92(se，1H); 11.45(s，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.46; 34.36; 42.44(3C); 50.61(2C); 61.42; 73.35; 99.19; 1 08.63; 122.21; 122.36; 126.86; 129.13; 130.61; 133.09; 143.53; 144.70; 1 49.76; 155.98; 157.17; 159.27; 172.06 実施例16 ： 5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-1H -オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン この化合物は、3-フルオロ-4-メトキシアニリンから実施例11の工程11.i.、11 .j.及び11.k.により例証した方法に従って製造した。黄色固体、融点＞250℃。1 H-NMR(DMSO)：0.89(t，3H); 1.85(q，2H); 3.08(d，1H); 3.49(d，1H); 4.00(s ，3H); 5.25(s，2H); 5.39(d，1H); 5.51(d，1H); 6.00(s，1H); 7.32(s，1H); 7.72(d，1H); 7.91(d，1H); 8.58(s，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.43; 36.48; 42.51; 50.68; 52.60; 61.42; 73.29; 99.25; 10 8.68; 113.52; 122.23; 126.33; 129.99; 130.30; 143.79; 144.70; 148.42; 15 1.18; 153.19; 155.81; 159.20; 172.06 IR(KBr): 1259; 1503; 1602; 1737実施例17 ： 9-クロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メチル-1H-オキ セピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン この化合物は、3-クロロ-4-メトキシアニリンから実施例11の工程11.i.、11.j .及び11.k.により例証した方法に従って製造した。黄色固体、融点＞250℃。1 H-NMR(DMSO)：0.85(t，3H); 1.85(q，2H); 2.55(s，3H); 3.07(d，1H); 3.45(d ，1H); 5.25(s，2H); 5.39(d，1H); 5.51(d，1H); 6.05(s，1H); 7.39(s，1H); 8.10(s，1H); 8.20(s，1H); 8.60(s，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.43; 20.20; 36.47; 42.49; 50.67; 61.41; 73.28; 99.87; 12 2.82; 126.98; 127.99; 129.60; 130.53; 131.08; 135.64; 136.56; 144.39; 14 7.11; 153.10; 155.85; 159.18; 172.03 IR(KBr): 1208; 1479; 1606; 1656; 1724実施例18 ： 5-エチル-9,10-ジフルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オ キセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン この化合物は、3,4-ジフルオロアニリンから実施例11の工程11.i.、11.j.及び 11.k.により例証した方法に従って製造した。黄色固体、融点＞250℃。1 H-NMR(DMSO)：0.85(t，3H); 185(q，2H); 3.07(d，1H); 3.47(d，1H); 5.25(s ，2H); 5.39(d，1H); 5.51(d，1H); 6.05(s，1H); 7.39(s，1H); 8.15(q，1H); 8.25(q，1H); 8.68(q，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.41; 36.45; 42.48; 50.68; 61.40; 73.25; 99.92; 114.14; 1 15.42; 115.58; 122.96; 125.52; 130.56; 131.46; 144.21; 145.25; 142.36; 1 53.41; 155.85; 159.15; 172.00 IR(KBr): 1266; 1512; 1518; 1618; 1751実施例19 ： 7-エチル-7,8-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-9H,11H-[1,3]ジオキソロ[4,5 -g]オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9,12(14H)-ジオン この化合物は、3,4-メチレンジオキシアニリンから実施例11の工程11.i.、11. j.及び11.k.により例証した方法に従って製造した。ベージュ色固体、融点＞250 ℃。1 H-NMR(DMSO)：0.85(t，3H); 1.85(q，2H); 3.07(d，1H); 3.45(d，1H); 5.20(s ，2H); 5.39(d，1H); 5.51(d，1H); 6.00(s，1H); 6.30(s，1H); 7.30(s，1H); 7.49(d，2H); 8.45(s，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.43; 36.49; 42.56; 50.58; 61.42; 73.31; 98.87; 102.75; 1 03.33; 104.92; 121.76; 125.74; 128.59; 130.33; 145.08; 146.69; 148.78; 1 50.19; 151.49; 155.90; 159.24; 172.08 IR(KBr): 1248; 1459; 1606; 1731実施例20 ： 9-クロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-1H-オ キセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン この化合物は、3-クロロ-4-メトキシアニリンから実施例11の工程11.i.、11.j .及び11.k.により例証した方法に従って製造した。白色固体、融点＞250℃。1 H-NMR(DMSO)：0.85(t，3H); 1.85(q，2H); 3.07(d，1H); 3.45(d，1H); 4.01(s ，3H); 5.22(s，2H); 5.39(d，1H); 5.51(d，1H); 6.02(s，1H); 7.31(s，1H); 7.68(s，1H); 8.20(s，1H); 8.55(s，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.82; 36.27; 42.30; 50.48; 56.69; 61.23; 73.08; 99.16; 10 7.44; 122.16; 127.12; 128.12; 128.25; 130.02; 130.02; 130.53; 143.29; 14 4.37; 151.12; 153.29; 155.71; 158.98; 171.84 IR(KBr): 1056; 1256; 1483; 1592; 1657; 1747実施例21 ： 5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-1H-オキセピノ ［3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン この化合物は、4-メトキシアニリンから実施例11の工程11.i.、11.j.及び11.k .により例証した方法に従って製造した。黄色固体、融点＞250℃。1H -NMR(DMSO)：0.85(t，3H); 1.85(q，2H); 3.07(d，1H); 3.45(d，1H); 3.95(s ，3H); 5.28(s，2H); 5.40(d，1H); 5.51(d，1H); 6.00(s，1H); 7.38(s，1H); 7.51(d，1H); 8.07(d，1H); 8.55(s，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.45; 36.48; 42.51; 50.64; 55.92; 61.42; 73.33; 99.01; 10 6.49; 122.02; 123.19; 129.59; 130.20; 130.43; 144.17; 144.94; 150.40; 15 5.92; 158.31; 159.26; 172.07 IR(KBr): 1251; 1604; 1655; 1735実施例22 ： 9,11-ジクロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピ ノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン この化合物は、3,5-ジクロロアニリンから実施例11の工程11.i.、11.j.及び11 .k.により例証した方法に従って製造した。黄色固体、融点＞250℃。1 H-NMR(DMSO)：0.85(t，3H); 1.85(q，2H); 3.07(d，1H); 3.45(d，1H); 5.30(s ，2H); 5.41(d，1H); 5.55(d，1H); 6.08(s，1H); 7.41(s，1H); 8.05(s，1H); 8.21(s，1H); 8.91(s，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.39; 36.45; 42.51; 51.03; 61.39; 73.25; 100.62; 123.55; 124.63; 127.60; 128.08; 128.56; 132.06; 132.19; 134.53; 143.77; 148.80; 154.88; 155.82; 159.13; 171.98 IR(KBr): 1064; 1275; 1586; 1651; 1743実施例23 ： 5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メチル-1H-オ キセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン この化合物は、3-フルオロ-4-メチルアニリンから実施例11の工程11.i.、11.j .及び11.k.により例証した方法に従って製造した。黄色固体、融点＞250℃。1 H-NMR(DMSO)：0.89(t，3H); 1.85(q，2H); 2.49(s，3H); 3.08(d，1H); 3.49(d ，1H); 5.21(s，2H); 5.39(d，1H); 5.51(d，1H); 6.05(s，1H); 7.39(s，1H); 7.87(d，1H); 8.05(d，1H); 8.61(s，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.40; 15.14; 36.45; 42.52; 50.60; 61.41; 73.28; 99.71; 11 2.00; 122.66; 125.38; 127.66; 129.59; 130.28; 144.49; 147.88; 152.88; 15 5.85; 159.18; 162.25; 172.02 IR(KBr): 1054; 1580; 1651; 1760実施例24 ： 5-エチル-10-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[ 3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン この化合物は、4-フルオロアニリンから実施例11の工程11.i.、11.j.及び11.k .により例証した方法に従って製造した。白色固体、融点＞250℃。1H -NMR(DMSO)：0.85(t，3H); 1.85(q，2H); 3.07(d，1H); 3.45(d，1H); 5.29(s ，2H); 5.39(d，1H); 5.55(d，1H); 6.30(s，1H); 7.39(s，1H); 7.80(q，1H); 7.99(q，1H); 8.23(q，1H); 8.68(s，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.40; 36.46; 42.48; 50.66; 61.41; 73.31; 99.68; 111.83; 1 22.75; 128.93; 130.93; 131.22; 131.93; 144.46; 145.27; 152.60; 155.89; 159.21; 172.04 IR(KBr): 1209; 1589; 1659; 1739実施例25 ： 10-クロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3 ´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン この化合物は、4-クロロアニリンから実施例11の工程11.i.、11.j.及び11.k. により例証した方法に従って製造した。黄色固体、融点＞250℃。1 H-NMR(DMSO)：0.85(t，3H); 1.85(q，2H); 3.07(d，1H); 3.47(d，1H); 5.25(s ，2H); 5.39(d，1H); 5.51(d，1H); 6.05(s，1H); 7.39(s，1H); 7.89(d，1H); 8.19(d，1H); 8.29(s，1H); 8.67(s，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.40; 36.46; 42.48; 50.70; 61.42; 73.31; 100.00; 122.96; 127.31; 127.42; 128.87; 131.11; 132.12; 144.34; 146.53; 153.38; 155.88; 159.20; 172.04 IR(KBr)：1069; 1483; 1606; 1741実施例26 ： 10-クロロ-5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オ キセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン この化合物は、4-クロロ-3-フルオロアニリンから実施例11の工程11.i.、11.j .及び11.k.により例証した方法に従って製造した。黄色固体、融点＞250℃。1 H-NMR(DMSO)：0.85(t，3H); 1.85(q，2H); 3.07(d，1H); 3.45(d，1H); 5.25(s ，2H); 5.39(d，1H); 5.51(d，1H); 6.05(s，1H); 7.40(s，1H); 8.20(d，1H); 8.40(d，1H); 8.68(s，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.38; 36.47; 42.58; 50.71; 61.40; 73.26; 99.99; 113.59; 1 23.09; 124.28; 127.74; 130.64; 131.31; 144.13; 145.08; 153.57; 154.13; 1 55.84; 156.61; 159.14; 172.00 IR(KBr)：1488; 1583; 1655; 1743実施例27 ： 5,12-ジエチル-4,5-ジヒドロ-5,10-ジヒドロキシ-11-モルホリノメ チル-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)- ジオン この化合物はモルホリンから実施例15.a.で例証した方法に従って製造した。 白色固体、融点＞250℃。1 H-NMR(DMSO)：0.85(t，3H); 1.87(q，2H); 2.53(s，4H); 3.03(d，1H); 3.45(d ，1H); 3.57(s，4H); 4.02(s，2H); 5.01(s，2H); 5.38(d，1H); 5.52(d，1H); 6.0(se，1H); 7.30(s，1H); 7.42(s，1H); 7.95(d，1H); 8.82(d，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.45; 3.49; 42.58; 53.04; 61.44; 66.33; 73.33; 98.81; 113 .78; 121.81; 122.74; 126.80; 129.05; 129.91; 143.72; 145.07; 149.24; 155 .06; 156.92; 159.28; 172.08 IR(KBr)：1515; 1595; 1654; 1736実施例28 ： 5,12-ジエチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキ シ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジ オン 28.a. 5-フルオロ-4-メトキシ-2-プロピオニルアニリン 〔この化合物は、Sugasawa T.; Toyoda T.; Adachi M.; Sasakura K.の論文、 J．Am．chem．Soc.,100(1978),p.4842-4852に従って得られる。〕3-フルオロ-4- メトキシアニリン(20g、142ミリモル)を無水ジクロロメタン(200ml)に溶解した 溶液を、三塩化硼素(１Ｍヘプタン溶液、156ml、156ミリモル)にアルゴン雰囲気 下で０℃で滴加した。このようにして得られた懸濁液を攪拌下で５分間維持した 。次いで、プロピオニトリル(33ml、420ミリモル)、次いで三塩化アルミニウム( 20.9g、156ミリモル)を少量ずつ滴加した。この反応混合物を加熱して３時間還 流させ、０℃に冷却し、２Ｎ塩酸(100ml)を注意深く加えることによって加水分 解し、次いで45分間還流させた。０℃に冷却した後に、生成した沈殿物を濾取し 、ジクロロメタンで洗浄し、次いで水(200ml)に溶解した。水層をアルカリ性pH まで塩基性化し、ジクロロメタ ンで抽出し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4で)し、次いで 溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(固定相：SiO2 、溶出液：AcOEt／Hpt 1/99〜20/80)により精製し、黄色固体を15.3g得た。1 H-NMR(CDCl3)：1.20(t，3H); 2.92(q，2H); 3.83(s，3H); 6.2(s，2H); 6.40(d ，2H); 7.32(d，1H) IR(KBr)：857; 1148; 1240; 1561; 1583; 1662 28.b. 4-エチル-7-フルオロ-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-キノリンカルボン 酸エチル 5-フルオロ-4-メトキシ-2-プロピオニルアニリン(15.3g、77.5ミリモル)とト リエチルアミン(13.9ml、100ミリモル)を無水アセトニトリル(110ml)に溶解した 溶液を、エチルマロニルクロリド(12.9ml、100ミリモル)を無水アセトニトリル( 30ml)に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下に０℃で滴加した。反応混合物を周 囲温度まで戻し、ナトリウムエチラート(エタノール80ml中でナトリウム1.8g、7 8ミリモルを用いて調製したもの)を加え、次いで周囲温度で12時間攪拌した。得 られた反応混合物を氷水(100ml)に注加し、２時間攪拌し、次いで生成した沈殿 を濾取し、水、エタノール及びエーテルで洗浄した。白色固体が19.4g得られた 。1 H-NMR(CDCl3)：1.25(m，6H); 2.78(q，2H); 3.92(s，3H); 4.30(q，2H); 7.15( d，2H); 7.40(d，2H); 11.93(s，1H) IR(KBr)：786; 1083; 1410; 1521; 1644; 1725 28.c. 2-クロロ-4-エチル-7-フルオロ-6-メトキシ-3-キノリンカルボン酸エ チル 4-エチル-7-フルオロ-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-キノリンカルボン酸エチル (19.4g、0.066モル)を塩化ホスホリル(243ml)に懸濁した懸濁液を６時間還流さ せた。塩化ホスホリルを蒸留した。反応混合物を氷水に注加した。水不溶物をジ クロロメタンに溶解した。有機層を水洗し、次いで飽和食塩水で洗浄した。この 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルに縣 濁し、転化していない出発物質(４g)を濾過した。濾 液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(固定相：SiO2、溶出液：AcO Et／Hpt 5/95〜20/80)により精製した。白色固体が10.9g得られた。1 H-NMR(CDCl3)：1.30(t，3H); 1.39(t，3H); 3.08(q，2H); 4.09(s，3H); 4.49( q，2H); 7.64(d，2H); 7.86(d，2H) IR(KBr)：865; 1016; 1082; 1190; 1224; 1253; 1272; 1508; 1571; 1732 28.d. 2-クロロ-4-エチル-7-フルオロ-6-メトキシ-3-キノリンメタノール 2-クロロ-4-エチル-7-フルオロ-6-メトキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(10. 8g、35ミリモル)を無水ジクロロメタン(200ml)に溶解した溶液を、水素化ジイソ ブチルアルミニウム(１Ｍジクロロメタン溶液、65ml、65ミリモル)を不活性雰囲 気下で周囲温度で滴加することにより処理し、次いで40℃で４時間加熱した。０ ℃に冷却し、20％ロシェル塩水溶液を注意深く加え、ジクロロメタン(200ml)を 加え、次いで攪拌を１時間継続した。デカントし、水洗を３回行い、有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグ ラフィー(固定相：SiO2、溶出液：AcOEt／Hpt 5/95〜50/50)により精製した。白 色固体が６g得られた。1 H-NMR(CDCl3)：1.28(t，3H); 3.25(q，2H); 4.04(s，3H); 4.77(d,2H); 5.27(t ，1H); 7.55(d，2H); 7.73(d，2H) IR(KBr)：840; 864; 1023; 1232; 1267; 1317; 1444; 1511; 1569 28.e. 5,12-ジエチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ- 1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオ ン 2-クロロ-4-エチル-7-フルオロ-6-メトキシ-3-キノリンメタノールを実施例11 の工程11.j.に記載のようにして化合物(Ｍ)に結合させた。得られた結合生成物 を実施例11の工程11.k.の方法に従って環化させた。融点＞275℃の黄色固体が得 られた。1 H-NMR(CF3COOD)：1.07(m，3H); 1.62(m，3H); 2.27(m，2H); 3.44(d，1H); 3.5 4(m，2H); 3.91(d，1H); 4.25(s，3H); 5.60(d，1H); 5.74(s，2H); 5.98(d，1H ); 7.85(m，1H); 8.16(m，1H); 8.31(s，1H)13 C-NMR(CF3COOD)：9.03; 14.20; 26.68; 38.77; 43.98; 53.79; 58.27; 64.73; 77.93; 106.85; 109.24; 10.15; 128.99; 129.20; 131.61; 137.32; 141 .23; 144.13; 154.79; 158.32; 160.25; 160.81; 179.30 IR(KBr)：1013; 1068; 1265; 1466; 1514; 1601; 1655; 1748実施例29 ： 5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メチル-1H-オキセピノ[3 ´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン 2-アセチルアニリンに実施例28.b.、28.c.及び28.d.に記載の方法を適用して 、2-クロロ-4-メチル-3-キノリンメタノールを得た。2-クロロ-4-メチル-3-キノ リンメタノールを実施例11の工程11.j.に記載のようにして化合物(Ｍ)に結合さ せた。得られた結合生成物を実施例11の工程11.k.の方法に従って環化させた。 融点＞260℃の黄色固体が得られた。1 H-NMR(DMSO)：0.87(t，3H); 1.87(q，2H); 2.78(s，3H); 2.80(d，1H); 3.55(d ，1H); 5.27(s，2H); 5.42(d，1H); 5.52(d，1H); 6.04(s，1H); 7.39(s，1H); 7.75(t，1H); 7.88(t，1H); 8.13(d，1H); 8.25(d，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.23; 36.26; 42.36; 62.00; 73.11; 78.65; 79.13; 79.25; 99 .52; 122.36; 124.30; 127.67; 129.54; 129.55; 129.56; 140.11; 145.06; 148 .07; 152.00; 155.79; 159.09; 171.89 IR(KBr): 1649; 1751; 3404実施例30 ： 9-クロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-12-(4 -メチルピペラジノメチル)-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キ ノリン-3,15(4H,13H)-ジオン 30.a. 5-クロロ-2-クロロアセチル-4-メトキシアニリン この化合物は、Sugasawa T.; Toyoda T.; Adachi M.; Sasakura K.の論文、J ．Am．chem．Soc.,100(1978),p.4842-4852に従って得られる。ヘキサンに溶解し た三塩化硼素の１モル溶液(164ml、164ミリモル)、クロロアセトニトリル(11.4m l、180ミリモル)及びヘキサンに溶解したジエチルアンモニウムクロリドの1モル 溶液(164ml、164ミリモル)を、連続して3-クロロ-4-メトキシアニリン(23.6g、1 50ミリモル)に不活性雰囲気下に０℃で滴加した。反 応混合物を１時間加熱還流させ、０℃に冷却し、２Ｎ塩酸(90ml)を注意深く加え ることによって加水分解し、次いで１時間還流させた。反応混合物を再度冷却し 、pH14になるまで炭酸水素ナトリウムの濃厚溶液を加えた。得られた溶液を酢酸 エチルで抽出し、有機層を水洗し、次いで食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をイソペン タンに溶解し、デカントし、次いで不溶物を最小限の量のイソプロピルエーテル に溶解し、イソペンタンを加えて生成物を沈殿させた。沈殿物を濾取し、真空乾 燥した。褐色固体が17.26g得られた。1 H-NMR(CDCl3)：3.82(s，3H); 4.60(s，2H); 6.11(s，2H); 6.78(s，11H); 7.11 (s，1H) 30.b. 7-クロロ-4-クロロメチル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-キノリンカボ ン酸エチル 5-クロロ-2-クロロアセチル-4-メトキシアニリン(17g、73ミリモル)とトリエ チルアミン(18.5ml、131ミリモル)とを無水アセトニトリル(310ml)に溶解した溶 液に、エチルマロニルクロリド(17ml、131ミリモル)をアルゴン雰囲気下に０℃ で滴加した。得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いで、エタノールに 溶解したナトリウムエチラートの溶液(エタノール90ml中にナトリウム1.88g、80 ミリモルを溶解することによって調製したもの)を０℃で加えた。次いで周囲温 度で12時間攪拌した。得られた反応混合物に水300mlを加え、さらに20分間攪拌 した。生成した沈殿を濾取し、水、エタノール及びエーテルで洗浄した。真空乾 燥した後に黄色固体が16.7g得られた。1 H-NMR(DMSO)：1.31(t，3H); 3.95(s，3H); 4.36(q，2H); 4.95(s，2H); 7.46(s ，1H); 7.49(s,1H) 30.c. 2,7-ジクロロ-4-クロロメチル-6-メトキシ-3-キノリンカルボン酸エチ ル 7-クロロ-4-クロロメチル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-キノリンカルボン酸エ チル(116.7g、50ミリモル)を塩化ホスホリル(100ml)に懸濁した懸濁液を６時間 還流させた。塩化ホスホリルを蒸留した。残留物を水に溶解し、30分間攪拌した 。生成した沈殿を濾取し、中性になるまで水洗した。この沈殿 物をジクロロメタンに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。セライトを用いて濾過し 、濾液をデカントした。得られた有機層を飽和食塩水で再び洗浄した。硫酸マグ ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。褐色油状物が15.88g得られた。1 H-NMR(CDCl3)：1.47(t，3H); 4.08(t，3H); 4.55(q，2H); 4.87(s，2H); 7.35( s，1H); 8.09(s，1H) 30.d. 2,7-ジクロロ-6-メトキシ-4-(4-メチルピペラジノメチル)-3-キノリン カルボン酸エチル 2,7-ジクロロ-4-クロロメチル-6-メトキシ-3-キノリンカルボン酸エチル(6.9g 、20ミリモル)とN-メチルピペラジン(９ml、80ミリモル)との混合物を60℃に30 分間加熱した。反応物を水に希釈し、酢酸エチルで抽出した。デカントし、有機 層を水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸 発させた。残留物を水に溶解し、15分間攪拌し、濾取し、水洗し、真空乾燥した 。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(固定相：SiO2、溶出液 MeOH／CH2 Cl2:5/95〜8/92)により精製した。ベージュ色の固体生成物が6.7g得られた。1 H-NMR(CDCl3)：1.45(t，3H); 2.28(s，3H); 2.35-2.70(m，8H); 3.86(s，2H); 4.04(s，3H); 4.48(q，2H); 7.77(s，1H); 8.05(s，1H) 30.e. 2,7-ジクロロ-6-メトキシ-4-(4-メチルピペラジノメチル)-3-キノリン メタノール 2,7-ジクロロ-6-メトキシ-4-(4-メチルピペラジノメチル)-3-キノリンカルボ ン酸エチル(６g、14.5ミリモル)を塩化メチレン(120ml)に溶解した。塩化メチレ ンに溶解した水素化ジイソブチルアルミニウムの１モル溶液(60ml、60ミリモル) を徐々に加えた。周囲温度で１時間攪拌した。反応物を20％ロシェル塩水溶液に 徐々に注加した。１時間攪拌し、セライトで濾過し、デカントし、有機層を飽和 食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒 を蒸発させた。得られた固体をイソプロピルエーテルに溶解し、濾過し、真空乾 燥した。目的化合物が黄色固体の形で4.3g得られた。1 H-NMR(CDCl3)：2.27(s，3H); 2.30-2.80(m，8H); 4.03(s，2H); 4.08(s，2H); 4.96(s，2H); 5.95(s，1H); 7.37(s，1H); 8.05(s，1H) 30.f. 9-クロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-12-(4- メチルピペラジノメチル)-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キ ノリン-3,15(4H,13H)-ジオン 2,7-ジクロロ-6-メトキシ-4-(4-メチルピペラジノメチル)-3-キノリン-メタノ ールを実施例11の工程11.j.に記載のようにして化合物(Ｍ)に結合させた。得ら れた結合生成物を工程11.k.に記載の方法に従って環化させた。融点＞275℃の黄 色固体が得られた。1 H-NMR(DMSO)：0.87(t，3H); 1.84(q，2H); 2.53(s，4H); 3.08(d，1H); 3.47(d ，1H); 3.58(s，4H); 4.06(s，5H); 5.30(s，2H); 5.42(q，2H); 6.03(s，1H); 7.31(s，1H); 7.91(s，1H); 8.16(s，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.42; 36.53; 50.65; 53.30; 56.67; 62.00; 66.50; 73.32 99. 31; 104.86; 122.32; 126.94; 126.70; 129.83; 130.44; 138.89; 144.22; 148. 85; 151.05; 153.17; 155.92; 159.19; 172.06 IR(KBr)：862; 1063; 1116; 1248; 1595; 1655; 1744; 3449実施例31 ： 9-クロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-12-モ ルホリノメチル-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,1 5(4H,13H)-ジオン 3-クロロ-4-メトキシアニリンに実施例30.a.、30.b.及び30.c.に記載の方法を 適用して2,7-ジクロロ-6-メトキシ-4-クロロメチル-3-キノリンカルボン酸エチ ルを得、これをN-メチルピペラジンに代えてモルホリンを使用して実施例30.d. に記載の方法に従って処理し、次いで得られた溶液を実施例30.e.に記載の方法 に従って還元して対応するキノリンメタノールを得た。このキノリンメタノール を実施例11の工程11.j.に記載のようにして化合物(Ｍ)に結合させた。得られた 結合生成物を工程11.k.に記載の方法に従って環化させた。融点＞275℃のベージ ュ色の固体が得られた。1 H-NMR(DMSO)：0.87(t，3H); 1.84(q，2H); 2.15(s，3H); 2.32(s，4H); 2.50(s，4H); 3.08(d，1H); 3.47(d，1H); 4.06(s，5H); 5.29(s，2H); 5.46(q ，2H); 6.06(s，1H); 7.31(s，1H); 7.92(s，1H); 8.17(s，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.42; 36.51; 42.57; 45.93; 50.66; 52.83; 55.05; 56.09; 56 .72; 61.44; 73.29; 99.30; 104.89; 122.32; 126.89; 127.63; 129.85; 130.16 ; 138.78; 144.18; 148.81; 151.03; 153.01; 155.10; 159.17; 172.07 IR(KBr)：1055; 1252; 1596; 1655; 1747; 3449実施例32 ： 5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-(4-メチルピペラジノメチ ル)-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)- ジオン アニリンに実施例30.a.、30.b.及び30.c.に記載の方法を適用して2-クロロ-4- クロロメチル-3-キノリンカルボン酸エチルを得、これをN-メチルピペラジン用 いて実施例30.d.に記載の方法に従って処理し、次いで実施例30.e.に記載の方法 に従って還元して対応するキノリンメタノールを得た。このキノリンメタノール を実施例11の工程11.j.に記載のようにして化合物(Ｍ)に結合させた。得られた 結合生成物を工程11.k.に記載の方法に従って環化させた。融点＞260℃の黄色固 体が得られた。1 H-NMR(DMSO)：0.86(t，3H); 1.87(q，2H); 2.14(s，3H); 2.32-2.60(m，8H)3.0 5(d，1H); 3.48(d，1H); 4.09(q，2H); 5.42(d，1H); 5.52(d，1H); 6.03(se，1 H); 7.40(s，1H); 7.72(t，1H); 7.85(t，1H); 8.16(s，1H); 8.45(d，1H) IR(KBr)：1652; 1735; 3424実施例33 ： 5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-ピペリジノメチル-1H-オ キセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン アニリンに実施例30.a.、30.b.及び30.c.に記載の方法を適用して2-クロロ-4- クロロメチル-3-キノリンカルボン酸エチルを得、これをN-メチルピペ ラジンに代えてピペリジンを用いて実施例30.d.に記載の方法に従って処理し、 次いで実施例30.e.に記載の方法に従って還元して対応するキノリンメタノール を得た。このキノリンメタノールを実施例11の工程11.j.に記載のようにして化 合物(Ｍ)に結合させた。得られた結合生成物を工程11.k.に記載の方法に従って 環化させた。融点＞260℃の黄色固体が得られた。1 H-NMR(DMSO)：0.86(t，3H); 1.40(se，2H); 1.48(se，4H); 1.87(q，2H); 2.50 (s，4H); 3.05(d，1H); 3.48(d，1H); 4.04(q，2H); 5.33(s，2H); 5.42(d，1H) ; 5.51(d，1H); 6.07(se，1H); 7.75(t，1H); 7.85(t，1H); 8.15(d，1H); 8.45 (d，1H)13 C-NHR(DMSO)：8.47; 23.50; 25.82; 36.50; 42.50; 50.68; 54.47; 58.00; 61 .42; 73.35; 99.55; 122.61; 125.31; 127.58; 129.54; 129.55; 129.56; 129.5 7; 140.49; 144.95; 148.63; 152.41; 155.90; 159.23; 172.07 IR(KBr)：1659; 1727; 3408実施例34 ： 5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-モルホリノメチル-1H-オ キセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン アニリンに実施例30.a.、30.b.及び30.c.に記載の方法を適用して2-クロロ-4- クロロメチル-3-キノリンカルボン酸エチルを得、これをN-メチルピペラジンに 代えてモルホリンを用いて実施例30.d.に記載の方法に従って処理し、次いで実 施例30.e.に記載の方法に従って還元して対応するキノリンメタノールを得た。 このキノリンメタノールを実施例11の工程11.j.に記載のようにして化合物(Ｍ) に結合させた。得られた結合生成物を工程11.k.に記載の方法に従って環化させ た。融点＞260℃の黄色固体が得られた。1 H-NMR(DMSO)：0.86(t，3H); 1.87(q，2H); 3.05(d，1H); 3.30(s，4H); 3.49(d ，1H); 3.55(se，4H); 4.10(q，2H); 5.35(s，2H); 5.40(d，1H); 5.54(d，1H); 6.04(s，1H); 7.72(t，1H); 7.85(t，1H); 8.16(d，1H); 8.47(d，1H)13 C-NMR(DMSO)：8.42; 36.51; 42.57; 50.68; 53.51; 56.06; 61.42; 66.41; 73.34; 99.56; 122.64; 125.25; 127.56; 129.81; 139.55; 144.92; 148 .62; 152.39; 155.89; 159.21; 172.05 IR(KBr)：1657; 1729; 3347実施例35 ： 5-エチル-10-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-(4-メチルピ ペラジノメチル)-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3, 15(4H,13H)-ジオン 4-フルオロアニリンに実施例30.a.、30.b.及び30.c.に記載の方法を適用して2 -クロロ-4-クロロメチル-6-フルオロ-3-キノリンカルボン酸エチルを得、これを N-メチルピペラジンを用いて実施例30.d.に記載の方法に従って処理し、次いで 実施例30.e.に記載の方法に従って還元して対応するキノリンメタノールを得た 。このキノリンメタノールを実施例11の工程11.j.に記載のようにして化合物(Ｍ )に結合させた。得られた結合生成物を工程11.k.に記載の方法に従って環化させ た。融点＞275℃の黄色固体が得られた。1 H-NMR(DMSO)：0.87(t，3H); 1.85(q，2H); 2.15(s，3H); 2.31(m，4H); 2.50(m ，4H); 3.07(d，1H); 3.48(d，1H); 4.04(m，2H); 5.31(s，2H); 5.40(d，1H); 5.53(d，1H); 6.05(s，1H); 7.38(s，1H); 7.77(m，1H); 8.19(m，2H)13 C-NMR(DMSO)：8.43; 36.51; 42.54; 45.89; 50.67; 52.92; 54.93; 55.92; 73 .32; 99.56; 122.69; 130.43; 132.40; 139.69; 144.70; 145.84; 152.19; 155. 90; 159.17; 172.05 IR(KBr)：836; 1051; 1217; 1291; 1612; 1662; 1726実施例36 ： 5-エチル-10-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-モルホリノ メチル-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H )-ジオン 4-フルオロアニリンに実施例30.a.、30.b.及び30.c.に記載の方法を適用して2 -クロロ-4-クロロメチル-6-フルオロ-3-キノリンカルボン酸エチルを得、これを N-メチルピペラジンに代えてモルホリンを用いて実施例30.d.に 記載の方法に従って処理し、次いで実施例30.e.に記載の方法に従って還元して 対応するキノリンメタノールを得た。このキノリンメタノールを実施例11の工程 11.j.に記載のようにして化合物(Ｍ)に結合させた。得られた結合生成物を工程1 1.k.に記載の方法に従って環化させた。融点＞250℃のベージュ色の固体が得ら れた。1 H-NMR(DMSO)：0.87(m，3H); 1.85(m，2H); 2.51(m，4H); 3.06(d，1H); 3.48(d ，1H); 3.56(m，4H); 4.05(m，2H); 5.34(s，2H); 5.40(d，1H); 5.53(d，1H); 6.04(s，1H); 7.38(s，1H); 7.77(m，1H); 8.21(m，2H)13 C-NMR(DMSO)：8.40; 36.47; 42.52; 50.59; 53.40; 56.14; 61.44; 66.41; 73 .29; 99.58; 109.05; 109.28; 120.11; 120.37; 122.68; 128.53; 130.53; 132. 43; 139.13; 144.62; 145.79; 152.07; 155.94; 159.14; 161.59; 172.04 IR(KBr)：834; 860; 1061; 1118; 1215; 1286; 1516; 1609; 1658; 1734実施例37 ： 5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メチル-12-(4 -メチルピペラジノメチル)-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キ ノリン-3,15(4H,13H)-ジオン 3-フルオロ-4-メチルアニリンに実施例30.a.、30.b.及び30.c.に記載の方法を 適用して2-クロロ-4-クロロメチル-7-フルオロ-6-メチル-3-キノリンカルボン酸 エチルを得、これをN-メチルピペラジン用いて実施例30.d.に記載の方法に従っ て処理し、次いで実施例30.e.に記載の方法に従って還元して対応するキノリン メタノールを得た。このキノリンメタノールを実施例11の工程11.j.に記載のよ うにして化合物(Ｍ)に結合させた。得られた結合生成物を工程11.k.に記載の方 法に従って環化させた。融点＞260℃の黄色固体が得られた。1 H-NMR(CDCl3)：1.00(t，3H); 2.00(q，2H); 2.35(s，3H); 2.50(s，3H); 2.61( m，8H); 3.33(d，1H); 3.39(d，1H); 3.97(d，1H); 4.07(d，1H); 5.17(d，1H); 5.38(d，1H); 5.52(d，1H); 5.63(d，1H); 7.13(d，1H); 7.28(s，2H); 7.99(d ，1H) IR(KBr)：1652; 1747; 3430実施例38 ： 5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メチル-12-モ ルホリノメチル-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,1 5(4H,13H)-ジオン 3-フルオロ-4-メチルアニリンに実施例30.a.、30.b.及び30.c.に記載の方法を 適用して2-クロロ-4-クロロメチル-7-フルオロ-6-メチル-3-キノリンカルボン酸 エチルを得、これをN-メチルピペラジンに代えてモルホリンを用いて実施例30.d .に記載の方法に従って処理し、次いで実施例30.e.に記載の方法に従って還元し て、対応するキノリンメタノールを得た。このキノリンメタノールを実施例11の 工程11.j.に記載のようにして化合物(Ｍ)に結合させた。得られた結合生成物を 工程11.k.に記載の方法に従って環化させた。融点＞260℃の黄色固体が得られた 。1 H-NMR(DMSO＋CDCl3)：1.00(t，3H); 2.02(q，2H); 2.57(s，3H); 2.60(s，4H); 3.23(d，1H); 3.45(d，1H); 3.75(s，4H); 4.11(s，2H); 5.44(s，2H); 5.47(d ，1H); 5.65(d，1H); 7.62(s，1H); 7.73(d，1H); 8.24(d，2H)13 C-NMR(CF3CO2D)：8.35; 13.93; 16.01; 22.24; 25.29; 38.18; 43.42; 54.19; 56.04; 56.74; 64.16; 65.09; 77.48; 108.29; 108.57; 128.07; 128.70; 129. 90; 135.64; 138.03; 139.86; 141.10; 141.56; 147.78; 158.30; 161.87; 178. 72 IR(KBr)：117; 1609; 1654; 1750; 3437実施例39 ： 5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メチル-12-ピ ペリジノメチル-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,1 5(4H,13H)-ジオン 3-フルオロ-4-メチルアニリンに実施例30.a.、30.b.及び30.c.に記載の方法を 適用して2-クロロ-4-クロロメチル-7-フルオロ-6-メチル-3-キノリンカルボン酸 エチルを得、これをN-メチルピペラジンに代えてピペリジンを用い て実施例30.d.に記載の方法に従って処理し、次いで実施例30.e.に記載の方法に 従って還元して、対応するキノリンメタノールを得た。このキノリンメタノール を実施例11の工程11.j.に記載のようにして化合物(Ｍ)に結合させた。得られた 結合生成物を工程11.k.に記載の方法に従って環化させた。融点＞260℃の黄色固 体が得られた。1 H-NMR(CF3CO2D)：1.09(s，3H); 1.70(t，1H); 2.03(m，5H); 2.25(s，2H); 2.7 0(s，3H); 3.54(d，3H); 3.88(d，1H); 4.01(se，2H); 5.30(q，2H); 5.65(d，1 H); 5.96(d，1H); 6.10(s，2H); 8.16(d，1H); 8.35(s，1H); 8.61(s，1H)13 C-NMR(CF3CO2D)：8.47; 16.07; 20.93; 22.18; 24.76; 38.28; 43.53; 54.30; 56.12; 58.33; 64.24; 77.56; 108.37; 111.30; 128.20; 129.02; 129.98; 135 .60; 138.29; 139.90; 141.60; 142.26; 147.57; 158.28; 161.90; 167.63; 170 .31; 178.82 IR(KBr)：1605; 1655; 1728; 3399実施例40 ： 8-エチル-2,3,8,9-テトラヒドロ-8-ヒドロキシ-16-(4-メチルピペラ ジノメチル)-10H,12H-(1,4)-ジオキシノ(2,3-g)オキセピノ[3´,4´:6,7]インド リジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン 3,4-エチレンジオキシアニリンに実施例30.a.、30.b.及び30.c.に記載の方法 を適用して2-クロロ-4-クロロメチル-6,7-エチレンジオキシ-3-キノリンカルボ ン酸エチルを得、これをN-メチルピペラジンを用いて実施例30.d.に記載の方法 に従って処理し、次いで実施例30.e.に記載の方法に従って還元して対応するキ ノリンメタノールを得た。このキノリンメタノールを実施例11の工程11.j.に記 載のようにして化合物(Ｍ)に結合させた。得られた結合生成物を工程11.k.記載 のに方法に従って環化させた。融点＞260℃のベージュ色の固体が得られた。1 H-NMR(DMSO)：0.92(t，3H); 1.89(q，2H); 2.16(s，3H); 2.50(m，8H); 3.12(d ，1H); 3.50(d，1H); 3.95(s，2H); 4.47(s，4H); 5.19(q，1H); 5.43(d，1H); 5.56(d，1H); 7.35(s，1H); 7.54(s，1H); 7.76(s，1H) 13 C-NHR(DMSO)：8.45; 24.80; 36.51; 42.48; 45.90; 50.45; 52.98; 54.91; 56 .10; 61.44; 64.33; 73.30; 99.03; 109.46; 113.51; 121.95; 123.51; 127.76; 137.99; 145.00; 145.14; 145.27; 147.24; 150.53; 155.90; 159.18; 172.27; 177.00 IR(KBr)：1656; 1743; 3422実施例41 ： 9-クロロ-5-エチル-10-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-モ ルホリノメチル-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,1 5(4H,13H)-ジオン 3-クロロ-4-フルオロアニリンに実施例30.a.、30.b.及び30.c.に記載の方法を 適用して2,7-ジクロロ-4-クロロメチル-6-フルオロ-3-キノリンカルボン酸エチ ルを得、これをN-メチルピペラジンに代えてモルホリンを用いて実施例30.d.に 記載の方法に従って処理し、次いで実施例30.e.に記載の方法に従って還元して 対応するキノリンメタノールを得た。このキノリンメタノールを実施例11の工程 11.j.に記載のようにして化合物(Ｍ)に結合させた。得られた結合生成物を工程1 1.k.に記載の方法に従って環化させた。融点＞250℃のベージュ色の固体が得ら れた。1 H-NMR(CF3COOD)：1.09(t，3H); 2.30(m，2H); 3.50(d，1H); 3.90(d，1H); 3.9 8(d，4H); 4.36(s，4H); 5.38(q，2H); 5.64(d，1H); 5.96(d，1H); 6.23(q，2H ); 8.57(d，1H); 8.60(s，1H); 8.85(d，1H)13 C-NMR(CF3COOD)：8.10; 37.80; 43.11; 54.31; 55.78; 63.75; 65.11; 77.06; 128.28; 129.55; 130.33; 136.26; 137.11; 138.40; 139.67; 139.85; 148.58; 157.54; 159.74; 161.31; 178.00 IR(KBr)：848;1042; 1230; 1609; 1658; 1750; 3310; 3387実施例42 ： 5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7 ]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン 無水エタノール(１l)に溶解したβ-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシ メチルインドリジノ[1,2-b]キノリン-9-(11H)-オン-イル)-プロピオン 酸(19.5g、52ミリモル)とL-(-)-α-メチルベンジルアミン(12.12g、100ミリモル )との混合物を沸騰させ、熱濾過し、68時間放置した。生成した沈殿を濾取し、 エタノール及びエーテルで洗浄し、白色固体を9.8g得た。これをキラル(chiral) 固定相を用いた高圧親和クロマトグラフィー〔100×４mmのChiral-AGPカラム(Ch romthech製、スウェーデン国ストックホルム所在)を用いた“HPLC chiral”、pH 6.9の10mM燐酸緩衝液に溶解した２％アセトニトリル、4.5分と7.5分に溶出ピー ク〕により分析すると２つのピークを示し、それぞれは２つのピークの合計面積 の24％と74％の積分値を有していた。得られた固体を93％エタノール(350ml)に 還流温度で溶解し、次いで48時間放置した。生成した沈殿を濾過し、次いでエタ ノール及びエーテルで洗浄して、白色固体4.8gを得、これはキラルHPLCにより２ つのピークを示し、それぞれは２つのピークの合計面積の９％と91％の積分値を 有していた。得られた固体を50％エタノール(48ml)に還流温度で溶解し、次いで 48時間放置した。生成した沈殿を濾過し、次いでエタノール及びエーテルで洗浄 して、白色固体2.7gを得、これはキラルHPLCにより２つのピークを示し、それぞ れは２つのピークの合計面積の１％と99％の積分値を有していた。この得られた ジアステレオマーに富む塩を処理し、蒸留水(20ml)に溶解し、酢酸(0.35ml、6.4 ミリモル)で15分間処理した。得られた沈殿物を濾取し、水、アセトン及びエー テルで洗浄し、次いで80℃で真空乾燥して、白色固体を1.1g得た。得られた白色 固体を無水エタノール(55ml)に溶解し、濃塩酸(11.5Ｎ、11ml)を加えて黄色溶液 を得、これを周囲温度で68時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、水、アセト ン及びエーテルで洗浄し、次いで80℃で真空乾燥して、鏡像異性体に富む5-エチ ル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2- b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン770mgを得た。これを-キラルHPLC〔Chiral-AGP カラム、pH6.9の 10mM燐酸緩衝液に溶解したアセトニトリルの２〜５％の濃度勾 配により溶出した、15分と20分で溶出ピーク〕により分析すると、98％を越える 鏡像異性体であることを示した。L-(-)-α-メチルベンジルアミンをD-(+)-α-メ チルベンジルアミンに代えて前記の操作を反復した。このようにして、5-エチル -4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H- オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオンの 別の鏡像異性体を得た。 前記の方法を使用して、好ましい化合物を構成する本発明の一部として下記の 化合物を製造し得る。 10-ベンジルオキシ-5,12-ジエチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピ ノ[3´,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン； 5,12-ジエチル-4,5-ジヒドロ-5,10-ジヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7 ]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン； 5,12-ジエチル-4,5-ジヒドロ-5,10-ジヒドロキシ-11-ジメチルアミノメチル-1 H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン ； 5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-9,10-ジメトキシ-1H-オキセピノ[3´,4 ´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン； 10-ブロモ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7 ]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン； 11-ブロモ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-1H-オキセピノ [3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン； 5-エチル-12-ジメチルアミノメチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピ ノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン； 5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H,3H-シクロペンタ[g]オキセピノ[3´ ,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン； 7-エチル-7,8-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-16-(4-メチルピペラジノメチル)-9H,11 H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリ ン-3,15(4H,13H)-ジオン； 5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-(1-イミダジルメチル)-1H-オキセピ ノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン； 8-エチル-8,9-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-10H,12H-オキセピノ[3´,4´:6,7]イン ドリジノ[1,2-b]ピリド[2,3-g]キノリン-10,13(15H)-ジオン； 5-エチル-4,5,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-5-ヒドロキシ-1H,3H-ベンゾ[g]オキ セピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,17(15H)-ジオン； 8-エチル-8,9-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-14H,10H,12H-[1,3]-ジオキシノ[4,5-g] オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13(15H)-ジオン； 7-エチル-7,8-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-1H,9H,11H-オキセピノ[3´,4´:6,7]イ ンドリジノ[1,2-b]ピロロ[2,3-g]キノリン-9,12(14H)-ジオン； 7-エチル-7,8-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-1H,9H,11H-イミダゾロ[4,5-g]オキセピ ノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9,12(14H)-ジオン； 7-エチル-7,8-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-1H,9H,11H-オキセピノ[3´,4´:6,7]イ ンドリジノ[1,2-b]1,2,3-トリアゾロ[4,5-g]キノリン-9,12(14H)-ジオン； 7-エチル-7,8-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-9H,11H-オキセピノ[3´,4´:6,7]イン ドリジノ[1,2-b]チアゾロ[4,5-g]キノリン-9,12(14H)-ジオン； 7-エチル-7,8-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-9H,11H-オキサゾロ[4,5-g]オキセピノ[ 3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9,12(14H)-ジオン；本発明の化合物の薬理学的研究 １．トポイソメラーゼ１で誘発させたDNAの緩和活性の研究 反応は全て、50mMトリス-HCl(pH7.5)、50mM KCl、0.5mMジチオトレイトール、 10mM MgCl2、0.1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ウシ血清アルブミン30μg/m l及び螺旋状pUC19〔Pharmacia Biotech社(フランス国オルセー所在)製〕300ngか らなる反応用緩衝液20μl中で、所定の濃度の供試化合物を使用して又は使用せ ずに行った。試験すべき化合物は全て最初にジメチルスルホキシド(DMSO)に50mM に溶解し、他の希釈液は蒸留水を用いて調製した。DMSO中の最終濃度は１％(容 量/容量)を越えない。反応は精製した子ウシ胸腺DNAのトポイソメラーゼ１〔Gib co BRL社(英国Paisley所在)製〕を１単位添加することによって開始させ、37℃ で15分間行った。反応は１％ドデシル硫酸ナトリウム、20mM EDTA及びプロテイ ナーゼＫ〔Boehringer Mannheim社 (フランス国Melan所在)製〕500μg/mlからなる混合物３μl 加えることによって 停止させた。37℃でさらに30分間インキュベーションを行った後に、10mM Na2HP O4、0.3％ブロモフェノールブルー及び16％フィコール(Ficoll)からなる添加用 緩衝液(charging buffer)２μl を試料に加え、試料をpH7.8の36mMトリス-HCl、 30mM Na2PO4、１mMEDTA及びクロロキン(chloroquin)２μg/mlからなる緩衝液中 で1.2％寒天ゲル中で１V/cmで電気泳動に20時間供した。得られたゲルを臭化エ チジウム２μg/mlを用いて染色し、写真装置を用いて312nmのUV線で写真を撮り 、次いでbioProfilカメラ〔Vilber Lourmat社(フランス国リヨン所在)製〕で蛍 光の強さを測定し、緩和したDNAの百分率を測定した。それぞれの実験は２重に 行い少なくとも３回行った。 それぞれの実験において、螺旋状DNAプラスミドは単独で又はトポイソメラー ゼ１と共にインキュベートした。反応は15分の間隔で完結し、それぞれの供試化 合物又は対照として用いた化合物については螺旋状DNAプラスミドを試験すべき 化合物500μＭの存在下で、酵素と共に又は酵素と化合物とを用いずに、10μＭ 、100μＭ、200μＭ及び500μＭの濃度でインキュベートした。表１に示すよう に、実施例２、３、４、９、10及び11は投与量に応じてトポイソメラーゼ１によ って促進される緩和活性を阻害する。 ２．細胞増殖試験 この試験では次の８種類の腫瘍細胞：L1210(マウスの白血病)、HCT15及びLOVO (ヒトの結腸の腺癌細胞)、A549(ヒトの肺の癌腫)、A172、U373及びU87(ヒトのグ リア芽細胞腫)を使用した。これらの細胞は全て米国メリーランド州ロックビル( Rockville)所在のAmerican Type Collection Cultures(ATCC)から入手した。懸 濁状態のL1210細胞の培養は、加熱によって不活性化させた10％子ウシ胎児血清 、２mMグルタミン、ペニシリン50Ｕ/ml及びストレプトマイシン50μg/mlを補完 したダルベッコ(Dulbecco)の変性イーグル培地(DMEM)〔BioWhitaker社(ベルギー 国Verviers所在)製〕中で培養した。HT29細胞は、加熱によって不活性化させた1 0％子ウシ胎児血清、２mMグルタミン及びゲンタマイシン50μg/mlを補完した5aM cCoy培地〔Gibco社(英国Paisley所在)製〕中で単層培養で培養した。その他の前 記細胞は、加熱によって不活性化させた５％子ウシ胎児血清、２mMグルタミン、 ペニシリン50Ｕ/ml及びストレプトマイシン50μg/mlを補完したアール(Earle)の 変性必須培地〔EMEM；Gibco社(英国Paisley所在)製〕中で培養した。前記の細胞 は全て、95％の空気と５％のCO2を含有する湿潤雰囲気中で37℃で培養した。 前記の腫瘍細胞の増殖阻止をMTT試験によって調べ、(細胞培養の必要性に応じ て)培地中のL1210細胞1500個をマイクロプレート〔組織培養レベル：96ウェル( 穴)、平底〕のウェル中に植菌し、24時間後に供試化合物で処理した。これらの 投薬量応答研究に関しては、細胞をそれぞれの供試化合物又はその対応溶媒(対 照)と共に１×10-10〜１×10-4Ｍの最終濃度で48時間培養した。供試化合物は全 て使用する直前にジメチルスルホキシド(DMSO)に50mMの濃度で溶解した。他の薬 剤の希釈は培地中で行った。DMSOの最終濃度は0.2％（容量／容量)を越えてはな らない。対照として、薬剤溶液を供試化合物と同じ方法で連続的に希釈した溶媒 に置き代えた。 一定時間培養した後に、それぞれのウェルに標識試薬MTT〔3-(4,5-ジメチルチ アゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド；チアゾールブルー 、Sigma社(米国ミズリー州セントルイス所在)製〕を0.3mg／mlの最終濃度で加え た。細胞を湿潤雰囲気中で37℃で４時間培養した。この段階で は、生存細胞のミトコンドリア・デヒドロゲナーゼが前記の黄色のテトラゾリウ ム塩MTTを紫色のホルマザン結晶に変化させる。上清を取り除き、生成したホル マザン結晶をDMSOに溶解した。得られた着色溶液を走査マルチキューブ分光光度 計を使用して570nmにおける吸光度により定量した。細胞増殖に関するデータは 、薬剤処理したウェル中の生存細胞数を対照標準の生存細胞数で割った百分率と して表した。それぞれの点は独立した３回の実験の平均を表し、それぞれの実験 は６個の測定値を表す。 その他の細胞系(HCT15、LOVO、A549、A172、U373、U87)については、細胞1000 〜2000個をマイクロプレートのウェルに植菌し、24時間後に薬剤処理した。これ らの細胞をそれぞれの供試化合物又はその対応溶媒(対照)と共に１×10-10〜１ ×10-4Ｍの最終濃度で72時間培養した。 得られた結果は、薬剤処理した細胞の光学密度(DO)を対照の細胞(DMSOで処理 した細胞)のDOで割ることによって算出した増殖率として表した。表IIに示すよ うに、供試化合物は投与量の関数として細胞の増殖を阻止した。 ３．生体内(in vivo)発現試験 本発明の化合物をマウスの白血病L1210細胞を使用して生体内試験した。前記 腫瘍細胞をDBA/2マウス〔Lafacedu(フランス国リヨン所在)産〕にi.p.経路で移 植した。前記の実験において、細胞106個／0.2mlを雌性B6D2F1マウスにi.p.経由 で移植した。薬剤処理は、白血病細胞の移植から１日後に開始し、４日又は８日 間続けた。供試化合物は種々の濃度でi.p.又はi.v.投与し、投与量は体重10g当 たり0.1mlに調整した。未処理のマウスは、白血病細胞L1210の移植後９〜14日で 死亡し、供試化合物で処理したマウスは最高で60日間生存することが認められた 。 前記の実験は5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6 ,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオンを用いて行った。この 化合物は、0.32〜2.5mg/kgの濃度で４日間のi.p.投与及び0.32〜5.0mg/kgの濃度 で８日間のi.v.投与それぞれにおいてマウスの生存期間を50％延長した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/61 Ｃ０７Ｄ 213/61 213/64 213/64 491/04 491/04 491/22 491/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 プラ ロダス，フランチエスカ スペイン国 イー−17430 サンタ コロ マ デ フアメルス，リュ シヤンプロド ン，55 (72)発明者 ポミエ，ジヤック フランス国 エフ−92700 コロンブス, アヴニュ アンリイ−バルビュゼ，93／95 (72)発明者 ユリバリ，ジエラル フランス国 エフ−91440 ビュレ−シユ ール−イベット，リュ デュ ロアイヨー ム，20

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．カンプトテシンのヒドロキシラクトンがβ−ヒドロキシラクトン又はβ− ヒドロキシラクトンの開環により得られる、対応するβ−ヒドロキシ酸又はβ− ヒドロキシ酸の誘導体又はβ−ヒドロキシ酸の製剤学的に許容される塩であるこ とを特徴とするカンプトテシンの同族体。 ２．前記化合物が式(I)又は(II) [式中、Ｒ1は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキ ル、低級アルコキシ低級アルキル又は低級アルキルチオ低級アルキルを表す； Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各々、Ｈ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、低 級アルケニル、シアノ、低級シアノアルキル、ニトロ、低級ニトロアルキル、ア ミド、低級アミドアルキル、ヒドラジノ、低級ヒドラジノアルキル、アジド、低 級アジドアルキル、(CH2)mNR6R7、(CH2)mOR6、(CH2)mSR6、(CH2)mCO2R6、(CH2)m NR6C(O)R8、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mOC(O)R8、O(CH2)mNR6R7、OC(O)NR6R7、OC(O)( CH2)mCO2R6又は(CH2)n[N=X]、OC(O)[N=X]、(CH2)mOC(O)[N=X]、置換又は非置換 アリール又は低級アリールアルキル(ここで、置換基は低級アルキル、ハロ、ニ トロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキ ル、低級アルコキシ又は低級アルコキシ低級アルキルである)を表すか、又は、 Ｒ2とＲ3は一緒に３又は４員の分子鎖の形成しておりそして上記分子鎖の構成員 はCH、CH2、O、S、N又はNR9からなる群から選ばれる； Ｒ5はＨ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低 級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、シクロアルキル、 低級シクロアルキルアルキル、シアノ、シアノアルキル、低級アルキル低級スル ホニルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ニトロ、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mNR6C (O)R8、(CH2)mNR6R7、(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7、(CH2)mOC(O)R8、(CH2)mOC(O)N R6R7、(CH2)mS(O)qR11、(CH2)mP(O)R12R13、(CH2)2P(S)R12R13又は(CH2)n[N=X] 、OC(O)[N=X]、(CH2)mOC(O)[N=X]、置換又は非置換アリール又は低級アリールア ルキル(ここで、置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキル アミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ又は低級 アルコキシ低級アルキルである)を表す； Ｒ6及びＲ7は、各々、Ｈ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アル キル低級アミノアルキル、低級アミノアルキル、シクロアルキル、低級シクロア ルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルキル、低級ハロアル キル又は置換又は非置換アリール又は低級アリールアルキル(ここで、置換基は 低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル 、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ又は低級アルコキシ低級アルキルで ある)を表す； Ｒ8はＨ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルア ミノ、低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アミノアルキル、シクロアルキル 、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコ キシ低級アルキル、低級ハロアルキル又は置換又は非置換アリール又は低級アリ ールアルキル(ここで、置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級ア ルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ又 は低級アルコキシ低級アルキルである)を表す； Ｒ9はＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール又は低級アルキル、ハ ロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシ アルキル、低級アルコキシ及び低級アルコキシ低級アルキルからなる群から選ば れた１個又はそれ以上の基によって置換されているアリールを表す； Ｒ10はＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アリール 又は低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級アルコ キシ低級アルキルからなる群から選ばれた１個又はそれ以上の基によって置換さ れているアリールを表す； Ｒ11は低級アルキル、アリール、(CH2)mOR14、(CH2)mSR14、(CH2)2NR14R15又 は(CH2)m[N=X]を表す； Ｒ12及びＲ13は、各々、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、アルコキ シ又はアミノを表す； Ｒ14及びＲ15は、各々、Ｈ、低級アルキル又はアリールを表す； Ｒ16はＨ又はOR21を表す； Ｒ17はOR6又はNR6R7を表す； Ｒ18及びＲ19は、各々、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロ キシを表す； Ｒ20はＨ又はハロを表す； Ｒ21はＨ、低級アルキル、CHO又はC(O)(CH2)mCH3を表す； mは０〜６の整数である； nは１又は２である； qは０〜２の整数である；そして [N=X]は４〜７員の複素環基を表し、Xは上記複素環基を完成するのに必要なか つO、S、CH2、CH、N、NR9及びCOR9からなる群から選ばれた分子鎖を表す]で表さ れる、かつ、ラセミ体又は鏡像体の形又はこれらの任意の組合せの形である化合 物又はその製剤学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ1が低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、低級アルコキ シ低級アルキル又は低級アルキルチオ低級アルキルを表し； Ｒ5がＨ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア ルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、シクロアルキル、低級 シクロアルキルアルキル、シアノ、シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、 ニトロ、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mNR6C(O)R8、(C2)mNR6R7、(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6 R7、(CH2)mOC(O)R8、(CH2)mOC(O)NR6R7又は (CH2)n[N=X]、OC(O)[N=X]、(CH2)mOC(O)[N=X]、置換又は非置換アリール又は低 級アリールアルキルを表し； Ｒ12及びＲ13が、各々、低級アルキルを表し； Ｒ16がOR21を表し； Ｒ18、Ｒ19及びＲ20がＨを表す、請求項２に記載の化合物又はその製剤学的に 許容される塩。 ４．Ｒ1が低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル又は低級アルコ キシ低級アルキルを表し； Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、各々、Ｈ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、ニ トロ、アミド、低級アミドアルキル、ヒドラジノ、低級ヒドラジノアルキル、ア ジド、低級アジドアルキル、(CH2)mNR6R7、(CH2)mOR6、(CH2)mSR6、(CH2)mC(O)R8 、OC(O)NR6R7、(CH2)n[N=X]、置換又は非置換(CH2)mOC(O)[N=X]又はOC(O)[N=X] を表すか、又は、Ｒ2とＲ3は一緒に３又は４員の分子鎖の形成しておりそして上 記分子鎖の構成員はCH、CH2、O、S、N又はNR9からなる群から選ばれたものであ り； Ｒ5がＨ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア ルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、低級ヒドロキシアルキ ル、ニトロ、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mNR6C(O)R8、(CH2)mNR6R7、(CH2)mN(CH3)(CH2 )nNR6R7、(CH2)mOC(O)R8、(CH2)mOC(O)NR6R7、(CH2)n[N=X]又は置換又は非置換O C(O)[N=X]又は(CH2)mOC(O)[N=X]を表し； Ｒ6及びＲ7が、各々、Ｈ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アル キル低級アミノアルキル、低級アミノアルキル、シクロアルキル、低級シクロア ルキルアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アリール、低級アリールアルキ ル又は低級ハロアルキルを表し； Ｒ8がＨ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルアミノ、低 級アルキル低級アミノアルキル、低級アミノアルキル、シクロアルキル、低級シ クロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級 アルキル、低級ハロアルキル、アリール又は低級アリールアルキルを表し； Ｒ9がＨ、低級アルキル又は低級ハロアルキルを表し； Ｒ10がＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル又は低級アルコキシを表し； Ｒ11が低級アルキルを表し； Ｒ14及びＲ15が、各々、Ｈ又は低級アルキルを表す、請求項３に記載の化合物 又はその製剤学的に許容される塩。 ５．Ｒ1がエチル基を表す、請求項４に記載の化合物又はその製剤学的に許容 される塩。 ６．前記化合物が式(I)の化合物である、請求項５に記載の化合物又はその製 剤学的に許容される塩。 ７．前記化合物が式(II)の化合物である、請求項５に記載の化合物又はその製 剤学的に許容される塩。 ８．Ｒ2及びＲ3が、各々、Ｈ、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル又は(C H2)mOR6を表すか又はＲ2とＲ3が一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ を表し、Ｒ4及びＲ5が、各々、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルで置換されてい るか又は置換されていない(CH2)mNR6R7又は(CH2)n[N=X]を表す、請求項６に記載 の化合物又はその製剤学的に許容される塩。 ９．Ｒ4がＨ又は(CH2)mNR6R7（ここで、Ｒ6とＲ7は、各々、Ｈ又は低級アルキ ルを表す）を表し、Ｒ5がＨ、低級アルキル又は置換又は非置換(CH2)n[N=X]を表 し、[N=X]がピペラジニル又はモルホリニル基を表し、前記置換基が低級アルキ ルである、請求項８に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩。 10．Ｒ2がＨ又はハロを表し、Ｒ3がＨ、低級アルキル、ハロ又はOR6（ここで Ｒ6はＨ、低級アルキル又は低級アリールアルキルを表す）を表す、請求項９に 記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩。 11．Ｒ2がＨ、クロロ又はフルオロを表し、Ｒ3がＨ、フルオロ、クロロ、メチ ル又はメトキシを表す、請求項10に記載の化合物又はその製剤学的に許容される 塩。 12．Ｒ2とＲ3が一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成している 、請求項９に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩。 13．前記化合物が、下記の名称の化合物から選ばれる、請求項６に記載の化合 物又はその製剤学的に許容される塩： −5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]-インド リジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5,12-ジエチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]- インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −8-エチル-2,3,8,9-テトラヒドロ-8-ヒドロキシ-10H,12H-[1,4]ジオキシノ[2 ,3-g]オキセピノ[3´,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13(15H)-ジオ ン −10-ベンジルオキシ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3 ´,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-4,5-ジヒドロ-5,10-ジヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]- インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −11-(ジメチルアミノ)メチル-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5,10-ジヒドロキシ-1H -オキセピノ[3´,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-1H-オキセ ピノ[3´,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −9-クロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メチル-1H-オキセピノ[ 3´,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-9,10-ジフルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´ ,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −7-エチル-7,8-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-9H,11H-[1,3-]ジオキソロ[4,5-g]-オ キセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9,12(14H)-ジオン −9-クロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-1H-オキセピ ノ[3´,4´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-1H-オキセピノ[3´,4´ :6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −9,11-ジクロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4 ´:6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メチル-1H-オキセピ ノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-10-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´ :6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −10-クロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピノ[3´,4´:6 ,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −10-クロロ-5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-1H-オキセピ ノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5,12-ジエチル-4,5-ジヒドロ-5,10-ジヒドロキシ-11-モルホリノメチル-1H- オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5,12-ジエチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-1H-オ キセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-メチル-1H-オキセピノ[3´,4´:6 ,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −9-クロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-12-(4-メチル ピペラジノメチル)-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン- 3,15(4H,13H)-ジオン −9-クロロ-5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メトキシ-12-モルホリ ノメチル-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,1 3H)-ジオン −5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-(4-メチルピペラジノメチル）-1H -オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-ピペリジノメチル-1H-オキセピノ [3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-モルホリノメチル-1H-オキセピノ [3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-10-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-(4-メチルピペラジ ノメチル)-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H, 13H)-ジオン −5-エチル-10-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-モルホリノメチル-1 H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メチル-12-(4-メチル ピペラジノメチル)-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン- 3,15(4H,13H)-ジオン −5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メチル-12-モルホリ ノメチル-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,1 3H)-ジオン −5-エチル-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-10-メチル-12-ピペリジ ノメチル-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,1 3H)-ジオン −8-エチル-2,3,8,9-テトラヒドロ-8-ヒドロキシ-16-(4-メチルピペラジノメ チル)-10H,12H-(1,4)ジオキシノ(2,3-g)オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[ 1,2-b]キノリン-10,13(15H)-ジオン 9-クロロ-5-エチル-10-フルオロ-4,5-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-12-モルホリノ メチル-1H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15(4H,13H )-ジオン。 14．Ｒ2及びＲ3が、各々、Ｈ、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル又は(C H2)mOR6を表すか、又は、Ｒ2とＲ3が-緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキ シを形成しており；Ｒ4及びＲ5が、各々、Ｈ、低級アルキル、(CH2)mNＲ6Ｒ7又 は低級アルキルによって置換されているか又は置換されていない(CH2)n[N=X]を 表し；Ｒ20がＨを表し、Ｒ17がOR6（ここでＲ6はＨ又は低級アルキルを表す）又 はNR6R7（ここでＲ6とＲ7は各々、Ｈ，低級アル キル、アリール又は低級アリールアルキルを表す）を表す；請求項７に記載の化 合物又はその製剤学的に許容される塩。 15．Ｒ4がＨ又は(CH2)mNR6R7（ここでＲ6とＲ7、各々、Ｈ又は低級アルキルを 表す）を表し；Ｒ5がＨ、低級アルキル又は低級アルキルによって置換されてい るか又は置換されていない(CH2)n[N=X]を表し；[N=X]がピペリジニル又はモルホ リニルを表し；Ｒ17がOR6（ここでＲ6はＨ又は低級アルキルを表す）を表す、請 求項13に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩。 16．Ｒ2がＨ又はハロを表し；Ｒ3がＨ、低級アルキル、ハロ又はOR6（ここで Ｒ6はＨ又は低級アルキルを表す）を表す、請求項14に記載の化合物又はその製 剤学的に許容される塩。 17．Ｒ2がＨ、クロロ又はフルオロを表し、Ｒ3がＨ、クロロ、フルオロ、メチ ル又はメトキシを表す、請求項16に記載の化合物又はその製剤学的に許容される 塩。 18．Ｒ2とＲ3が一緒にジオキシメチレン又はジオキシエチレンを形成している 、請求項15に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩。 19．前記化合物が、下記の名称の化合物から選ばれる、請求項７に記載の化合 物又はその製剤学的に許容される塩： −tert-ブチルβ−エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11 H)-インドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオネート −エチル β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)-イ ンドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオネート −β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)-インドリ ジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオン酸 −メチル β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)-イ ンドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオネート −エチル β-エチル-α,α-ジフルオロ-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル -9-オキソ(11H)-インドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオネート −エチル β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H) -インドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオネート −tert-ブチル β-エチル-β-ヒドロキシ-γ-(8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11 H)-インドリジノ-[1,2-b]キノリン-7-イル)-プロピオネート −β-エチル-γ-(12-エチル-8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)-インドリジノ- [1,2-b]キノリン-7-イル)-β-ヒドロキシ-プロピオン酸 −γ-(12-ベンジルオキシ-8-ヒドロキシメチル-9-オキソ(11H)-インドリジノ-[1 ,2-b]キノリン-7-イル)-β-エチル-β-ヒドロキシ-プロピオン酸(Ｅ) 20．一般式 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ20は前記の意義を有する）のカンプト テシンのα-ヒドロキシラクトンを還元して一般式Ａ （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ20は前記の意義を有する）のα-ヒドロ キシラクトールを取得し； かく形成された化合物Ａの隣接するカルビノールを連結する炭素−炭素結合を 適当な酸化剤で処理することにより切断して、式Ｂ （式中、（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ20は前記の意義を有する）の 化合物を取得し； かく形成された式Ｂの化合物を官能化されたアルキル化剤で処理しそして式Ｂ の化合物のホルミル官能基を切断して、一般式Ｃ （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は前記の意義を有し、 Ｒ17はOR6を表し、Ｒ6は低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルア ルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルキル、アリール又は低級アリ ールアルキルを表す）のβ-ヒドロキシエステルを取得し； 一般式Ｃの化合物を環化して、一般式Ｄ （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は前記の意義を有する ）を取得し； 一般式Ｄのラクトンを開環して、一般式Ｅ （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は前記の意義を有し、 Ｒ16はOR21（Ｒ21はＨ又は低級アルキルを表す）を表し、Ｒ17はOR6又はNHR6を 表し、Ｒ6はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル 、低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルキル、アリール又は低級アリールア ルキルを表す）を得ることを特徴とする、請求項２〜19のいずれかに記載の一般 式I及びIIの化合物の製造方法。 21．一般式Ｍ （式中、Ｒ1、Ｒ18及びＲ19は前記の意義を有し、Ｒ20は水素又はハロゲン原子 を表す）の化合物と、一般式Ｎ （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記の意義を有し、Ｘはハロゲン原子を 表す）の化合物とをカップリングさせて、一般式Ｏ （Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＸは前記の意義を有する） の化合物を取得し； ついで、一般式Ｏの化合物を環化して、前記式Ｄの化合物を得ることを特徴と する、請求項２〜19のいずれかに記載の一般式I及びIIの化合物の製造方法。 22．新規な工業的製品としての、一般式I´ （式中、Ｒ1は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアル キル、低級アルコキシ低級アルキル又は低級アルキルチオ低級アルキルであり； Ｒ20はＨ又はハロであり；Ｒ22はF、Cl 又は低級アルコキシであり；Ｒ23は一次 ヒドロキシ保護基である）の化合物。 23．新規な工業的製品としての、一般式Ｍ （式中、Ｒ1は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアル キル、低級アルコキシ低級アルキル又は低級アルキルチオ低級アルキル であり；Ｒ18及びＲ19は、各々、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ又は ヒドロキシであり；Ｒ20はＨ又はハロである）の化合物。 24．Ｒ1がエチルを表し、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20はＨを表す、請求項23に記載の 化合物。 25．医薬としての、請求項１に記載の化合物及びその製剤学的に許容される無 機酸又は有機酸との酸付加塩。 26．医薬としての、請求項２〜19のいずれかに記載の式(I)又は(II)の化合物 及び式(I)又は(II)の化合物と製剤学的に許容される無機酸又は有機酸との酸付 加塩。 27．請求項25又は26に記載の医薬の少なくとも１種を活性成分として含有する 医薬組成物。 28．請求項１〜19のいずれかに記載の式(I)又は(II)の製品の、トポイソメラ ーゼを抑制するための医薬の調製における使用。 29．請求項１〜19のいずれかに記載の式(I)又は(II)の製品の、抗腫瘍性医薬 の調製における使用。 30．請求項１〜19のいずれかに記載の式(I)又は(II)の製品の、抗ウイルス性 医薬の調製における使用。 31．請求項１〜19のいずれかに記載の式(I)又は(II)の製品の、抗寄生虫性医 薬の調製における使用。
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