RO117918B1 - Compusi analogi camptotecinei, procedeu de preparare, intermediar, compozitie farmaceutica si utilizare - Google Patents
Compusi analogi camptotecinei, procedeu de preparare, intermediar, compozitie farmaceutica si utilizare Download PDFInfo
- Publication number
- RO117918B1 RO117918B1 RO97-02400A RO9702400A RO117918B1 RO 117918 B1 RO117918 B1 RO 117918B1 RO 9702400 A RO9702400 A RO 9702400A RO 117918 B1 RO117918 B1 RO 117918B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- lower alkyl
- ethyl
- hydroxy
- alkyl
- indolizino
- Prior art date
Links
- -1 Camptothecin analogue compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 100
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 154
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical group C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 251
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 97
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 74
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 20
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 16
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 16
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005335 azido alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UWVXWJCYPPLTLR-UHFFFAOYSA-N indolizino[1,2-b]quinoline Chemical compound C1=CC=CN2C=C(C=C3C(C=CC=C3)=N3)C3=C21 UWVXWJCYPPLTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001277 beta hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 86
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VPDAGUVEZGEHJJ-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-2-ylethanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCO)=CC=C21 VPDAGUVEZGEHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-1-isoquinolinyl)oxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(OCCN(C)C)=NC(CCCC)=CC2=C1 XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGRHBBRSAFPBIN-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1F MGRHBBRSAFPBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- NJDRPJVBIARJSE-UHFFFAOYSA-N (7-iodo-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-yl)methanol Chemical compound O1CCOC2=C1C=C1C=C(CO)C(I)=NC1=C2 NJDRPJVBIARJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUHZUTXQRKTION-UHFFFAOYSA-N (9-oxo-7-propanoyl-11h-indolizino[1,2-b]quinolin-8-yl)methyl formate Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC(=C(C3=O)COC=O)C(=O)CC)C4=NC2=C1 XUHZUTXQRKTION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1Cl XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WUAFAOAHXQINDX-UHFFFAOYSA-N (2-iodo-6-phenylmethoxyquinolin-3-yl)methanol Chemical compound C=1C=C2N=C(I)C(CO)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 WUAFAOAHXQINDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTKXLGPHEBJJTA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxy-3-(phenylmethoxymethyl)pyridine Chemical compound C=1C=NC(OC)=C(COCC=2C=CC=CC=2)C=1C1(CC)OCCO1 HTKXLGPHEBJJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHTFEANXLNNBOX-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-7-propanoyl-11h-indolizino[1,2-b]quinolin-9-one Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC(=C(C3=O)C)C(=O)CC)C4=NC2=C1 QHTFEANXLNNBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- HRAABQKKJNPPIE-UHFFFAOYSA-N [4-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxypyridin-3-yl]methanol Chemical compound C=1C=NC(OC)=C(CO)C=1C1(CC)OCCO1 HRAABQKKJNPPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- QFLKVUBEINKESQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4-(chloromethyl)quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=C(CCl)C(C(=O)OCC)=C(Cl)N=C21 QFLKVUBEINKESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKZCQRVTQMFRPY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4-ethyl-7-fluoro-6-methoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C(CC)C(C(=O)OCC)=C(Cl)N=C21 NKZCQRVTQMFRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLGBZELRKGPBFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethyl-7-fluoro-6-methoxy-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C(CC)C(C(=O)OCC)=C(O)N=C21 PLGBZELRKGPBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTHSKEJIHSSTBD-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-ethyl-7-fluoro-6-methoxyquinolin-3-yl)methanol Chemical compound FC1=C(OC)C=C2C(CC)=C(CO)C(Cl)=NC2=C1 YTHSKEJIHSSTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOXZADPSQEMRT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-fluoro-5-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC(OC)=C(F)C=C1N APOXZADPSQEMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHONLVKPBHGMJH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyridin-4-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 GHONLVKPBHGMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYVSHNMZZWFXAP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methoxy-3-(phenylmethoxymethyl)pyridin-4-yl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=NC(OC)=C1COCC1=CC=CC=C1 UYVSHNMZZWFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQAUSOMTDINJHO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-phenylmethoxyquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C2C=C(C=O)C(Cl)=NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GQAUSOMTDINJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKEFUXJDYQAQTF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-chloro-4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)CCl)C=C1Cl GKEFUXJDYQAQTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GWWCAPKMMKJXBV-UHFFFAOYSA-N 20-ethyl-7-fluoro-10-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.9.0.02,11.04,9.015,21]docosa-1,3,5,7,9,11,14,21-octaen-20-ol Chemical compound C(C)C1(CCOCC2=CN3C=C4C(N=C5C=CC(=CC5=C4CN4CCN(CC4)C)F)=C3C=C21)O GWWCAPKMMKJXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJWAPDSCYTZUJU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1F LJWAPDSCYTZUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQPTUDGMPJOSO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxypyridine Chemical compound C=1C=NC(OC)=CC=1C1(CC)OCCO1 UOQPTUDGMPJOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXXVVMIKLBWHJ-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpyran-3,4-diol Chemical compound CCC1(O)C=COC=C1O UWXXVVMIKLBWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-dioxine Chemical compound C1OCC=CO1 UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADEKJVNFIQUGRR-UHFFFAOYSA-N 4h-pyridin-3-one Chemical compound O=C1CC=CN=C1 ADEKJVNFIQUGRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNGHZUGLXCTE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-5-hydroxy-8-oxa-12,26-diazahexacyclo[12.12.0.02,12.04,10.016,25.018,23]hexacosa-1(26),2,4(10),14,16,18(23),24-heptaene-7,11-dione Chemical compound CCC1(O)CC(=O)OCC(C2=O)=C1C=C1N2CC2=CC3=CC(CCCC4)=C4C=C3N=C21 INUNGHZUGLXCTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUKDHRPKVWTHQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinoline-8-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=C1C=C1N=C(Cl)C(C=O)=CC1=C2 QRUKDHRPKVWTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 7-ethylcamptothecin Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- XXULBCULMJWICX-UHFFFAOYSA-N 7-iodo-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinoline-8-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=C1C=C1N=C(I)C(C=O)=CC1=C2 XXULBCULMJWICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXJAVUNIUDQIHZ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(CCOCC2=CN3C=C4C(N=C5C=C(C(=CC5=C4)OC)OC)=C3C=C21)O Chemical compound C(C)C1(CCOCC2=CN3C=C4C(N=C5C=C(C(=CC5=C4)OC)OC)=C3C=C21)O AXJAVUNIUDQIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYGVKHVOSYGAF-UHFFFAOYSA-N CCC1(CCOCC2=CN3C=C4C=C5C=C(C=CC5=NC4=C3C=C21)Br)O Chemical compound CCC1(CCOCC2=CN3C=C4C=C5C=C(C=CC5=NC4=C3C=C21)Br)O MYYGVKHVOSYGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100024607 DNA topoisomerase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710119265 DNA topoisomerase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011981 development test Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- BUACSMWVFUNQET-UHFFFAOYSA-H dialuminum;trisulfate;hydrate Chemical compound O.[Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O BUACSMWVFUNQET-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GDTRAYDPXKZJGD-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryl hypochlorite Chemical compound ClOP(Cl)(Cl)=O GDTRAYDPXKZJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- NTGONJLAOZZDJO-UHFFFAOYSA-M disodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Na+] NTGONJLAOZZDJO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KPLQLPYYFABVPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,7-dichloro-4-(chloromethyl)-6-methoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C(CCl)C(C(=O)OCC)=C(Cl)N=C21 KPLQLPYYFABVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDOXAOKBPRCQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,7-dichloro-6-methoxy-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(Cl)N=C2C=C(Cl)C(OC)=CC2=C1CN1CCN(C)CC1 IBDOXAOKBPRCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)Br ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOZNOAVYNVWQX-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-4-(chloromethyl)-6-methoxy-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C(CCl)C(C(=O)OCC)=C(O)N=C21 XPOZNOAVYNVWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- OXZOLXJZTSUDOM-UHFFFAOYSA-N fluoro 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FOC(=O)C(F)(F)F OXZOLXJZTSUDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N o-aminoacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1N GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)(C)C JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Inventia se refera la o noua clasa de compusi analogi camptotecinei, care au o beta-hidroxilactona in locul alfa-hidroxilactonei din structura camptotecinei naturale, ceea ce confera compusilor o activitate biologica superioara in ceea ce priveste inhibarea topoizomerazei I si actiunea antitumorala, antivirala si antiparazitara.
Description
Invenția se referă la compuși analogi camptotecinei, procedeu de preparare, intermediar, compoziție farmaceutică și utilizare, cu aplicabilitate în industria produselor farmaceutice de uz terapeutic.
Este cunoscut compusul camptotecină ca un produs natural care a fost izolat pentru prima dată din frunzele și din scoarța plantei chinezești numită Camptotheca acuminata (vezi Wall și colaboratorii săi J. Amer. Soc. 88:3888 (1966)). Camptotecina este un compus pentaciclic constituit dintr-un fragment indolizino [1,2-b]-chinoleinic fuzionat cu o σ-hidroxilactonă cu șase lanțuri. Carbonul din poziția 20, care poartă gruparea α-hidroxi, este asimetric și conferă moleculei putere rotativă. Forma naturală a camptotecinei posedă configurația absolută “S” la carbon 20 și corespunde următoarei formule:
Camptotecina prezintă o activitate anti-proliferativă în numeroase linii celulare canceroase, conținând linii celulare cu tumori umane ale colonului, ale plămânului și sânului (Suffness M. și colaboratorii: The Alkaloids Chemistry and Pharmacology, Bross A., voi.25, p.73 (Academic Press, 1985)). Se sugerează că activitatea anti-proliferativă a camptotecinei este în legătură cu activitatea sa inhibitoare asupra topoizomerazei I a ADN.
S-a indicat faptul că σ-hidroxilactona era o cerință absolută pentru activitatea simultană in vivo și in vitro a camptotecinei (Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmesil M. și colaboratorii, p.27 (CRC Press, 1995); Wall, M. J. Med.Chem. 32, 715 (1982) și Crow și colaboratorii, J. Med. Chem. 36: 4160 (1992)).
Problema, pe care o rezolvă invenția, este furnizarea unei noi clase de compuși ai camptotecinei, în care o β-hidroxilactonă înlocuiește α-hidroxilactona naturală a camptotecinei. Compușii, conform prezentei invenții, prezintă o susținută activitate biologică, neîntâlnită în stadiul cunoscut, anterior, al tehnicii.
Compușii analogi camptotecinei, conform invenției, conțin o /3-hidroxilactonă sau βhidroxiacidul corespunzător rezultat din deschiderea ciclului acestei lactone sau un derivat al acestui /3-hidroxiacid.
Invenția are în particular ca obiect compușii cu formula generală structurală I:
(I)
RO 117918 Β1
| în care: | ||
| Ri | reprezintă un alchil inferior, un alchenil inferior, un alchinil inferior, un haloalchil inferior, un alcoxi inferior alchil inferior sau alchiltio inferior alchil inferior; | 50 |
| R2> R3 și R4 | reprezintă, independent, H, halo, haloalchil inferior, alchil inferior, alchenil inferior, ciano, cianoalchil inferior, nitro, nitroalchil inferior, amido, amidoalchil inferior, hidrazino, hidrazinoalchil inferior, azido, azido alchil inferior, | 55 |
| (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mCO2R6, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mOC(O)R8, O(CH2)mNR6R7, OC(O)NR6R7, OCiOXCH^CO.Rg, sau (CH2)n(N=X), OC(O)(N=X), (CH2)nOC(O)(N=X), arii sau arilalchil inferior substituit sau nesubstituit, în care substituentul este un alchil inferior, halo, nitro, amino, alchilamino inferior, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior sau R2, și R3 formează împreună un lanț de 3 sau 4 atomi, în care elementele lanțului sunt selecționate din grupul constituit din CH, CH2, 0, S, N sau NR9; | 60 | |
| r5 | reprezintă H, halo, haloalchil inferior, alchil inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior alchil inferior, alchiltio inferior alchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil | 65 |
| inferior, ciano, cianoalchil, alchil inferior sulfonilalchil inferior, hidroxialchil inferior, nitro, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, (CH^SiO^R^CHJJ^COR^R^, (CH2)mP(S)R12R13, sau un radical (CH2)„(N=X), OC(O)(N=X), (CH2)mOC(O)(N=X), arii sau arilalchil inferior substituit sau nesubstituit, în care substituentul este un alchil inferior, halo, nitro, amino, alchilamino inferior, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior; | 70 | |
| Re ȘÎ R7 | reprezintă, independent, H, un alchil inferior, hidroxialchil inferior, alchil inferior aminoalchil inferior, aminoalchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, alchenil inferior, alcoxi inferior alchil inferior, haloalchil inferior, radicalul substituit sau nesubstituit sau arii, sau arilalchil inferior în care substituentul este un alchil inferior, halo, nitro, amino, alchil inferior amino, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior sau alcoxi inferior alchil | 75 |
| inferior; | 80 | |
| Re | reprezintă H, un alchil inferior, hidroxialchil inferior, alchil inferior amino, alchil inferior aminoalchil inferior, aminoalchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, alchenil inferior, alcoxi inferior alchil inferior, haloalchil inferior, sau radicalul substituit sau nesubstituit arii sau arilalchil inferior, în care substituentul este un alchil inferior, halo, nitro, amino, alchil inferior amino, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior; | 85 |
| r9 | reprezintă H, un alchil inferior, haloalchil inferior, arii, sau arii substituit cu una sau mai multe grupări alese dintre radicalii alchil inferior, halo, nitro, amino, alchil inferior amino, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior; | 90 |
| R-to | reprezintă H, un alchil inferior, haloalchil inferior, alcoxi inferior, arii, sau arii substituit cu una sau mai multe grupări alese dintre radicalii alchil inferior, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior; | |
| R11 | reprezintă un alchil inferior, arii, (CH2)mOR14, (CH2)mSR14, (CH^NR^ R,5 sau (CH2)m(N=X); | 95 |
| R12 Ș* R13 | reprezintă, independent, un alchil inferior, arii, alcoxi inferior, ariloxi sau amino; |
RO 117918 Β1
R14 și R15 reprezintă, independent, H, un alchil inferior sau arii;
R16 reprezintă H sau OR21;
R17 reprezintă OR6 sau NR6R7;
R18 Și Ro reprezintă, independent, H, halo, alchil inferior, alchil inferior sau hidroxi;
R20 reprezintă H sau halo;
R21 reprezintă H, un alchil inferior, CHO sau C(O)(CH2)m(CH3);
m este un număr întreg cuprins, între 0 și 6;
n este 1 sau 2; și q reprezintă un număr întreg,de la 0 la 2; și (N=X) reprezintă o grupare heterociclică cu 4 până la 7 atomi, X reprezentând un lanț necesar pentru a completa respectivul heterociclu și selecționat din grupul constituit din O,S, CH2, CH, N, NRg și COR10;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
în plus, invenția are ca obiect compușii cu formula generală structurală II:
în care:
R1 reprezintă un alchil inferior, un alchenil inferior, un alchinil inferior, un haloalchil inferior, un alcoxi inferior alchil inferior sau alchiltio inferior alchil inferior;
R2, R3 și R4 reprezintă, independent, H, halo, haloalchil inferior, alchil inferior, alchenil inferior, ciano, cianoalchil inferior, nitro, nitroalchil inferior, amido, amidoalchil inferior, hidrazino, hidrazinoalchil inferior, azido, azidoalchil inferior, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mCO2R6, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mOC(O)R8, O(CH2)mNR6R7, OC(O)NR6R7, OC(O)(CH2)mCO2Rg, sau (CH2)n(N=X), OC(O)(N=X), (CH>)„OC(O)(N=X), arii sau arilalchil inferior substituit sau nesubstituit, în care substituentul este un alchil inferior, halo, nitro, amino, alchilamino inferior, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior sau R2, și R3 formează împreună un lanț de 3 sau 4 atomi, în care elementele lanțului sunt alese din grupul constituit din CH, CH2 O, S, N sau NRg;
R5 reprezintă H, halo, haloalchil inferior, alchil inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior alchil inferior, alchiltio inferior alchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, ciano, cianoalchil, alchil inferior sulfonilalchil inferior, hidroxialchil inferior, nitro, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)„NR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, (CH2)mS(o)gRii(CH2)mP(O)R12R13, (CH2)mP(S)R12R13, sau un radical (CH2)„(N=X), OC(O)(N=X), (CH2)mOC(O)(N=X), arii sau arilalchil inferior substituit sau nesubstituit, în care substituentul este un alchil inferior, halo, nitro, amino, alchilamino inferior, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior;
RO 117918 Β1
150
R6 și R7 reprezintă, independent, H, un alchil inferior, hidroxialchil inferior, alchil inferior aminoalchil inferior, aminoalchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, alchenil inferior, alcoxi inferior alchil inferior, haloalchil inferior, radicalul substituit sau nesubstituit sau arii, sau arilalchil inferior în care substituentul este un alchil inferior, halo, nitro, amino, alchil inferior amino, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior sau alcoxi inferior alchil inferior;
R8 reprezintă H, un alchil inferior, hidroxialchil inferior, alchil inferior amino, alchil inferior aminoalchil inferior, aminoalchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, alchenil inferior, alcoxi inferior alchil inferior, haloalchil inferior, sau radicalul substituit sau nesubstituit arii sau arilalchil inferior, în care substituentul este un alchil inferior, halo, nitro, amino, alchil inferior amino, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior;
Rg reprezintă H, un alchil inferior, haloalchil inferior, arii, sau arii substituit cu una sau mai multe grupări alese dintre un radicalii alchil inferior, halo, nitro, amino, alchil inferior amino, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior;
R10 reprezintă H, un alchil inferior, haloalchil inferior,alcoxi inferior, arii, sau arii substituit cu una sau mai multe grupări alese dintre radicalii alchil inferior, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior;
R51 reprezintă un alchil inferior, arii, (CH2)mOR14, (CH2)mSRl4, (CH^NR^ sau (CH2)m(N=X);
R12 și R13 reprezintă, independent, un alchil inferior, arii, alcoxi inferior, ariloxi sau amino;
R14 și R15 reprezintă, independent, H, un alchil inferior sau arii;
R16 reprezintă H sau OR21;
R17 reprezintă OR6 sau NR6R7;
Rie Ș' R19 reprezintă, independent, H, halo, alchil inferior, alcoxi inferior sau hidroxi;
R20 reprezintă H sau halo;
R21 reprezintă H, un alchil inferior, CHO sau C(O)(CH2)m(CH3);
m este un număr întreg cuprins, între 0 și 6;
n este 1 sau 2; și q reprezintă un număr întreg, de la 0 la 2; și (N=X) reprezintă un grup heterociclic cu 4 până la 7 atomi, X reprezentând un lanț necesar pentru a completa grupul heterociclic respectiv și foond selecționat din grupul constituit din O,S, CH2, CH, N, NR9 și COR10;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
Alt obiect al invenției este un procedeu de preparare a compușilor cu structurile I și II, care cuprinde:
- reducerea σ-hidroxilactonei camptotecinei cu formula generală:
155
160
165
170
175
180
185
195
HO
RO 117918 Β1 în care: Rn R2, R3 R4 R 5 și R20au semnificațiile de mai sus, pentru obținerea ahidroxilactolului cu formula generală A:
în care: Rn R2, R3, R4, R5 și R20 au semnificațiile de mai sus;
- scindarea, în compusul A astfel format, a legăturii carbon-carbon dintre carbinolii vecini, prin tratare cu un agent oxidant adecvat pentru a se obține compusul cu formula B:
în care: Rn R2, R3, R4, Rs și R20 au semnificațiile de mai sus;
- tratarea cu un agent funcțional de alchilare și îndepărtarea funcțiunii formil a compusului B astfel format, pentru a obține un β-hidroxiester cu formula generală C:
în care: R,, R2, R3, R,, Rg, R,8, R,9 și R>0 au semnificațiile de mai sus, iar R,7 reprezintă OF% și Rg, reprezintă un alchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, alchenil inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior alchil inferior, sau arii sau arilalchil inferior;
RO 117918 Β1
- ciclizarea compusului cu formula generală C pentru a se obține compusul β- 245 hidroxilactonic cu formula generală D:
250
255 în care: FȚ, R2, R3, R4, R5, R18, R19 și R20 au semnificațiile de mai sus;
- deschiderea ciclului lactonei cu formula generală D, pentru a obține compusul cu 260 formula E:
în care: R^ R2, R3, R4, R5, R18, R19 și R20 au semnificațiile de mai sus; R16, reprezintă OR21 275 în care, R21 reprezintă H sau un alchil inferior; R17 reprezintă ORg, și NHRg și Rg reprezintă H, alchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, alchenil inferior, alcoxi inferior alchil inferior, sau arii sau arilalchil inferior.
în procedeul de mai sus, grupele Rv R2, R3, R4 pot fi protejate și necesare conform metodelor clasice de protejare. (Greene.T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 280 (John Wiley & Sons 1981)). După acest procedeu, reducerea este efectuată cu ajutorul agentului de reducere într-un solvent apropiat ca, de exemplu, borohidrura de sodiu în metanol. Etapa corespunzătoare formării compusului B pornind de la compusul A, este realizată în condiții de oxidare ca, de exemplu, cu tetraacetat de plumb, acidul periodic sau metaperiodat de sodiu într-un solvent apropiat ca, de exemplu, acidul acetic. Tratarea cu un 285 agent funcțional de alchilare poate fi realizată cu ajutorul unui derivat metalic, de exemplu, de litiu sau de zinc, a unui ester carboxilic într-un solvent aprotic anhidru, cum ar fi, de exemplu, tetrahidrofuranul. Etapa de lactonizare care permite obținerea compusului D pornind de la compusul C se face în general în condiții acide cum ar fi, de exemplu, prin tratarea cu acid trifluoroacetic sau acid clorhidric gazos dizolvat într-un solvent anhidru ca 290 diclormetanul sau dioxanul. Deschiderea ciclului lactonic al compusului D pentru obținerea compusului E, se poate face, de exemplu, prin hidroliză în condiții alcaline urmată de o neutralizare.
RO 117918 Β1
Exemple de camptotecine substituite, utilizate ca produse de plecare, pot fi găsite în brevetele US 4473692, 4604463, 4894956, 5162532, 5395939, 5315007, 5264579,
5258516, 5254690, 5212317 și 5341745, în cererile PCT nr. US 91/08028, 94/06451,
90/05172, 92/04611, 93/10987 și 91/09598, EP 94/03058 și 95/00393 și cererile de brevete europene nr. 325247, 495432, 321122 și 540099.
într-o variantă de fabricare, compușii cu structurile I și II se pot prepara cu procedeul, conform invenției, care cuprinde:
- cuplarea unui compus cu formula generală M:
în care: Rn R18 și R19 au semnificațiile de mai sus, și R20 reprezintă hidrogen sau un atom de halogen, cu 2-halo-3-chinolein-metanolul cu formula generală N:
în care: Rn R2, R3, R, și R5 au semnificațiile de mai sus și X reprezintă un atom de halogen, pentru a obține compusul cu formula O:
în care: Rn R2, R3, R4, R5, R18, R19 și R20 au semnificațiile de mai sus;
- ciclizarea compusului cu formula generală O pentru obținerea compusului cu formula generală D, de mai sus.
în procedeul de mai sus, grupările Rv R2, R3 și R4 pot fi protejate și necesare, conform metodelor clasice de protejare (Greene.T., Protective Groups in Organic Synthesis
10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Formarea compusului O plecând de la compuși cu formula generala M și N se efectuează printr-un tratament cunoscut de specialisți sub
RO 117918 Β1 numele de reacția Mitsunobu (referire la Mitsunobu O. și colab., Synthesis, p.1 (1981)). Este vorba despre înlocuirea funcțiunii hidroxil a compusului N cu un nucleofil cum ar fi, compusul M, sau cu un derivat deprotonat al acestuia, printr-un tratament cu o fosfină, și un derivat azodicarboxilat, de exemplu, azodicarboxilatul de dietil, într-un solvent aprotic cum ar fi, de 345 exemplu, tetrahidrofuranul sau Ν,Ν-dimetilformamida. Ciclizarea compusului O se efectuează, de preferință, în prezenta unui catalizator de paladiu, (de exemplu, diacetat de paladiu), în condiții bazice (produse, de exemplu, de un acetat alcalin eventual combinat cu un agent de transfer de fază, cum ar fi, bromură de tetrabutilamoniu), într-un solvent aprotic ca acetonitrilul sau Ν,Ν-dimetilformamida, la o temperatură cuprinsă, între 50 și 120°C 350 (R.Grigg et coli., Tetrahedron 46, p. 4003 (1990)).
Un alt obiect al invenției îl constituie intermediarul cu formula generală M:
355
360 în care: Ri reprezintă alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, haloalchil inferior, alcoxi inferior alchil inferior sau alchiltio inferior alchil inferior; R18 și R19 reprezintă, independent, 365 H, halo, alchil inferior, alcoxi inferior sau hidroxi; R20 reprezintă H sau halo.
Compoziția farmaceutică, conform invenției, conține compusul analog camptotecinei, definit mai sus, în cantități eficiente terapeutic, în asociere cu un purtător acceptabil farmaceutic.
Alt obiect al invenției îl reprezintă utilizarea compușilor cu structurile I și II de mai sus 370 la fabricarea de medicamente care provoacă inhibarea topoizomerazei, cu acțiune antitumorală, antivirală și antiparazitară.
Prin aplicarea invenției se obțin următoarele avantaje:
- lărgirea gamei de compuși care inhibă topoizomeraza;
- activitate biologică superioară față de compușii similari din stadiul tehnicii; 375
- efecte terapeutice diverse, antitumorale, antiparazitare și antivirale.
Invenția are deci ca obiect noi compuși de camptotecină care diferă de compusul camptotecină cunoscut, în sensul că ei conțin o /3-hidroxilactonă (sau forma sa hidroxicarboxilică deschisă) în locul unei α-hidroxilactone (sau forma sa hidroxicarboxilică deschisă), sau o sare farmaceutic acceptabilă a acesteia din urmă. Se înțelege prin compusul 380 camptotecină un compus prezentând același schelet structural ca cel al camptotecinei (adică un fragment indolizino[1,2-b]chinoleină care este fuzionat cu o α-hidroxilactonă cu șase lanțuri), cu sau fără alți substituenți chimici pe structura scheletului (de exemplu, compușii camptotecinei). Diferiți compuși ai camptotecinei sunt bine cunoscuți de specialiști, așa cum este descris mai sus. Se înțelege prin β-hidroxilactonă o lactonă care conține un atom de 385 carbon suplimentar între carbonul carboxil și carbonul -a care poartă o grupare hidroxil în ahidroxilactona. /3-Hidroxilactona poate fi un ciclu cu șapte atomi “închis” sau “deschis”, în care legătura ester între grupa carbonil și atomul de oxigen adiacent este hidrolizată, ceea ce se traduce prin formarea unei grupări de acid carboxilic și a unei grupări hidroxil, grupări care pot fi sau nu substituite. 390
RO 117918 Β1
Un compus de camptotecină, conform invenției, poate deci să aibă substituenți pe fragmentul indolizino[1,2-b]chinoleină (de exemplu, pentru ameliorarea solubilității compusului) sau pe β-hidroxilactona deschisă sau închisă (de exemplu, pentru ameliorarea stabilității compusului). Exemple de substituenți pe /3-hidroxilactona închisă cuprind un substituent alchil (de exemplu, etil) pe carbonul-/?. Exemple de substituenți pe /3-hidroxilactona deschisă cuprind substituenți alchil pe carbonul-/?, substituenți (de exemplu, o reacție de obținere a unei amide) pe acidul carboxilic rezultat, și substituenți (de exemplu, o esterificare) sau o suprimare a grupării hidroxil rezultante.
Invenția în particular are ca obiect compuși cu formulele I și II ca cei definiți mai sus în care reprezintă un alchil inferior, alchenil inferior, halo alchil inferior, alcoxi inferior alchil inferior sau alchiltio inferior alchil inferior; R5 reprezintă H, un halo, haloalchil inferior, alchil inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior alchil inferior, alchiltio inferior alchil inferior, cicloalchil, cicloalchil alchil inferior, ciano, ciano alchil, hidroxi alchil inferior, nitro, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, (CH^SțO^R^CH^COR^R^ (CH2)mP(S)R12R13, sau un radical (CH2)n(N=X), OC(O)(N=X), (CH2)mOC(O)(N=X), arii, sau arii alchil inferior, substituit sau nesubstituit; R12 și R13 reprezintă, un alchil inferior; R16 reprezintă OR21; R18, R19 și R20 reprezintă H.
Invenția are în particular ca obiect compuși cu formulele I și II ca cei definiți mai sus, în care reprezintă un alchil inferior, alchenil inferior, haloalchil inferior sau alcoxi inferior; R2, R3 și R4 reprezintă, independent, H, halo, halo alchil inferior, alchil inferior, nitro, amido, amido alchil inferior, hidrazino, hidrazino alchil inferior, azido, azido alchil inferior, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mC(O)R8, OC(O)NR6R7, (CH2)„(N=X), sau (CH2)mOC(O)(N=X), substituit sau nesubstituit, sau OC(O)(N=X), sau R2 și R3 formează, împreună, un lanț de 3 sau 4 atomi, în care numitele elemente ale lanțului sunt selecționate din grupul constituit din CH, CH2 O, S, N sau NR9; R5 reprezintă H, halo, haloalchil inferior, alchil inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior alchil inferior, alchiltio inferior alchil inferior, hidroxialchil inferior, nitro, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, sau (CH2)„(N=X), sau OC(O)(N=X) substituit sau nesubstituit, sau (CH2)mOC(O)(N=X); R6 și R7 reprezintă, independent, H, un alchil inferior, hidroxialchil inferior, alchil inferior aminoalchil inferior, aminoalchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, alcoxi inferior alchil inferior, arii, arilalchil inferior sau haloalchil inferior; R8 reprezintă H, un alchil inferior, hidroxialchil inferior, alchil inferior amino, alchilamino inferior alchil inferior, aminoalchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, alchenil inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior alchil inferior, haloalchil inferior, arii sau arilalchil inferior; R9 reprezintă H, un alchil inferior, sau un haloalchil inferior; R10 reprezintă H, un alchil inferior, haloalchil inferior sau alcoxialchil inferior; R„ reprezintă un alchil inferior; și R14 și R1S reprezintă, independent, H, sau un alchil inferior;
Invenția mai are în particular ca obiect compuși cu formula I ca cea definită în care R, reprezintă guparea etil; R2 și R3 reprezintă, independent,H, un alchil inferior, halo, haloalchil inferior sau(CH2)mOR6, sau R2 și R3 împreună, formează un metilendioxi sau un etilendioxi; și R4 și Rs reprezintă, independent, H, un alchil inferior, (CH2)mNR6R7 sau (CH2)„(N=X) nesubstituit sau substituit cu un alchil inferior. De preferință, R4 reprezintă H sau, (CH2)mNR6R7 în care, R6 și R7 reprezintă independent, H sau un alchil inferior, și R5 reprezintă H, un alchil inferior sau (CH2)„(N=X) substituit sau nesubstituit cu un alchil inferior; ca, de exemplu, (N=X) substutuit sau nesubstituit, se poate cita radicalul piperidil, morfolinil, imidazolil și 4-metilpiperazinil. într-o manieră mai preferențială, R2 reprezintă H sau un halo, și, de preferință, clor sau fluor; și R3 reprezintă H, un alchil inferior, halo, sau OR6, în care R6 reprezintă H, un alchil inferior sau un arii alchil inferior, și de preferință H, clor, metil sau
RO 117918 Β1 metoxi. Tot într-o formă preferențială R2 și R3 formează împreună un metoxilendioxi sau un etilendioxi. Mai particular, invenția are ca obiect produsele descrise în cele ce urmează, în exemple, în particular produsele corespunzând formulelor următoare:
5-eti I-4,5-dihidro-5-hidroxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolein-3,15(4H,13H)-diona,
- 5,12-dietil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolein-3,15(4H,13H)-diona,
- 8-etil-2,3,8,9-tetrahidro-8-hidroxi-10H,12H[1,4]dioxino[2,3-g] oxe pino [3',4':6,7] indolizino[1,2-b]chinolein-10,13(15H)-diona,
10-benziloxi-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2- b] chinolein-3,15(4H,13H)-diona,
- 5-etil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolein-3,15 (4H,13H)-diona,
- 11-(dimetilamino)-metil-5-etil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-1 H-oxepino [3',4':6,7] indolizino[1,2- b]chinolein-3,15-(4H,13H)-diona,
- 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] chinolein-3,15-(4H, 13H)-diona,
- 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2- b] chinolein-3,15-(4H, 13H)-diona,
5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-1 H-oxepino[3',4'-6,7]indolizino[1,2-b] chinolein-3,15-(4H, 13H)-diona,
7-etil-7,8-dihidro-7-hidroxi-9H,11H-[1,3]-dioxolo-[4,5-g]-oxepino [3',4':6,7] indolizino[1,2- b]chinolein-9,12-(14H)-diona,
- 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] chinolein-3,15-(4H,13H)-diona,
-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolein-
3,15-(4H,13H)-diona,
9,11 -dicloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] chinolein-3,15-(4H, 13H)-diona,
- 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2- b] chinolein-3,15-(4H, 13H)-diona,
- 5-etil-10-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolein-
3,15-(4H,13H)-diona,
- 10-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolein-
3,15-(4H,13H)-diona,
- 10-cloro-5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2- b] chinolein-3,15-(4H, 13H)-diona,
5,12-dietil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-11-morfolinometil-1 H-oxepino [3’,4':6,7] i ndo I izinof 1,2-b]chinolein-3,15-(4H, 13H)-diona,
- 5,12-dietil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1 H-oxepino[3',4':6,7] indolizino [1,2- b]chinolein-3,15-(4H, 13H)-diona,
- 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-metil-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolein-
3,15-(4H,13H)-diona,
-9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(4-metilpiperazinometil)-1 H-oxepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolein-3,15-(4H,13H)-diona,
9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-morfolinometil-1 Hoxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2- b]chinolein-3,15-(4H, 13H)-diona,
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(4-metilpiperazinometil)-1 H-oxepino [3',4':6,7]indolizinof 1,2- b]chinolein-3,15-(4H, 13H)-diona,
440
445
450
455
460
465
470
475
480
485
RO 117918 Β1
- 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-piperidinometil-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2- b] chinolein-3,15-(4H,13H)-diona,
- 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-morfolinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] chinolein-3,15-(4H, 13H)-diona,
5-etil-10-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(4-metilpiperazinometil)-1 H-oxepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolein-3,15-(4H,13H)-diona,
5-etil-10-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-morfolinometil-1 H-oxepino [3',4':6,7] indolizino[1,2-b]chinolein-3,15-(4H,13H)-diona,
- 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperazinometil)-1H-oxepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolein-3,15-(4H,13H)-diona,
5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-morfolinometil-1 H-oxepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolein-3,15-(4H,13H)-diona,
5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-piperidinometil-1 H-oxepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolein-3,15-(4H,13H)-diona,
-8-etil-2,3,8,9-tetrahidro-8-hidroxi-16-(4-metilpiperazinometil)-10H,12H-[1,4]-dioxino[2,3-g]-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolein-10,13-[15H]-diona,
9-cloro-5-etil-10-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-morfolinometil-1 H-oxepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolein-3,15-(4H,13H)-diona. sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia din urma.
Invenția mai are în particular, în egală măsură, compuși cu formula II ca cea definită mai sus, în care, FȚ reprezintă gruparea etil; R2 și R3 reprezintă independent, H, un alchil inferior, halo, haloalchil inferior sau (CH2)mOR6, sau R2 și R3 formează împreună un metilendioxi sau un etilendioxi; R4 și R5 reprezintă independent, H, un alchil inferior, (CH2)mNRgR7, sau (CH^țlShX) nesubstituit sau substituit cu un alchil inferior; R^ reprezintă H și R20 reprezintă ORg în care, Rg reprezintă H sau un alchil inferior, sau NRgR7 în care Rg și R7, independent, reprezintă H, un alchil inferior, arii sau arii alchil inferior. De preferință, R4 reprezintă H sau (CH2)mNRgR7, în care Rg și R7 reprezintă, independent, H sau un alchil inferior; R5 reprezintă H, un alchil inferior; și R17 reprezintă H sau un alchil inferior, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia din urmă, ca, de exemplu (N=X), substituit sau nesubstituit, se poate cita radicalul piperidil, morfolind, piperazinil, imidazolil și 4-metilpiperazinil.
Mai preferabil, R2 reprezintă H sau halo și, de preferință, H, clor sau fluor; R3 reprezintă H,un alchil inferior, halo sau OR6 în care, R6 reprezintă H, un alchil inferior, sau arii alchil inferior și de preferință H, fluor, clor, metil, sau metoxi. Mai preferabil, R2 și R3 formează împreună dioximetilenul, sau dioxietilen.
Mai particular, invenția are ca obiect produsele ce urmează în exemple, în particular, produsele care corespund la următoarele formule:
- /3-Etil-/3-hidroxi-y-(8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[1,2-b]chinolein-7-il)propionat de terț-butil,
-/3-Etil-/3-hidroxi-/-(8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[1,2-b]chinolein-7-il)-propionat de etil,
- Acid /3-etil-/3-hidroxi-y-(8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[1,2-b]chinolein-7il)propionic,
- /3-Etil-/3-hidroxi-/-(8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[1,2-b]chinolein-7-il)propionat de metil,
-/3-Etil-a,a-difluoro-/3-hidroxi-/-(8-hidroximetil-9-oxo-(11 H)-indolizino[1,2b]chinolein-7il)-propionat de etil,
- /3-Etil-/3-hidroxi-/-(8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[1,2-b]chinolein-7-il)propionat de etil,
-/3-Etil-/3-hidroxi-/-(8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[1,2-b]chinolein-7-il)-propionat de terț-butil,
540
RO 117918 Β1
- Acid-/3-etil-y-(12-etil-8-hidroximetil-9-oxo(11H)-indolizino[1,2-b]chinolein-7-il)β-hidroxi-propionic,
- Acid y-(12-benziloxi-8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[1,2-b]chinolein-7-il)/3-etil-/3-hidroxi-propionic (E) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Termenul inferior cel care este utilizat aici referitor la grupările alchil, alchiltio alcoxi desemnează grupări hidrocarbonate alifatice saturate, lineare, sau ramificate, cu 1 până la 6 atomi de carbon, ca, de exemplu, metil, etil, propil, izopropil, butii, t-butil, metiltio, etiltio, metoxi și etoxi. Referitor la grupările alchenil sau alchinil, termenul inferior desemnează grupări cu 2 până la 6 atomi de carbon și una sau mai multe duble sau triple legături, cum ar fi de exemplu grupările vinii, alil, izopropenil, pentenil, hexanii, propenil etinil, propinil și butinil.
Termenul cicloalchil desemnează un ciclu de 3 până la 7 atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu, grupările ciclopropil, ciclobutil, ciclobutil sau ciclohexil.
Termenul arii desemnează un compus hidrocarbonat mono-, di- sau triciclic cu cel puțin un ciclu aromatic, fiecare ciclu conținând cel puțin 7 atomi, ca, de exemplu, fenil, naftil, antracil, bifenil sau indenil.
Termenul halo semnifică clor, brom, iod sau fluor. Radicalii corespunzători expresiilor haloalchil inferior, ciano alchil inferior, nitroalchil inferior, amidoalchil inferior, hidrazinoalchil inferior, azidoalchil inferior, arilalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior alchil inferior, alchiltio inferior alchil inferior, și alchil inferior sulfonil alchil inferior sunt substituiți, respectiv, cu una până la trei grupări halo, ciano, nitro, amido, hidrazino, arii, hidroxi, alcoxi inferior, alchiltio inferior sau sulfonil inferior. Radicalul alchil inferior amino poate conține una două grupări de alchil inferior, și poate reprezenta de exemplu, NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2, sau N(CH3)(CH2 CHJ. Exemplele de (N=X) cuprind grupări de piperidinil, morfolind, piperizinil și imidazolil.
Așa cum se observă la camptotecină, atomul de carbon purtând funcțiunea hidroxi în /3-hidroxilactona sau gruparea β-hidroxicarboxilat a compușilor, conform prezentei invenții, este asimetric. în consecință, compușii conform prezentei invenții au două forme enantiomere posibile, adică configurațiile “R și “S”. Prezenta invenție include cele două forme enantiomere și toate combinațiile acestor forme, acolo fiind cuprinse și amestecurile racemice RS”. Pentru a simplifica, dacă vreo configurație specifică nu este indicată în formulele de structură, trebuie înțeles că cele două forme enatiomere și amestecurile lor sunt reprezentate.
Unii compuși ai invenției pot fi preparați conform metodelor obișnuite sub formă de săruri farmaceutic acceptabile. Prin săruri acceptabile se înțeleg, ca, de exemplu, și ca manieră nelimitativă, săruri de acizi anorganici cum ar fi, clorhidrat, sulfat, fosfat, difosfat, bromhidrat și nitrat sau de acizi organici ca acetat, maleat, fumarat, tartrat, succinat, citrat, lactat, metan sulfonat, p-toluensulfonat, pamoat, salicilat, oxalat și stearat. Intră în egală măsură în sfera de aplicații a prezentei invenții dacă sunt utilizabile și sărurile formate pornind de la baze ca hidroxidul de sodiu sau de potasiu. Pentru alte exemple de săruri acceptabile farmaceutic, se poate prefera Pharmaceutics Salts, J. Pharm-66:1 (1977).
Compușii prezentei invenții prezintă proprietăți farmacologice interesante. Astfel, compușii prezentei invenții au o activitate inhibitoare a topoizomerazei I și/sau II și activitate antitumorală. Stadiul tehnicii sugerează că acești compuși din invenție prezintă o activitate anti-parazitară și/sau antivirală. Compușii prezentei invenții pot fi astfel utilizați în diferite aplicații terapeutice.
Compușii pot inhiba topoizomeraza, de exemplu, de tipul I și/sau II, la un pacient, de exemplu un mamifer ca omul, prin administrarea acestui pacient a unei cantități terapeutice eficiente dintr-un compus cu formula I sau cu formula II.
545
550
555
560
565
570
575
580
585
RO 117918 Β1
Compușii invenției posedă totodată, o activitate anti-tumorală. Ei pot fi utilizați pentru tratarea tumorilor, de exemplu, a tumorilor exprimând o topoizomerază, la un pacient la administrarea unei cantități terapeutice eficiente dintr-un compus cu formula I sau cu formula II. Exemplele de tumori sau de cancer cuprind cancerul de esofag, de stomac, de intestin, de rect, de cavitate orală, de laringe, de faringe, de plămân, de colon, de sân, de col uterin, de endometru, de ovare, de prostată, de testicule, de vezică, de rinichi, de ficat, de pancreas, de os, de țesuturi conjunctive, de piele, de ochi, de creier și de sistem nervos central, precum și cancerul de tiroidă, leucemia, boala lui Hodgkin, alte limfoame ca Hodgkin, mieloamele multiple și altele.
Ei pot fi folosiți totodată pentru tratarea infecțiilor parazitare prin inhibarea hemoflagelatelor (de exemplu, în tripanozomie sau infecțiile leiskmania) sau prin inhibarea plasmoidei (cum ar fi, de exemplu, în malarie), de asemenea, în tratarea infecțiilor sau maladiilor virale.
Aceste proprietăți fac ca produsele, cu formulele I și II, să fie apte pentru o utilizare farmaceutică.
Compoziția farmaceutică poate fi sub formă solidă, de exemplu, pudrele, pilulele, granulele, comprimatele, lipozomii, gelulele sau supozitoarele. Pilula, comprimatul sau gelula pot fi acoperite cu o substanță capabilă să protejeze compoziția de acțiunea acidului gastric sau de enzime în stomac într-o perioadă suficientă pentru a permite acestei compoziții să treacă nedigerată în intestinul subțire. Compusul poate fi astfel administrat local, de exemplu, chiar pe locul tumorii. Compusul poate fi astfel administrat conform procedeului de eliberare prelungită (de exemplu, o compoziție cu eliberare prelungită sau o pompă de injecție). Suporturile solide apropiate pot fi, de exemplu, fosfatul de calciu, stearatul de magneziu, carbonatul de magneziu, talcul, zaharurile, lactoza, dextrina, amidonul, gelatina, celuloza, metilceluloza, carboximetil celuloza de sodiu, polivinilpirolidina sau ceara. Compozițiile farmaceutice cuprinzând compusul din invenție pot să mai fie deci prezentate sub formă lichidă, de exemplu, soluții, emulsii, suspensii sau o formulare cu eliberare prelungită. Suporturile lichide apropiate pot fi de exemplu, apa, solvenții organici cum ar fi, glicerolul sau glicolii ca polietilen glicolul, ca și amestecurile lor, în proporții variabile, în apă.
Invenția mai are ca obiect utilizarea produselor cu formula I și II definite mai sus, pentru prepararea medicamentelor destinate inhibării topoizomerazei, și mai particular, topomerazei de tipul I și a medicamentelor destinate tratării tumorilor, a medicamentelor destinate tratării infecțiilor parazitare, totodată medicamentelor destinate tratării infecțiilor sau maladiilor virale.
Doza dintr-un compus, conform invenției, prevăzută pentru tratarea bolilor sau a tulburărilor menționate mai sus, variază în funcție de modul de administrare, vârstă și greutatea corporală a subiectului care urmează a fi tratat, ca și stadiul acestuia din urmă, și va fi stabilit de medicul curant sau de veterinar. O astfel de cantitate determinate de medicul sau veterinarul curant poate fi numită aici, “cantitate terapeutică eficientă.
Se va găsi de aici înainte, în partea experimentală o ilustrare a proprietăților farmacologice a compușilor din invenție.
Cel puțin pentru aceea care nu vor fi definiți sub o altă formă, toți termenii tehnici și științifici utilizați aici au aceeași semnificație ca cei cunoscuți în mod obișnuit de un specialist, din domeniul căruia îi aparține această invenție. Astfel, aici sunt încorporate ca referințe toate publicațiile, cererile de brevete, toate brevetele și toate celelalte materiale.
Se dau, în continuare, 42 de exemple în legătură cu invenția.
RO 117918 Β1
PARTEA EXPERIMENTALĂ 635
Exemplu11. fi-etil-frhidroxi-Y-(8-hidroximetil-9-oxo-( 11 H)-indolizino[ 1,2-b]chinolin-7il)-propionat de terț-butil
1.a. 4-et/7-3,4-d/7)/drox/-7/-/-p/rano[3',4':6,7Jindo//z/no[i,2-bJcfj/no//n-74(4H,i2H)-onă Se adaugă în porțiuni 14g (370 mmol) borohidrură de sodiu la 14g (40 mmol) de suspensie de (S)-(+)-camptotecină care se obțin din diferite surse comerciale cum ar fi, 640 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wl), în 750 ml metanol și se încălzește încet amestecul rezultat, până la 55°C pentru a obține o soluție limpede care se agită imediat 16 h, la temperatura ambiantă. Solventul se evaporă imediat la presiune scăzută, reziduul este reluat în 250 ml apă, neutralizat prin adăugarea de 21 ml acid acetic, lăsat în repaus 2 h, la 4°C. Suspensia care rezultă este filtrată și spălată succesiv cu apă rece, acetonă și dietileter, 645 ceea ce permite obținerea, după uscare la presiune scăzută, a compusului căutat sub formă de solid alb, p.t.=280°C.
.b. 8-formiloximetil-7-propionilindolizino[ 1,2-b]chinolin-9-( 11H)-onă
Se adaugă în picătură 14g (65 mmol) de soluție de metaperiodat de sodiu în 140 ml apă la 13,4 g (38 mmol) o suspensie de 4-etil-3,4-dihidroxi-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2- 650
b]chinolin-14(4H,12H)-onă în 720 ml acid acetic glacial și se agită soluția rezultată, timp de 1 h, la temperatura ambiantă. Amestecul de reacție este imediat turnat în 650 ml amestec gheață/apă și suspensia rezultată este agitată, timp de 1/2 h, apoi filtrată și spălată succesiv cu apă, alcool izopropilic și eter dietilic, ceea ce permite obținerea, după uscare la presiune redusă, a 11,5 g din compusul căutat, sub formă solidă, galben pal, punct de topire >200°C 655 (d).
.c. 0-etil-0-hidroxi-Y-(8-hidroximetil-9-oxo( 11 H)-indolizino[ 1,2-b]chinolin-7-il)-propionat de terț-butil
O suspensie de zinc (6,5 g, 100 mmol) agitată cu un agitator magnetic în 50 ml dietileter anhidru sub argon, este activat, prin adăugarea în picătură a 0,75 ml, (5,7 mmol) de 660 clortrimetilsilan. Se agită încă 15 min, la temperatura ambiantă, apoi, se încălzește la reflux. Baia de încălzire este scoasă imediat și apoi, se adaugă în picătură 15 ml (100 mmol) bromacetat de terț-butil asigurându-se menținerea la reflux. încălzirea externă este reluată și continuată, încă o oră. Soluția eterată de reactiv Reformatsky rezultată este lăsată să se răcească, până la temperatura ambiantă și apoi, se transferă cel puțin o canulă în 1,6 g 665 (4,7 mmol) o suspensie de 8-formiloximetil-7-propionilindolizino[1,2-b]chinolin-9-(11H)-onă în 40 ml tetrahidrofuran anhidru sub argon. Amestecul de reacție este agitat la reflux, timp de o oră, apoi, lăsat să se răcească până la temperatura ambiantă, și reacția este oprită prin adăugarea a 100 ml clorură de amoniu saturată și se extrage de 3 ori cu câte 100 ml cloroform. Extractele cloroformice combinate sunt uscate pe sulfat de aluminiu, evaporate, 670 și reziduul este purificat prin cromatografie pe o coloană de silicagel (1...2% MeOH/CH2CI2), ceea ce permite obținerea a 0,64 g de compus (31%) sub forma unui solid de culoare galben pal, punct de topire=146...149°C.
Ή RMN (CDCI3): 0,93 (t, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,99 (m, 2h); 2,97 (dd, 2H); 3,5 (se, 1H);
5,10 (s, 2H); 5,24 (5, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,83(t, 1H); 7,90(d, 1H); 8,20(d, 1H); 675
8,34(s, 1H).
13C RMN (CDCI3): 8,18; 27,90; 34,59; 45,34; 49,91; 58,55; 77,39; 82,42; 100,52;
127,67; 127,97; 128,10; 128,64; 129,44; 129,79; 130,42; 130,99; 142,86; 148,69; 152,75;
155,16; 162,38; 172,24.
IR(KBr): 764; 1016; 1157; 1580; 1651; 1726.
680
RO 117918 Β1
Exemplul 2. p-etil-p-hidroxi-Y-(8-hidroximetil-9-oxo( 11 H)-indolizino[1,2-b]chinolin-7il)-propionat de etil
Se încălzește la reflux sub argon 500 mg (7,64 mol) de suspensie de zinc și 400 mg (1,15 mmol) 8-formiloximetil-7-propionilindolizino[1,2-b]chinolin-9(11H)-onă în 20 ml tetrahidrofuran anhidru conținând 10 mg de hidrochinonă. Se scoate baia de încălzire și reacția exotermă este inițiată prin adăugarea unei porții de bromacetat de etil și a unui mic cristal de iod. Refluxul este menținut prin adăugarea în picătură a 500 μΙ (4,48 mmol) bromacetat de etil, apoi, amestecul de reacție este încălzit la reflux, o oră. După răcire la temperatură ambiantă, reacția este oprită cu 30 ml metanol. Amestecul rezultat este agitat 5 min, apoi filtrat și evaporat. Reziduul este dizolvat în 30 ml diclormetan, spălat cu apă și uscat pe sulfat de sodiu. Apoi, se elimină solventul și se purifică prin cromatografie într-o coloană (SiO2, CH2CI2/MeOH 98/2), ceea ce duce la obținerea a 230 mg (49%) de compus dorit, sub forma unui solid galben, punct de topire=157...161°C.
1H RMN (CDCI3): 0,93(t, 3H); 1,20(t, 3H); 2,02(m, 2H); 3,07(dd, 2H); 4,11(q, 2H); 4,9(se, 1H); 5,08(s, 2H); 5,23(s, 2H); 7,45(s, 1H); 7,62(t, 1H); 7,80(t, 1H); 7,90(d, 1H); 8,22(d, 1H); 8,36(s, 1H).
13C RMN (CDCI3): 8,09; 14,01; 34,67; 44,85; 49,94; 58,31; 61,09; 77,21; 100,78; 127,78; 127,96; 128,11; 128,72; 129,16; 129,65; 130,60; 131,32; 142,76; 148,28; 152,55; 155,09; 162,22; 172,59.
IR (KBr): 766; 1009; 1184; 1582; 1647; 1750.
Exemplul 3. 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizină[1,2-b]chinolin3,15(4H, 13H)-dionă
O cantitate de 1,45 g (3,32 mmol) de /3-etil-/3-hidroxi-y-(8-hidroximetil-9oxo-(11H)indolizino-(1,2b)-chinolina-7-il)-propionat de tert-butil este dizolvată în 25 ml diclormetan anhidru și tratată cu 100 ml soluție saturată în diclormetan. Amestecul obținut este menținut la -20°C, timp de 16 h. Precipitatul este filtrat, spălat cu metanol și uscat la presiune redusă, ceea ce permite obținerea a 662 mg (55%) de compus dorit sub formă solid galben, punct de topire >300°C.
1H RMN (DMSO): 0,90(t, 3H); 1,20(q, 2H); 3,27(dd, 2H); 5,29(s, 2H); 5,49(dd, 2H); 7,42(s, 1H); 7,73(t, 1H); 7,90(t, 1H); 8,16(t, 2H); 8,71 (s, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,45; 36,48; 42,54; 50,68; 61,44; 73,34; 99,78; 122,71; 127,83; 128,15; 128,75; 129,08; 130,07; 130,61; 131,81; 144,66; 148,04; 152,80; 155,91; 159,26; 172,08.
IR (KBr): 761; 1121; 1204; 1285; 1580; 1653; 1757.
Exemplul 4. Acid p-etil-P-hidroxi-Y-(8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[ 1,2-b] chinolin-7-il)-proipionic
Se adaugă 30 ml (0,1N) de soluție apoasă de hidroxid de potasiu la 500 ml (1,38 mmol) de 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizin[1,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)-dionă și suspensia rezultată se agită, la temperatură ambiantă, timp de 16 h, ceea ce duce la obținerea unei soluții aproape limpede care este filtrată. Filtratul este acidulat la pH=3,5 cu acid clorhidric 1N, și precipitatul galben este recuperat prin filtrare, spălat cu apă și acetonă, apoi uscat la presiune redusă. Se obțin 415 g (79%) de compus dorit sub formă de monohidrat, punct de topire=165...167°C.
1H RMN (DMSO): 0,82(t, 3H); 2,10(m, 2H); 2,83(d, 2H); 3,12(d, 2H); 3,25(se, 1H); 4,81(s, 2H); 5,26(s, 2H); 5,76(se, 1H); 7,38(s, 1H); 7,71(t, 1H); 7,84(t, 1H); 8,10(d, 1H); 8,18(d, 1H); 8,34(s, 1H); 12,15(se, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,16; 34,80; 46,71; 50,36; 55,73; 76,53; 100,17; 127,50; 128,00; 128,26; 128,69; 129,06; 130,01; 130,45; 131,63; 142,57; 148,09; 153,19; 156,07; 161,22; 172,27.
1020; 1188; 1413; 1586; 1651; 1694.
730
RO 117918 Β1
735
Exemplul 5. p-etil-p-hidroxi-Y-(8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[1,2-b]chinolin-7il)-propionat de metil
O cantitate de 180 ml (0,5mmol) de 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino [3',4':6,7] indolizin[1,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)-dionă în 50 ml suspensie în metanol este tratată cu 0,5 ml sec în metanol (6N), spălată cu 15 ml (0,05N) hidroxid de sodiu diluat și cu saramură. Fracția organică este uscată pe sulfat de sodiu și evaporată. Solidul rezidual este purificat prin cromatografie pe o coloană de silicagel (MEOH 3%/CH2CI2) și produsul purificat este reluat în dietileter, filtrat și uscat, ceea ce duce la obținerea a 120 mg (58%) de compus dorit sub forma unui solid galben pal, punct de topire=163...166°C.
1H RMN (CDCI3): 0,93(t, 3H); 2,2(m, 2H); 3,05(dd, 2H); 3,49(s, 3H); 3,62 (s, 3H); 4,93(s, 2H); 5,22(d, 2H); 5,52(s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,62(t, 1H); 7,81 (t, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,22(d, 1H); 8,36(s, 1H).
13C RMN (CDCI3): 7,74; 35,54; 46,82; 50,15; 51,67; 58,10; 65,33; 78,03; 100,17; 125,57; 127,70; 128,04; 128,10, 128,35; 129,53; 130,39; 130,94; 143,87; 148,75; 152,94; 157,83; 161,74; 171,35.
IR (KBr): 1207; 1595; 2655; 1709.
Exemplul 6. Ț-etil-a,a-difluoro-Ț-hidroxi-Y-(8-hidroximetil-9-oxo( 11H)-indolizino[1,2b]chinolin-7-il)-propionat de etil
Se adaugă, sub argon, în picătură, 2,0 g (5,75mmol) de 8-formiloximetil-7propionilindolizino[1,2-b]chinolin-9-(11H)-onă, așa cum a fost obținut în exemplul 1,b.) în 10 ml suspensie în THF anhidru, aproximativ o jumătate din cantitatea totală de bromdifluoroacetat de etil (1,8 ml,14 mmol), la 1,25 g (17,2 mmol) suspensie de zinc în 40 ml THF anhidru la reflux și apoi, partea rămasă de bromdifluoroacetatul de etil. Amestecul de reacție este menținut la reflux încă o jumătate de oră. După răcire la temperatură ambiantă, reacția se oprește prin adăugarea a 20 ml clorură de amoniu apoasă saturată și amestecul de reacție este extras de 3 ori cu câte 20 ml diclormetan. Extractele organice combinate sunt uscate și concentrate. Reziduul este reluat în 10 ml dietileter, filtrat și purificat prin cromatografie pe o coloană (SiO2 CH2Cl2/MeOH:98/2), și se obțin 664 mg (26%) produs sub forma unui solid galben, punct de topire=208...209°C.
Ή RMN (CDCI3): 0,91 (t, 3H); 1,38(t, 3H); 1,32(m, 2H); 4,8(se, 1H); 4,38 (q, 2H); 5,09(d, 2H); 5,13(dd, 2H), 7,42(s, 1H); 7,55(t, 1H); 7,72(t, 1H); 7,79(d, 1H); 8,08(d, 1H); 8,22(s, 1H).
13C RMN (CDCI3): 6,97; 13,93; 28,63; 50,18; 56,27; 63,15; 77,20; 81,96(t); 101,27; 116,40(t); 127,67; 127,77; 127,97; 128,31; 129,26; 130,33; 130,94, 131,23; 143,16; 148,34; 150,20; 151,91; 161,21; 163,21 (t).
IR (KBr): 1124; 1308; 1591; 1647; 1748.
Exemplul 7. fretil-P-hidroxi-Y-(8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[1,2-b]chinolin-7il)-propionat de etil
O suspensie de 1,25 g (19 mmol) zinc în 500 g (1,43 mmol) 8-metil-7propionilindolizino[1,2-b]chinoliein-9-(11H)-onă, așa cum a fost obținută de Kingsburry, W.D., Tetrahedron Lett, 29:6847(1988)) și 259 mg (1,50 mmol) acetat de argint în 10 ml tetrahidrofuran anhidru sunt agitate, la temperatură ambiantă sub atmosferă de argon. După 10 min, amestecul de reacție este activat prin adăugarea în picătură, a 10 ml soluție molară de clordietilaluminiu (10 mmol), apoi, este adăugat 1,25 ml (11,3 mmol) bromacetat de etil în picătură și amestecul rezultat este lăsat să reacționeze, timp de încă 5 h. Reacția este oprită prin adăugarea succesivă a 10 ml alcool etilic și a 10 ml soluție saturată de tartrat de potasiu și de sodiu. Amestecul rezultat se agită încă, o oră, se filtrează și se concentrează la presiune redusă. Reziduul este reluat în 30 ml diclormetan, spălat cu apă, uscat,
740
745
750
755
760
765
770
775
RO 117918 Β1 concentrat și purificat prin cromatografie pe o coloană (SiO2 CH2CI2/MeOH:98/2), și se obțin mg (15%) produs dorit sub forma unui solid galben deschis, punct de topire=185...188°C.
1H RMN (CDCIj): 0,91(t, 3H); 1,17(t, 3H); 1,99(m, 2H); 2,49(s, 3H); 3,10(dd, 2H);
4,11(q, 2H); 4,6(se, 1H); 5,25(s, 2H); 7,65 (t, 1H); 7,67(s, 1H); 7,80(t, 1H); 7,90(d, 1H);
8,22(d, 1H); 8,34(s, 1H).
13C RMN (CDCI3): 8,02; 13,99; 14,72; 33,14; 43,97; 50,02; 61,0; 76,54; 101,90; 127,65; 127,84; 128,08; 128,81; 128,88; 130,74; 131,59; 131,65; 140,33; 147,64; 152,96; 153,61; 162,11; 172,91.
IR (KBr): 762; 1192; 1576; 1653; 1740.
Exemplul 8. Ț-etil-Ț-hidroxi-Y-(8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[1,2-b]chinolin-7il)-propionat de terț-butil
O cantitate de 70 pl (0,7 mmol) anhidrida acetică se adaugă în picătură la 200 mg (0,46 mmol) soluție de /3-et/7-0-hidroxi-/-(8-hidroximetil-9-oxo(11H)-indolizino[1,2-b]chinolin7-il)-propionat de tert-butil și 140 μΙ (1 mmol) trietilamină în 5 ml diclormetan, amestecul rezultat se agită la temperatură ambiantă, timp de 21 h. Compușii volatili sunt evaporați și reziduul este purificat prin cromatografie pe o coloană cu silicagel (1...2% MeOH/CH2CI2), și se obțin 152 mg de compus căutat sub forma unui solid galben, punct de topire=195...196°C.
1H RMN (CDCI3): 0,88(t, 3H); 1,32(s, 9H); 1,93(m, 2H); 2,07(s, 3H); 2,97(dd, 2H); 4,8(se, 1H); 5,28(5, 2H); 5,59(dd, 2H); 7,39(s, 1H); 7,63(t, 1H), 7,80(t, 1H); 7,90(d, 1H); 8,23(d, 1H); 8,34(s, 1H).
13C RMN (CDCI3): 8.02; 21,06; 27,91; 35,05; 45,58; 50,16; 59,23; 77,52; 82,26; 100,59; 124,21; 127,91; 128,10; 128,14; 128,97; 129,18; 130,68; 131,46; 142,85; 148,29; 152,43; 158,49; 161,83; 171,13; 171,90.
Exem pl u I 9. 5,12-dietil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1 H-oxepino[3', 4 ’:6,7]indolizin[1,2-b] chinolin-3,15-(4H, 13H)-dionă
Compusul este preparat în mod analog exemplului 1, excepția faptului că în etapa
1.a., 7-etil camptotecina (Sawada și colab., Chem. Pharm. Bull. 39:2574 (1991)) este folosită în locul camptotecinei. Se obține compusul căutat sub forma unui solid galben aprins, punct de topire >270°C.
1H RMN (DMSO): 0,92(t, 3H); 1,39(t, 3H); 1,93(q, 2H); 3,08(d, 2H); 3,25 (q, 2H); 3,51 (d, 2H); 5,32(s, 2H); 5,52(dd, 2H); 7,42(s, 1H); 7,76(t, 1H); 7,89(t, 1H); 8,18(d, 1H); 8,32(d, 1H).
1H RMN (DMSO): 8,46; 14,15; 22,42; 36,50; 42,54; 49,95; 61,45; 73,35; 99,68; 122,61; 124,27; 126,76; 127,70; 128,27; 129,92; 130,18; 145,17; 145,82; 148,57; 152,15; 155,89; 159,26; 172,08.
Exemplul 10. Acidul Ț-etil-Y-(12-etil-8-hidroximetil-9-oxo(11H)-indolizino[1,2-b] chinolin-7-il)-Ș-hidroxi-propionic
Acest compus este preparat în mod analog exemplului 4, excepție făcând faptul că
5,12-dietil-4,5-d i hidro-5-h idroxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizin[1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)diona este utilizată în locul 5,12-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizin[1,2-
b]chinolin-3,15-(4H,13H)-dionei. Se obține sub forma unui solid alb murdar, punct de topire=238...239°C.
1H RMN (DMSO): 0,82(t, 3H); 1,35(t, 3H); 2,01 (m, 2H); 2,85(d, 2H); 3,18(d, 2H); 3,22(q, 2H); 4,81 (s, 2H); 5,00(se, 1H); 5,24(s, 2H); 5,78(se, 1H); 7,38(s, 1H); 7,77(t, 1H); 7,86(t, 1H); 8,18(d, 1H); 8,28(d, 1H); 12,10(se, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,12; 14,15; 22,41; 34,78; 46,74; 49,65; 55,71; 76,51; 100,04; 124,22; 126,63; 127,48; 128,12; 128,21; 129,94; 130,02; 143,10; 145,59; 148,69; 152,62; 156,03; 161,22; 172,22.
RO 117918 Β1
Exemplul 11. 8-etil-2,3,8,9-tetrahidro-8-hidroxi-10H[ 1,4]-dioxino-[2,3-g]oxepino [3',4':6,7Jindolizin[1,2-b]chinolin-10,13-(15H)-dionă
11.a. 2-etil-2-(2-metoxi-4-piridil)-1,3-dioxolan (F)
Se distilă apă în mod azeotropic (o noapte întreagă) cu un aparat Dean Stark pornind de la un amestec de 10 g (59 mmol) 2-cloro-4-propionilpiridină (obținută ca în Lamattina,
J.L., J. Heterocyclic Chem. 20, p.553 (1983), cu 20 ml etilenglicol și 250 mg acid p-toluensulfonic în 150 ml toluen. Solventul este eliminat sub presiune redusă, acidul este neutralizat cu 100 ml bicarbonat de sodiu apos saturat și produsul este extras cu eter. Extractele eterate sunt spălate cu saramură, uscate pe sulfat de sodiu și evaporate, ceea ce dă 13,3 g (96%) de produs brut protejat de gruparea carbonil care este adusă la reflux cu 3 echivalenți de monoxid de sodiu în acetonitril, până la sfârșitul reacției (control prin cromatografie în strat subțire: SiO2, oxid de tert-butilmetil/hexan (TBMO/HX) 50/50). Soluția de acetonitril este imediat filtrată și evaporată. Reziduul este reluat în eter, spălat cu apă și saramură, uscat pe sulfat de sodiu și evaporat, ceea ce duce la obținerea unui ulei maron care este distilat (7O...75°C, 0,04 mbar); se recuperează 10,7 g (randament global de 81%) de produs (F) sub formă de ulei limpede.
.b. 2-etil-2-(3-hidroximetil-2-metoxi-4-piridil)-1,3-dioxolan (G)
Se adaugă în picătură cu ajutorul unei canule 100 ml (170 mmol, 1,7M) terț-butillitiu în 13 ml (85 mmol) de soluție de bromesitilen în 300 ml tetrahidrofuran anhidru, la -78 °C, timp de o oră, apoi se adaugă 10 g (44,8 mmol) de 2-etil-2-(2-metil-4-piridil)-1,3-dioxolan și amestecul de reacție este agitat 15 min, la -78°C, o oră, la 0°C și o oră, la temperatură ambiantă. După o nouă răcire la -78°C, se adaugă 100 mmol Ν,Ν-dimetilformamida anhidră și amestecul de reacție este lăsat să se încălzească, până la temperatură ambiantă, apoi este agitat timp de 16 h, după care prin cromatografie în strat subțire (SiO2, TBMO/HX:50/50) se observă consumarea completă a produsului de la care s-a pornit. Reacția este oprită cu clorură de amoniu saturată și amestecul de reacție este extras cu (200 ml, 50 ml,50 ml) dietileter. Extractele combinate sunt uscate pe sulfat de sodiu și evaporate, ceea ce dă un ulei galben, care este purificat prin cromatografie pe coloana (SiO2, TBMO/HX:0/100 la 5/95 pentru a elua derivații mesitileni apoi 20/80 la 50/50 pentru a elua produsul) pentru obținerea aldehidei intermediare (7 g). Aldehida este dizolvată în 100 ml metanol și tratată cu 5 g, 132 mmol) borohidrură de sodiu, iar amestecul rezultat se agită până la consumarea completă a aldehidei intermediare (aproximativ, o oră) cu control analitic prin cromatografie în strat subțire. Solventul este imediat evaporat, reziduul este reluat cu eter, spălat cu apă și cu saramură, uscat, și solventul este evaporat. Cromatografia pe coloană (SiO2, TBMO/HX: 10/90 la 50/50) a reziduului dă 7 g produs (G) (randament global 62%) sub formă de ulei galben.
.c. 2-(3-benziloximetil-2-metoxi-4-piridil)-2-etil-1,3-dioxolan(H)
Se adaugă în picătură7 g (30 mmol) de soluție de 2-etil-2-(3-hidroximetil-2-metoxi-4piridil)-1,3-dioxolan și 50 ml clorură de benzii în tetrahidrofuran anhidru la 1,85 g (61 mmol) o suspense de hidrură de sodiu (80% în ulei mineral), în 100 ml tetrahidrofuran anhidru și amestecul de reacție se menține la reflux, timp de 16 h. Amestecul de reacție este lăsat imediat să se răcească, până la temperatură ambiantă, reacția este oprită cu 50 ml apă și amestecul de reacție concentrat la presiune redusă. Reziduul este dizolvat în 150 ml dietileter și spălat cu apă și saramură, uscat și evaporat. O purificare prin cromatografie pe coloană (SiO2, TBMO/HX: 5/95 la 20/80) dă produsul protejat prin benzii (H), 9 g, (87%) sub formă de ulei limpede.
830
835
840
845
850
855
860
865
870
RO 117918 Β1 .d. 1-(3-benziloximetil-2-metoxi-4-piridil)-propan-1-onă- (Γ)
Se tratează 9 g (27 mmol) de 2-(3-benziloximetil-2metoxi-4-piridil)-2-etil-1,3dioxolan cu 10 ml acid tetrafluoracetic și 5 ml apă, la o temperatură de baie de 120°C, timp de 3 h. Amestecul de reacție este concentrat sub presiune redusă și urmele reziduale de acizi sunt neutralizate prin adăugarea de bicarbonat de sodiu apos saturat. Extracția cu eter este urmată de o cromatografie pe coloană (SiO2, TBMO/HX: 10/90), ceea ce dă 5,5 (70%) de produs (I).
11.e. l$-etil-p-hidroxi-Y- (3-benziloximetil-2-metoxi-4-piridil)-propionat de terț-butil (J)
Se adaugă în picătură 13 ml (80 mmol) bromacetat de terț-butil la 5,3 g (80 mmol) de suspensie de zinc (activat prin tratarea cu HCI 6N în 10 s, apoi, spălat succesiv cu apă până la pH neutru, acetonă și dietileter) în 60 ml tetrahidrofuran anhidru la reflux. Mediul de reacție este menținut la reflux, timp de încă 10 min, după ce se termină adăugarea. Imediat, se adaugă 5,8 g (20 mmol) o soluție de 1-(3-benziloximetil-2-metoxi-4-piridil)-propan-1-onă în 20 ml tetrahidrofuran anhidru și se agită amestecul de reacție sub reflux, timp de încă o oră. Reacția este oprită, la 0°C cu 100 ml clorură de amoniu apoasă saturată și amestecul de reacție este extras cu dietileter. Extractele combinate sunt uscate pe sulfat de sodiu și evaporate, ceea ce duce la obținerea unui ulei galben care este purificat prin cromatografie pe coloană (SiO2, TBMO/HX: 5/95 la 10/90) pentru obținerea esterului de terț-butil (J) (7 g, 95%) sub forma de ulei limpede.
.f. p-etil-p-hidroxi-Y- (3-hidroximetil-2-metoxi-4-piridil)-propionat de terț-butil (K)
Se supune hidrogenolizei 1 g (2,5 mmol) de /3-etil-/3-hidroxi-y-(3-benziloximetil-2metoxi-4-piridil)-propionat de terț-butil, la presiune atmosferică și, la temperatură ambiantă folosind 50 mg paladiu pe cărbune 5% drept catalizator și ca solvent 10 ml etanol absolut. Odată reacția terminată (6 h), catalizatorul este separat prin filtrare și solventul este evaporat, obținându-se 0,7 g (90%) produs (K) cu o puritate suficientă pentru utilizarea la sinteze ulterioare.
.g. 5-etil-1,5-dihidro-5-hidroxi-9-metoxi-oxepino[3,4-c]piridin-3-(4H)-onă (L)
O cantitate de 8,8 g (28 mmol) /3-etil-/3-hidroxi-y-(3-benziloximetil-2-metoxi-4-piridil)propionat de terț-butil este tratat cu 30 ml acid tetrafluroacetic, timp de 3 h, la temperatură ambiantă. Compușii volatili sunt evaporați și reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (SiO2, CH2CI2/MeOH: 100/0 la 98/2), ceea ce duce la obținerea unui ulei limpede care, după tratare cu toluen, dă 5,9 g de produs (L) (89%) sub formă de cristale albe, punct de topire=97...98°C.
11,h. 5-etil-1,5-dihidro-5-hidroxi-oxepino[3,4-c]piridin-3,9-(4H,8H)-dionă (M) 5-etil-1,5-dihidro-5-hidroxi-9-metoxi-oxepino-(3,4-c)-piridin-3-(4H)-ona (0,5 g, 2,1 mmol) se încălzește la reflux, timp de 9 h în acid clorhidric 1N (20 ml). Amestecul de reacție este concentrat sub presiune redusă și reziduul este încă uscat prin adăugarea și evaporarea toluenului, de două ori, apoi lăsat o noapte întreagă sub presiune scăzută în prezență de pentoxid de fosfor. Uleiul rezultat este dizolvat în 5 ml acetonitril anhidru și agitat sub argon, timp de 24 h. Precipitatul este filtrat și uscat, ceea ce duce la obținerea a 0,23 g (49%) de solid alb, (M), punct de topire=118...119°C.
11.i. 6,7-etilendioxi-2-iodo-3-chinolin-metanol (N)
Sunt folosite procedurile descrise de Meth-Cohn și colaboratorii săi, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, p. 1520 (1981); Meth-Cohn, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, p. 2509 (1981); și Nakasimhan și colaboratorii săi, J. Am. Chem. Soc. 112, p. 4431 (1990). Se adaugă 22 g (113 mmol) de 3,4-etilendioxiacetanilidă la reactivul Vilsmeyer obținut prin adăugarea în picătură a 71 ml (0,77 mol) de oxiclorură de fosforil la 23 ml (0,28 mol) de dimetilformamidă anhidră răcită pe baie de apă/gheață și se agită, timp de încă 0,5 h sub atmosferă de argon.
RO 117918 Β1
Amestecul rezultat este, încălzit la 75°C, timp de 16 h. După răcire la temperatură ambiantă, amestecul de reacție este adăugat la 300 ml de amestec de gheață și apă și extras cu (5x200 ml) diclormetan. Extractele organice combinate sunt uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate. Reziduul solid este transformat în suspensie cu 20 ml diclormetan, filtrat și 925 uscat la presiune redusă, ceea ce duce la obținerea a 10 g (35%) de 2-cloro-6,7etilendioxichinolin-3-carbaldehidă sub forma unui solid galben, punct de topire=222...224°C. Acest intermediar este tratat cu 30 g (0,2 mol) de iodură de sodiu și cu 1,5 ml acid clorhidric concentrat în 150 ml acetonitril la reflux, timp de 24 h. După răcirea la temperatură ambiantă, solventul este eliminat sub presiune redusă și reziduul este reluat în 200 ml tetrahidrofuran 930 apos 50%, filtrat, spălat cu tetrahidrofuran și uscat sub presiune redusă, și se obțin 12 g de 6,7-etilendioxi-2iodochinolin-3-carbaldehidă sub forma unui solid galben, punct de topire=155...157°C. Intermediarul de mai sus este tratat cu 2 g (52 mmol) de borohidrură de sodiu în 200 ml metanol, la temperatură ambiantă, timp de 0,5 h. Solventul este eliminat la presiune redusă și reziduul este reluat în apă și filtrat. Solidul rezultat este uscat la presiune 935 redusă în prezență de pentoxid de fosfor, și se obțin 11 g de (6,7-etilendioxi-2-iodochinolin-3il)-metanol sub forma unui solid galben, punct de topire=178...180°C.
11. j. 5-etil-8-(6,7-dioxietilen-2-iodo-3-chinolinmetil)-1,5-dihidro-5-hidroxi-oxepino[3,4c]piridin-3,9-(4H, 8H)-diona (O)
Se adaugă în picătură, timp de 5 min, 570 pl (3,6 mmol) azodicarboxilat de dietil la 940 400 mg (1,79 mmol) de soluție de 5-etil-1,5-dihidro-5hidroxi-oxepino[3,4-c]piridin-3,9(4H,8H)-diona, 770 mg (2,23 mmol) compus obținut în etapa precedentă și 934 mg (3,58 mmol) trifenilfosfină într-un amestec de THF/DMSO anhidru (8/1 v/v, 45 ml) și se agită amestecul rezultat sub argon, la temperatură ambiantă, timp de 16 h. Amestecul de reacție este imediat concentrat la presiune redusă și reziduul este dizolvat în 100 ml cloroform. 945 Soluția rezultată este spălată cu (4 x 50 ml) saramură, uscată pe sulfat de sodiu și evaporată. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (SiO2, CH2CI2/MeOH: 99/1 la 98/2), și se obțin 650 mg (66%) de produs (O) sub formă de solid alb, punct de topire=165...167°C.
.k. 8-etil-2,3,8,9-tetrahidro-8-hidroxi-10H, 12H-[ 1,4]dioxino[2,3-g] oxepino [3', 4 ':6,7] 950 indolizino[1,2-b]chinolin-10,13(15H)-diona
Se dizolvă 600 mg (1,1 mmol) de 5-etil-8-(6,7-etilendioxi-2-iodochinolin-3-il) metil-4,5dihidro-5-hidroxi-(1H,3H)-oxepino[3,4-c]piridin-3-diona, 352 mg (1,1 mmol) bromură de tetrabutil-amoniu, 359 mg (4,4 mmol) acetat de sodiu, și 98 mg (0,43 mmol) acetat de paladiu II, în 40 ml acetonitril anhidru și se încălzește la 90°C sub argon, timp de 16 h. După 955 răcire la temperatură ambiantă, din soluție se separă un precipitat alb. Acest precipitat este filtrat și uscat la presiune redusă. Produsul brut este trecut în suspensie în apă, fitrat și uscat la presiune redusă pe pentoxid de fosfor, și se obțin 250 mg de compus căutat sub formă de solid galben deschis, punct de topire >250°C.
Ή RMN (DMSO): 0,91 (t, 3H); 1,87 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,51 (d, 1H); 4,45 (s, 4H); 960
5,19 (5, 2H); 5,47 (dd, 2H); 6,02 (se, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,43 (s, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,43; 36,47; 42,54; 50,52; 61,43; 64,43(2C); 73,31; 99,07; 112,27; 113,14; 122,00; 124,24; 128,18; 129,74; 144,59; 145,01; 145,33; 147,63; 150,88; 155,88; 159,23; 172,07. 965
Exemplul 12. 10-benziloxi-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7] indolizin [1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-dionă
12. a. (6-benziloxi-2-iodo-3-chinolin)-metanol
Acest compus este preparat într-un mod analog celui indicat în etapa 11.i, în exemplul 11, dar folosind 4-benziloxiacetanilida în locul 3,4-etilendioxiacetilanilidei. O 970 purificare prin cromatografie pe coloană de silicagel și utilizarea diclormetanului ca eluant
RO 117918 Β1 sunt necesare pentru izolarea cu o puritate satisfăcătoare, (randament de 8%), a intermediarului 6-benziloxi-2-clorochinolin-3-carbaldehidei, punct de topire=180...182°C. Apoi, schimbarea halogenului prin reducerea la borohidrura de sodiu se obține compusul (6benziloxi-2-iodochinolin-3-il)-metanol, punct de topire=147...149°C.
12.b. 8-(6-benziloxi-2-iodo-3-chinolinmetil)-1,5-dihidroxi-5-etil-5-hidroxi-oxepino[3,4-
c]piridin-3,9(4H, 8H)-diona
Acest compus este preparat într-un mod analog celui indicat în etapa 11.j. din exemplul 11, dar folosind (6-benziloxi-2-iodochinolin-3-il)-metanolul în locul (6,7-etilendioxi-2iodochinolin-3-il)-metanol. Acest compus se prezintă sub forma unui solid alb, punct de topire=197...199°C.
12.c. 10-benziloxi-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizin[1,2-b] chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
Acest compus este preparat într-un mod analog celui indicat în etapa 11.k. din exemplul 11, dar folosind 8-(6-benziloxi-2-iodo-3-chinolinmetil)-1,5-dihidroxi-5-etil-5-hidroxioxepino[3,4-c]piridin-3,9-(4H,8H)-diona în locul 5-etil-8-(6,7-etilendioxi-2-iodochinolin-3il)metil-4,5-dihidro-5-hidroxi-(1H,3H)oxepino[3,4-c]piridin-3-diona. Compusul căutat se prezintă sub formă de solid galben deschis, punct de topire >250°C.
Ή RMN (DMSO): 0,90(t, 3H); 1,85(m, 2H); 3,08(d, 1H); 3,50(d, 1H); 5,25(s, 2H); 5,30(s, 2H); 5,50(dd, 2H); 6,05(s, 1H); 7,30-7,70(m, 8H); 8,10(d, 1H); 8,55(s, 1H);
13C RMN (DMSO): 8,43; 36,48; 38,28; 50,65; 61,42; 70,00; 73,32; 99,05; 107,71; 122,05; 123,42; 128,18; 128,26; 128,70; 129,40; 130,19; 130,48; 130,63; 136,65; 144,18; 144,90; 150,53; 155,91; 157,31; 159,24; 172,06.
Exemplul 13. Acidul Y-(12-benziloxi-8-hidroximetil-9-oxo(11H)-indolizino[1,2-b] chinolin-7-il)-fi-etil-p-hidroxi-propionic (E)
Acest compus este preparat într-un mod analog celui indicat în exemplul 4, dar folosind 10-benziloxi-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1 Η-οχβρΐηο[3',4':6,7]^οΙΐζίη[1,2-b] chinolin-
3,15-(4H,13H)-dionă în loc de 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizin[1,2-
b]chinolin-3,15-(4H,13H)-dionă. Produsul se prezintă sub formă de solid galben, punct de topire=171...173°C.
Ή RMN (DMSO): 0,80 (t, 3H); 2,00 (m, 2H); 1,85 (d, 1 H); 3,15 (d, 1H); 4,80 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,75 (se, 1 H); 7,30 (s, 1 H); 7,35-7,70 (m, 7H); 8,10 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,11; 34,75; 46,68; 50,35; 55,70; 69,97; 76,51; 99,45; 107,78; 123,28; 127,64; 128,18(2C); 128,26; 128,70(2C); 129,33; 130,17; 130,47; 130,57; 136,69; 142,79; 144,17; 150,93; 156,03; 157,19; 161,20.
Exemplul 14. 5-etil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-1H -oxepino[3',4':6,7]indolizin-[1,2-b] chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
O cantitate de 370 mg (0,79 mmol) 10-benziloxi-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1 Hoxepino[3',4':6,7]indolizin[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona este tratată cu hidrogen, la presiune atmosferică și, la temperatură ambiantă folosind 60 mg paladiu 10% pe cărbune drept catalizator și 15 ml acid trifluoroacetic drept solvent. O dată reacția terminată (16 h), 50 ml diclormetan și 50 ml metanol sunt adaugați amestecului de reacție, catalizatorul este filtrat și compușii volatili sunt evaporați la presiune scăzută, ceea ce permite obținerea compusului căutat brut ce conține urme de acid trifluoracetic. Aceste urme sunt eliminate prin co-distilarea cu 1,4-dioxan. Se obține produsul sub forma unui solid portocaliu, punct de topire 150°C (d), cu o puritate suficientă pentru a fi utilizat în sintezele ulterioare.
Ή RMN (DMSO): 0,89(t, 3H); 1,85(q, 2H); 3,02(d, 1H); 3,45(d, 1H); 5,19 (s, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 5,98 (se, 1H); 7,26 (s 1H); 7,31 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,42 (s, 1H); 1032 (s, 1H),
RO 117918 Β1
1025 13C RMN (DMSO): 8,47; 36,50; 42,61; 50,57; 61,46; 73,35; 98,84; 109,02; 121,83;
123,18; 129,50; 129,85; 130,12; 130,80; 143,39; 145,10; 149,69; 155,97; 156,82; 159,30;
172,11.
Exemiplul 15. 11-(dimetilamino)-metil-5-etil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-1H-oxepino [3’, 4 ':6,7]indolizin[1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
15.a. 11-(dimetilamino)-metil-5-etil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-1H-oxepino [3',4':6,7] indolizin[1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
O suspensie de 260 mg (0,69 mmol) de 10-benziloxi-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1Hoxepino[3',4':6,7]indolizin[1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-dionă în 15 ml acid acetic este tratată cu 500 pl formaldehidă apoasă 37% și cu 500 μΙ dimetilamină apoasă 40% și amestecul rezultat se agită, la temperatură ambiantă, timp de 16 h. Amestecul de reacție este concentrat până la uscare și reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (SiO2, CH2CI2/MeOH:100/0 și 90/10) urmată de o cristalizare cu acetonitril și se obțin 102 mg de compus căutat.
15.b. Clorhidrat de 11-(dimetilamino)- metil-5-etil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-1Hoxepino[3',4':6,7]indolizin[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)-dionă
Se adaugă în picătură acid clorhidric diluat (1N) la o suspensie 102 mg de 11(dimetilamino)-metil-5-etil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-1 H-oxepîno[3’,4':6,7]indolizin[1,2-
b]chinolin-3,15-(4H,13H)-dionă în apă, până la dizolvare completă. Apa este evaporată la presiune scăzută și reziduul este trecut în suspensie în 5 ml acetonitril și filtrat, și se obțin 103 mg de sare căutată, punct de topire=248°C (d).
1H RMN (DMSO): 0,88(t, 3H); 1,85(m, 2H); 2,84(s, 6H); 3,08(d, 1H); 3,5(d, 1H); 4,73(s, 2H), 5,25(s, 2H); 5,47(dd, 2H); 7,33(s, 1H); 7,38(s, 1H); 7,72(d, 1H); 8,19(d, 1H); 8,99(s, 1H); 9,92(se, 1H); 11,45 (s, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,46; 34,36; 42,44(3C); 50,61(20); 61,42; 73,35; 99,19; 108,63; 122,21; 122,36; 126,86; 129,13; 130,61; 133,09; 143,53; 144,70; 149,76; 155,98; 157,17; 159,27; 172,06.
Exemplul 16. 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1H-oxepino [3',4':6,7] indolizin[1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
Acest compus este obținut pornind de la 3-fluoro-4-metoxianilina conform metodei prezentate în etapele 11 i, 11j și 11 k din exemplul 11. Solid galben punct de topire >250°C.
1H RMN (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 4,00 (5,3H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,58 (s, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,43; 36,48; 42,51; 50,68; 56,60; 61,42; 73,29; 99,25; 108,68; 113,52; 122,23; 126,33; 129,99; 130,30; 143,79; 144,70; 148,42; 151,18; 153,19; 155,81; 159,20; 172,06.
IR(KBr); 1259; 1503; 1602; 1737.
Exemplul 17. 9-clor-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino [3',4':6,7] indolizin[1,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-diona
Acest compus este obținut pornind de la 3-clor-4-metoxianilina, conform metodei prezentate în etapele 11 i, 11 j și 11 k din exemplul 11. Solid galben,punct de topire >250°C.
1H RMN (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,55 (s, 3H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d,
1H); 5,15 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,10 (s, 1H);
8,20 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,43; 20,20; 36,47; 42,49; 50,67; 61,41; 73,28; 99,87; 122,82;
126,98; 127,99; 129,60; 130,53; 131,08; 135,64; 136,56; 144,39; 147,11; 153,10; 155,85;
159,18; 172,03.
IR (KBr): 1208; 1479; 1606; 1656; 1724.
1030
1035
1040
1045
1050
1055
1060
1065
RO 117918 Β1
Exemplul 18. 5-etil-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-1Hoxepino [3',4':6,7] indolizin [1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
Acest compus este obținut pornind de la 3,4-difluoroanilina, conform metodei prezentate în etapele 11 i, 11 j și 11 k din exemplul 11. Solid galben, punct de topire >250°C.
1H RMN (DMSO): 0,85(t, 3H); 1,85(q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H);
5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,15 (q, 1H); 8,25 (q, 1H); 8,68 (s, 1H), 13C RMN (DMSO): 8,41; 36,45; 42,48; 50,68; 61,40; 73,25; 99,92; 114,44; 115,42;
115,58; 122,96; 125,52; 130,56; 131,46; 144,21; 145,25; 142,36; 153,41; 155,85; 159,15; 172,00.
IR (KBr): 1266; 1512; 1581; 1618; 1751.
Exemplul 19. 7-etil-7,8-dihidro-7-hidroxi-9H, 11 H[1,3]dioxolo[4,5-g]oxepino [3',4':6,7] indolizin[1,2-b]chinolin-9,12-(14H)-diona
Acest compus este obținut pornind de la 3,4-metilendioxianilină, conform metodei prezentate în etapele 11 i, 11j și 11 k din exemplul 11. Solid galben, punct de topire >250°C.
1H RMN (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,20 (s, 2H);
5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 6,30 (s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,49 (d, 2H); 8,45 (s, 1H). 13C RMN (DMSO): 8,43; 36,49; 42,56; 50,58; 61,42; 73,31; 98,87; 102,75; 103,33;
104,92; 121,76; 125,74; 128-59; 130,33; 145,08; 146,69; 148,78; 150,19; 151,49; 155,90; 159,24; 172,08.
IR (KBr): 1248; 1459; 1606; 1731.
Exemplul 20. 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1Hoxepino [3',4':6,7] indolizin[1,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-diona
Acest compus este obținut pornind de la 3-clor-4-metoxianilină, conform metodei prezentate în etapele 11 i, 11 j și 11 k din exemplul 11. Solid alb, punct de topire >250°C.
1H RMN (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, IH); 3,45 (d, 1H); 4,01 (s, 3H); 5,22 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5-51 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 0,20 (s, 1H);
8,55 (s, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,22; 36,27; 42,30; 50,48; 56,69; 61,23; 73,08; 99,16; 107,44; 122,16; 127,12; 128,12; 129,25; 130,02; 130,53; 143,29; 144,37; 151,12; 153,29; 155,71; 158,98; 171,84.
IR (KBr): 1056; 1.156; 1483; 1592; 1657; 1747.
Exemplul 21.5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizin[1,2b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
Acest compus este obținut pornind de la 4-metoxianilină, conform metodei prezentate în etapele 11 i, 11 j și 11 k din exemplul 11. Solid galben, punct de topire >250°C.
Ή RMN (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,51 (d, 2H); 8,07 (d, 1H);
8,55 (s, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,45; 36,48; 42,31; 50,64; 55,92; 61,42; 73,33; 99,01; 106,49; 122,02; 123,19; 129,59; 130,20; 130,43; 144,17; 144,94; 150,40; 155,92; 158,31; 159,26; 172,07.
IR (KBr): 1251; 1604; 1655; 1735.
Exemplul 22. 9,11-dicloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7] indolizin [1,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-diona
Acest compus este obținut pornind de la 3,5-dicloranilină, conform metodei prezentate în etapele 11 i, 11 j și 11 k din exemplul 11. Solid galben, punct de topire >250°C.
1H RMN (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,30(s, 2H);
5,41 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,08 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,91 (s, 1H),
RO 117918 Β1 13C RMN (DMSO): 8,39; 36,45; 42,51; 51,03; 61,39; 73,25; 100,62; 123,55; 124,63; 127,60; 128,08; 128,56; 132,06; 132,19; 134,53; 143,77; 148,80; 154,88; 155,82; 159,13; 171,98.
IR (KBr): 1064; 1275; 1586; 1651; 1743.
Exemplul 23. 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1Hoxepino[3',4':6,7] indolizin[1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
Acest compus este obținut pornind de la 3-fluoro-4-metilanilină, conform metodei prezentate în etapele 11 i, 11j și 11 k din exemplul 11. Solid galben, punct de topire >250°C.
1H RMN (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,49 (si 3H); 3,08 (d, 1H); 3,49 (d, 1 H);
5,21 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,61 (s, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,40; 15,14; 36,45; 42,52; 50,60; 61,41; 73,28; 99,71; 112,00; 122,66; 125,38; 127,66; 129,59; 130,28; 144,49; 147,88; 152,88; 155,85; 159,18; 162,25; 172,02,
IR (KBr): 1054; 1580; 1651; 1760.
Exemplul 24. 5-etil-10-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizin[1,2b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
Acest compus este obținut pornind de la 4-fluoroanilină, conform metodei prezentate în etapele 11 i, 11j și 11 k din exemplul 11. Solid alb, punct de topire >250°C.
1H RMN (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,29 (s, 2H);
5,39 (d, 1H); 6,30 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,80 (q, 1H); 7,99 (q, 1H); 8,23 (q, 1H); 8,68 (s, 1H). 13C RMN (DMSO): 8,40; 36,46; 42,48; 50,66; 61,41; 73,31; 99,68; 111,83; 122,75;
128,93; 130,93; 131,12; 131,93; 144,46; 145,27; 152,60; 155,89; 159,21; 172,04. IR (KBr): 1209; 1589; 1659; 1739.
Exemplul 25. 10-clor-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4‘:6,7]indolizin[ 1,2-b] chinolin-3,15(4H, 13H)-diona
Acest compus este obținut pornind de la 4-cloroanilină, conform metodei prezentate în etapele 11 i, 11j și 11 k din exemplul 11. Solid galben, punct de topire >250°C.
1H RMN (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H);
5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,40; 36,46; 42,47; 50,70; 61,42; 73,31; 100,00; 122,96; 127,31; 127,42; 128,87 131,11; 132,12; 144,34; 146,53; 153,38; 155,88; 159,20; 172,04.
IR (KBr): 1069; 1483; 1606; 1741.
Exemplul 26. 10-clor-5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino [3',4':6,7] indolizin[1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
Acest compus este obținut pornind de la 4 cloro-3-fluoroanilină, conform metodei prezentate în etapele 11 .i, 11 .j și 11 .k din exemplul 11. Solid galben, punct de topire >250°C.
Ή RMN (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,25 (s, 2H);
5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,40(s, 1H); 8,20(d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,68 (s, 1H), 13C RMN (DMSO): 8,38; 36,47; 42,58; 50,71; 61,40; 73,26; 99,99; 113,59; 123,09;
124,28; 127,74; 130,64; 131,31; 144,13; 145,08; 153,57; 154,13; 155,84; 156,61; 159,14; 172,00,
IR (KBr): 1488; 1583; 1655; 1743,
Exemplul 27. 5,12-dietil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-11 -morfolin-metil-1 H-oxepino [3',4':6,7]indolizin[1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
Acest compus este obținut pornind de la morfolină, conform metodei prezentate în exemplul 15.a. Solid alb, punct de topire >250°C.
1120
1125
1130
1135
1140
1145
1150
1155
1160
1165
RO 117918 Β1 1H RMN (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,53 (s, 4H); 3,03 (d, 1H); 3,45 (d, 1H);
3,57 (s, 4H); 4,02 (s, 2H); 5,01 (s, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,0 (se, 1H); 7,30 (s, 1H);
7,42 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,4,5; 3,49; 42,58; 53,04; 61,44; 66,33; 73,33; 98,81; 113,78; 121,81; 122,74; 126,80; 129,05; 129,91; 143,72; 145,07; 149,24; 155,06; 156,92; 159,28; 172,08.
IR(KBr): 1515; 1595; 1654; 1736.
Exemplul 28. 5,12-dietil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1H-oxepino [3',4':6,7]indolizin[1,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-diona
28.a. 5-fluoro-4-metoxi-2-propionilanilina
Acest produs este obținut conform Sugasawa T; Toyoda T; Adachi M; Saskura K, J. Am. Chem. Soc., 100 (1978), pp. 4842-4852). La 20 g (142 mmol) de soluție de 3-fluoro-4metoxi-anilină în 200 ml diclormetan anhidru, în atmosferă de argon la 0°C, se adaugă în picătură 156 ml (1M în heptan, 156 mmol) de triclorură de bor. Suspensia roz astfel obținută este menținută sub agitare 5 min, apoi sunt adaugați în picătură 33 ml (420 mmol) de propionitril, urmat de 20,8 g (156 mmol) de triclorură de aluminiu în porții mici. Mediul de reacție este încălzit la reflux, timp de 3 h, răcit la 0°C, hidrolizat adăugându-se cu precauție 100 ml acid clorhidric 2N, apoi, menținută la reflux, timp de 45 min. După răcire la 0°C, se obține un precipitat care este filtrat, spălat cu diclormetan, apoi reluat în 300 ml apă. Faza apoasă este tratată cu o bază până la pH alcalin, extras diclormetanul și apoi acetatul de etil. Faza organică este uscată (MgSO4) apoi evaporate pentru a obține un produs brut care este purificat prin cromatografie pe coloană (SiO2, AcOEt/Hpt: 1/99 la 20/80). Se obțin 15,3 g solid galben.
1H RMN (CDCIj): 1,20(t, 3H); 2,92(q, 2H); 3,83(s, 3H); 6,2(s, 2H); 6,40(d,2H); 7,32(d, 2H).
IR (KBr): 857; 1148; 1240; 1561; 1583; 1662.
28.b. 4-etil-7-fluoro-2-hidroxi-6-metoxi-3-chinolincarboxilat de etil
La 15,3g (77,5 mmol) o soluție de 5-fluoro-4-metoxi-2-propionilanilină și 13,9 g (100 mmol) trietilamină în 110 ml acetonitril anhidru, sub argon și la 0°C, se adaugă în picătură
12.9 ml (100 mmol) o soluție de clorură de etilmalonil în 30 ml acetonitril anhidru. Mediul de reacție se lasă să revină, la temperatură ambiantă și se adaugă sub argon, în picătură o soluție de etilat de sodiu sub agitare 12 h, la temperatură ambiantă. Amestecul de reacție se varsă în 100 ml apă cu gheață și se agită 2 h, apoi, se filtrează precipitatul care se spală în apă, etanol și eter. Se obțin 19,4 g de solid alb.
1H RMN (DMSO): 1,25(m, 6H); 2,78(q, 2H); 3,92(s, 3H); 4,30(q, 2H); 7,15(d,2H); 7,40(d, 2H); 11,93(s. 1H).
IR (KBr): 786; 1083; 1410; 1521; 1644; 1725.
28.c. 2-clor-4-etil-7-fluoro-6-metoxi-3-chinolincarboxilat de etil
Se menține la reflux, timp de 6 h, 19,4 g (0,066 mol) de suspensie de 4-etil-7-fluoro2hidroxi-6-metoxi-3-chinolincarboxilat de etil în 243 ml clorură de fosforil. Se distilă clorură de fosforil. Se varsă amestecul de reacție în apă înghețată. Se reintroduce diclormetanul pentru solubilizare. Se spală faza organică cu apă, apoi cu o soluție saturată de clorură de sodiu. Se usucă faza organică pe sulfat de magneziu și se evaporă solventul. Se suspendă reziduul în eter și se filtrează produsul de plecare netransformat (4g). Filtratul se evaporă și se purifică reziduul prin cromatografie pe coloană (SiO2, AcOEt/Hpt: 5/95 la 20/80). Se obțin
10.9 g de solid alb.
1H RMN (DMSO): 1,30(t, 3H); 1,39(t, 3H); 3,08(q, 2H); 4,09(s, 3H); 4,49(q,2H);
7,64(d, 2H); 7,86(d, 2H).
IR (KBr): 865; 1016; 1082; 1190; 1224; 1253; 1272; 1508; 1571; 1732.
RO 117918 Β1
1215
28.d. 2-clor-4-etil-7-fluoro-6-metoxi-3-chinolinmetanol
O cantitate de 10,8 g (35 mmol) dintr-o soluție de 2-clor-4-etil-7-fluoro-6-metoxi-3chinolincarboxilat de etil în 200 ml diclormetan anhidru este tratată în picătură, la temperatură ambiantă sub atmosferă inertă cu 65 ml hidrură de diizobutilaluminiu (1M în diclormetan, 65 mmol), apoi este încălzită, la 40°C, timp de 4 h. Se răcește la 0°C, se adaugă cu precauție 105 ml de soluție apoasă de sare Rochelle 20% și 200 ml diclormetan și se menține sub agitare, timp de o oră. Se decantează, se spală de trei ori cu apă, se usucă faza organică pe sulfat de magneziu și se evaporă solventul. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană (SiO2, AcOEt/Hpt: 5/95 la 50/50). Se obțin 6 g de solid alb.
Ή RMN (DMSO): 1,28 (t, 3H); 3,25 (q, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,77 (d, 2H); 5,27 (t, 1H);
7,55 (d, 2H); 7,73 (d, 2H).
IR (KBr): 840; 864; 1023; 1232; 1267; 1317; 1444; 1511; 1569.
28.e. 5,12-dietil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1Hoxepino[3',4':6,7]indolizin [ 1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
2-clor-4-etil-7-fluoro-6-metoxi-3-chinolinmetanol este cuplat cu compusul (M), așa cum este descris în etapa 11 .j. din exemplul 11. Produsul de cuplare rezultat este ciclizat conform procedurii de la etapa 11.k. Se obține un solid galben, punct de topire >275°C.
Ή RMN (CF3COOD): 1,07(m, 3H); 1,62(m, 3H); 2,27(m,2H); 3,44(d, 1H); 3,54(m, 2H); 3,91(d, 1H); 4,25(s, 3H); 5,60(d, 1H); 5,74(s, 2H); 5,98 (d, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,16 (m, 1H); 8,31 (s, 1H).
13C RMN (CF3COOD): 9,03; 14,20; 26,68; 38,77; 43,98; 53,79; 58,27; 64,73; 77,93; 106,85; 109,24; 110,15; 128,99; 129,20; 131,61; 137,32; 141,23; 144,13; 154,79; 158,32; 160,25; 160,81; 179,30.
IR (KBr): 1013; 1068; 1265; 1466; 1514; 1601; 1655; 1748.
Exemplul 29. 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-metil-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizin[1,2b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
Se aplică 2-acetilanilinei procedura descrisă în exemplele 28.b., 28.c., și 28.d. pentru a obține 2-clor-4-metil-3-chinolinmetanol. Aceasta din urmă este cuplat cu un compus (M) așa cum este descris în etapa 11.j. din exemplul 11. Produsul de cuplare rezultat este ciclizat, conform procedurii din etapa 11.k. Se obține un solid galben, punct de topire> 260°C.
Ή RMN (DMSO): 0,87(t, 3H); 1,87(q, 2H); 2,78(s, 1H); 2,80(d, 1H); 3,55(d, 1H); 5,27(s, 2H); 5,42(d, 1H); 5,52(d, 1H); 6,04(s, 1H); 7,39(s, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,88 (t, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,25 (d, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,23; 36,26; 42,36; 62,00; 73,11; 78,65; 79,13; 79,25; 99,52; 122,36; 124,30; 127,67; 129,54; 129,55; 129,56; 140,11; 145,06; 148,07; 152,00; 155,79; 159,09; 171,89.
IR (KBr): 1649; 1751; 3404.
ExempI u I 30. 9-clor-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(4-metil-piperazinometil)-1H-oxepino[3\4':6,7]indolizin[1,2-b]chinolin-3,15- (4H,13H)-diona
3O.a. 5-cloro-2-cloroacetil-4-metoxianilină
Acest produs este obținut conform Sugasawa T; Toyoda T; Adachi M; Sasakura K,
J. Am. Chem. Soc., 100 (1978), pp. 4842-4852). La 23,6 g (150 mmol) de soluție de 3-clor-4metoxi-anilină, în atmosferă inertă la 0°C, se adaugă succesiv, în picătură, 164 ml (164 mmol) de soluție molară de triclorură de bor în hexan, 11,4 ml (180 mmol) cloracetonitril și 164 ml (164 mmol) de soluție molară de clorură de dietilaluminiu în hexan. Mediul de reacție este încălzit la reflux, timp de o oră, răcit la 0°C, hidrolizat prin adăugarea cu precauție a 90 ml acid clorhidric 2N, apoi, menținut la reflux o oră. Se răcește și se adaugă
1220
1225
1230
1235
1240
1245
1250
1255
1260
RO 117918 Β1 o soluție concentrată de sodă până la pH=14. Soluția se extrage cu acetat de etil, faza organică se spală cu apă, și apoi cu saramură. Se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă la presiune redusă. Reziduul este reluat cu izopentan, se decantează, apoi se reia partea insolubilă cu minimum de eter izopropilic, și se adaugă izopentan pentru a precipita produsul. Se filtrează și se usucă la vid. Se obțin 17,26 g de solid brun.
1H RMN (CDCI3): 3,82 (s, 3H); 4,60 (s, 2H); 6,11 (s, 2H); 6,78 (s, 1H); 7,11 (s, 1H).
30.b. 7-clor-4-clormetil-2-hidroxi-6-metoxi-3-chinolin-carboxilat de etil
La 17 g (73 mmol) o soluție ele 5-clor-2-cloroacetil-4-metoxianilină și 18,5 ml (131 mmol) trietilamină în 310 ml acetonitril anhidru, sub argon și la 0°C, se adaugă în picătură 17 ml (131 mmol) o soluție de clorură de etilmalonil. Se agită, timp de două ore, la temperatură ambiantă, apoi se adaugă în picătură la 0°C o soluție de etanolat de sodiu în etanol (obținut din 1,88 g, 80 mmol de sodiu în 90 ml de etanol). Se agită 12 h, la temperatură ambiantă. Se adaugă 300 ml de apă, se agită din nou timp, de 20 min. Precipitatul se filtrează, se spală cu apă, cu metanol și eter etilic. După uscare se obțin la vid 16,7 g de solid galben.
1H RMN (DMSO): 1,31 (t, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,36 (q, 2H); 4,95 (s, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,49 (s, 1H).
3O.c. 2,7-clor-4-clormetil-6-metoxi-3-chinolin-carboxilat de etil
O suspensie din 116,7 g (50 mmol) de 7-clor-4-clormetil-2-hidroxi-6-metoxi-3chinolincarboxilat de etil în 100 ml clorură de fosforil se menține la reflux, timp de 6 h. Se distilă clorură de fosforil. Reziduul eate reluat în apă și se agită 30 min. Precipitatul se filtrează și se spală până la neutralizare. Se reia precipitatul cu diclormetan și cu o soluție saturată de clorură de sodiu. Filtratul se decantează. Faza organică se spală din nou cu o soluție saturată de clorură de sodiu. Se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă sub presiune redusă. Se obțin 15,88 g de ulei brun.
1H RMN (CDCI3): 1,47(t, 3H); 4,08(t, 3H); 4,55(q, 2H); 4,87(s, 2H); 7.35(s, 1H); 8.09(s, 1H).
3O.d. 2,7-clor-6-metoxi-4-(4-metilpiperazinometil)-3-chinolin-carboxilat de etil
Un amestec din 6,9 g (20 mmol) de 2,7-clor-4-clormetil-6-metoxi-3-chinolincarboxilat de etil și 9 ml (80 mmol) de N-metilpiperazină se încălzește la 60°C, timp de 30 min. Masa de reacție se diluează cu apă și se extrage cu acetat de etil. Se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă la presiune reduă. Reziduul este reluat cu apă, se agită 15 min, se filtrează, se spală cu apă și se usucă la vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (SiO2, MeOH/CH2CI2: 5/95 la 8/92). Se obțin 6,7 g de produs, un solid bej.
1H RMN (CDCI3): 1,45 (t. 3H); 2,28 (s, 3H); 2.35-2,70 (m, 8H); 3,86 (s, 2H); 4,04(s, 3H); 4,48 (q, 2H); 7,77 (s, 1H); 8,05 (s, 1H).
3O.e. 2,7-clor-6-metoxi-4-(4-metilpiperazinometil)-3-chinolinmetanol
Se dizolvă 6 g (14,5 mmol) de 2,7-diclor-6-metoxi-4-(4-metilpiperazinometil)-3chinolin-carboxilat de etil în 120 ml clorură de metilen. Se adaugă încet 60 ml (60 mmol) o soluție molară de hidrură de diizobutilaluminiu în clorură de metilen. Se agită o oră, la temperatură ambiantă. Masa de reacție se toarnă lent în 300 ml dintr-o soluție 20% de sare Rochelle. Se agită o oră, se filtrează, se decantează, se spală faza organică cu o soluție saturată de clorură de sodiu. Se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă la presiune redusă. Solidul este reluat cu eter izopropilic, se filtrează și se usucă la vid. Se obțin 4,3 g de produs căutat (80%), sub formă de solid galben.
1H RMN (CDCI3): 2,27(s, 3H); 2,30-2,80(m, 8H); 4,03(s, 311); 4,08(s, 2H); 4,96 (s,
2H); 5,95(s, 1H); 7,37 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
RO 117918 Β1
3O.f. 9-clor-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(4-metilpiperazinometil)-1 H-oxepino[3',4‘:6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15(4H, 13H)-diona
2,7-clor-6-metoxi-4-(4-metilpiperazinometil)-3-chinolin-metanol este cuplat cu un compus (M) așa cum este descris în etapa ll.j. din exemplul 11. Produsul de cuplare rezultat este ciclizat conform procedurii de la etapa II.k. Se obține un solid galben. Punct de topire >250°C.
1H RMN (DMSO): 0,87(t, 3H); 1,84(q, 2H); 2,53(s, 4H); 3,08(d, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,58 (s, 4H); 4,06 (s, 5H); 5,30 (s, 2H); 5,42 (q, 2H); 6,03 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,16 (s, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,42; 36,53; 50,65; 53,30; 56,67; 62,00; 66,50; 73,32; 99,31; 104,86; 122,32; 126,94; 127,70; 129,83; 130,44; 138,89; 144,22; 144,85; 151,05; 153,17; 155,92; 159,19; 172,06.
IR (KBr): 862; 1063; 1116; 1248, 1595; 1655; 1744; 3449.
Exemplul 31. 9-clor-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-morfolinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
La 3-clor-4-metoxianilină se aplică procedura de la exemplul 30.a., 3O.b., 30.c pentru obținerea 2,7-diclor-6-metoxi-4-clormetil-3-chinolincarboxilat de etil care este tratat conform procedurii din exemplul 30.d., folosind morfolina în locul N-metilpiperazinei, apoi este redus,conform metodei, de la exemplul 30.e. în chinolinmetanolul corespunzător. Acesta din urmă este cuplat la compusul (M) așa cum este descris în etapa ll.j. din exemplul 11. Produsul de cuplare rezultat este ciclizat conform procedurii de la etapa II.k. Se obține un solid bej, punct de topire >250°C.
Ή RMN (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,32 (s, 4H); 2,50 (s, 4H); 3,08 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,06 (s, 5H); 5,29 (s, 2H); 5,46 (q, 2H); 6,04 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,42 - 36,51; 42,57; 45,93; 50,66; 52,83; 55,05; 56,09; 56,72; 61,44; 73,29; 99,30; 104,89; 122,32; 126,89; 127,63; 129,85; 130,16; 138,78; 144,18; 144,81; 151,03; 153,10; 155,10; 159,17; 172,07.
IR (KBr): 1055; 1252; 1596; 1655; 1747; 3449.
Exempiui 32. 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(4-metilpiperazinometil)-1 H-oxepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
Se aplică anilinei procedura descrisă în exemplele 3O.a., 3O.b., 3O.c pentru obținerea 2-clor-4-clormetil-3-chinolincarboxilat de etil care este tratat, conform procedurii din exemplul 3O.d., cu N-metilpiperazină, apoi este redus, conform metodei de la exemplul 3O.e. în chinolinmetanolul corespunzător. Acesta din urmă este cuplat la compusul (M) așa cum este descris în etapa ll.j. din exemplul 11. Produsul de cuplare rezultat este ciclizat, conform procedurii de la etapa ll.k. Se obține un solid galben, punct de topire >260°C.
1H RMN (DMSO): 0,86(t, 3H); 1,87(q, 2H); 2,14(s, 3H); 2,32-2,60(m, 8H); 3,05(d, 1H); 3,48(d, 1H); 4,09(q, 2H); 5,42(d, 1H); 5,52(d, 1H); 6,03(se, 1H); 7,40(s, 1H); 7,72 (1, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,45 (d, 1H).
IR (KBr): 1652; 1735; 3424.
Exemplul 33. 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-piperidinometil-1 H-oxepino [3',4':6,7] indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
Se aplică anilinei procedura descrisă în exemplele 30.a., 30.b., 30.c pentru obținerea
2-clor-4-clormetil-3-chinolincarboxilatului de etil care este tratat, conform procedurii din exemplul 30.d., folosind piperidina în locul N-metilpiperazinei, apoi este redus,conform metodei de la exemplul 3O.e. în chinolinmetanolul corespunzător. Acesta din urmă este cuplat la compusul (M), așa cum este descris în etapa ll.j. din exemplul 11. Produsul de cuplare rezultat este ciclizat, conform procedurii de la etapa ll.k. Se obține un solid galben, punct de topire >260°C.
1310
1315
1320
1325
1330
1335
1340
1345
1350
1355
RO 117918 Β1 1H RMN (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,40 (se, 2H); 1,48 (se, 4H); 1,87 (q, 2H); 2,50 (s, 4H);
3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,04 (q, 2H); 5,33 (s, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,07 (se,
1H); 7,75 (t 1H); 7,85 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45 (d, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,47; 23,50; 25,82; 36,50; 42,50; 50,68; 54,47; 58,00; 61,42; 73,35; 99,55; 122,61; 125,31; 127,58; 129,54; 129,55; 129,56; 129,57; 140,49; 144,95; 148,63; 152,41; 155,90; 159,23; 172,07.
IR(KBr): 1659; 1727; 3408.
Exemplul 34. 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-morfolinometil-1H-oxepino [3',4':6,7] indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona
Se aplică anilinei procedura descrisă în exemplele 3O.a., 3O.b., 3O.c pentru obținerea 2-clor-4-clormetil-3-chinolincarboxilatului de etil care este tratat, conform procedurii din exemplul 30.d., folosind morfolina în locul N-metilpiperazinei, apoi este redus, conform metodei de la exemplul 3O.e. în chinolinmetanolul corespunzător. Acesta din urmă este cuplat la compusul (M), așa cum este descris în etapa 11 .j. din exemplul 11. Produsul de cuplare rezultat este ciclizat, conform procedurii de la etapa 11 .k. Se obține un solid galben, punct de topire >260°C.
1H RMN (DMSO): 0,86(t, 3H); 1,87(q, 2H); 3,05(d, 1H); 3,30(s, 4H); 3,49(d, 1H); 3,55(se, 4H); 4,10(q, 2H); 5,35(s, 2H); 5,40(d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,47 (d, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,42; 36,51; 4247; 50,68; 51,51; 56,06; 61,42; 66,41; 73,34; 9 9,56; 122,64; 125,25; 127,56; 129,81; 139,55; 144,92; 148,62; 152,39; 155,89; 159,21; 172,05,
IR (KBr): 1657; 1729; 3347.
ExempluI 35. 5-etil-10-fluor-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(4-metilpiperazinometil)-1Hoxepino[3', 4 ':6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
Se aplică 4-fluoranilinei procedura descrisă în exemplele 3O.a., 3O.b., 30.c pentru obținerea 2-clor-4-clormetil-6-fluor-3-chinolincarboxilatului de etil care este tratat, conform procedurii din exemplul 30.d., cu N-metilpiperazina, apoi este redus, conform metodei de la exemplul 3O.e. în chinolinmetanolul corespunzător. Acesta din urmă este cuplat la compusul (M) așa cum este descris în etapa 11 .j. din exemplul 11. Produsul de cuplare rezultat este ciclizat, conform procedurii de la etapa 11.k. Se obține un solid galben, punct de topire >275°C.
1H RMN (DMSO): 0,87(t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,31 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 3,07 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,04 (m, 2H); 5,31 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,77 (m, 1H); 8,19 (m, 2H).
13C RMN (DMSO): 8,43; 36,51; 42,54; 45,89; 50,67; 52,92; 54,93; 55,92; 73,32; 99,56; 122,69; 130,43; 132,40; 139,69; 144,70; 145,84; 152,19; 155,90; 159,17; 172,05.
IR(KBr):836; 1051;1217;1291 ;1612;1662;1726.
Exem pl u I 36. 5-etil-10-fluor-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-morfolinometil-1 H-oxepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
Se aplică 4-fluoranilinei procedura descrisă în exemplele 30.a., 30.b., 30.c pentru obținerea 2-clor-4-clormetil-6-fluor-3-chinolincarboxilatului de etil care este tratat, conform procedurii din exemplul 30.d., folosind morfolina în locul N-metilpiperazinei, apoi este redus, conform metodei de la exemplul 30.e. în chinolinmetanolul corespunzător. Acesta din urmă este cuplat la compusul (M) așa cum este descris în etapa 11 .j. din exemplul 11.
Produsul de cuplare rezultat este ciclizat, conform procedurii de la etapa 11.k. Se obține un solid bej, punct de topire >250°C.
RO 117918 Β1 1H RMN (DMSO): 0,87 (m, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,51 (m,4H); 3,06 (d, 1H); 3,48 (d, 1 H);
3,56 (m, 4H); 4,05 (m, 2H); 5,34 (s, 2H); 5,40 (d, 1 H); 5,53 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,77 (m, 1H); 8,21 (m, 2H).
13C RMN (DMSO): 8,40; 36,47; 42,41; 50,59; 53,40; 56,14; 61,44; 66,41; 73,29; 99,58; 109,05; 109,28; 120,11; 120,37; 122,68; 128,53; 130,53; 132,43; 139,13; 144,62; 145,79; 152,07; 155,94; 159,14; 161,59; 172,04.
IR (KBr): 834; 860; 1061; 1118; 1215; 1286; 1516; 1609; 1658; 1734,
Exempl uI 37. 5-etil-9-fluor-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperazinometil)1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona
Se aplică 3-fluor-4-metilanilinei procedura descrisă în exemplele 3O.a., 3O.b., 3O.e pentru obținerea 2-clor-4-clormetil-7-fluor-6-metil-3-chinolincarboxilatului de etil care este tratat, conform procedurii din exemplul 3O.d., cu N-metilpiperazină, apoi este redus, conform metodei de la exemplul 3O.e. în chinolinmetanolul corespunzător. Acesta din urmă este cuplat la compusul (M) așa cum este descris în etapa 11.j. din exemplul 11. Produsul de cuplare rezultat este ciclizat, conform procedurii de la etapa 11 .k. Se obține un solid galben, punct de topire >260°C.
1H RMN (CDCIg): 1,00(t, 3H); 2,00(q, 2H); 2,35(s, 3H); 2,50(s, 3H); 2,61 (m, 8H); 3,33(d, 1H). 3,39(d, 1H); 3,97(d, 1H); 4,07(d, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 5,63 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,99 (d, 1H).
IR (KBr)·. 1652; 1747; 3430.
Exempl uI 38. 5-etil-9-fluor-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-morfolinometil-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
Se aplică 3-fluor-4-metilanilinei procedura descriscă în exemplele 3O.a., 3O.b., 3O.c pentru obținerea 2-clor-4-clormetil-7-fluor-6-metil-3-chinolincarboxilatului de etil care este tratat, conform procedurii din exemplul 3O.d., folosind morfolina în locul N-metilpiperazinei, apoi este redus conform metodei de la exemplul 3O.e. în chinolinmetanolul corespunzător. Acesta din urmă este cuplat la compusul (M) așa cum este descris în etapa 11.j. din exemplul 11. Produsul de cuplare rezultat este ciclizat, conform procedurii de la etapa 11 .k. Se obține un solid galben, punct de topire >260°C.
1H RMN (DMSO+CDCI3): 1,00,(t, 3H); 2,02 (q, 2H); 7 2,57 (s, 3H); 2,60(s, 4H); 3,23 (d, 1 H); 3,45 (d, 1 H); 3,75 (s, 4H); 4,11 (s, 2H); 5,44 (s, 2H); 5,47 (d, 1H); 5,65 (d, 1H); 7,62 (s, 1H);7,73 (d, 1H);8,24(d, 1H).
13C RMN (CF3CO2D): 8,35; 13,93; 16,01; 22,24; 25,29; 38,18; 43,42; 54,19; 56,04; 56,74; 64,16; 65,09; 77,48; 108,29; 108,57; 128,07; 128,70; 129,90; 135,64; 138,03; 139,86; 141,10; 141,56; 147,78; 158,30; 161,87; 178,72.
IR (KBr): 117; 1609; 1654; 1750; 3437.
Exem pl u I 39. 5-etil-9-fluor-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-piperidinometil)-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona
Se aplică 3-fluor-4-metilanilinei procedura descrisă în exemplele 3O.a., 30.b., 30.c pentru obținerea 2-clor-4-clormetil-7-fluor-6metil-3-chinolincarboxilatului de etil care este tratat, conform procedurii din exemplul 30.d., folosind piperidină în locul Nmetilpiiperazinei, apoi este redus, conform metodei de la exemplul 30.e. în chinolinmetanolul corespunzător. Acesta din urmă este cuplat la compusul (M) așa cum este descris în etapa 11.j. din exemplul 11. Produsul de cuplare rezultat este ciclizat, conform procedurii de la etapa 11 .k. Se obține un solid galben, punct de topire >260°C.
1H RMN (DMSO+CDCI3): 1,09 (s, 3H); 1,70 (t, 1H); 2,03 (m, 5H); 2,25 (s, 2H); 2,70(s,
3H); 3,54(d, 3H); 3,88(d, 1H); 4,01(se, 2H); 5,30(q, 2H); 5,65 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,10 (s,
2H); 8,16 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,61 (s, 1H).
1410
1415
1420
1425
1430
1435
1440
1445
1450
RO 117918 Β1 13C RMN (CF3CO2D): 8,47; 16,07; 20,93; 22,18; 24,76; 38,28; 43,53; 54,30; 56,12;
58,33; 64,24; 77,56; 108,37; 111,30; 128,20; 129,02; 129,98; 135,60; 138,29; 139,90;
141,60; 142,26; 147,57; 158,28; 161,90; 167,63; 170,31; 178,82.
IR (KBr): 1605; 1657; 1728; 3399.
Exemplul 40. 8-etil-2,3,8,9-tetrahidro-8-hidroxi-16-(4-metilpiperazinometil)-10H, 12H(1,4)-dioxino-(2,3-b)-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona
Se aplică 3,4-etilendioxoanilinei procedura descrisă în exemplele 30.a., 30.b., 30.c pentru obținerea 2-clor-4-clormetil-6,7-etilendioxi-3-chinolincarboxilatului de etil care este tratat, conform procedurii din exemplul 3O.d., cu N-metilpiperazină, apoi este redus,conform metodei de la exemplul 30.e. la chinolinmetanolul corespunzător. Acesta din urmă este cuplat la compusul (M) așa cum este descris în etapa 11.j. din exemplul 11. Produsul de cuplare rezultat este ciclizat, conform procedurii de la etapa 11 .k. Se obține un solid galben, punct de topire >260°C.
1H RMN (DMSO): 0,92(t, 3H); 1,89(q, 2H); 2,16(s, 3H); 2,50(m, 8H); 3,12 (d, 1H); 3,50 (d, 1H); 1,95 (s, 2H); 4,47 (s, 4H); 5, 19 (q, 2H); 5,43 (d, 1H); 5,56 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,76 (s, 1H).
13C RMN (DMSO): 8,45; 24,80; 36,51; 42,48; 45,90; 50,45; 52,98; 54,91; 56,10; 61,44; 64,43; 73,30; 99,03; 109,46; 113,51; 121,95; 123,51; 127,76; 137,99; 145,00; 145,14; 145,27; 147,24; 150,53; 155,99; 159,18; 172,27; 177,00.
IR (KBr): 1656; 1743; 3422.
Exem pl u 141.9-clor-5-etil-10-fluor-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-morfolinometil-1 H-oxepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona
Se aplică 3-clor-4-fluoroanilinei procedura descrisă în exemplele 30.a., 30.b., 30.c pentru obținerea 2,7-diclor-4-clormetil-6-fluor-3-chinolincarboxilatului de etil care este tratat, conform procedurii din exemplul 30.d., folosind morfolina în locul N-metilpiperazinei, apoi este redus,conform metodei de la exemplul 3O.e. la chinolinmetanolul corespunzător. Acesta din urmă este cuplat la compusul (M) așa cum este descris în etapa 11 .j. din exemplul 11. Produsul de cuplare rezultat este ciclizat, conform procedurii de la etapa 11.k. Se obține un solid bej, punct de topire >250°C.
1H RMN (CF3COOD): 1,09 (t, 3H); 2,30 (m, 2H); 3,50 (d, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,98 (d, 4H); 4,36 (s, 4H); 5,38 (q, 2H); 5,64 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,23 (q, 2H); 8,57 (d, 1H); 8,60 (s, 1 H); 8,85 (d, 1H).
13C RMN (CF3COOD): 8,10; 37,80; 43,11; 54,31; 55,78; 63,75; 65,11; 77,06; 128,28; 129,55; 130,33; 136,26; 137,11; 138,40; 139,67; 139,85; 148,58; 157,54; 159,74; 161,31; 178,00.
IR (KBr): 848; 1042; 1230; 1609; 1658; 1750; 3310; 3387.
Exemplul 42. Rezoluția 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1 Hoxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2b]chinolin-3,15(4H, 13H)-dionei
Se aduce la fierbere un amestec din 19,5 g (51 mmol) de acid j3-etil-/3-hidroxi-(8hidroximetilindolizino[1,2-b]chinolin-9-(11H)-ona-7-il)-propionic și 12,12 g (100 mmol) de L-()-a-metilbenzilamină în 1 I etanol absolut, se filtrează la cald și se lasă în repaus 68 h. Precipitatul se filtrează și se spală cu etanol și eter pentru a se obține 9,8 g de solid alb. O analiză prin cromatografie de afinitate de înaltă presiune asupra stării staționare chirale (HPLC chirale pe coloană Chiral-AGP (Chrometech, Stockholm, Suedia) 100 x 4 mm, eluant acetonitril 2% în tampon fosfat 10 mM, la pH=6,9, picuri eluant la 4,5 și 7,5 min) relevă două picuri integrând 24% și 76% din suprafața totală a două picuri. Solidul se reia în 350 ml etanol 93% la reflux, apoi se lasă în repaus 48 h. Precipitatul se filtrează, apoi se spală cu etanol și eter pentru obținerea a 4,8 g de solid alb cu două picuri, integrând,
RO 117918 Β1
1505 respectiv, 9% și 91% din suprafața totală a picurilor prin HPLC. Solidul este reluat în 48 ml etanol la 50% la reflux, apoi se lasă în repaus 48 h. Precipitatul se filtrează, apoi se spală cu etanol și eter pentru a obține 2,7 g de solid alb cu două picuri integrând, respectiv, 3% și 97% din suprafața totală a două vârfuri prin HPLC. Solidul se reia în 22 ml etanol la 50% la reflux, apoi se lasă în repaus 48 h. Precipitatul se filtrează, apoi se spală cu etanol și eter pentru obținerea a 1,6 g de solid alb cu două vârfuri, integrând, respectiv, pentru 1% și 99% din suprafața totală a vârfurilor prin HPLC. Sarea rezultată se tratează, îmbogățită diastomeric, reluată în 20 ml apă distilată, cu 0,35 ml (6,4 mmol) acid acetic, timp de 15 min. Precipitatul obținut se filtrează, se spală cu apă, cu acetonă și eter apoi se usucă în vid, la 80°C pentru a obține 1,1 g de solid alb. Acesta din urmă se reia cu 55 ml etanol absolut adăugând 11 ml (11,5N) acid clorhidric concentrat pentru obținerea unei soluții galbene care este menținută sub agitare, la temperatură ambiantă, timp de 68 h. Precipitatul astfel obținut se filtrează și se spală cu apă, cu etanol și cu eter, apoi se usucă în vid, la 80°C pentru a se obține 770 mg de 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino- (3’,41:6,7)-indolizin-[1,2-b]chinolin-
3.15- (4H,13H)-dionă îmbogățită enantiomeric. O analiză prin HPLC chirală (coloană ChiralAGP, eluată cu un gradient, de 2 până la 5% de acetonitril într-un tampon fosfat 10 mm, la un pH=6,9, picurile eluantului de 15 la 20 min) relevă un exces enantiomeric de 98%. Se reia procedura de mai sus înlocuind L(-)-a-metilbenzilamina cu D-(+)-a-metilbenzilamina. Se obține astfel celălalt enantiomer al 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino [3',41:6,7] indolizin[1,2-b]chinolin-3,15-[4H,13H]dionei.
Folosind procedeele indicate mai sus, se pot, de asemenea, prepara produsele următoare, care fac parte în egală măsură din invenție și care constituie produsele preferate: 10-benziloxi-5,12-dietil-4.5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona;
5.12- dietil-4,5-dih idro-5,1O-dihidroxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-
3.15- (4H,13H)-diona;
5.12- d ieti I-4,5-d i h id ro-5,10-dihidroxi-11 -dimetilaminometil-1 H-oxepino[3'4':6,7] indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona;
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-9,10-dimetoxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-
3.15- (4H,13H)-diona;
10- bromo-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] chinolin-
3.15- (4H, 13H)-diona;
11- bromo-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino- [1,2b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona;
5-etil-12-dietilaminometil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona;
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H,3H-ciclopenta[g]oxepino[3',4':6,7-indolizino[1,2b]chinolin-3,16[ 14H]diona;
7- etil-7,8-dihidro-7-hidroxi-16-(4-metilpiperazinometil)-9H,11H[1,3]dioxolo[4,5g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-9,12[14H]diona;
5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(1 -imidazilmetil)-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2bjchinol in-3,15[4H, 13H]diona;
8- etil-8,9-dihidro-8-hidroxi-10H,12H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1.2-b]pirido[2,3g]chinol in-10,13[15H]diona;
5-etil-4,5,9,10,11,12-hexahidro-5-hidroxi-1 H,3H-benzo[g]oxepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]chinolin-3,17[15H]diona;
8-etill-8,9-dihidro-8-hidroxi-14H, 10H, 12H[1,3]dioxino[4,5-g]oxepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]chinolin-10,13[15H]diona;
7-etil-7,8-dihid ro-7-hidroxi-1 Η, 9H, 11 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] pi rolo- [2,3g]chinolin-9,12[ 14H]diona;
1510
1515
1520
1525
1530
1535
1540
1545
1550
RO 117918 Β1 ϊ-βίίΙ-ϊ,δ-άίήίάΓΟ-ϊ-ήΐόΓοχί-ΙΗ,ΘΗ,ΙΙΗ-ίωίόβζομ,δ-ςΙοχβρίηοβ'ΛΌ,ΪΙίηάοΙίζίπο-ΙΙ,Σb]chi noii n-9,12[14H]diona;
7-etil-7,8-d i hidro-7-hid roxi-1Η, 9H, 11 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]1,2,3triazolo[4,5-g]chinolin-9,12 [ 14H]diona;
7-etil-7,8-dihidro-7-hidroxi-9H,11H-oxepino[3'.4':6,7] indolizino[1,2-b] tiazolo[4,5g]chinolin-9,12[14H]diona;
7-etil-7,8-dihidro-7-hidroxi-9H, 11 H-oxazolo[4,5-g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-
b]chinolin-9,12[14H]diona.
Studiul farmacologic al produselor din invenție
1. Testul asupra activității de relaxare a AND induct de topoizomerază 1
Toate reacțiile sunt efectuate într-un tampon de reacție de 20 μΙ constituit din 50 mM de Tris-HCI (pH=7,5), 50 mM de KCI, 0,5 mM de ditiotreitol, 10 mM de MgCI2, 0,1 mM de acid etildiamino tetraacetic (EDTA), 30 μΙ/ml de albumină serică bovină și 300 ng de pUC19 supraînfășurat (Pharmacia Biotech, Orsay, France) cu sau fără compuși pentru testare la concentrațiile definite. Toți compușii de testat sunt dizolvați inițial în 50 mM dimetilsulfoxid (DMSO), ceilalți diluanți fiind în apă distilată. Concentrația DMSO finală nu depășește 1% (v/v). Reacția este inițiată prin adăugarea unei unități de topoizomerază 1 de ADN de timus purificat de vițel (Gibco-BRL, Paisley, Royaume-Uni) și este efectuată, timp de 15 min, la 37°C. Reacțiile sunt oprite prin adăugarea a 3 μΙ dintr-un amestec ce conține dodecil sulfat de sodiu 1%, 20 mM EDTA și 500 μ9/ΓηΙ de proteinază K (Boehringer Mannheim, Meylan, France). După o perioadă de incubare suplimentară de 30 min, la 37°C, 2 μΙ de încărcătură tampon conținând 10 mM de Na2HPO4, albastru de bromfenol 0,3% și Ficoll 16% sunt adăugate la mostrele supuse electroforezei în gel de agaroză 1,2%, la 1V/cm, timp de 20 h într-un tampon de 36 mM de tris-HCI, pH=7,8, 30 mM de Na2HPO4,1 mm EDTA și 2 pg/ml de bromură de etidiu, fotografiate în lumină UV de 312 nm cu un aparat fotografic și intensitatea fluorescentă este măsurată cu o cameră bioProfil (Vilber Lourmat, Lyon, France) în vederea determinării procentajului de ADN relaxat. Fiecare experiment este făcut cel puțin de trei ori la dublu.
în fiecare experiment, ADN plasmidic supraînfășurat este incubat singur sau cu topoizomerază 1. Reacția este completă în spațiu, 15 min. Pentru fiecare compus de testare sau martor, ADN plasmid supraînfășurat este incubat în prezența a 500 μΜ de compus de testat cu enzimă sau fără enzimă plus compusul de testat, la concentrații de 10 μΜ, 100 μΜ, 200 μΜ și 500 μΜ. Așa cum este indicat în tabelul 1, exemplele 2, 3, 4, 9, 10 și 11 inhibă activitatea de relaxare favorizată de topoizomerază 1, într-o manieră ce depinde de doză.
Tabelul 1
| Procentaj de ADN relaxat | ||||
| Exemplul | Concentrație (μΜ) | |||
| 10 | 100 | 200 | 500 | |
| Exemplul 2 | 97,9 | 78,3 | 73,2 | 51,1 |
| Exemplul 3 | 79,9 | 59,9 | 55,0 | 45,7 |
| Exemplul 4 | 9911 | 82,2 | 67,6 | 32,9 |
| Exemplul 9 | 77,1 | 33,9 | 29,7 | 20,4 |
| Exemplul 10 | 96,9 | 45,4 | 26,2 | 8,7 |
| Exemplul 11 | 65,0 | 50,3 | 39,8 | 31,0 |
RO 117918 Β1
1600
2. Test de proliferare a celulelor în acest studiu sunt utilizate opt specii de celule tumorale: L1210 (leucemie limfocitică la șoarece), HCT15 și LOVO (specii de celule de adenocarcinom de colon uman), A549 (carcinom de plămân uman), A172, U373 și U87 (glioblastoame umane). Toate aceste linii sunt obținute din Colecția americană de tipuri de culturi (ATCC), Rockville, Md. Culturile de celule L1210 în suspensie sunt cultivate într-un mediu modificat Dulbecco (DMEM) (Bio Whitaker, Verviers, Belgique) completat cu 10% ser de vițel fetal inactivat prin încălzire, 2 mM de glutamină, 50 U/ml de penicilină și 50 pg/ml de streptomicină. Celulele HT29 sunt cultivate în culturi mono-strat într-un mediu McCoy 5a (Gibco, Paisley, Royaume-Uni) completat cu 10% de ser de vițel fetal inactivat prin încălzire plus 2 mM de glutamină și 50 pg/ml de gentamicină. Celelalte celule sunt cultivate într-un mediu modificat esențial Earle (EMEM; Gibco, Paisley, Royaume-Uni) completat cu 5% de ser de vițel fetal inactivat prin încălzire, plus 2 mM de glutamină 50 U/ml de penicilină și 50 pg/ml de streptomicină. Toate speciile de celule sunt cultivate, la 37°C într-o atmosferă umedă conținând 95% aer și 5% CO2.
Inhibarea proliferării speciilor de celule tumorale este determinată cu ajutorul unei probe MTT. 1500 de celule L1210 într-un mediu de cultură (conform necesităților mediului de celule) sunt însămânțate la baza unei plăci cu godeuri (nivel de cultură al țesutului: 96 godeuri, pe fundul planului) cu 24 h înainte de tratare cu compușii de testat. Pentru aceste studii de răspuns, celulele sunt incubate cu fiecare compus de testat sau cu solvenții lor corespunzători (martori), timp de 48 h pentru concentrații cuprinse, între 1.10'10 și 1.10-4 M. Toți compușii sunt dizolvați înainte de folosire în dimetilsulfoxid (DMSO) la o concentrație de 50 mM. Alte diluții de medicamente sunt efectuate în mediul de cultură. Concentrația finală de DMSO nu depășește niciodată 0,2% (v/v). Ca martori, soluțiile medicamentelor sunt înlocuite cu solventul care diluează succesiv în același fel ca si compușii de testat.
După perioada de incubare, reactivul de marcare MTT (bromura de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazol; Tiazol albastru, Sigma M565, Sigma, St.Louis, MO) este adăugat la o concentrație finală de 0,3 mg/ml la fiecare godeu. Celulele sunt incubate, timp de 4 h, la 37°C într-o atmosferă umedă. Această etapă permite dehidrogenazei mitocondriale a celulelor vii să transforme sarea de tetrazoliu galbenă MTT în cristale de formazan purpurii.
Supernatantul este eliminat și cristalele de formazan formate sunt solubilizate cu DMSO. Soluția colorată rezultată este cuantificată prin absorbanța la 570 nm folosind un spectrofotometru cu baleiaj cu multiple cuve. Datele privind proliferarea sunt exprimate în procente de celule vii în godeurile tratate, împărțite de celulele vii în martori. Fiecare punct reprezintă media a trei experimente independente, fiecare experiment reprezintă șase determinări. Pentru alte specii de celule (HCT15, LOVO, A549, A172f U373, U87), 1000 până la 2000 de celule sunt însămânțate într-un godeu a unei plăci cu microgodeuri cu 24 h înainte de tratamentul medicamentos. Ele sunt incubate cu fiecare dintre compușii de testat sau cu solvenții lor corespunzători (martori), timp de 24 h la concentrații de 1 x 10'1° și 1 x 10‘6.
Rezultatele sunt exprimate în procente de proliferare calculate prin densitatea optică (DO) a celulelor tratate cu un medicament împărțit prin DO al celulelor martor (celule tratate cu DMSO). Așa cum este prezentat în tabelul 2, compușii de testat au inhibată proliferarea celulelor într-un mod dependent de doză.
3. Testul de dezvoltare in vivo
Compușii, conform invenției, sunt testati in vivo folosind specia de celule de leucemie limfoblastică L1210 de șoarece. Celulele tumorale sunt menținute prin trecerea pe cale i.p.
de serie la șoarecii DBA/2 (Lafacedu, Lyon, France). Pentru un anumit scop experimental,
106 celule/0,2 ml sunt injectate pe cale i.p. la șoareci femele B6D2F1. Tratamentul începe în ziua 1 după inocularea leucemiei și continuă până în ziua a patra sau a opta. Sunt injectați
1605
1610
1615
1620
1625
1630
1635
1640
1645
RO 117918 Β1 compușii de testat pe cale i.p. sau i.v. la diferite concentrații și volumul injectat este corectat la 0,1 ml/10 g de greutate corporală. Șoarecii netratați mor între ziua 9 și 14, după injectarea celulelor de leucemie limfoblastică L1210 și șoarecii tratați sunt urmăriți o perioadă, de până la 60 de zile.
Experiența este condusă cu 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3’,4’:6,7]indolizin [1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona. Acest compus mărește cu 50% durata vieții șoarecilor la concentrații, între 0,32 și 2,5 mg/kg, administrate pe cale i.p., timp de 4 zile și la concentrații de 0,32 și 5,0 mg/kg administrat pe cale i.v. timp de 8 zile.
Tabelul 2
| Procentajul de proliferare celulară | ||||||||
| Exemplul | Specie de celule | Concentrație (nM) | ||||||
| 0,1 | 0 | 10 | 100 | 1000 | 10000 | 100000 | ||
| 3 | L1210 | 87,22 | 68,92 | 42,64 | 26,85 | 10,83 | 2,11 | 2,20 |
| HCT15 | 86,00 | 84,00 | 58,00 | 44,00 | 18,00 | 9,00 | 13,00 | |
| LOVO | 108,00 | 86,00 | 54,00 | 31,00 | 23,00 | 10,00 | 12,00 | |
| A549 | 132,00 | 111,00 | 75,00 | 39,00 | 35,00 | 10,00 | 11,00 | |
| A172 | 89,00 | 101,00 | 68,00 | 37,00 | 27,00 | 10,00 | 7,00 | |
| U373 | 99,00 | 98,00 | 40,00 | 24,00 | 17,00 | 13,00 | 9,00 | |
| U87 | 108,00 | 85,00 | 42,00 | 23,00 | 15,00 | 5,00 | 6,00 | |
| 4 | L1210 | 92,14 | 97,14 | 91,08 | 86,28 | 46,79 | 27,80 | 8,09 |
| HCT15 | 91,00 | 92,00 | 86,00 | 78,00 | 54,00 | 20,00 | 7,00 | |
| LOVO | 80,00 | 75,00 | 79,00 | 69,00 | 38,00 | 21,00 | 5,00 | |
| A549 | 71,00 | 76,00 | 71,00 | 56,00 | 26,00 | 22,00 | 12,00 | |
| A172 | 93,00 | 92,00 | 98,00 | 97,00 | 44,00 | 31,00 | 10,00 | |
| U373 | 86,00 | 85,00 | 89,00 | 63,00 | 30,00 | 16,00 | 2,00 | |
| U87 | 98,00 | 101,00 | 98,00 | 74,00 | 11,00 | 6,00 | 2,00 | |
| 9 | L1210 | 74,04 | 62,05 | 44,72 | 34,01 | 20,20 | 4,34 | 1,58 |
| HCT15 | 94,00 | 89,00 | 59,00 | 35,00 | 15,00 | 8,00 | 3,00 | |
| LOVO | 74,00 | 85,00 | 44,00 | 31,00 | 21,00 | 4,00 | 2,00 | |
| A549 | 91,00 | 88,00 | 50,00 | 31,00 | 23,00 | 5,00 | 3,00 | |
| A172 | 97,00 | 89,00 | 44,00 | 36,00 | 19,00 | 3,00 | 1,00 | |
| U373 | 89,00 | 69,00 | 24,00 | 18,00 | 8,00 | 3,00 | 1,00 | |
| U87 | 105,00 | 72,00 | 14,00 | 7,00 | 4,00 | 2,00 | 6,00 |
RO 117918 Β1
Tabelul 2 (continuare)
1695
| Procentajul de proliferare celulară | ||||||||
| Exemplul | Specie de celule | Concentrație (nM) | ||||||
| 0,1 | 0 | 10 | 100 | 1000 | 10000 | 100000 | ||
| 10 | L1210 | 91,51 | 97,94 | 89,28 | 67,32 | 31,51 | 19,78 | 3,65 |
| HCT15 | 111,00 | 87,00 | 103,00 | 63,00 | 42,00 | 17,00 | 9,00 | |
| LOVO | 71,00 | 76,00 | 77,00 | 52,00 | 29,00 | 18,00 | 4,00 | |
| A549 | 71,00 | 76,00 | 71,00 | 56,00 | 36,00 | 22,00 | 7,00 | |
| A172 | 93,00 | 92,00 | 91,00 | 60,00 | 39,00 | 15,00 | 3,00 | |
| U373 | 96,00 | 104,00 | 87,00 | 35,00 | 20,00 | 10,00 | 2,00 | |
| U87 | 96,00 | 79,00 | 89,00 | 17,00 | 6,00 | 5,00 | 2,00 | |
| 11 | L1210 | 91,99 | 81,37 | 23,16 | 16,83 | 5,59 | 1,45 | 1,04 |
| HCT15 | 71,00 | 63,00 | 45,00 | 23,00 | 12,00 | 9,00 | 9,00 | |
| LOVO | 66,00 | 42,00 | 29,00 | 21,00 | 8,00 | 3,00 | 3,00 | |
| A549 | 82,00 | 44,00 | 29,00 | 26,00 | 4,00 | 3,00 | 2,00 | |
| A172 | 95,00 | 53,00 | 47,00 | 39,00 | 12,00 | 3,00 | 2,00 | |
| U373 | 50,00 | 30,00 | 25,00 | 8,00 | 2,00 | 1,00 | 2,00 | |
| U87 | 40,00 | 21,00 | 12,00 | 6,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
1700
Claims (28)
- Revendicări1. Compuși analogi camptotecinei, caracterizați prin aceea că, hidroxilactona camptotecinei este o β-hidroxilactonă sau β-hidroxiacidul corespunzător rezultat din deschiderea ciclului acestei lactone sau un derivat al acestui /3-hidroxiacid;sau o sare acceptabilă farmaceutic a compușilor menționați.
- 2. Compuși, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală structurală I:172017251730 (I)1735 în care:Ri reprezintă un alchil inferior, un alchenil inferior, un alchinil inferior, un haloalchil inferior, un alcoxi inferior alchil inferior sau alchiltio inferior alchil inferior;1740RO 117918 Β1 reprezintă, independent, H, halo, haloalchil inferior, alchil inferior, alchenil inferior, ciano, ciano alchil inferior, nitro, nitroalchil inferior, amido, amidoalchil inferior, hidrazino, hidrazino alchil inferior, azido, azido alchil inferior, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mCO2R6, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mOC(O)R8, O(CH2)mNR6R7, OC(O)NR6R7, OC(O)(CH2)mCO2Rg, sau (CH2)n(N=X), OC(O)(N=X), (CH2)nOC(O)(N=X), arii sau arilalchil inferior substituit sau nesubstituit, în care substituentul este un alchil inferior, halo, nitro, amino, alchilamino inferior, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior sau R2, și R3 formează împreună un lanț de 3 sau 4 atomi, în care elementele lanțului sunt selecționate din grupul constituit din CH, CH2, O, S, N sau NR9;reprezintă H, halo, haloalchil inferior, alchil inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior alchil inferior, alchiltio inferior alchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, ciano, cianoalchil, alchil inferior sulfonilalchil inferior, hidroxialchil inferior, nitro, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, (CH2)mS(O)qR11(CH2)mP(O)R12R13, (CH2)mP(S)R12R13, sau un radical (CH2)n(N=X), OC(O)(N=X), (CH2)mOC(O)(N=X), arii sau arilalchil inferior substituit sau nesubstituit, în care substituentul este un alchil inferior, halo, nitro, amino, alchilamino inferior, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior;Rg și R7 reprezintă, independent, H, un alchil inferior, hidroxialchil inferior, alchil inferior aminoalchil inferior, aminoalchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, alchenil inferior, alcoxi inferior alchil inferior, haloalchil inferior, radicalul substituit sau nesubstituit sau arii, sau arilalchil inferior în care substituentul este un alchil inferior, halo, nitro, amino, alchil inferior amino, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior sau alcoxi inferior alchil inferior;R8 reprezintă H, un alchil inferior, hidroxialchil inferior, alchil inferior amino, alchil inferior aminoalchil inferior, aminoalchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, alchenil inferior, alcoxi inferior alchil inferior, haloalchil inferior, sau radicalul substituit sau nesubstituit arii sau arilalchil inferior, în care substituentul este un alchil inferior, halo, nitro, amino, alchil inferior amino, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior;R9 reprezintă H, un alchil inferior, haloalchil inferior, arii, sau arii substituit cu una sau mai multe grupări alese dintre radicalii alchil inferior, halo, nitro, amino, alchil inferior amino, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior;R10 reprezintă H, un alchil inferior, haloalchil inferior, alcoxi inferior, arii, sau arii substituit cu una sau mai multe grupări alese dintre radicalii alchil inferior, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior;R-i-i reprezintă un alchil inferior, arii, (CH2)mOR14, (d-I^SR^, (CH^NR^ R,5 sau (CH2)m(N=X);R12 și R13 reprezintă, independent, un alchil inferior, arii, alcoxi inferior, ariloxi sau amino;R14 și R15 reprezintă, independent, H, un alchil inferior sau arii;R16 reprezintă H sau OR21;R17 reprezintă OR6 sau NR6R7;RO 117918 Β1R18 Ș' R19 reprezintă, independent, H, halo, alchil inferior, alchil inferior sau hidroxi; R20 reprezintă H sau halo;R21 reprezintă H, un alchil inferior, CHO sau C(O)(CH2)m(CH3);m este un număr întreg cuprins, între 0 și 6;n este 1 sau 2; și q reprezintă un număr întreg, de la 0 la 2; și (N=X) reprezintă o grupare heterociclică cu 4 până la 7 atomi, X reprezentând un lanț necesar pentru a completa respectivul heterociclu și selecționat din grupul constituit din O,S, CH2, CH, N, NR9 și COR10;sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
- 3. Compuși, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală structurală II:179017951800 în care:Ri18051810 reprezintă un alchil inferior, un alchenil inferior, un alchinil inferior, un haloalchil inferior, un alcoxi inferior alchil inferior sau alchiltio inferior alchil inferior;1815R2, R3 și R4 reprezintă, independent, H, halo, haloalchil inferior, alchil inferior, alchenil inferior, ciano, cianoalchil inferior, nitro, nitroalchil inferior, amido, amidoalchil inferior, hidrazino, hidrazinoalchil inferior, azido, azidoalchil inferior, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mCO2R6, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mOC(O)R8, O(CH2)mNR6R7, OC(O)NR6R7, OC(O)(CH2)mCO2Re, sau (CH2)h(N=X), OC(O)(N=X), (CH2)nOC(O)(N=X), arii sau arilalchil inferior substituit sau nesubstituit, în care substituentul este un1820 alchil inferior, halo, nitro, amino, alchilamino inferior, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior sau R2, și R3 formează împreună un lanț de 3 sau 4 atomi, în care elementele lanțului sunt alese din grupul constituit din CH, CH2 O, S, N sau NR9;R5 reprezintă H, halo, haloalchil inferior, alchil inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior alchil inferior, alchiltio inferior alchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, ciano, cianoalchil, alchil inferior sulfonilalchil inferior, hidroxialchil18251830 inferior, nitro, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, (CH^SiOjqR^CH^PțOjR^R^, (CH2)mP(S)R12R13, sau un radical (CH2)„(N=X), OC(O)(N=X), (CH2)mOC(O)(N=X), arii sau arilalchil inferior substituit sau nesubstituit, în care substituentul este un alchil inferior, halo, nitro, amino, alchilamino inferior, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior;1835
RO 117918 B1 R6 Și R7 reprezintă, independent, H, un alchil inferior, hidroxialchil inferior, alchil inferior aminoalchil inferior, aminoalchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, alchenil inferior, alcoxi inferior alchil inferior, haloalchil inferior, radicalul substituit sau nesubstituit sau arii, sau arilalchil inferior în care substituentul este un alchil inferior, halo, nitro, amino, alchil inferior amino, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior sau alcoxi inferior alchil inferior; r8 reprezintă H, un alchil inferior, hidroxialchil inferior, alchil inferior amino, alchil inferior aminoalchil inferior, aminoalchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, alchenil inferior, alcoxi inferior alchil inferior, haloalchil inferior, sau radicalul substituit sau nesubstituit arii sau arilalchil inferior, în care substituentul este un alchil inferior, halo, nitro, amino, alchil inferior amino, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior; r9 reprezintă H, un alchil inferior, haloalchil inferior, arii, sau arii substituit cu una sau mai multe grupări alese dintre un radicalii alchil inferior, halo, nitro, amino, alchil inferior amino, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior; R10 reprezintă H, un alchil inferior, haloalchil inferior,alcoxi inferior, arii, sau arii substituit cu una sau mai multe grupări alese dintre radicalii alchil inferior, haloalchil inferior, hidroxialchil inferior, sau alcoxi inferior alchil inferior; Rl1 reprezintă un alchil inferior, arii, (CH2)mOR14, (CH2)mSR14, (CH^NR^ Rf5 sau (CH2)m(N=X); R12 și R-|3 reprezintă, independent, un alchil inferior, arii, alcoxi inferior, ariloxi sau amino; R-14 Și Rl5 Rl6 Rl7 Rl8 și R-19 R20 R21 m n q reprezintă, independent, H, un alchil inferior sau arii; reprezintă H sau OR21; reprezintă OR6 sau NR6R7; reprezintă, independent, H, halo, alchil inferior, alcoxi inferior sau hidroxi; reprezintă H sau halo; reprezintă H, un alchil inferior, CHO sau C(O)(CH2)m(CH3); este un număr întreg cuprins, între 0 și 6; este 1 sau 2; și reprezintă un număr întreg, de la 0 la 2; și (N=X) reprezintă un grup heterociclic cu 4 până la 7 atomi, X reprezentând un lanț necesar pentru a completa grupul heterociclic respectiv și foond selecționat din grupul constituit din O, S, CH2, CH, N, NR9 și COR10; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora. - 4. Compuși, conform revendicărilor 2 sau 3, caracterizați prin aceea că,
Ri reprezintă un alchil inferior, alchenil inferior, haloalchil inferior, alcoxi inferior alchil inferior sau alchiltio inferior alchil inferior; r5 reprezintă H, halo, haloalchil inferior, alchil inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior alchil inferior, alchiltio inferior alchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, ciano, cianoalchil, hidroxialchil inferior, nitro, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, sau (CH2HN=X), OC(O)(N=X), (CH2)mOC(O)(N=X), arii sau arilalchil inferior substituit sau nesubstituit Rl2 ȘÎ Rl3 Rl6 reprezintă, independent, un alchil inferior; reprezintă OR21; sau o sare acceptabila farmaceutic a acestora.R18, R19 și R20 reprezintă H;RO 117918 Β1 - 5. Compuși, conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că,R1 reprezintă un alchil inferior, alchenil inferior, haloalchil inferior sau alcoxi inferior;1890R2, R3 și R4 reprezintă, independent, H, halo, haloalchil inferior, alchil inferior, nitro, amido, amidoalchil inferior, hidrazino, hidrazinoalchil inferior, azido, azidoalchil inferior, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mC(O)R8, OC(O)NR6R7, (CH2)„(N=X), sau (CH2)mOC(O)(N=X), substituit sau nesubstituit, sau OC(O)(N=X), sau R2, și R3 formează, împreună, o catenă de 3 sau 4 atomi, în care numitele elemente ale catenei sunt selecționate din grupul constituit din CH, CH2 O, S, N sau NR9;R5 reprezintă H, halo, haloalchil inferior, alchil inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior alchil inferior, alchiltio inferior alchil inferior, hidroxialchil inferior, nitro,18951900 (CH2)mC(O)R8, (CH^NF^CfO)^, (CH, NRg R,, (Cl·^ k N(CH, )(C^ \ NF^ R,, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, sau (CH2)„(N=X), sau OC(O)(N=X) substituit sau nesubstituit, sau (CH2)mOC(O)(N=X);R6 și R7 reprezintă, independent, H, un alchil inferior, hidroxialchil inferior, alchil inferior aminoalchil inferior, aminoalchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, alcoxi inferior alchil inferior, arii, arilalchil inferior sau haloalchil inferior;R8 reprezintă H, un alchil inferior, hidroxialchil inferior, alchil inferior amino, alchilamino inferior alchil inferior, aminoalchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, alchenil inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior alchil inferior, haloalchil inferior, arii sau arilalchil inferior;R9 reprezintă H, un alchil inferior, sau un haloalchil inferior;R10 reprezintă H, un alchil inferior, haloalchil inferior sau alcoxialchil inferior;R„ reprezintă un alchil inferior; șiR14 și R15 reprezintă, independent, H, sau un alchil inferior;sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.190519101915
- 6. Compuși, conform revendicării 5, caracterizați prin aceea că, R, reprezintă gruparea etil, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
- 7. Compuși, conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că, R2 și R3 reprezintă, independent H, un alchil inferior, halo, haloalchil inferior sau (CH2)mOR6 sau R2 și R3 împreună, formează un metilendioxi sau un etilendioxi; și R4 și R5 reprezintă, independent, H, un alchil inferior, (CH2)mNR6R7 sau (CH2)„(N=X) nesubstituit sau substituit cu un alchil inferior;1920 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
- 8. Compuși, conform revendicării 7, caracterizați prin aceea că, R4 reprezintă H sau (CH2)mNR6R7, în care, R6 și R7 reprezintă, independent, H sau un alchil inferior, și R5 reprezintă H, un alchil inferior sau (CH2)n(N=X) substituit sau nesubstituit și (N=X) reprezintă grupul piperazinil sau morfolinil, și respectivul substituent este un alchil inferior;sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
- 9. Compuși, conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că, R2 reprezintăH sau halo; R3 reprezintă H, un alchil inferior, halo, sau OR6, în care, R6 reprezintă H, un alchil inferior sau un arilalchil inferior;sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
- 10. Compuși, conform revendicării 9, caracterizați prin aceea că, R2 reprezintă H, clor sau fluor și R3 reprezintă H, fluor, clor, metil sau metoxi;sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.192519301935RO 117918 Β1
- 11. Compuși, conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că, R2 și R3 formează împreună metoxilendioxi sau etilendioxi;sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
- 12. Compuși, conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că, respectivii compuși sunt aleși dintre produsele care corespund următoarelor formule:5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] chinolin-3,15(4H,13H)-diona,- 5,12-dietil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)-diona,- 8-etil-2,3,8,9-tetrahidro-8-hidroxi-10H,12H[1,4]dioxino[2,3-g]oxepino [3',4':6,7] indolizinof 1,2-b]chinolin-10,13-( 15H)-diona,-10-benziloxi-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona,- 5-etiI-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)-diona,- 11-(dimetilamino)-metil-5-etil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-1H-oxepino [3',4':6,7] îndoiizino[ 1,2- b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona,- 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona,- 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2- b] chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona,- 5-eti I-9,10-difluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-1 H-oxepino[3',4'-6,7]indolizino[1,2- b] chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona,- 7-etil-7,8-dihidro-7-hidroxi-9H,11 H[1,3]dioxolo[4,5-g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-9,12-(14H)-diona,- 9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona,- 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona,-9,11 -dicloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hid roxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona,- 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2- b] chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona,- 5-etil-10-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona,- 10-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona,- 10-cloro-5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2- b] chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona,- 5,12-dietil-4,5-dihidro-5,10-dihidroxi-11 -morfolinometil-1 H-oxepino[3',4':6,7] indolizi no[ 1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona,- 5,12-dietil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-1H-oxepino [3',4':6,7] indolizino [1,2- bjchinolin-3,15-(4H, 13H)-diona,- 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-metil-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona,9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-(4-metilpiperazinometil)-1 Hoxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona,-9-cloro-5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metoxi-12-morfolinometil-1 H-oxepino[3',4':6,7] indolizino[1,2- b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona,RO 117918 Β119905-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(4-metilpiperazinometil)-1H-oxepino[3',4':6,7] indolizino[1,2- b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona,- 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-piperidinometil-1 H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2- b] chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona,- 5-etil-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-morfolinometil-1H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona,5-etil-10-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-(4-metilpiperazinometil)-1H-oxepino [3', 4': 6,7] i ndo I izino[ 1,2-b]ch i nolin-3,15-(4H, 13H)-diona,- 5-etil-10-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-morfolinometil-1H-oxepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona,- 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperazinometil)-1H-oxepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)-diona,- 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-morfolinometil-1H-oxepino [3',4':6,7] indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona,- 5-etil-9-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-10-metil-12-piperidinometil-1 H-oxepino [3' ,4' :6,7] indolizino[1,2-b] chinol i n-3,15-(4H, 13H)-diona,- 8-etil-2,3,8,9-tetrahidro-8-hidroxi-16-(4-metilpiperazinometil)-10H,12H [1,4] dioxino [2,3-g]oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-10,13[15H]diona,- 9-cloro-5-etil-10-fluoro-4,5-dihidro-5-hidroxi-12-morfolinometil-1 H-oxepino [3',4':6,7] indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)-diona.
- 13. Compuși, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că, R3 și R3 reprezintă independent, H, alchil inferior, halogen, haloalchil inferior sau (CH2)mOR6 sau R2 și R3 formează împreună metilendioxi sau etilendioxi; R4 și Rs reprezintă independent, H, alchil inferior, (CH2)mNR6R7, sau (CH2)„(N=X) nesubstituit sau substituit cu un alchil inferior; R20 reprezintă H și R17 reprezintă ORg, în care, Rg reprezintă H sau un alchil inferior, sau NRgR7, în care R6 și R7, independent, reprezintă H, alchil inferior, arii sau arilalchil inferior;sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
- 14. Compuși, conform revendicării 12, caracterizați prin aceea că, R4 reprezintă H sau (CH2)mNR6R7, în care, R6 și R7 reprezintă, independent, H sau un alchil inferior; R5 reprezintă H, alchil inferior sau (CH2)n(N=X) nesubstituit sau substituit cu un alchil inferior; și (N=X) este gruparea piperizinil sau morfolinil; și R17 reprezintă OR6, în care R6 reprezintă H sau alchil inferior;sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
- 15. Compuși, conform revendicării 13, caracterizați prin aceea că, R2 reprezintă H sau halo; R3 reprezintă H, alchil inferior, halo sau ORg, în care, Rg reprezintă H, alchil inferior, sau arilalchil inferior;sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
- 16. Compuși, conform revendicării 15, caracterizați prin aceea că, R2 reprezintă; H, clor sau fluor, și R3 reprezintă H, fluor, clor, metil, sau metoxi; fluor;sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
- 17. Compuși, conform revendicării 14, caracterizați prin aceea că, R2 și R3 formează împreună dioximetilen sau dioxietilen;sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
- 18. Compuși, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că, respectivii compuși sunt aleși dintre produsele care corespund următoarelor formule:- j8-etil-/3-hidroxi-/-(8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[1,2-b]chinolin-7-il)- propionat de terț-butil,- j3-etil-j8-hidroxi-y'-(8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[1,2-b]chinolin-7-il)- propionat19952000200520102015202020252030 de etil,2035RO 117918 Β1- acid j3-etil-j3-hidroxi-y-(8_hidroximetil-9-oxo-(11H)-indolizino[1,2-b]chinolin-7il)-propionic,- /3-etil-/3-hidroxi-y-(8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[ 1,2-b]chinol in-7-il)-propionat de metil,- /3-etil-a,a-difluoro-/3-hidroxi-y-(8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino-(1,2b)chinolin-7il)-propionat de etil,- /3-etil-/3-hidroxi-H8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[1,2-b]chinolin-7-il)-propionat de etil,- j8-etil-/3-hidroxi-y-(8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[1,2-b]chinolin-7-il)-propionat de tert-butil, acid-/3-etil-y-(12-etil-8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[1,2-b]chinolin-7-il)-/3hidroxi-propionic,- acid- /-(12-benziloxi-8-hidroximetil-9-oxo(11 H)-indolizino[1,2-b]chinolin-7-il)-/3-etil-/3hidroxi-propionic (E) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
- 19. Compuși, conform revendicărilor 1...18, caracterizați prin aceea că sunt agenți activi într-un medicament care produce inhibarea topoizomerazei.
- 20. Procedeu de preparare a compușilor definiți, în revendicările 1, 2 și 3, cu formulele I și II, caracterizat prin aceea că, cuprinde:- reducerea α-hidroxilactonei camptotecinei cu formula generală:în care: Rn R2, R3, R4, R5 și R20 au semnificațiile de mai sus, pentru obținerea ahidroxilactolului cu formula generală A:în care: R1( R2, R3, R4, R5 și R20 au semnificațiile de mai sus;RO 117918 Β1- scindarea, în compusul A astfel format, a legăturii carbon-carbon dintre carbinolii vecini, prin tratare cu un agent oxidant adecvat pentru a se obține compusul cu formula B:20852090 în care: FȚ, R2, R3, R4, R5 și R20 au semnificațiile de mai sus;- tratarea cu un agent funcțional de alchilare și îndepărtarea funcțiunii formil a compusului B astfel format, pentru a obține un β-hidroxiester cu formula generală C:2095210021052110 în care: R,, R2, R3, F^, R5, R,8, R,9 și R>0 au semnificațiile de mai sus, iar R,7 reprezintă OFȚ și R6, reprezintă un alchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, alchenil inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior alchil inferior, sau arii sau arilalchil inferior;- ciclizarea compusului cu formula generală C pentru a se obține compusul βhidroxilactonic cu formula generală D:21152120 în care: Rv R2, R3, R4, R5, R18, R19 și R20 au semnificațiile de mai sus,2125RO 117918 Β1- deschiderea ciclului lactonei cu formula generală D, pentru a obține compusul cu formula E:în care: R^ R2, R3, R4, R5, R18, R19 și R20 au semnificațiile de mai sus; R16, reprezintă OR21 în care, R21 reprezintă H sau un alchil inferior; R17 reprezintă OR6, și NHR6 și R6 reprezintă H, alchil inferior, cicloalchil, cicloalchilalchil inferior, alchenil inferior, alcoxi inferior alchil inferior, sau arii sau arilalchil inferior.
- 21. Procedeu de preparare a compușilor, definiți în revendicările 2...18, cu formulele I și II, caracterizat prin aceea că, cuprinde:- cuplarea unui compus cu formula generală M:în care: R1ț R18 și R19 au semnificațiile de mai sus, și R20 reprezintă hidrogen sau un atom de halogen, cu 2-halo-3-chinolin-metanolul cu formula generală N:în care: R^ R2, R3, R, și Rg au semnificațiile de mai sus și X reprezintă un atom de halogen, pentru a obține compusul cu formula O:în care: Rn R2, R3, R4, R5, R18, R19 și R20 au semnificațiile de mai sus;RO 117918 Β1- ciclizarea compusului cu formula generală O pentru obținerea compusului cu formula generală D, de mai sus.
- 22. Intermediar în procedeul, definit în revendicarea 21, cu formula structurală generală M:218021852190 caracterizat prin aceea că, R, reprezintă alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, haloalchil inferior, alcoxi inferior alchil inferior sau alchiltio inferior alchil inferior; R1g și R19 reprezintă, independent, H, halo, alchil inferior, alcoxi inferior sau hidroxi; R20 reprezintă H sau halo.
- 23. Intermediar, conform revendicării 22, caracterizat prin aceea că, R, reprezintă etil și R18, R19 și R20 reprezintă H.
- 24. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține compusul analog camptotecinei, definit în revendicările 1...18 în cantități eficiente terapeutic, în asociere cu un purtător acceptabil farmaceutic.
- 25. Utilizarea compușilor analogi camptotecinei, definiți în revendicările 1 ...19, pentru fabricarea unui medicament care provoacă inhibarea topoizomerazei.
- 26. Utilizarea compușilor analogi camptotecinei, definiți în revendicările 1...19, pentru fabricarea de medicamente antitumorale.
- 27. Utilizarea compușilor analogi camptotecinei, definiți în revendicările 1...19, pentru fabricarea de medicamente antivirale.
- 28. Utilizarea compușilor analogi camptotecinei, definiți în revendicările 1 ...19, pentru fabricarea de medicamente antiparazitare.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9512670.2A GB9512670D0 (en) | 1995-06-21 | 1995-06-21 | Camptothecin analogues |
| US61047696A | 1996-03-04 | 1996-03-04 | |
| PCT/FR1996/000980 WO1997000876A1 (fr) | 1995-06-21 | 1996-06-21 | Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO117918B1 true RO117918B1 (ro) | 2002-09-30 |
Family
ID=26307258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO97-02400A RO117918B1 (ro) | 1995-06-21 | 1996-06-21 | Compusi analogi camptotecinei, procedeu de preparare, intermediar, compozitie farmaceutica si utilizare |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1251125B1 (ro) |
| JP (2) | JP3576171B2 (ro) |
| KR (1) | KR100440838B1 (ro) |
| CN (1) | CN1114608C (ro) |
| AT (2) | ATE312105T1 (ro) |
| AU (1) | AU716377B2 (ro) |
| BR (1) | BR9608639A (ro) |
| CA (1) | CA2225528C (ro) |
| CL (1) | CL2004001168A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ296156B6 (ro) |
| DE (2) | DE69623961T2 (ro) |
| DK (2) | DK1251125T3 (ro) |
| ES (2) | ES2184882T3 (ro) |
| IL (2) | IL122635A (ro) |
| MX (1) | MX9710228A (ro) |
| NO (1) | NO316749B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ312715A (ro) |
| PL (1) | PL185354B1 (ro) |
| PT (1) | PT835258E (ro) |
| RO (1) | RO117918B1 (ro) |
| RU (1) | RU2164515C2 (ro) |
| TW (1) | TW457234B (ro) |
| WO (1) | WO1997000876A1 (ro) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2768431B1 (fr) * | 1997-08-29 | 2000-03-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine, nouvel intermediaire de synthese optiquement pur et son procede de preparation |
| FR2790261B1 (fr) * | 1999-02-26 | 2004-09-10 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine et leurs procedes de preparation |
| FR2757515B1 (fr) * | 1996-12-20 | 2000-05-05 | Sod Conseils Rech Applic | Formes prodrogues et nouveaux analogues de la camptothecine, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2757514B1 (fr) * | 1996-12-20 | 1999-02-12 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6559309B2 (en) * | 1996-11-01 | 2003-05-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of a camptothecin derivative by intramolecular cyclisation |
| UA57757C2 (uk) * | 1996-12-20 | 2003-07-15 | Сос'Єте Де Консей Де Решерш Е Даплікасьон С'Єнтіфік (С.К.Р.А.С.) | Аналоги камптотецину, спосіб їх отримання (варіанти) і фармацевтична композиція |
| FR2772763B1 (fr) * | 1997-12-24 | 2004-01-23 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| DE19826499A1 (de) * | 1998-06-13 | 1999-12-16 | Beiersdorf Ag | Gegen Bakterien, Mycota, Viren, Parasiten und Protozoen wirksame Substanzen |
| US6207832B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-03-27 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| EP1212322A2 (en) | 1999-08-27 | 2002-06-12 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators |
| US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
| MXPA02002032A (es) | 1999-08-27 | 2003-05-19 | Ligand Pharm Inc | Compuestos moduladores del receptor de androgeno y metodos. |
| EP1216221A2 (en) | 1999-09-14 | 2002-06-26 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Rxr modulators with improved pharmacologic profile |
| FR2801309B1 (fr) * | 1999-11-18 | 2002-01-04 | Adir | Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IL150953A0 (en) | 2000-02-28 | 2003-02-12 | Aventis Pharma Sa | A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer |
| US6486320B2 (en) | 2000-09-15 | 2002-11-26 | Aventis Pharma S.A. | Preparation of camptothecin and of its derivatives |
| KR100742524B1 (ko) | 2000-10-27 | 2007-08-02 | 아방티 파르마 소시에테 아노님 | 캄프토테신과 스틸벤 유도체를 포함하는 암 치료용 약제학적 병용제제 |
| US6372906B1 (en) | 2001-04-12 | 2002-04-16 | University Of Pittsburgh | Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins |
| FR2825278A1 (fr) * | 2001-05-30 | 2002-12-06 | Sod Conseils Rech Applic | Produit comprenant du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer |
| US6723853B2 (en) | 2001-08-27 | 2004-04-20 | University Of Pittsburgh | Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins |
| AU2003225642A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Fluorous Techonologies Inc | Mappicine analogs, intermediates in the synthesis of mappicine analogs and methods of synthesis of mappicine analogs |
| ITRM20020305A1 (it) * | 2002-05-31 | 2003-12-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Camptotecine con anello lattonico modificato. |
| ITRM20030344A1 (it) | 2003-07-14 | 2005-01-15 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | 7-n-poliamminoalchil(ossi)imminometilcamptotecine recanti gruppi protettivi. |
| CN100408582C (zh) * | 2004-02-12 | 2008-08-06 | 中国人民解放军第二军医大学 | 高喜树碱类化合物及其制备方法和用途 |
| ITRM20040288A1 (it) * | 2004-06-11 | 2004-09-11 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero. |
| US20090104254A1 (en) | 2004-12-22 | 2009-04-23 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Controlled Release Hydrogels |
| CN100339377C (zh) * | 2005-09-05 | 2007-09-26 | 合肥中科大生物技术有限公司 | 喜树碱衍生物及其制备 |
| CN1319971C (zh) * | 2005-09-09 | 2007-06-06 | 合肥中科大生物技术有限公司 | 喜树碱衍生物及其用途 |
| CN100465175C (zh) * | 2005-11-29 | 2009-03-04 | 中国人民解放军第二军医大学 | 7-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途 |
| CN1319970C (zh) * | 2005-12-30 | 2007-06-06 | 合肥中科大生物技术有限公司 | 一种用作抗肿瘤剂的喜树碱衍生物及其制备方法 |
| EP1998809B1 (en) | 2006-03-30 | 2014-06-25 | Drais Pharmaceuticals, Inc. | Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU2007240737B2 (en) * | 2006-04-19 | 2011-12-08 | Crown Bioscience, Inc. | Camptothecin-analog with a novel, "flipped" lactone-stable, E-ring and methods for making and using same |
| CN101220037B (zh) * | 2008-01-31 | 2011-02-16 | 中国人民解放军第二军医大学 | 10-位取代高喜树碱类化合物及其用途 |
| CN100592871C (zh) * | 2008-03-14 | 2010-03-03 | 浙江林学院 | 一种杀虫剂组合物及其加工方法 |
| CN101979392A (zh) * | 2010-09-26 | 2011-02-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途 |
| US20140086975A1 (en) | 2010-10-15 | 2014-03-27 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Hydrogel formulation for dermal and ocular delivery |
| CN102746314B (zh) * | 2011-04-18 | 2016-07-06 | 华东师范大学 | 含有稳定7元内酯环的喜树碱类化合物、制备方法和用途 |
| CN105601641B (zh) * | 2015-12-22 | 2018-01-16 | 兰州大学 | 7‑位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用途 |
| CN106478648B (zh) * | 2016-09-21 | 2018-11-06 | 桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司 | 一种高喜树碱化合物及其合成方法 |
| CN111777608B (zh) * | 2020-07-08 | 2021-08-03 | 湖北精瑜材料有限公司 | 一种新型植物改性喹啉季铵盐化合物和制备方法及应用 |
| KR20230142710A (ko) * | 2021-02-05 | 2023-10-11 | 쓰촨 케룬-바이오테크 바이오파마수티컬 컴퍼니 리미티드 | 캄프토테신 화합물, 그의 제조방법 및 그의 응용 |
| WO2023232145A1 (zh) * | 2022-06-02 | 2023-12-07 | 华东师范大学 | 一种高喜树碱类小分子及其应用 |
| WO2025077773A1 (zh) * | 2023-10-10 | 2025-04-17 | 上海翊维康医药有限责任公司 | 新的i型拓扑异构酶抑制剂及其制备方法和用途 |
| CN120058721A (zh) * | 2024-01-08 | 2025-05-30 | 杭州爱科瑞思生物医药有限公司 | 7-氟烷基取代的喜树碱衍生物的制备及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5162532A (en) * | 1990-12-20 | 1992-11-10 | North Carolina State University | Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs |
| US5391745A (en) * | 1992-07-23 | 1995-02-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods of preparation of camptothecin analogs |
-
1996
- 1996-06-21 ES ES96924010T patent/ES2184882T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 AT AT02077736T patent/ATE312105T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 DK DK02077736T patent/DK1251125T3/da active
- 1996-06-21 JP JP50364497A patent/JP3576171B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 MX MX9710228A patent/MX9710228A/es unknown
- 1996-06-21 CN CN96196127A patent/CN1114608C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 EP EP02077736A patent/EP1251125B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 RU RU98101135/04A patent/RU2164515C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 NZ NZ312715A patent/NZ312715A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 DK DK96924010T patent/DK0835258T3/da active
- 1996-06-21 BR BR9608639A patent/BR9608639A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 ES ES02077736T patent/ES2254600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 AT AT96924010T patent/ATE224900T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 PL PL96324339A patent/PL185354B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 CZ CZ0415397A patent/CZ296156B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 KR KR1019970709577A patent/KR100440838B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 PT PT96924010T patent/PT835258E/pt unknown
- 1996-06-21 RO RO97-02400A patent/RO117918B1/ro unknown
- 1996-06-21 CA CA002225528A patent/CA2225528C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 IL IL12263596A patent/IL122635A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 AU AU64608/96A patent/AU716377B2/en not_active Ceased
- 1996-06-21 DE DE69623961T patent/DE69623961T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 WO PCT/FR1996/000980 patent/WO1997000876A1/fr not_active Ceased
- 1996-06-21 DE DE69635560T patent/DE69635560T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 EP EP96924010A patent/EP0835258B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-08 TW TW085109645A patent/TW457234B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-19 NO NO19975988A patent/NO316749B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-14 IL IL12804499A patent/IL128044A0/xx unknown
-
2003
- 2003-11-26 JP JP2003395824A patent/JP2004123756A/ja active Pending
-
2004
- 2004-05-20 CL CL200401168A patent/CL2004001168A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO117918B1 (ro) | Compusi analogi camptotecinei, procedeu de preparare, intermediar, compozitie farmaceutica si utilizare | |
| JP2004123756A6 (ja) | カンプトテシンの新規な同族体、その製造方法、その医薬としての用途及びこれを含有する医薬組成物 | |
| KR100516873B1 (ko) | 캄프토테신의 전구약 및 유사체, 그의 의약으로서의 용도 | |
| RU2194051C2 (ru) | Новые аналоги камптотецина, их применение в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции | |
| US5981542A (en) | Camptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues | |
| US6339091B1 (en) | Comptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues | |
| KR100570254B1 (ko) | 광학적으로 순수한 캄프토테신 동족체, 광학적으로 순수한합성 중간체 및 그들의 제조 방법 | |
| RU2190613C2 (ru) | Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US6762301B2 (en) | Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| US6815546B2 (en) | Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| IL128044A (en) | 1, 4, 5, 9-TETRAHYDRO-5-HYDROXY - 5- SUBSTITUTED-OXEPINO [3, 4 - c] - PYRIDINE-3, 9-DIONES AND THEIR PREPARATION | |
| MXPA99005768A (en) | Pro-drugs and counterparts of camptothecin, their application as medicines | |
| HK1015783B (en) | Camptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues |