NO316749B1 - Nye camptothecin-analoger, fremstillingsmetoder for disse, anvendelse derav som legemidler og farmasoytiske blandinger inneholdende nevnte analoger - Google Patents

Nye camptothecin-analoger, fremstillingsmetoder for disse, anvendelse derav som legemidler og farmasoytiske blandinger inneholdende nevnte analoger Download PDF

Info

Publication number
NO316749B1
NO316749B1 NO19975988A NO975988A NO316749B1 NO 316749 B1 NO316749 B1 NO 316749B1 NO 19975988 A NO19975988 A NO 19975988A NO 975988 A NO975988 A NO 975988A NO 316749 B1 NO316749 B1 NO 316749B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
hydroxy
alkyl
indolizino
quinoline
Prior art date
Application number
NO19975988A
Other languages
English (en)
Other versions
NO975988D0 (no
NO975988L (no
Inventor
Dennis C H Bigg
Jacques Pommier
Olivier Lavergne
Francesc Pla Rodas
Gerard Ulibarri
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9512670.2A external-priority patent/GB9512670D0/en
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of NO975988D0 publication Critical patent/NO975988D0/no
Publication of NO975988L publication Critical patent/NO975988L/no
Publication of NO316749B1 publication Critical patent/NO316749B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye camptothecin-analoger, fremstillingsmetoder for disse, anvendelse derav som legemidler og farmasøytiske blandinger inneholdende nevnte analoger.
Camptothecin er en naturlig forbindelse som første gang ble isolert fra bladene og barken til den kinesiske planten betegnet camptotheca acuminata (se Wall et al., J. Amer. Chem. Soc. 88: 3888 (1996)). Camptothecin er en pentacyklisk forbindelse bestående av et indolizino[1,2-]kinolin-fragment kondensert med et seks-leddet a-hydroksylakton. Karbonatomet i posisjon 20, som bærer a-hydroksy-gruppen er asymmetrisk og gir molekylet dreiningsegenskaper. Den naturlige formen av camptothecin har absolutt S-konfigurasjon til karbone 120
og har den følgende formel:
Camptothecin har anti-proliferativ aktivitet for flere cancerøse cellelinjer, omfattene cellelinjene til tumorer i kolon, lunge og bryst hos mennesker (Suffness, M. et al.: The Alkaloids Chemistry and Pharmacology, Bross, A., ed., Vol. 25, s. 73 (Academic Press, 1985)). Det er antydet at den anti-proliferative aktiviteten til camptothecin har forbindelse med dets hemmende aktivitet på topoisomerase I i DNA.
Det har vært angitt at a-hydroksylaktonet var en absolutt betingelse både for in vivo- og in vitro-aktiviteten til camptothecin (Camptothecins : New Anticancer Agents, Putmesil, M., et al., ed., s.. 27 (CRC Press, 1995); Wall, M. et al.
Cancer Res. 55:753 (1995); Hertzberg et al., J. Med. Chem. 32:715 (1982) og Crow et al., J. Med. Chem. 35:4160 (1992)). Foreliggende oppfinnelse angår en ny klasse camptothecin-forbindelser, hvor p-hydroksylakton erstatter det naturlige a-hydroksylakton i camptothecin. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har kraftig biologisk aktivitet som er uventet i forhold til kjent teknikk.
Oppfinnelsen angår således nye camptothecin-forbindelser som skiller seg fra alle kjente camptothecin-forbindelser ved at de inneholder et p-hydroksylakton (eller dets åpne hydroksykarboksyl-form) istedenfor et a-hydroksylakton (eller den åpne hydroksykarboksyl-form); eller et farmasøytisk godtagbart salt derav. Med camptothecin-forbindelsen skal forstås en forbindelse som har det samme struktur-skjelett som camptothecin (dvs. et indolizino[1,2-b] kinolin-fragment som er kondensert til et seksleddet a-hydroksylakton), med eller uten andre kjemiske substitusjoner på skjelett-strukturen (f.eks. camptothecin-forbindelser). Forskjellige camptothecin-forbindelser er velkjent av spesialister, som beskrevet nedenfor. Med p-hydroksylakton menes et lakton som omfatter et ytterligere karbonatom mellom karbonet i karboksyl-gruppen og a-karbonatomet som bærer hydroksy-gruppen i a-hydroksylaktonet. p-hydroksylaktonet kan være en cyklisk gruppe med syv ledd, hvor ester-bindingen mellom karbonyl-gruppen og det nabostilte oksygenatomet blir hydrolysert, hvilket resulterer i dannelse av en karboksylsyre-gruppe og en hydroksyl-gruppe, hvilke grupper kan være substituert eller usubstituert.
En camptothecin-forbindelse ifølge oppfinnelsen kan omfatte substitusjoner på indolizino[1,2-5]-kinolin-fragmentet (f.eks. for å forbedre oppløseligheten til forbindelsen) eller på det åpne eller lukkede p-hydroksylakton (f.eks. for å forbedre stabiliteten av forbindelsen). Eksempler på substitusjoner på lukket p-hydroksylakton omfatter alkyl-substitusjon (f.eks. etyl) på p-karbonatomet. Eksempler på substitusjon på det åpne p-hydroksylakton omfatter alkyl-substitusjon på p-karbonatomet, substitusjoner (f.eks. amidering) på den resulterende karboksylsyre og substitusjoner (f.eks. forestring) eller utelukkelser på den resulterende hydroksyl-gruppe.
Oppfinnelsen angår mer spesielt forbindelser med formel (I) og formel (II),
i racemisk eller enantiomer form eller hvilke som helst kombinasjoner av disse former, hvor
Ri representerer en lavere-alkyl, en lavere-alkenyl, en lavere-halogenalkyl eller en lavere-alkoksy-lavere-alkyl;
R2. R3 og R4 uavhengig representerer H, halogen, lavere-halogenalkyl,
lavere-alkyl, nitro, amido, lavere-amidoalkyl, hydrazino, lavere-hydrazinoalkyl, azido, lavere-azidoalkyl, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mC(0)R8, OC(0)NR6R7, (CH2)n[N=X] eller (CH2)mOC(0)[N=X] ikke substituert eller substituert, hvor substituenten er en lavere-alkyl, halogen, nitro, amino, lavere-alkylamino, lavere-halogenalkyl, lavere-hydroksyalkyl, lavere-alkoksy eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl eller OC(0)[N=X], eller R2 og R3 danner sammen en kjede med 3 eller 4 ledd hvor de nevnte ledd i kjeden er valgt fra gruppen bestående
av CH, CH2, O, S, N eller NR9;
R5 representerer H, halogen, lavere-halogenalkyl, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, lavere-alkoksy lavere-alkyl, lavere-alkyltio lavere-alkyl, lavere-hydroksyalkyl, nitro, (CH2)mC(0)R8, (CH2)mNR6C(0)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(0)R8, (CH2)mOC(0)NR6R7, (CH2)n[N=X] eller OC(0)[N=X] ikke substituert eller substituert, hvor substituenten er en lavere-alkyl, halogen, nitro, amino, lavere-alkylamino, lavere-halogenalkyl, lavere-hydroksyatkyl, lavere-alkoksy eller lavere-alkoksy lavere-alkyl; eller (CH2)mOC(0)[N=X];
R6 og R7 uavhengig representerer H, en lavere-alkyl, lavere-hydroksyalkyl,
lavere-alkylamino-lavere-alkyl, lavere-aminoalkyl, cykloalkyl, lavere- cykloalkyl-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, aryl, lavere-arylalkyl eller lavere-halogenalkyl;
R8 representerer H, en lavere-alkyl, lavere-hydroksyalkyl, lavere-alkylamino, lavere-alkylamino lavere-alkyl, lavere-aminoalkyl, cykloalkyl, lavere-cykloalkyl-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkoksy, lavere-alkoksy lavere-alkyl, lavere-halogenalkyl, aryl eller lavere-aryl- alkyl;
Rg representerer H, en lavere-alkyl eller lavere-halogenalkyl;
R10 representerer H, en lavere-alkyl, lavere-halogenalkyl eller lavere-alkoksy;
Ri 6 representerer OR21;
Ri 7 representerer OR6 eller NR6R7;
R18. R19 og R20 representerer H;
R21 representerer H, en lavere-alkyl.CHO eller C(0)(CH2)mCH3;
m er et helt tal) fra og med 0 til og med 6;
n er 1 eller 2; og
q representerer et helt tall fra 0 til 2; og
[N=X] representerer en heterocyklisk gruppe med 4 til 7 ledd og X
representerer kjeden som er nødvendig for å fullføre nevnte heterocykliske gruppe, og er valgt fra gruppen bestående av O, S, CH2, CH, N, NRj og COR10; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
idet det skal forstås at "lavere", når den angir alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy eller alkyltio betyr opptil 6 karbonatomer.
Oppfinnelsen angår videre spesielt forbindelser med formel I som definert, i hvilke Ri representerer etyl; R2 og R3 uavhengig representerer H, lavere alkyl, halogen, halogen-lavere alkyl eller (CH2)mOR6. eller R2 og R3 danner sammen metylendioksy eller etylendioksy; og R4 og R5 representerer uavhengig H, lavere alkyl, {CH2)mNR6R7 eller (CH2)n[N=X] ikke substituert eller substituert med lavere alkyl, samt farmasøytisk akseptable salter derav. Fortrinnsvis representerer R4 H eller (CH2)mNR6R7 hvor R6 og R7 uavhengig representerer H eller lavere alkyl, og R5 representerer H, lavere alkyl eller (CH2)n[N=X] substituert eller ikke substituert med lavere alkyl; som eksempel på [N=X] som er substituert eller ikke substituert, kan angis piperidyl, morfolinyl, piperazinyl, imidazolyl og 4-metylpiperazinyl.
Mer foretrukket representerer R2 H eller halogen, og fortrinnsvis H, klor eller fluor; og R3 representerer H, lavere alkyl, halogen, eller OR6 hvor R6 representerer H, lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl, og fortrinnsvis H, fluor, klor, metyl eller metoksy. Tilsvarende foretrukket danner R2 og R3 sammen metylendioksy eller etylendioksy;.
Mer spesielt angår oppfinnelsen produktene beskrevet nedenfor i eksemplene, spesielt produktene svarende til de følgende formler: - 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino [3',4':6,7]-indolizin [1,2-6] kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 5,12-dietyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino [3',4':6,7]-indolizino [1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 8-etyl-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroksy-10H,12H-[1,4] dioxino [2,3-g] oksepino [3\4':6,7] indolizino [1,2-b] kinolin-10,13 (15H)-dion - 10-benzyloksy-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino [3',4':6,7]-indolizino [1,2-b] kinolin-3,15 (4H,13H)-dion - 5-etyl-4,5-dihydro-5,10,-dihydroksy-1H-oksepino [3',4':6,7]-indolizino [1,2-b] kinolin-3,15 (4H,13H)-dion -11-(dimetylamino)mety1-5-etyf^,5-dihydro-5,10-dih<y>droks<y>-1 H-oksepino [3\4':6,7]-indolizino [1,2-6] kinolin-3,15 (4H,13H)-dion - 5-etyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1 H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion , - 9-klor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metyl-1 /-/-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 5-etyl-9,10-difluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3',4,:6)7]indolizino[1l2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 7-etyl-7,8-dihydro-7-hydroksy-9W,11H-[1,3] dioksolo [4,5-g] oksepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b] kinolin-9,12[14H]-dion - 9-klor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1 H-oksepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b] kinolin-3,15{4H,13H)-dion - 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1 H-oksepino [3',4':6,7] indolizino [1, 2- b] kinolin-3,15{4H, 13H)-dion - 9,11-dikIor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H, 13H)-d ion - 5-etyl-9-flouro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metyl-1 H-oksepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 5-etyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H-oksepino [3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 10-klor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15{4H,13H)-dion - 10-klor-5-etyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H-oksepino [3',4':6,7]indolizino [1, 2- b] kinolin-3,15(4H, 13H)-dion - 5,12-dietyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroksy-11-morfolino metyl-1 H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15 (4H,13H)-dion - 5,12-dietyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1H-oksepino[3,,4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15{4H, 13H)-dion - 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-metyl-1 H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H, 13H)-dion - 9-klor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-(4-metyl piperazinometyl)
-1 H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1, 2- b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion
- 9-klor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-morfolinometyM H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-(4-metyl piperazinometyl)-1 H-oksepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-piperidinometyl-1 H-oksepino [3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-morfolinometyl-1H-oksepinol[3',4':6,7] indolizino [1,2-b]kinolin-3,15(4H, 13H)-dion - 5-etyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-{4-metylpiperazinometyl)-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 5-etyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-morfolinometyl-1 H-oksepino [3,,4':6,7]tndolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 5-etyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metyl-12-{4-metylpiperazinometyl)-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 5-etyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metyl-12-morfolinometyl-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 5-etyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metyl-12-piperidinometyl-1 H-oksepino[3',4':6,7] indolizino [1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 8-etyl-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroksy-16-(4-metyl piperazinometyl)-10H.12H-[1,4] dioxino [2,3-g] oksepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b] kinolin-10,13[15H]-dion - 9-klor-5-etyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-morfolinometyl-1 H-oksepino[3,,4':6,7]indolizino[1,2-b]kinoltn-3,15(4H,13H)-dion
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Særlig foretrukket er forbindelsen -5-etyl-9,10-difluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3,,4,:6I7]indolizino[1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion ; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen angår mer spesielt forbindelser med formel II som definert ovenfor, i hvilke F?2 og R3 uavhengig representerer H, lavere alkyl, halogen, halogen-lavere alkyl eller (CH2)mOR6, eller R2 og R3 danner sammen metylendioksy eller etylendioksy; R4 og R5 representerer uavhengig H, lavere alkyl, (CH2)mNR6R7, eller (CH2)n[N=X] ikke substituert eller substituert med lavere alkyl; R20 representerer H og R17 representerer OR6, hvor R6 representerer H eller lavere alkyl, eller NR6R7 hvor R6 og R7, uavhengig, representerer H, lavere alkyl, aryl eller aryl-lavere alkyl, samt farmasøytisk akseptable salter derav. Fortrinnsvis representerer R4 H eller (CH2)mNR6R7. hvor R6 og R7 uavhengig representerer H eller lavere alkyl; R5 representerer H, lavere alkyl eller (CH2)n[N=X] ikke substituert eller substituert med lavere alkyl; og R17 representerer OR6 hvor R6 representerer H eller lavere alkyl; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav. Som eksempe på [N=X] substituert eller ikke substituert, kan angis restene piperidyl, morfolinyl, piperazinyl, imidazolyl og 4-metylpiperazinyl.
Mer foretrukket representerer R2 H eller halogen og fortrinnsvis H, klor eller fluor; R3 representerer H, lavere alkyl, halogen eller OR6 hvor R6 representerer H, lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl og fortrinnsvis H, fluor, klor, metyl eller metoksy. Mer foretrukket danner likeledes R2 og R3 sammen metylendioksy eller etylendioksy.
Mer spesielt angår oppfinnelsen produktene beskrevet nedenfor i eksemplene, spesielt produktene med de følgende formler: - fert-butyl-p-etyl-p-hydroksy-y-(8-hydroksymetyl-9-okso (11H)-indolizino-[1, 2- b] kinolin-7-yl)-propionat - etyl-p-etyl-p-hydroksy-y-(8-hydroksymetyl-9-okso (11 H)-indolizino-[1,2-6] kinoltn-7-yl)-propionat - p-etyl-p-hydroksy-y-(8-hydroksymetyl-9-okso (11H)-indolizino-[1,2-6] kinolin-7-yl)-propionsyre - metyl-p-etyl-p-hydroksy-y-{8-hydroksymetyl-9-okso (11 H)-indolizino-[1,2-6] kinolin-7-yl)-propionat - etyl-p-etyl-a,a-difluor-p-hydroksy-y-(8-hydroksymetyl-9-okso (11H)-indolizino-[1,2-6] kinolin-7-yl)-propionat - etyl-p-etyl-p-hydroksy-y-(8-hydroksymetyl-9-okso (11 H)-indolizino-[1,2-6] kinolin-7-yl)-priopionat - tert-butyl-p-etyl-p-hydroksy-y-(8-hydroksymetyl-9-okso (11H)-indoliztno-[1,2-6] kinolin-7-yl)-propionat - p-etyl-y-(12-etyl-8-hydroksymetyl-9-okso (11H)-indolizino-[1,2-6] kinolin-7-yl)-p-hydroksy-propionsyre - y-(12-benzyloksy-8-hydroksymetyl-9-ozo (11H)-indolizino [1,2-6] kinolin-7-yl)-P-etyl-p-hydroksy-propionsyre (E)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Som anvendt her, som forut nevnt, betyr lavere i forbindelse med alkyl, alkyltio og alkoksy mettede, alifatiske hydrokarbongrupper, lineære eller forgrenede, med 1 til 6 karbonatomer, som for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, metyltio, etyltio, metoksy og etoksy. Når det gjelder alkenyl eller alkynyl, angir disse lavere grupper som har 2 til 6 karbonatomer og én eller flere dobbeltbindinger eller trippelbindinger, som for eksempel vinyl, allyl, isopropenyl, pentenyl, heksanyl, propenyl, etynyl, propynyl og butynyl. Betegnelsen cykloalkyl betyr en cyklisk gruppe med 3 til 7 karbonatomer, som for eksempel gruppene cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl. Betegnelsen aryl betyr en hydrokarbonforbindelse som er mono-, di- eller tricyklisk med minst én aromatisk ring, idet hver ring inneholder maksimalt 7 ledd, som for eksempel fenyl, naftyl, antracyl, bifenyl eller indenyl. Betegnelsen halogen betyr klor, brom, jod eller fluor. Restene svarende til uttrykkene halogen-lavere alkyl, cyano-lavere alkyl, nitro-lavere alkyl, amido-lavere alkyl, hydrazino-lavere alkyl, azido-lavere alkyl, aryl-lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl, lavere alkyltio-lavere alkyl, og lavere alkyl-sulfonyl-lavere alkyl er substituert med henholdsvis én til tre av gruppene halogen, cyano, nitro, amido, hydrazino, azido, aryl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller lavere sulfonyl. Resten lavere alkylamino kan inneholde én eller to lavere alkyl-grupper, og representerer for eksempel NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2 eller N(CH3)(CH2CH3). Eksempler på [N=X] omfatter gruppene piperidinyl, morfolinyl, piperizinyl og imidazolyl.
Hos camptothecin er karbonatomet med hydroksy-funksjonen på ]3-hydroksyiaktonet eller B-hydroksykarboksylat-gruppen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, asymmetrisk. Følgelig har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse to mulige enantiomer-konfigurasjoner, dvs. R- og S-konfigurasjoner. Foreliggende oppfinnelse omfatter de to enantiomer-konfigurasjonene og alle kombinasjoner av disse konfigurasjonene, også RS-racemiske blandinger. For enkelhets skyld skal forstås at når det ikke er angitt en spesiell konfigurasjon i struktur-formlene, er begge de to enantiomer-konfigurasjonene og blandinger av dem representert.
Oppfinnelsen omfatter videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med de generelle formler I og II, enten ved å starte fra camptothecin eller substituert camptothecin, eller ved total kjemisk syntese.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formlene I og II ifølge oppfinnelsen fra camptothecin eller substituert camptothecin, karakterisert ved at
- ct-hydroksylaktonet av camptothecin med den generelle formel
i hvilken Ri, R2, R3, R4, R5 og R20 har betydningene angitt ovenfor, reduseres, hvilket gir et a-hydroksylaktol med den generelle formel A
i hvilken Ri, R2, R3, R4, R5 og R20 har betydningene angitt ovenfor,
- i den således dannede forbindelse A brytes karbon-karbon-bindingen som binder nabo-karbinolene ved behandling med et egnet oksydasjonsmiddel, hvilket gir en forbindelse med formel B
i hvilken Ri, R2, R3, R4, R5 og R20 har betydningene angitt ovenfor
- som deretter behandles med et funksjonelt alkyleringsmiddel, og den funksjonelle formylgruppen i formel B brytes, hvilket gir B-hydroksy-esteren med den generelle formel C
i hvilken Ri, R2, R3, R4, R5, R18. R19 og R20 har betydningene angitt ovenfor og R17 representerer OR6 og R6 representerer lavere alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkoksy-lavere alkyl, eller aryl eller aryl-lavere alkyl; - forbindelsen med den generelle formel C cykliseres, hvilket gir p-hydroksylakton-forbindelsen med den generelle formel D i hvilken Ri, R2, R3, R4, R5, R18. R19 og R20 har betydningene angitt ovenfor, - laktonet med den generelle formel D åpnes, hvilket gir forbindelsen med formel E
i hvilken Ri, R2, R3, R4, R5, R17, R18, R19 og R20 har betydningene angitt ovenfor; R16 representerer OR21 hvor R21 representerer H eller lavere alkyl; og R17 representerer OR6 eller NHR6 og R6 representerer H, lavere alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkoksy-lavere alkyl, eller aryl eller aryl-lavere alkyl.
Visse forbindelser med formel E kan også oppnås ved hydrolysering av ester-funksjonen av de tilsvarende forbindelesr med formel C. Forbindelser med den generelle formel E hvor R16 og/eller R„ uavhengig betyr en hydroksy-rest, kan forestres eller amideres under klassiske betingelser kjent av fagfolk på området, hvilket gir estere eller amider med formel E.
Ved fremgangsmåten ovenfor kan gruppene Ri, R2, R3 og R4 om nødvendig beskyttes i henhold til kjente beskyttelsesmetoder (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Under denne fremgangsmåten skjer reduksjonen ved hjelp av et reduksjonsmiddel i et egnet oppløsningsmiddel så som f.eks. natriumborhydrid i metanol. Trinnet svarende til dannelsen av forbindelse B fra forbindelse A, gjennomføres under oksyderende betingelser, som f.eks. med blytetraacetat, perjodsyre eller natriumperjodat i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. eddiksyre. Behandlingen med et funksjonalisert alkyleringsmiddel kan utføres ved hjelp av et metall-derivat, f.eks. litium eller sink, eller med en karboksylsyreester i et vannfritt, aprotisk oppløsningsmiddel så som f.eks. tetrahydrofuran. Laktoniseringstrinnet for å oppnå forbindelse D fra forbindelse C blir generelt utført under sure betingelser, f.eks. ved behandling med trifluoreddiksyre eller hydroklorid-gass oppløst i et vannfritt oppløsningsmiddel så som diklormetan eller dioksan. Åpningen av lakton-ringen i forbindelse D for å oppnå forbindelse E kan f.eks. utføres ved hydrolysering under alkaliske betingelser, fulgt av nøytralisering.
Eksempler på substituerte campotheciner som kan anvendes som utgangsmaterialer, kan finnes i US-patenter nr. 4 473 692, 4 604 463, 4 894 956, 5 162 532, 5 395 939, 5 315 007, 5 264 579, 5 258 516, 5 254 690, 5 212 317 og 5 341 745, PCT-søknader nr. US91/08028, US94/06451, US90/05172, US92/04611, US93/10987, US91/09598, EP94/03058 og EP95/00393 og europeiske patentsøknader nr. 325 247, 495 432, 321 122 og 540 099.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formlene I og II, karakterisert ved at
- en forbindelse med den generelle formel M
i hvilken Ri, R18 og R19 har betydningene angitt ovenfor og R20 representerer hydrogen eller halogen, kobles med en 2-halogen-3-kinolin-metanol med den generelle formel N i hvilken R2, R3, R4 og R5 har betydningene angitt ovenfor og X representerer halogen, hvilket gir en forbindelse med formel O i hvilken R-|, R2, R3, R4, R5, R18. R19. R20 og X har betydningene angitt ovenfor; - forbindelsen med den generelle formel O cykliseres deretter, hvilket gir forbindelsen med den generelle formel D som angitt ovenfor.
Ved fremgangsmåten ovenfor kan gruppene Ri, R2, R3 og R4 om nødvendig beskyttes i henhold til kjente beskyttelsesmetoder (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Dannelsen av forbindelse O fra forbindelsene med de generelle formler M og N blir utført ved en behandling kjent av fagfolk på området, betegnet Mitsunobu-reaksjon (se Mitsunobu, O. og coil. Synthesis, s.1 (1981)). Den består i å erstatte hydroksyl-funksjonen i forbindelse N med et nukleofil så som forbindelse M, eller et deprotonert derivat derav, ved behandling med et fosfin, f.eks. trifenylfosfin, og et azodikarboksylat-derivat, f.eks. dietylazodikarboksylat, i et aprotisk oppløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran eller N,M-dimetylformamid. Cyklisering av forbindelse O skjer fortrinnsvis i nærvær av en palladium-katalysator (f.eks. palladium-diacetat) under basiske betingelser (f.eks. tilveiebragt av alkalisk acetat eventuelt kombinert med et faseoverføringsmiddel som f.eks. tetrabutylammoniumbromid), i et aprotisk oppløsningsmiddel så som acetonitril eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur mellom 50° C og 120° C (R. Grigg og coil., Tetrahedron 46, side 4003 (1990)).
Forbindelsene med den generelle formel M er nye. De kan fremstilles i henhold til en fremgangsmåte karakterisert ved at
- karbonylgruppen i pyridinet med den generelle formel
i hvilken Ri og R20 har betydningene angitt ovenfor og R22 representerer halogen eller lavere alkoksy, beskyttes med en acetal-funksjon, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel F i hvilken Ri, R20 og R22 har betydningene angitt ovenfor og gruppene Z og Z' representerer uavhengig lavere alkyl eller danner sammen en mettet hydrokarbonkjede med 2 til 4 karbonatomer; - en hydroksymetyl-funksjon innføres i forbindelsen med den generelle formel F, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel G
i hvilken Ri, R20. R22> 2 og Z' har betydningene angitt ovenfor,
- deretter beskyttes alkohol-funksjonen i forbindelsen med den generelle formel G, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel H
i hvilken Ri, R20. R22> 2 og Z' har betydningene angitt ovenfor og R23 representerer en beskyttelses-gruppe for alkoholgruppen, - acetalet av forbindelsen med den generelle formel H avbeskyttes, hvilket gir forbindelsen med den generelle formel I'
i hvilken Ri, R20. R22 og R23 har betydningene angitt ovenfor,
- forbindelsen med formel I' behandles med et funksjonalisert alkyleringsmiddel, hvilket gir en p-hydroksyester med den generelle formel J
i hvilken Ri, R20. R22 og R23 har betydningene angitt ovenfor, Ri 8 og Ri 9 er som definert i den generelle formel II og R17 er OR6 hvor R,, er lavere alkyl, cykloalkyl, lavere cykloalkylalkyl, lavere alkenyl, lavere alkoksy-lavere alkyl eller aryl eller lavere arylalkyl; - beskyttelsesgruppen R23 avspaltes fra forbindelsen med den generelle formel J, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel K i hvilken Ri, R18. R19. R20 og R22 har betydningene angitt ovenfor og R17 representerer OR6 og R6 representerer lavere alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkoksy-lavere alkyl, eller aryl eller aryl-lavere alkyl, - forbindelsen med den generelle formel K cykliseres, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel L i hvilken R-], R18, R19, R20 og R22 har betydningene angitt ovenfor, og endelig - resten R22 i forbindelsen L omdannes til karbonyl, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel M
i hvilken Ri, R18, R19 og R20 har betydningene angitt ovenfor.
Karbonylfunksjonen i et 4-acyl-2-halogenpyridin (oppnådd for eksempel i henhold til Lamattina, J.L. J. Heterocydic Chem. 20, s. 553 (1983)) beskyttes fortrinnsvis med en acetal-gruppe, fortrinnsvis et cyklisk acetal, i henhold til klassiske betingelser kjent for fagfolk på området (Green, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Når R22 er klor eller fluor, behandles de således oppnådde mellomproduktene med et natriumalkoholat eller kaliumalkoholat i et aprotisk oppløsningsmiddel (f.eks. acetonitril) eller i alkoholen fra hvilken alkoholatet er avledet, ved en temperatur mellom 0° og 100°C, hvilket gir en forbindelse med formel F. Sistnevnte kan litieres i 3-stilling ved behandling med aryl- eller alkyl-litium (f.eks. mesityl-litium) i et foretret oppløsningsmiddel så"som tetrahydrofuran ved en temperatur mellom -100°C og 0°C. En formylerende elektrofil så som N,N-dimetylformamid settes til det således oppnådde litierte mellomprodukt, og det resulterende aldehyd behandles, etter hydrolyse, med et reduksjonsmiddel så som natriumborhydrid, hvilket gir forbindelsen med den generelle formel G. Beskyttelsen av alkohol-funksjonen i forbindelse G utføres i henhold til klassiske metoder kjent for fagfolk på området, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel H. Eksempler på beskyttelsesgrupper for alkoholen omfatter de som danner etere [f.eks. metyl, metoksymetyl, tetrahydropyranyl, 2-metoksyetyoksymetyl, benzyloksymetyl, t-butyl og benzyl (eventuelt substituert) og estere (f.eks. formiat, acetat og isobutyrat). For andre eksempler på andre primære hydroksyl-beskyttelsesgrupper, se Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis, 10-86 (John Wiley & Sons, 1981). Avbeskyttelsen av forbindelsene med den generelle formel H, hvilket gir forbindelsen med den generelle formmel I1 utføres under selektive omgivelser som opprettholder integriteten til R23-resten, f.eks. ved behandling under sure betingelser (f.eks. med trifluoreddiksyre). De selektive betingelsene for beskyttelse og avbeskyttelse av de funksjonelle gruppene er velkjent for fagfolk på området (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Behandlingen av forbindelsen I' med et funksjonelt alkyleringsmiddel som resulterer i p-hydroksyesteren med den generelle formel J, kan utføres ved hjelp av et litium-enolat eller et sink-derivat av en karboksylsyreester i et aprotisk, vannfritt oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran. Beskyttelsesgruppen F?23 i forbindelsen med den generelle formel J avspaltes, hvilket gir forbindelsen med den generelle formel K, under avspaltnings-betingelser kjent for fagfolk på området. Når f.eks. R23 er en benzylgruppe kan en alkoholisk oppløsning av forbindelsen med den generelle formel J pluss en palladium-katalysator underkastes en hydrogenatmosfære på 0,5 til 10 bar. Cykliseringen av den således oppnådde forbindelsen med den generelle formel K kan utsettes for sure betingelser (f.eks. behandling med trifluoreddiksyre eller hydroklorid-gass oppløst i et vannfritt oppløsningsmiddel så som diklormetan eller dioksan), hvilket gir en B-hydroksylakton-ring med 7 ledd som i forbindelsen med den generelle formel L. Forbindelser med den generelle formel L kan omdannes til pyridonene med den generelle formel M ved f.eks. varm saltsyre-behandling eller med et trimetylsilyljodid.
2-halogen-3-kinolin-metanol med den generelle formel N kan oppnås fra acetanilidene med den generelle formel P
i hvilken R2, R3 og R4 har betydningene angitt i forbindelsene med de generelle formlene I og II. I fremgangsmåtene nedenfor kan gruppene R2, R3 og R4 om nødvendig være beskyttet i henhold til klassiske beskyttelsesmetoder (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)).
Forbindelsene med formel N kan oppnås i henhold til følgende metoder: anilinene med formel P N-acetyleres ved behandling med et acetylerings-middel som f.eks. eddiksyreanhydrid. De således oppnådde acetanilider behandles ved en temperatur mellom 50° C og 100° C, fortrinnsvis 75° C, med et reagens kjent av fagfolk på området under navnet Vilsmeyer-reagens (oppnådd ved virkning av fosforyloksyklorid på N.N-dimetylformamid ved en temperatur mellom 0°C og 10°C), hvilket gir det tilsvarende 2-klor-3-kinolinkarbaldehyd (se foreksempel Meth-Cohn, et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans, /s.1520 (1981); Meth-Cohn, et al. J. Chem. Soc, Perkin Trans. I s.2509 (1981); og Nakasimhan et al. J. Am. Chem. Soc, 112, s.,4431 (1990)). Kloret i stilling 2 i 2-klor-3-kinolinkarbaldehyder kan erstattes med jod eller brom ved oppvarmning av produktet i et inert oppløsningsmiddel så som acetonitril i nærvær av et jod-eller brom-salt (f.eks. natriumjodid eller tetrabutyl-ammoniumbromid). Spor av syre så som konsentrert saltsyre kan være nødvendig for å katalysere denne omdannelsen. 2-halogen-3-kinolinkarbaldehydene reduseres lett til de tilsvarende 2-halogen-3-kinolinmetanoler med den generelle formel N, under klassiske betingelser kjent for fagfolk på området, så som behandling i et alkoholisk oppløsningsmiddel (f.eks. metanol) med natriumborhydrid ved en temperatur mellom 0° C og 40° C.
Forbindelsene med formel N kan da oppnås i henhold til følgende metode: anilinene med formel P blir acylert ved omsetning med et nitril (så som kloracetonitril eller propionitril) i nærvær av bortriklorid og en annen Lewis syre så som aluminium-triklorid, titantetraklorid eller dietylaluminiumklorid i et aprotisk oppløsningsmiddel eller en blanding av aprottske oppløsningsmidler, fulgt av hydrolyse ( cf. Sugasawa, T, et al. J. Am. Chem. Soc. 100, s. 4842
(1978)). Det således oppnådde mellomprodukt blir deretter behandlet med etylmalonylklorid i et aprotisk oppløsningsmiddel så som acetonitril i nærvær av en base så som trietylamin, og deretter behandlet med et alkalisk alkoholat, f.eks. natriummetylat i metanol, hvilket gir et etyl-2-hydroksy-3-kinolinkarboksylat substituert i posisjon 4. Sistnevnte omdannes til et etyl-2-klor-3-kinolinkarboksylat ved behandling med et fosforyloksyklorid. Når posisjon 4 i kinolinet bærer en klormetyl-gruppe, kan en nukleofil substitusjon utføres ved behandling med et sekundært amin så som f.eks. dimetylamin, N-metylpiperazin, morfolin eller piperidin. Etyl-2-klor-3-kinolinkarboksylatet blir deretter redusert med diisobutylaluminiumhydrid i et aprotisk oppløsningsmiddel så som diklormetan, hvilket gir 2-klor-3-kinolinmetanol med den generelle formel N. Analogene til mellomprodukt (N) forbindelsene er beskrevet i litteraturen og spesielt i PCT-søknad 95/05427.
Oppfinnelsen angår videre nye industrielle produkter og spesielt nye industrielle produkter for fremstilling av produkter med formel I og II, spesifikt produktene M som beskrevet ovenfor.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i form av farmasøytisk godtagbare salter i henhold til vanlige metoder. De godtagbare saltene omfatter, som eksempler og ikke begrensende, addisjonssaltene med uorganiske syrer så som klorhydrat, sulfat, fosfat, difosfat, bromhydrat og nitrat eller organiske syrer så som acetat, maleat, fumarat, tartrat, succinat, citrat, laktat, metansulfonat, p-toluensulfonat, pamoat, salicylat, oksalat og stearat. Salter dannet med baser så som natrium- eller kaliumhydroksyd omfattes likeledes av foreliggende oppfinnelse der de kan anvendes. For andre eksempler på farmasøytisk godtagbare salter, henvises til "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei. 66:1 (1977).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har interessante farmakologiske egenskaper. Dette fordi forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en hemmende virkning på topoisomerase I og/eller II og anti-tumor-aktivitet. Foreliggende teknikk indikerer at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en antiparasittisk og/eller antiviral aktivitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således brukes for forskjellige terapeutiske anvendelser.
Forbindelsene kan hemme topoisomerase, for eksempel type I og/eller II, hos en pasient, f.eks. et pattedyr så som et menneske, ved administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller formel (II).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også anti-tumor-aktivitet. De kan anvendes for behandling av tumorer, f.eks. tumorer som uttrykker topoisomerase, hos en pasient ved administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller formel (II). Noen eksempler på tumorer eller kreft omfatter kreft i spiserøret, maven, tarmene, rektum, oral-hulen, svelget, strupehodet, lungene, kolon, bryst, livmorhals, endometrium-legemet, eggstokkene, prostata, testiklene, blæren, nyrene, leveren, bukspytt-kjertelen, ben, bindevev, hud, øyne, hjerne og sentralnervesystemet, så vel som kreft i skjoldbruskkjertelen, leukemi, Hodgkins sykdom, lymfomer utenom Hodgkins, multiple melanomer og annet.
De kan også anvendes for behandling av parasitt-infeksjoner ved hemning av
f
hemoflagellater {f.eks. ved trypanosoma- eller leishmania-infeksjoner) eller ved hemning av plasmodium (som f.eks. ved malaria), men også for behandling av virale infeksjoner eller sykdommer.
Disse egenskapene gjør produktene med formel I og II egnet for farmasøytisk anvendelse. Foreliggende oppfinnelse omfatter også produktene med formel I og II som definert ovenfor, så vel som farmasøytisk godtagbare addisjonssalter med organiske syrer eller mineralsyrer av produktene med formel I og II, som medikamenter, så vel som farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv bestanddel et av medikamentene definert ovenfor.
Oppfinnelsen angår således farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et addisjonssalt derav med en farmasøytisk godtagbar syre, sammen med en farmasøytisk godtagbar bærer valgt i henhold til administreringsmetoden (f.eks. oral, intravenøs, intraperitoneal, intramuskulær, transdermal eller subkutan). Det farmasøytiske preparatet (f.eks. terapeutisk) kan være i form av et fast stoff, en væske, liposom eller lipid micelle.
Det farmasøytiske preparatet kan foreligge i form av et fast stoff, f.eks. pulvere, piller, granuler, tabletter, liposomer, kapsler eller suppositorier. En pille, tablett eller kapsel kan være belagt med en substans som kan beskytte preparatet fra virkningen til mavesyren eller enzymer i maven hos et individ i tilstrekkelig tid til at preparatet kan passere ufordøyet til tynntarmen. Forbindelsen kan således administreres lokalt, f.eks. ved plassering inntil tumoren. Forbindelsen kan også administreres ved forsinket frigjøring (f.eks. et preparat med forsinket frigjøring eller en infusjonspumpe). En passende fast bærer kan f.eks. være kalsiumfosfat, magnesiumstearat, magnesiumkarbonat, talk, sukkere, laktose, dekstrin, amidon, gelatin, cellulose, metylcellulose,
natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidin og voks. Det farmasøytiske preparatet inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan også
t
presenteres i form av en væske, f.eks. oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner eller en med forlenget frigjøring. Passende flytende bærere kan f.eks. være vann, organiske oppløsningsmidier så som glycerol eller glykoler så som polyetylenglykol, så vel som blandinger av dem i forskjellige forhold, i vann.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelse av produktene med formel I og II som definert ovenfor, for fremstilling av et medikament for å hemme topoisomerase, og mer spesielt type I og type II isomerase, et medikament for behandling av tumorer, et medikament for behandling av parasitt-infeksjoner og et medikament for behandling av virale infeksjoner eller sykdommer.
Dosen av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for behandling av sykdommene eller lidelsene angitt ovenfor, varierer i henhold til administreringsmetoden, alder og kroppsvekt til individet som behandles og tilstanden til dette, og bestemmes i siste instans av den behandlende lege eller veterinær, og betegnes her "terapeutisk effektiv mengde".
I den følgende eksperimentelle del gis en illustrasjon av de farmakologiske egenskapene til forbindelsene.
Når de tekniske og vitenskapelige betegnelsene anvendt her ikke er spesielt definert, har de samme betydning som normalt forstås av en vanlig spesielist på området som oppfinnelsen omfatter. Alle publikasjoner, patent-søknader, patenter og annen litteratur angitt her, inntas herved ved referanse..
De følgende eksemplene er gitt for å illustrere fremgangsmåtene ovenfor og skal ikke ansees begrensende for omfanget av foreliggende oppfinnelse.
EKSPERIMENTELT AVSNITT:
Eksempel 1 : tert-Butyl-p-etyl-p-hydroksy-y-(8-hydroksymetyl-9-okso- (11H)-indolizino-[1,2-b] kinolin-7-yl)-propionat
1.a. 4-etyl-3,4-dihydroksy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino [1,2-b] kinolin-14 (4H,12H)-on
Natriumborhydrid (14 g, 370 mmol) blir satt porsjonsvis til en suspensjon av (S)-(+}-camptothecin (14 g, 40 mmol, som kan oppnås fra forskjellige kommersielle kilder så som Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wl)), i metanol (750 ml) og den resulterende blandingen oppvarmes langsomt til 55° C for å oppnå en kloar oppløsning som så omrøres i 16 timer ved omgivelsestemperatur. Oppløsningsmidlet blir deretter avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp i vann (250 ml), nøytralisert ved tilsetning av eddiksyre (21 ml) og får hvile i 2 timer ved 4° C. Den resulterende suspensjonen blir filtrert og vasket suksessivt med kaldt vann, aceton og dietyl- eter, hvilket, etter tørring under redusert trykk, gir den ønskede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff,
sm.p. 280° C.
1.b. 8-formyloksymetyl-7-propionylindolizino [1,2-b] kinolin-9 (11H)-on
En oppløsning av natriumperjodat (14 g, 65 mmol) i vann (140 ml) blir satt dråpevis til en suspensjon av 4-etyl-3,4-dihydroksy-1 H-pyrano[3', 4':6,7]-indolizino[1,2-b]kinolin-14 (4H,12H)-on (13,4 g, 38 mmol) i iseddik (720 ml) og den resulterende oppløsningen omrøres i én time ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blir deretter hellet i en blanding av is/vann (650 ml) og den resulterende suspensjonen blir omrørt i en halv time og deretter filtrert og vasket suksessivt med vann, isopropylalkohol og dietyleter, hvilket, etter tørring under redusert trykk, gir den ønskede forbindelse (11,5 g) i form av et blekgult, fast stoff, sm.p. > 200° C (d).
1 x. tert-Buty l-p-ety l-p-hydroksy-y-(8-hydroksy mety l-9-okso(11 H)-indolizino-[1,2-b] kinolin-7-yl)-propionat
En suspensjon av sink (6,5 g, 100 mmol) omrørt med en magnetrører i vannfri dietyleter (50 ml) under argon, blir aktivert ved dråpevis tilsetning av klortrimetylsilan (0,75 ml, 5,7 mmol). Blandingen omrøres ytterligere 15 minutter ved omgivelsestemperatur og oppvarmes til tilbakeløp. Varmebadet blir deretter fjernet og tert-butyl-bromacetat (15 ml, 100 mmol) blir dråpevis tilsatt med en hastighet som sikrer opprettholdelse av tilbakeløp. Den eksterne oppvarmningen blir igjen anvendt og fortsatt i enda én time. Den foretrede oppløsningen som resulterer fra Reformatsky-reagenset får stå til avkjøling til omgivelsestemperatur og blir deretter ved hjelp av en kanyle overført til en suspensjon av 8-formyloksymetyl-7-propionylindolizino[1,2-b]kinolin-9 (11H)-on (1,6 g, 4,7 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (40 ml) under argon. Reaksjonsblandingen blir omrørt under tilbakeløp i én time, får deretter avkjøles til omgivelsestemperatur, reaksjonen blir stanset ved tilsetning av mettet ammoniumklorid (100 ml) og blandingen blir ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml). De samlede kloroform-ekstraktene blir tørret på natriumsulfat, inndampet, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi på silikagel (1-2 % MeOH/CH2Cl2), hvilket gir 0,64 g av den ønskede forbindelse (31 %) i form av et blekgult, fast stoff, sm.p. 146-149° C.
NMR-<1>H {CDCI3): 0,93 (t, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,99 (m, 2H); 2,97 (dd, 2H);
3,5 (se, 1H); 5,10 (s, 2H); 5,24 (s, 2H); 7,40 (s,1H); 7,59 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
NMR-C<13> (CDCI3): 8,18; 27,90; 34,59; 45,34; 49,91; 58,55; 77,39; 82,42; 100,52; 127,67; 127,97; 128,10; 128,64; 129,44; 129,79; 130,42; 130,99; 142,86; 148,69; 152,75; 155,16; 162,38; 172,24.
IR (KBr): 764; 1016; 1157; 1580; 1651; 1726.
Eksempel 2 : Etyl-B-et<y>l-p-h<y>droks<y>-y-(8-h<y>droks<y>metyl-9-okso(11H)-indolizino-[1,2-b]kinolin-7-yl)-propionat
En suspensjon av sink (500 mg, 7,64 mmol) og 8-formyloksymetyl-7-propionylindolizino[1,2-b]kinolin-9 (11H)-on (400 mg, 1,15 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml) inneholdende 10 mg hydrokinon blir oppvarmet til tilbakeløp under argon. Varmebadet blir fjernet, og en eksoterm reaksjon startet ved tilsetning av en dråpe etyl-bromacetat og en liten krystall jod. Tilbakeløp blir opprettholdt ved dråpevis tilsetning av etylbromacetat (500 pl, 4,48 mmol) og reaksjonsblandingen blir igjen oppvarmet under tilbakeløp i én time. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur blir reaksjonen stanset ved tilsetning av mettet ammoniumklorid (10 ml) og metanol (30 ml). Den resulterende blandingen blir omrørt i 5 minutter og deretter filtrert og inndampet. Residuet blir oppløst i diklormetan (30 ml), vasket med vann og tørret på natriumsulfat. Dette blir fulgt av fjerning av oppløsningsmidlet og rensning ved kolonnekromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 98/2), hvilket gir 230 mg (49 %) av den ønskede forbindelse i form av et gult, fast stoff, sm.p. 157-161° C.
NMR-<1>H (CDCI3): 0,93 (t, 3H); 1,20 (t, 3H); 2,02 (rn, 2H); 3,07 (dd, 2H);
4,11 (q, 2H); 4,9 (se, 1H); 5,08 (s, 2H); 5,23 (s, 2H); 7,45 (s,1H); 7,62 (t, 1H); 7,80 <t,1H); 7,90 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,36 (s,1H).
NMR-C<13> (CDCI3): 8,09; 14,01; 34,67; 44,85; 49,94; 58,31; 61,09; 77,21; 100,78; 127,78; 127,96; 128,11; 128,72; 129,16; 129,65; 130,60; 131,32; 142,76; 148,28; 152,55; 155,09; 162,22; 172,59.
IR (KBr) -. 766; 1009; 1184; 1582; 1647; 1750.
Eksempel 3 : 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3',4':6,7]-indolizin[1,2-b]kinolin-3,15 (4H,13H)-dion
Tert-butyl-p-etyl-p-hydroksy-y-(8-hydroksymetyl-9-okso(11 H)-indolizino-[1, 2- b] kinolin-7-yl) propionat (1,45 g, 3,32 mmol) blir oppløst i vannfri diklormetan (25 ml) og behandlet med en oppløsning mettet med hydrogenklorid i diklormetan (100 ml). Den resulterende blandingen blir holdt ved -20° C i 16 timer. Det utfelte stoffet blir filtrert, vasket med metanol og tørret under redusert trykk, hvilket gir 662 mg (55 %) av den ønskede forbindelse i form av et gult, fast stoff, sm.p. > 300° C.
NMR-1H (DMSO): 0,90 (t, 3H); 1,20 (q, 2H); 3,27 (dd, 2H); 5,29 (s, 2H);
5,49 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,90 (t, 1H); 8,16 (t, 2H); 8,71 (s, 1H). NMR-C<1>3 (DMSO): 8,45; 36,48; 42,54; 50,68; 61,44; 73,34; 99,78; 122,71; 127,83; 128,15; 128,75; 129,08; 130,07; 130,61; 131,81; 144,66; 148,04; 152,80; 155,91; 159,26; 172,08.
IR (KBr): 761; 1127; 1204; 1285; 1580; 1653; 1757.
Eksempel 4 : p-etyl-p-hydroksy-y-(8-hydroksymetyl-9-okso (11H)-indolizino-[1,2-b]kinolin-7-yl)-propionsyre
En vandig oppløsning av kaliumhydroksyd (0,1 N, 30 ml) blir satt til 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]kinolin-
3,15 (4H,13H)-dion (500 mg, 1,38 mmol), og den resulterende suspensjonen blir omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer, hvilket gir en nesten klar oppløsning som blir filtrert. Filtratet blir surgjort til pH 3,5 med 1 N saltsyre, og det utfelte gule stoffet blir gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og aceton og deretter tørret under redusert trykk. Man får 415 mg (79 %) av den ønskede forbindelse i form av monohydratet, sm.p. 165-167° C.
NMR-1 H (DMSO): 0,82 (t, 3H); 2,10 (rn, 2H); 2,83 (d, 2H); 3,12 (d, 2H);
3,25 (se, 1H); 4,81 (s, 2H); 5,26 (s, 2H); 5,76 (se, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,84 (t, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,34 (s, 1H); 12,15 (se, 1H).
NMR-C<13> (DMSO): 8,16; 34,80; 46,71; 50,36; 55,73; 76,53; 100,17; 127,50; 128,00; 128,26; 128,69; 129,06; 130,01; 130,45; 131,63; 142,57; 148,09; 153,19; 156,07; 161,22; 172,27.
IR (KBr): 1020; 1188; 1413; 1586; 1651; 1694.
Eksempel 5 : Mety1-B-etyl-B-hydroksy^-{8-hydroksymetyl-9-okso (11H)-indolizino-[1,2-b] kinotin-7-yl)-propionat
S-etyM.S-dihydro-S-hydroksy-IH-oksepino^^^ejJ-indolizinoII^-bJkinolin-S.IS (4H,13H)-dion (180 mg, 0,5 mmol), i suspensjon i metanol (50 ml) blir behandlet med tørr 6N hydrogenklorid i metanol (0,5 ml) og holdt under tilbakeløp inntil oppløsning var fullstendig (4 timer). De flyktige forbindelsene blir avdampet, og residuet blir oppløst i diklormetan (50 ml), vasket med fortynnet natriumhydroksyd (0,05 N, 15 ml) og saltvann (15 ml). Den organiske fraksjonen blir tørret på natriumsulfat og inndampet. Det gjenværende faste stoffet blir renset ved kolonnekromatografi på silikagel (MeOH i 3 % / CH2CI2), og det rensede produktet blir gjenvunnet fra dietyleter, filtrert og tørret, hvilket gir 120 mg (58 %) av den ønskede forbindelse i form av et blekgult, fast stoff, sm.p. 163-166° C.
NMR-<1>H (CDCI3): 0,93 (t, 3H); 2,2 (rn, 2H); 3,05 (dd, 2H); 3,49 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 4,93 (s, 2H); 5,22 (d, 2H); 5,52 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,81 (t, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,36 (s, 1H).
NMR-C3 (CDCI3): 7,74; 35,54; 46,82; 50,15; 51,67; 58,10; 65,33; 78,03; 100,17; 125,57; 127,70; 128,04; 128,10; 128,35; 129,53; 130,39; 130,94; 143,87; 148,75; 152,94; 157,83; 161,74; 171,35.
IR (KBr): 1207; 1595; 2655; 1709.
Eksempel 6: Etyl-6-etyl-a,a-difluor-B-hydroksy^y-(8-hydroksymetyl-9-okso (11H)-indolizino-f1,2-b] kinolin-7-yl)-propionat
Til en suspensjon av sink (1,25 g, 17,2 mmol) i vannfri THF under tilbakeløp (40 ml) blir satt omtrent halvparten av den totale mengden av etyl-bromdifluoracetat (1,8 ml, 14 mmol), 8-formyloksymetyl-7-propionylindolizino[1,2-b]kinolin-9 (11H)-on (2,0 g, 5,75 mmol, som oppnådd i eksempel 1.b.) i suspensjon i vannfri THF (10 ml), og deretter den gjenværende del av etylbromdifluoracetatet. Reaksjonsblandingen blir holdt under tilbakeløp i ytterligere en halv time. Etter nedkjøling til omgivelsestemperatur blir reaksjonen stanset ved tilsetning av mettet, vandig ammoniumklorid (20 ml) og reaksjonsblandingen blir ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml). De organiske samlede ekstraktene blir tørret og konsentrert. Residuet blir tatt opp i dietyleter (10 ml), filtrert og renset ved kolonnekromatografi (Si02, CH2CI2 / MeOH:98/2), hvilket gir 664 mg (26 %) av produktet i form av et gult, fast stoff, sm.p. 208-209° C.
NMR-<1>H (CDCI3): 0,91 (t, 3H); 1,38 (t, 3H); 2,32 (m, 2H); 4,8 (se, 1H); 4,38 (q, 2H); 5,09 (d, 2H); 5,13 (dd, 2H); 7,42 (s,1H); 7,55 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,22 (s, 1H)
NMR-C<13> (CDCI3): 6,97; 13,93; 28,63; 50,18; 56,27; 63,15; 77,20; 81,96 (t); 101,27; 116,40 (t); 127,67; 127,77; 127,97; 128,31; 129,26; 130,33; 130,94; 131,23; 143,16; 148,34; 150,20; 151,91; 161,21; 163,21 (t).
IR (KBr): 1124; 1308; 1591; 1647; 1748.
Eksempel 7 : Etyl-B-etyl-B-hydroksy^-{8-hydroksymetyN9-okso{11tf)-indolizino-[1,2-b]kinolin-7-yl)-propionat
En suspensjon av sink (1,25 g, 19,1 mmol), 8-metyl-7-propionylindolizino[1,2-b]kinolin-9-(11H)-on (500 mg, 1,43 mmol, som oppnådd i henhold til Kingsburry, W. D., Tetrahedron Lett. 29:6847 (1988)) og sølv-acetat (250 mg, 1,50 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) blir omrørt ved omgivelsestemperatur under en atmosfære av argon. Etter 10 minutter blir reaksjonsblandingen aktivert ved dråpevis tilsetning av en molar oppløsning av klordietylaluminium (10 ml, 10 mmol), og deretter blir etylbromacetat (1,25 ml, 11,3 mmol) dråpevis tilsatt og den resulterende blandingen får stå for å reagere i ytterligere 5 timer. Reaksjonen blir stanset ved suksessiv tilsetning av etylalkohol (10 ml) og en oppløsning mettet med kalium- og natrium-tartrat (10 ml). Den resulterende blandingen blir omrørt i ytterligere én time, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet blir tatt opp i diklormetan (30 ml), vasket med vann, tørret, konsentrert og renset med kolonnekromatografi (Si02, CH2CI2 / MeOH:98/2), hvilket gir 93 mg (15 %) av det ønskede produkt i form av et blekgult, fast stoff, sm.p. 185-188° C.
NMR-<1>H (CDCI3): 0,91 (t, 3H); 1,17 (t, 3H); 1,99 (m, 2H); 2,49 (s, 3H);
3,10 (dd, 2H); 4,11 (q, 2H); 4,6 (se, 1H); 5,25 (s, 2H); 7,65 (t, 1H); 7,67 (s,1H); 7,80 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
NMR-C<13> (CDCI3): 8,02; 13,99; 14,72; 33,14; 43,97; 50,02; 61,0; 76,54; 101,90; 127,65; 127,84; 128,08; 128,81; 128,88; 130,74; 131,59; 131,65; 140,33; 147,64; 152,96; 153,61; 162,11; 172,91.
IR (KBr): 762; 1192; 1576; 1653; 1740.
Eksempel 8 : tert-Butyl-p-etyl-p-hydroksy-y-(8-hydroksymetyl-9-okso-(11H)-indolizino-[1,2-/)]kinolin-7-yl)-propionat
Eddiksyreanhydrid (70 pl, 0,7 mmol) blir satt dråpevis til en oppløsning av tert-butyl-/?-etyl-B-hydroksy-y-{8-hydroksymetyl-9-okso(11 H)-indolizino-[1,2-b]-kinolin-7-yl)-propionat (200 mg, 0,46 mmol) og trietylamin (140 pl, 1 mmol) i diklormetan (5 ml), og den resulterende blandingen blir omrørt ved omgivelsestemperatur i 21 timer. De flyktige bestanddelene blir avdampet, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi på silikagel
(1-2 % MeOH / CH2CI2), hvilket gir 152 mg av den ønskede forbindelse i form av et gult, fast stoff, sm.p. 195-196° C.
NMR-<1>H (CDCI3): 0,88 (t, 3H); 1,32 (s, 9H); 1,93 (m, 2H); 2,07 (s, 3H);
2,97 (dd, 2H); 4,8 (se, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,59 (dd, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,80 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
NMR-C<13> (CDCI3): 8,02; 21,06; 27,91; 35,05; 45,58; 50,16; 59,23; 77,52; 82,26; 100,59; 124,21; 127,91; 128,10; 128,14; 128,97; 129,18; 130,68; 131,46; 142,85; 148,29; 152,43; 158,49; 161,83; 171,13; 171,90.
Eksempel 9 : 5,12-dietyWl5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3',4,:6,7]-indolizino [1, 2- b] kinolin-3,15 (4H,13H)-dion
Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 1, bortsett fra at i
trinn 1.a. blir 7-etyl-camptothecin (Sawada og medarbeidere, Chem. Pharm. Bull. 39:2574 (1991)) anvendt istedenfor camptothecin. Man får den ønskede forbindelse i form av et klart gult, fast stoff, sm.p. > 270° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,92 (t, 3H); 1,39 (t, 3H); 1,93 (q, 2H); 3,08 (d, 2H); 3,25 (q, 2H); 3,51 (d, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,52 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,76 (t, 1H); 7,89 (t, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,32 (d, 1H).
NMR-C<1>3 (DMSO): 8,46; 14,15; 22,42; 36,50; 42,54; 49,95; 61,45; 73,35; 99,68; 122,61; 124,27; 126,76; 127,70; 128,27; 129,92; 130,18; 145,17; 145,82; 148,57; 152,15; 155,89; 159,26; 172,08.
Eksempel 10 : p-etyl-y-{12-etyl-8-hydroksymetyl-9-okso(11H)-indolizino-[1, 2- b] kinolin-7-yl)-p-hydroksy-propionsyre
Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med eksempel 4, bortsett fra at 5,12-dietyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3',4,:6,7]-indolizino[1,2-b]-kinolin-3,15 (4H,13W)-dion blir anvendt istedenfor 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]kinolin-3,15 (4H,13W)-dion. Den blir oppnådd i form av et litt gråhvitt, fast stoff, sm.p. 238-239° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,82 (t, 3H); 1,35 (t, 3H); 2,01 (m, 2H); 2,85 (d, 2H); 3,18 (d, 2H); 3,22 (q, 2H); 4,81 (s, 2H); 5,00 (se, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,78 (se, 1H);
7,38 (s, 1H); 7,77 (t, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 12,10 (se, 1H). NMR-C<1>3 (DMSO): 8,12; 14,15; 22,41; 34,78; 46,74; 49,65; 55,71; 76,51; 100,04; 124,22; 126,63; 127,48; 128,12; 128,21; 129,94; 130,02; 143,10; 145,59; 148,69; 152,62; 156,03; 161,22; 172,22.
Eksempel 11 : 8-etyl-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroksy-10H,12H-[1,4]dioksino-[2I3-g]oksepino[3',4':6,7]indoli2ino[1,2-b]kinolin-10,13-(15tf)-dion
11 .a. 2-etyl-2-(2-metoksy-4-pyridyl)-1,3-dioksolan (F)
Vann destilleres azeotropt (en hel natt) med et Dean Stark-apparat fra en blanding av 2-klor-4-propionylpyridin (10 g, 59 mmol) oppnådd som i Lamattina, J.L. J. Heterocydic Chem. 20, p. 553 (1983)), etylenglykol (20 ml) og p-toluensulfonsyre (250 mg) i toluen (150 ml). Oppløsningsmidlet blir deretter fjernet under redusert trykk, syren blir nøytralisert med mettet, vandig natriumbikarbonat (100 ml), og produktet blir ekstrahert med eter. De samlede eterekstraktene blir vasket med saltvann, tørret på natriumsulfat og inndampet, hvilket gir 13,3 g (96 %) av råproduktet beskyttet med karbonylgruppen, som blir bragt til tilbakeløp med 3 ekvivalenter natriummetoksyd i acetonitril inntil reaksjonen var fullført (kontrollert ved tynnskrktskromatografi: Si02, tert-butyl-metoksyd/heksan (TBMO/HX) 50/50). Acetonitril-oppløsningen blir deretter filtrert og inndampet. Residuet blir tatt opp i eter, vasket med vann og saltvann, tørret på natriumsulfat og inndampet, hvilket gir en brun olje som blir destillert (70-75° C, 0,04 mbar); man får 10,7 g (total gjenvinning 81 %) av produkt (F) i form av en klar væske.
11 .b. 2-etyl-2-(3-hydroksymetyl-2-metoksy-4-pyridyl)-1,3-dioksolan (G)
Tert-butyllitium (1,7 M i pentan, 100 ml, 170 mmol) blir satt dråpevis under anvendelse av en kanyle, til en løsning av brommesitylen (13 ml, 85 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (300 ml) ved -78° C under argon. Det resulterende, hvite utfelte stoff blir omrørt ved -78° C i én time og deretter blir 2-etyl-2-(2-metoksy-4-pyridyl)-1,3-dioksolan (10 g, 44,8 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen blir omrørt 15 minutter ved -78° C, én time ved 0° C og én time ved omgivelsestemperatur. Etter ny avkjøling til -78° C, blir vannfiri N,N-dimetylformamid (100 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen får igjen oppvarmes til omgivelsestemperatur og blir deretter omrørt i 16 timer, hvoretter analyse ved tynnskiktskromatografi (Si02, TBMO/HX:50/50) viser at utgangsforbindelsen er fullstendig oppbrukt. Reaksjonen stanses med mettet ammoniumklorid, og reaksjonsblandingen blir ekstrahert med dietyleter (200 ml, 50 ml, 50 ml). De samlede ekstrakter blir tørret på natriumsulfat og inndampet, hvilket gir en gul olje som blir renset ved kolonnekromatografi (Si02, TBMO/HX: 0/100 til 5/95 for å eluere mesitylen-derivatene og deretter 20/80 til 50/50 for å eluere produktet) for å få aldehyd-mellomproduktet (7 g). Aldehydet blir oppløst i metanol (100 ml) og behandlet med natriumborhydrid (5 g, 132 mmol), og den resulterende blandingen blir omrørt inntil aldehyd-mellomproduket var fullstendig oppbrukt (ca. 1 time) bestemt analytisk ved tynnskiktskromatografi. Oppløsningsmidlet blir deretter avdampet, residuet blir tatt opp i eter, vasket med vann og saltvann, tørret, og oppløsningsmidlet blir avdampet. Kolonnekromatografi (Si02, TBMO/HX: 10/90 til 50/50) av residuet gir 7 g (totalt 62 %) av produkt (G) i form av en gul olje.
11 x. 2-(3-benzyloksymetyl-2-metoksy-4-pyridyl)-2-etyl-
1,3-dioksolan (H)
En oppløsning av 2-etyl-2-(3-hydroksymetyl-2-metoksy-4-pyridyl)-1,3-dioksolan (7 g, 30 mmol) og benzylklorid (5 ml, 45 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (50 ml) blir dråpevis satt til en suspensjon av natriumhydrid (80 % i mineralolje, 1,85 g, 61 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (100 ml) og reaksjonsblandingen blir holdt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen får deretter avkjøles til omgivelsestemperatur, reaksjonen blir stanset med vann (50 ml) og reaksjonsblandingen blir konsentrert under redusert trykk. Residuet blir oppløst i dietyleter (150 ml) og vasket med vann og saltvann, tørret og inndampet. Rensning ved kolonnekromatografi (Si02, TBMO/HX: 5/95 til 20/80) gir produktet beskyttet med benzyl (H), 9 g, (87 %) i form av en klar olje.
11 .d. 1-(3-benzyloksymetyl-2-metoksy-4-pyridyl)-propan-1 -on (I')
2-(3-benzyloksymetyl-2-metoksy-4-pyridyl)-2-etyl-1,3-dioksolane (9 g, 27 mmol) blir behandlet med trifluoreddiksyre (10 ml) og vann (5 ml) ved en badtemperatur på 120° C i 3 timer. Reaksjonsblandingen blir konsentrert under redusert trykk og gjenværende spor av syrene blir nøytralisert ved tilsetning av mettet, vandig natriumkarbonat. Ekstraksjon med eter fulgt av kolonnekromatografi (Si02, TBMO/HX: 10/90) gir 5,5 g (70 %) av produkt (I)..
11 .e. tert-Butyl-[3-etyl-(3-hydroksy-y-(3-benzyloksymetyl-2-metoksy-4-pyridyl) propionat (J)
tert-Butyl-bromacetat (13 ml, 80 mmol) blir dråpevis satt til en suspensjon av sink (5,3 g, 80 mmol aktivert ved behandling med 6N HCI i 10 sekunder, og deretter vasket suksessivt med vann til pH er nøytral, aceton og dietyleter) i vannfri tetrahydrofuran (60 ml) under tilbakeløp. Reaksjonsmediet blir holdt under tilbakeløp i ytterligere 10 minutter etter at tilsetningen er avsluttet. Deretter blir en oppløsning av 1-(3-benzyloksymetyl-2-metoksy-4-pyridyl)-propan-1-on (5,8 g, 20 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen blir omrørt under tilbakeløp i ytterligere én time. Reaksjonen blir stanset ved 0° C med mettet, vandig ammoniumklorid (100 ml) og reaksjonsblandingen blir ekstrahert med dietyleter. De samlede ekstrakter blir tørret på natriumsulfat og inndampet, hvilket gir en gul olje som blir renset ved kolonnekromatografi (Si02, TBMO/HX: 5/95 til 10/90), hvilket gir tert-butyl-esteren (J) (7 g, 95 %) i form av en klar olje.
11 .f. tert-Buty l-B-ety l-B-hydroksy -y-(3-hydroksymetyl-2-metoksy-4-pyridyl) propionat (K)
tert-Butyl-B-etyl-p-hydroksy-y-(3-benzyloksymetyl-2-metoksy-4-pyridyl)-propionat (1 g, 2,5 mmol) hydrolyseres ved atmosfærisk trykk og ved omgivelsestemperatur ved anvendelse av 5 % palladium på karbon som
katalysator (50 mg) og absolutt etanol som oppløsningsmiddel (10 ml). Når reaksjonen er avsluttet (6 timer), blir katalsatoren fraskilt ved filtrering og oppløsningsmidlet blir avdampet, hvilket gir 0,7 g (90 %) av produkt (K) som er tilstrekkelig rent for påfølgende syntetisk anvendelse.,
i
11 .g. 5-etyl-1,5-dihydro-5-hydroksy-9-metoksy-oksepino [3,4-c] pyridin-3 (4H)-on (L)
Tert-butyl-p-etyl-B-hydroksy-y-(3-hydroksymetyl-2-metoksy-4-pyridyl) propionat (8,8 g, 28 mmol) blir behandlet med trifluoreddiksyre (30 ml) i 3 timer ved omgivelsestemperatur. De flyktige bestanddelene blir avdampet og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH: 100/0 til 98/2), hvilket gir en klar olje som etter behandling med toluen, gir 5,9 g av produkt (L) (89 %) i form av hvite krystaller, sm.p. 97-98° C.
11 ,h. 5-ety 1-1,5-dihydro-5-hydroksy-oksepino[3,4-c]pyridin-3,9(4H,8H)-dion (M)
5-etyl-1,5-dihydro-5-hydroksy-9-metoksy-oksepino[3,4-c]pyridin-3 (4H)-on (0,5 g, 2,1 mmol) i 1N saltsyre (20 ml) blir oppvarmet under tilbakeløp i 9 timer. Reaksjonsblandingen blir konsentrert under redusert trykk, og residuet blir igjen tørret ved tilsetning og avdampning av toluen, to ganger, og får deretter stå natten over under redusert trykk i nærvær av fosforpentoksyd. Den resulterende oljen blir oppløst i vannfri acetonitril (5 ml) og omrørt under argon i 24 timer. Det utfelte stoffet blir filtrert og tørret, hvilket gir 0,23 g (49 %) av et hvitt, fast stoff (M), sm.p. 118-119° C.
11.i. 6,7-etylendioksy-2-jod-3-kinolin-metanol (N)
Fremgangsmåtene beskrevet av Meth-Cohn og medarbeidere, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, s. 1520 (1981); Meth -Cohn, J. Chem. Soc. Perkin Trans I,
s. 2509 (1981); og Nakasimhan og medarbeidere, J. Am. Chem. Soc. 112,
s. 4431 (1990), blir anvendt. 3,4-etylendioksyacetanilid (22 g, 113 mmol) blir
satt til Vilsmeyer-reagenset oppnådd ved dråpevis tilsetning av fosforyl-oksykorid (71 ml, 0,77 mol) til vannfri dimetylformamid (23 ml, 0,28 mol), avkjølt i et is-vann-bad og omrørt i ytterligere 0,5 time under en atmosfære av argon. Den resulterende blandingen blir oppvarmet til 75° C i 16 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur blir reaksjonsblandingen satt til en blanding av is og vann (300 ml) og ekstrahert med diklormetan (5 x 200 ml). De samlede organiske ekstrakter blir tørret på natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Det faste residuet blir suspendert i diklormetan (20 ml), filtrert og tørret under redusert trykk, hvilket gir 10 g (35 %) 2-klor-6,7-etylendioksykinolin-3-karbaldehyd i form av et gult, fast stoff, sm.p. 222-224° C. Dette mellomproduktet blir behandlet med natriumjodid (30 g, 0,2 mol) og konsentrert saltsyre (1,5 ml) i acetonitril under tilbakeløp (150 ml) i 24 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur blir oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet blir tatt opp i 50% vandig tetrahydrofuran (200 ml), filtrert, vasket med tetrahydrofuran og tørret under redusert trykk, hvilket gir 12 g 6,7-etylendioksy-2-jodkinolin-3-karbaldehyd i form av et gult, fast stoff, sm.p. 155-157° C. Mellomproduktet ovenfor blir behandlet med natriumborhydrid (2 g, 52 mmol) i metanol (200 ml) ved omgivelsestemperatur i 0,5 time. Oppløsningsmidlet blir fjernet under redusert trykk og residuet blir tatt opp i vann og filtrert. Det resulterende faste stoff blir tørret under redusert trykk i nærvær av fosforpentoksyd, hvilket gir 11 g (6,7-etylendioksy-2-jodkinolin-3-yl)-rnetanol i form av et gult, fast stoff,
sm.p. 178-180° C.
11 .j. 5-etyl-8-(6,7-etylendioksy-2-jod-3-kinolinmetyl)-1,5-dihydro-5-hydroksy-oksepino[3,4-c]pyridin-3,9(4H,8H)-dion (O)
I løpet av 5 minutter blir dietyl-azodikarboksylat (570 pl, 3,6 mmol) satt dråpevis til en oppløsning av 5-etyM,5-dihydro-5-hydroksy-oksepino[3,4-c]- pyridin-3,9(4H,8H)-dion (400 mg, 1,79 mmol), forbindelsen oppnådd under foregående trinn 11.i. (770 mg, 2,23 mmol) og trifenylfosfin (934 mg, 3,58 mmol) i en blanding av vannfri THF/DMSO (8/1 volum/volum, 45 ml) og den resulterende blandingen omrøres under argon ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter konsentrert under redusert trykk og residuet blir oppløst i kloroform (100 ml). Den resulterende oppløsningen blir vasket med saltvann (4 x 50 ml), tørret på natriumsulfat og inndampet. Residuet blir renset med kolonnekromatografi (Si02, ChtøCfc/MeOH: 99/1 til 98/2), hvilket gir 650 mg (66 %) av produkt (0) i form av et hvitt, fast stoff, sm.p. 165-167° C.
11 .k. 8-etyl-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroksy-10H,12H-[1,4]dioksino[2,3-g]-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-Jb]kinolin-10,13 (15H)-dion
5-etyl-8-(6,7-etylendioksy-2-jodkinolin-3-yl)metyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-(1H, 3H)oksepino[3,4-c]pyridin-3-dion (600 mg, 1,1 mmol),
tetrabutylammoniumbromid (352 mg, 1,1 mmol), natriumacetat (359 mg,
4,4 mmol) og palladium-ll-acetat (98 mg, 0,43 mmol) blir oppløst i vannfri acetonitril (40 ml) og oppvarmet til 90° C under argon i 16 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur blir et hvitt, utfelt stoff utskilt fra den rødaktige oppløsningen. Dette utfelte stoffet blir filtrert og tørret under redusert trykk. Råproduktet blir suspendert i vann, filtrert og tørret under redusert trykk på fosforpentoksyd, hvilket gir 250 mg av den ønskede forbindelse i form av et klart gult, fast stoff, sm.p. > 250° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,91 (t, 3H); 1,87 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,51 (d, 1H); 4,45 (s, 4H); 5,19 (s, 2H); 5,47 (dd, 2H); 6,02 (se, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,54 (s,1H); 7,55 (s, 1H); 8,43 (s, 1H).
NMR-C3 (DMSO): 8,43; 36,47; 42,54; 50,52; 61,43; 64,43 (2C); 73,31; 99,07; 112,27; 113,14; 122,00; 124,24; 128,18; 129,74; 144,59; 145,01; 145,33; 147,63; 150,88; 155,88; 159,23; 172,07.
Eksempel 12 : 10-benzyloksy-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino-[3',4':6,7]-indolizino [1,2-fc]kinolin-3,15 (4H,13H)-dion
12.a. (6-benzy loksy-2-jod-3-kinolin)-metanol
Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med metoden angitt i trinn 11.i. i eksempel 11, men ved anvendelse av 4-benzyloksyacetanilid istedenfor 3.4- etylendioksyacetanilid. Rensning med silikagel-kolonnekromatografi og anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel er nødvendig for å isolere (8 % gjenvinning) med tilstrekkelig renhet, mellomproduktet 6-benzyloksy-2-klorkinolin-3-karbaldehyd, sm.p. 180-182° C. Deretter gir utveksling av halogen, 6-benzyloksy-2-jodkinolin-3-karbaldehyd, sm.p. 155-157° C og påfølgende reduksjon til natriumborhydrid gir (6-benzyloksy-2-jodkinolin-3-yl)-metanol, sm.p. 147-149° C.
12.b. 8-(6-benzyloksy-2-jod-3-kinolinmetyl)-1,5-dihydroksy-5-etyl-5-hydroksy-oksepino[3,4-c]pyridin-3,9(4H, 8H)-dion
Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med metoden angitt i trinn 11 .j. i eksempel 11, men ved anvendelse av (6-benzyloksy-2-jodkinolin-3-yl)-metanol istedenfor (6,7-etylendioksy-2-jodkinolin-3-yl)-metanol. Denne forbindelsen oppnås i form av et hvitt, fast stoff, sm.p. 197-199° C.
12.C. 10-benzyloksy-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino-[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13N)-dion
Denne forbindelsen blir fremstilt analogt med metoden angitt i trinn 11.k. i eksempel 11, men ved anvendelse av 8-(6-benzyloksy-2-jod-3-kinolinmetyl)-1.5- dihydroksy-5-etyl-5-hydroksy-oksepino[3,4-c]pyridin-3,9(4W, 8H)-dion istedenfor 5-etyl-8-(6,7-etylendioksy-2-jodkinolin-3-yl)metyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-(1H, 3H)oksepino[3,4-c]pyridin-3-dion. Den ønskede forbindelse oppnås i form av et klart gult, fast stoff, sm.p. > 250° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,90 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,50 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,50 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7;30-7,70 (m, 8H); 8,10 (d, 1H); 8,55 (s,1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36,48; 38,28; 50,65; 61,42;f 70,00; 73,32; 99,05; 107,71; 122,05; 123,42; 128,18; 128,26; 128,70; 129,40; 130,19; 130,48; 130,63; 136,65; 144,18; 144,90; 150,53; 155,91; 157,31; 159,24; 172,06.
Eksempel 13 : y-(12-benzyloksy-8-hydroksymetyl-9-okso(11H)-indolizino-[1,2-b]kinolin-7-yl)-p-etyl-B-hydroksy-propionsyre (E)
Denne forbindelsen blir fremstilt ved en metode analogt med den som er beskrevet i eksempel 4, men ved anvendelse av 10-benzyloksy-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H-oksepino[3',4':6,7]-indolizino [1,2-b]kinolin-3,15-(4H,13tf)-dion istedenfor 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H-oksepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]kinolin-3,15 (4H,13H)-dion. Den blir oppnådd i form av et gult, fast stoff, sm.p. 171-173° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,80 (t, 3H); 2,00 (m, 2H); 2,85 (d, 1H); 3,15 (d, 1H); 4,80 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,75 (se, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35-7,70 (m, 7H); 8,10 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
NMR-C<1>3 (DMSO): 8,11; 34,75; 46,68; 50,35; 55,70; 69,97; 76,51; 99,45; 107,78; 123,28; 127,64; 128,18 (2C); 128,26; 128,70 (2C); 129,33; 130,17; 130,47; 130,57; 136,69; 142,79; 144,17; 150,93; 156,03; 157,19; 161,20.
Eksempel 14 : 5-etyl-4,5-dihydro-5,10,-dihydroksy-1H-oksepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-(4H,13H)-dion
10-benzyloksy-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H-oksepino [3',4':6,7]-indolizino-[1,2-£>]kinolin-3,15 (4H,13H)-dion (370 mg, 0,79 mmol) blir behandlet med hydrogen ved atmosfærisk trykk og ved omgivelsestemperatur ved anvendelse av 10% palladium på karbon som katalysator (60 mg) og trifluoreddiksyre som oppløsningsmiddel (15 ml). Når reaksjonen er avsluttet (16 timer), blir
diklormetan (50 ml) og metanol (50 ml) satt til reaksjonsblandingen, katalysatoren blir frafiltrert, og de flyktige bestanddelene blir avdampet under redusert trykk, hvilket gir den ønskede råforbindelse inneholdende spor av trifluoreddiksyre. Disse sporene blir eliminert ved meddestillasjon med 1,4-dioksan. Man får produktet i form av et oransje, fast stoff, sm.p. 150° C (d), med tilstrekkelig renhet for videre syntetisk anvendelse.
NMR-<1>H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,02 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,19 (s, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 5,98 (se, 1H); 7,26 (s 1H); 7,31 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,42 (s, 1H); 10,32 (s, 1H).
NMR-C<1>3 (DMSO): 8,47; 36,50; 42,61; 50,57; 61,46; 73,35; 98,84; 109,02; 121,83; 123,18; 129,50; 129,85; 130,12; 130,80; 143,39; 145,10; 149,69; 155,97; 156,82; 159,30; 172,11.
Eksempel 15: 11-(dimetylamino)metyl-5-etyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroksy-1 H-oksepino [3\4':6,7]-indolizino [1,2-b] kinolin-
3,15 (4H,13H)-dion
15.a. 11-(dimetylamino)metyl-5-etyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroksy-1H-oksepino [3\4':6,7]-indolizino [1,2-b]kinolin-3,15 (4H,13H)-dion
En suspensjon av 10-benzyloksy-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino-[3\4':6,7]-indolizino[1,2-b]kinolin-3,15 (4H,13H)-dion (260 mg, 0,69 mmol) i eddiksyre (15 ml) blir behandlet med 37% vandig formaldehyd (500 pl) og 40% vandig dimetylamin (500 pl), og den resulterende blandingen blir omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen blir konsentrert til tørrhet, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (Si02, ChtøCtø/MeOH: 100/0 til 90/10) fulgt av krystallisasjon med acetonitril, hvilket gir 102 mg av den ønskede forbindelse.
15.b. 11 -(dimetylamino)metyl-5-etyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroksy-1 H-oksepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-/>] kinolin- 3,15{4H,13H)-dion-klorhydrat
Fortynnet saltsyre {1 N) settes dråpevis til en suspensjon av 11 -(dimetylaminoJmetyl-S-etyl^.S-dihydro-S.10-dihydroksy-1 H-oksepino-[y^Æ.Tl-indolizinoII^-b] kinolin-3,15 (4H,13H)-dion (102 mg) i vann, inntil oppløsningen er fullstendig. Vann blir avdampet under redusert trykk, og residuet blir suspendert i acetonitril (5 ml) og filtrert, hvilket gir 103 mg av det ønskede salt, sm.p. 248° C (d).
NMR-<1>H (DMSO): 0,88 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,84 (s, 6H); 3,08 (d, 1H); 3,5 (d, 1H); 4,73 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,47 (dd, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,38 (s,1H); 7,72 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,99 (s, 1H); 9,92 (se, 1H); 11,45 (s, 1H).
NMR-C<13> (DMSO): 8,46; 34,36; 42,44 (3C); 50,61 (2C); 61,42; 73,35; 99,19; 108,63; 122,21; 122,36; 126,86; 129,13; 130,61; 133,09; 143,53; 144,70; 149,76; 155,98; 157,17; 159,27; 172,06.
Eksempel 16 : 5-etyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion
Denne forbindelsen blir oppnådd fra 3-fluor-4-metoksyanilin i henhold til metoden illustrert i trinnene 11 i, 11j og 11 k i eksempel 11. Gult, fast stoff, sm.p. > 250° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 4,00 (s, 3H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d,1H); 6,00 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,58 (s, 1H).
NMR-C<13> (DMSO): 8,43; 36,48; 42,51; 50,68; 56,60; 61,42; 73,29; 99,25; 108,68; 113,52; 122,23; 126,33; 129,99; 130,30; 143,79; 144,70; 148,42; 151,18; 153,19; 155,81; 159,20; 172,06.
IR (KBr): 1259; 1503; 1602; 1737.
Eksempel 17 : 9-klor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metyl-1H-oksepino[3,>4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion
Denne forbindelsen blir oppnådd fra 3-klor-4-metoksyanilin i henhold til metoden illustrert i trinnene 11 i, 11 j og 11 k i eksempel 11. Gult, fast stoff; sm.p. > 250° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,55 (s, 3H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
NMR-C<13> (DMSO): 8,43; 20,20; 36,47; 42,49; 50,67; 61,41; 73,28; 99,87; 122,82; 126,98; 127,99; 129,60; 130,53; 131,08; 135,64; 136,56; 144,39; 147,11; 153,10; 155,85; 159,18; 172,03.
IR (KBr): 1208; 1479; 1606; 1656; 1724.
Eksempel 18 : 5-etyl-9,10-difluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3',4,:6,7]indolizino[1,2-b] ki noi in-3,15(4H,13H)-dion
Denne forbindelsen blir oppnådd fra 3,4-difluoranilin i henhold til metoden illustrert i trinnene 11i, 11j og 11k i eksempel 11. Gult, fast stoff; sm.p. > 250° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,15 (q, 1H); 8,25 (q, 1H); 8,68 (s, 1H).
NMR-C<1>3 (DMSO): 8,41; 36,45; 42,48; 50,68; 61,40; 73,25; 99,92; 114,44; 115,42; 115,58; 122,96; 125,52; 130,56; 131,46; 144,21; 145,25; 142,36; 153,41; 155,85; 159,15; 172,00.
IR (KBr): 1266; 1512; 1581; 1618; 1751.
Eksempel 19 : 7-etyl-7,8-dihydro-7-hydroksy-9H,11H-[1,3] dioksolo [4,5-g]
oksepino [3\4':6,7] indolizino [1,2-b] kinolin-9,12[14H]-dion
Denne forbindelsen blir oppnådd fra 3,4-metylendioksyanilin i henhold til metoden illustrert i trinnene 11 i, 11] og 11 k i eksempel 11. Kremfarvet, fast stoff; sm.p. >250° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H);
5,20 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 6,30 (s, 2H); 7,30 <s, 1H); 7,49 (d,2H); 8,45 (s,1H).
NMR-C<13> (DMSO): 8,43; 36,49; 42,56; 50,58; 61,42; 73,31; 98,87; 102,75; 103,33; 104,92; 121,76; 125,74; 128,59; 130,33; 145,08; 146,69; 148,78; 150,19; 151,49; 155,90; 159,24; 172,08.
IR (KBr): 1248; 1459; 1606;1731.
Eksempel 20 : 9-klor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1H-oksepino [3\4':6,7] indolizino [1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion
Denne forbindelsen blir oppnådd fra 3-klor-4-metoksyanilin i henhold til metoden illustrert i trinnene 11 i, 11 j og 11 k i eksempel 11. Hvitt, fast stoff; sm.p. > 250° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 4,01 (s, 3H); 5,22 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).
NMR-C<13> (DMSO): 8,22; 36,27; 42,30; 50,48; 56,69; 61,23; 73,08; 99,16; 107,44; 122,16; 127,12; 128,12; 129,25; 130,02; 130,53; 143,29; 144,37; 151,12; 153,29; 155,71; 158,98; 171,84.
IR (KBr): 1056; 1256; 1483; 1592; 1657; 1747.
Eksempel 21 : 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1 H-oksepino
[3',4':6,7]indolizino [1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion
Denne forbindelsen blir oppnådd fra 4-metoksyanilin i henhold til metoden illustrert i trinnene 11 .i., 11 j. og 11 .k. i eksempel 11. Gult, fast stoff;
sm.p. > 250° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,51 (d, 2H); 8,07 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
NMR-C<13> (DMSO): 8,45; 36,48; 42,51; 50,64; 55,92; 61,42; 73,33; 99,01; 106,49; 122,02; 123,19; 129,59; 130,20; 130,43; 144,17; 144,94; 150,40; 155,92; 158,31; 159,26; 172,07.
IR (KBr): 1251; 1604; 1655; 1735.
Eksempel 22 : 9,11-diklor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3',4,:6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion
Denne forbindelsen blir oppnådd fra 3,5-dikloranilin i henhold til metoden illustrert i trinnene 11 .i., 11 .j. og 11 .k. i eksempel 11. Gult, fast stoff;
sm.p. > 250° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 5,41 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,08 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,91 (s, 1H).
NMR-C<13> (DMSO): 8,39; 36,45; 42,51; 51,03; 61,39; 73,25; 100,62; 123,55; 124,63; 127,60; 128,08; 128,56; 132,06; 132,19; 134,53; 143,77; 148,80; 154,88; 155,82; 159,13; 171,98.
IR (KBr): 1064; 1275; 1586; 1651; 1743.
Eksempel 23 : 5-etyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-mety 1-1 H-oksepino
[3\4':6,7] indolizino [1,2-Jb]kinolin-3,15(4H,13H)-dion
Denne forbindelsen blir oppnådd fra 3-fluor-4-metylanilin i henhold til metoden illustrert i trinnene 11 .i., 11 .j. og 11 .k. i eksempel 11. Gult, fast stoff; sm.p. > 250° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,49 (s, 3H); 3,08 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d,1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,61 (s, 1H).
NMR-C<13> (DMSO): 8,40; 15,14; 36,45; 42,52; 50,60; 61,41; 73,28; 99,71; 112,00; 122,66; 125,38; 127,66; 129,59; 130,28; 144,49; 147,88; 152,88; 155,85; 159,18; 162^25; 172,02.
IR (KBr): 1054; 1580; 1651; 1760.
Eksempel 24: 5-etyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino-[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion
Denne forbindelsen blir oppnådd fra 4-fluoranilin i henhold til metoden illustrert i trinnene 11 .i., 11 .j. og 11 .k. i eksempel 11. Hvitt, fast stoff; sm.p. > 250° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,30 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,80 (q, 1H); 7,99 (q, 1H); 8,23 (q, 1H);8,68 (s, 1H).
NMR-C<1>3 (DMSO): 8,40; 36,46; 42,48; 50,66; 61,41; 73,31; 99,68; 111,83; 122,75; 128,93; 130,93; 131,22; 131,93; 144,46; 145,27; 152,60; 155,89; 159,21; 172,04.
IR (KBr): 1209; 1589; 1659; 1739.
Eksempel 25: 10-klor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino-[3',4':6[7]indoli2ino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion
Denne forbindelsen blir oppnådd fra 4-kloranilin i henhold til metoden illustrert i trinnene 11 ,i., 11 .j. og 11 .k. i eksempel 11. Gult, fast stoff. sm.p. > 250° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,19 (d, 1H);8,29 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).
NMR-C<13> (DMSO): 8,40; 36,46; 42,47; 50,70; 61,42; 73,31; 100,00; 122,96; 127,31; 127,42; 128,87; 131,11; 132,12; 144,34; 146,53; 153,38; 155,88; 159,20; 172,04.
IR (KBr): 1069;1483; 1606 ; 1741.
Eksempel 26: 10-klor-5-etyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino-[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion
Denne forbindelsen blir oppnådd fra 4-klor-3-fluoranilin i henhold til metoden illustrert i trinnene 11.i., 11.j. og 11.k. i eksempel 11. Gult, fast stoff. sm.p.
> 250° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H);
5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,68 (s, 1H).
NMR-C<13> (DMSO): 8,38; 36,47; 42,58; 50,71; 61,40; 73,26; 99,99; 113,59; 123,09; 124,28; 127,74; 130,64; 131,31; 144,13; 145,08; 153,57; 154,13; 155,84; 156,61; 159,14; 172,00.
IR (KBr): 1488; 1583; 1655; 1743.
Eksempel 27 : 5l12-dietyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroksy-11-morfolino-metyl-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-(4H.13H) - dion
Denne forbindelsen blir oppnådd fra morfolin i henhold til metoden illustrert i eksempel 15.a. Hvitt, fast stoff, sm.p. > 250° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,53 (s, 4H); 3,03 (d, 1H);
3,45 (d, 1H); 3,57 (s, 4H); 4,02 (s, 2H); 5,01 (s, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,0 (se, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).
NMR-C 13 (DMSO): 8,45; 3,49; 42,58; 53,04; 61,44; 66,33; 73,33; 98,81; 113,78; 121,81; 122,74; 126,80; 129,05; 129,91; 143,72; 145,07; 149,24; 155,06; 156,92; 159,28; 172,08.
IR (KBr): 1515; 1595; 1654; 1736.
Eksempel 28 : 5,12-dietyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion 28.a. 5-fluor-4-metoksy-2-propionylanilin
(Dette produktet blir oppnådd i henhold til Sugasawa T; Toyoda T; Adachi M; Sasakura K, J. Am. Chem. Soc, 100 (1978), s.4842-4852). Til en oppløsning av 3-fluor-4-metoksy-anilin (20 g, 142 mmol) i vannfri diklormetan (200 ml), under en atmosfære av argon og ved 0° C, blir dråpevis satt bortriklorid (1M i heptan, 156 ml, 156 mmol). Den således oppnådde rosa suspensjonen blir holdt under omrøring i 5 minutter, og deretter dråpevis tilsatt propionitril (33 ml, 420 mmol) fulgt av aluminiumtriklorid (20,8 g, 156 mmol) i små porsjoner. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, igjen avkjølt til 0° C, hydrolysert ved forsiktig tilsetning av 2N saltsyre (100 ml), og deretter bragt til tilbakeløp i 45 min. Etter ny avkjøling til 0° C, får man et bunnfall som blir filtrert, vasket med diklormetan, og deretter påny tatt opp i vann (300 ml). Den vandige fasen blir gjort basisk til alkalisk pH, og ekstrahert med diklormetan og deretter etylacetat. Den organiske fasen blir tørret (MgS04) og
deretter inndampet, for å gi et råprodukt som blir renset ved kolonnekromatografi (SiC-2, AcOEt/Hpt: 1/99 til 20/80). Man får 15,3 g av et gult, fast stoff.
NMR-<1>H (CDCI3): 1,20 (t, 3H); 2,92 (q, 2H); 3,83 (s, 3H); 6,2 (s, 2H);
6,40 (d, 2H); 7,32 (d, 2H).
IR (KBr): 857; 1148; 1240; 1561; 1583; 1662.
28.b. Etyl-4-etyl-7-fluor-2-hydroksy-6-metoksy-3-kinolinkarboksylat
Til en oppløsning av 5-fluor-4-metoksy-2-propionylanilin (15,3 g, 77,5 mmol) og trietylamin (13,9 ml, 100 mmol) i vannfri acetonitril (110 ml), under argon og ved 0° C, blir dråpevis satt en oppløsning av etylmalonylklorid (12,9 ml, 100 mmol) i vannfri acetonitril (30 ml). Reaksjonsmediet får stå for å komme tilbake til omgivelsestemperatur, en oppløsning av natriumetylat (oppnådd med 1,8 g, 78 mmol natrium i 80 ml etanol) blir dråpevis tilsatt via en kanyle, og blandingen får deretter stå under omrøring i 12 timer ved omgivelses-temperatur. Reaksjonsblandingen blir hellet i is-vann (100 ml) og omrørt i 2 timer, deretter blir det utfelte stoffet filtrert og vasket med vann, etanol ig eter. Man får 19,4 g av et hvitt, fast stoff.
NMR-<1>H (DMSO): 1,25 (m, 6H); 2,78 (q, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,30 (q, 2H);
7,15 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 11,93 (s, 1H).
IR (KBr): 786; 1083; 1410; 1521; 1644; 1725.
28.c. Etyl-2-ktor-4-etyl-7-fluor-6-metoksy-3-kinolinkarboksylat
En suspensjon av etyl-4-etyl-7-fluor-2-hydroksy-6-metoksy-3-kinolinkarboksylat (19,4 g, 0,066 mol) i fosforylklorid (243 ml) blir bragt til tilbakeløp i 6 timer. Fosforylkloridet blir destillert. Reaksjonsblandingen blir hellet i is-vann. Den tas opp i diklormetan for oppløsning. Den organiske fasen vaskes med vann, og deretter med en oppløsning mettet natriumklorid. Den organiske fasen tørres med magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet avdampes. Residuet suspenderes i eter og det uomdannede utgangsmatgerialet (4 g) frafiltreres. Filtratet blir inndampet, og residuet renses ved kolonnekromatografi (Si02, AcOEt/Hpt: 5/95 å 20/80). Man får 10,9 g av et hvitt, fast stoff.
NMR-<1>H (DMSO): 1,30 (t, 3H); 1,39 (t, 3H); 3,08 (q, 2H); 4,09 (s, 3H);
4,49 (q, 2H); 7,64 (d, 2H); 7,86 (d, 2H).
IR (KBr): 865; 1016; 1082; 1190; 1224; 1253; 1272; 1508; 1571; 1732.
28.d. 2-klor-4-etyl-7-f1uor-6-metoksy-3-kinolinmetanol
En oppløsning av etyl-2-klor-4-etyl-7-fluor-6-metoksy-3-kinolinkarboksylat
(10,8 g, 35 mmol) i vannfri diklormetan (200 ml) blir behandlet dråpevis ved omgivelsestemperatur under en inert atmosfære med diisobutylaluminiumhydrid (1M i diklormetan, 65 ml, 65 mmol), og deretter oppvarmet til 40° C i 4 timer. Blandingen avkjøles til 0° C, og en 20% vandig oppløsning av Rochelle-salt (105 ml) og diklormetan (200 ml) blir forsiktig tilsatt, og omrøring blir fortsatt i 1 time. Blandingen dekanteres, vaskes tre ganger med vann, og den organiske fasen tørres på magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet avdampes. Residuet blir renset med kolonnekromatografi (Si02, AcOEt/Hpt: 5/95 til 50/50). Man får 6 g av et hvitt, fast stoff.
NMR-<1>H (DMSO): 1,28 (t, 3H); 3,25 (q, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,77 (d, 2H);
5,27 (t, 1H); 7,55 (d. 2H); 7,73 (d, 2H).
IR (KBr): 840; 864; 1023; 1232; 1267; 1317; 1444; 1511; 1569.
28.e. 5,12-dietyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion
2-klor-4-etyl-7-fluor-6-metoksy-3-kinolinmetanol blir koblet med forbindelse (M) som beskrevet i trinn 11.j. i eksempel 11. Det resulterende koblingsproduktet blir cyklisert i henhold til metoden i trinn 11 .k. Man får et gult, fast stoff,
sm.p. > 275° C.
NMR-<1>H (CF3COOD): 1,07 (m, 3H); 1,62 (m, 3H); 2,27 (m,2H); 3,44 (d, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,91 (d, 1H); 4,25 (s, 3H); 5,60 (d, 1H); 5,74 (s, 2H); 5,98 (d, 1H); 7,85 (rn, 1H); 8,16 (m, 1H); 8,31 (s, 1H).
NMR-C<13> (CF3COOD): 9,03; 14,20; 26,68; 38,77; 43,98; 53,79; 58,27; 64,73; 77,93; 106,85; 109,24; 110,15; 128,99; 129,20; 131,61; 137,32; 141,23; 144,13; 154,79; 158,32; 160,25; 160,81; 179,30.
IR (KBr): 1013; 1068; 1265; 1466; 1514; 1601; 1655; 1748.
Eksempel 29 : 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-metyl-1 H-oksepino
[3,,4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion
2-acetylanilin anvendes ved fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 28.b., 28.c. og 28.d. hvilket gir 2-klor-4-metyl-3-kinolinmetanol. Sistnevnte kobles med forbindelse (M) som beskrevet i trinn 11 .j. i eksempel 11. Det resulterende koblingsproduktet blir cykliskert i henhold til fremgangsmåten i trinn 11 .k. Man får et gult, fast stoff, sm.p. > 260° C.
NMR <1>H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,80 (d, 1H); 3,55 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,88 (t, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,25 (d, 1H).
NMR-C<13> (DMSO): 8,23; 36,26; 42,36; 62,00; 73,11; 78,65; 79,13; 79,25; 99,52; 122,36; 124,30; 127,67; 129,54; 129,55; 129,56; 140,11; 145,06; 148,07; 152,00; 155,79; 159,09; 171,89.
IR (KBr): 1649; 1751; 3404.
Eksempel 30 : 9-klor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-(4-metyl-piperazinometyl)-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino-[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion
30.a. 5-klor-2-kloracetyl-4-metoksyanilin
Dette produktet blir oppnådd i henhold til Sugasawa T.; Toyoda T.; Adachi M.; Sasakura K., J. Am. Chem. Soc, 100 (1978), s. 4842-4852). Til en oppløsning av 3-klor-4-metoksy-anilin (23,6 g, 150 mmol) blir under en inert atmosfære ved 0° C suksessivt satt dråpevis en molar oppløsning av bortriklorid i heksan (164 ml, 164 mmol), kloracetonitril (11,4 ml, 180 mmol), og en molar oppløsning av dietylaluminiumklorid i heksan (164 ml, 164 mmol). Reaksjonsmediet blir oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, avkjølt til 0° C, hydrolysert ved forsiktig tilsetning av 2N saltsyre (90 ml), og deretter holdt ved tilbakeløp i 1 time. Det avkjøles igjen og en konsentrert oppløsning av natriumbikarbonat blir tilsatt til pH 14. Oppløsningen blir ekstrahert med etylacetat, og den organiske fasen blir vasket i vann og deretter saltvann. Den tørres på magnesiumsulfat, filtreres og inndampes under redusert trykk. Residuet gjenvinnes i isopentan, dekanteres og uoppløselig stoff opptas i en minimal mengde isopropyleter, og isopentan tilsettes for å utfelle produktet. Dette frafiltreres og tørres under vakuum. Man får 17,26 g av et brunt, fast stoff.
NMR-<1>H (CDCI3): 3,82 (s, 3H); 4,60 (s, 2H); 6,11 (s, 2H); 6,78 (s, 1H); 7,11 (s, 1H).
30.b. Etyl-7-klor-4-klormetyl-2-hydroksy-6-metoksy-3-kinolin-karboksylat
Til en oppløsning av 5-klor-2-kloracetyl-4-metoksyanilin (17 g, 73 mmol) og trietylamin (18,5 ml, 131 mmol) i vannfri acetonitril (310 ml) blir, under argon og ved 0° C, dråpevis satt en oppløsning av etylmalonylklorid (17 ml, 131 mmol). Det omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur, og deretter tilsettes dråpevis ved 0° C en oppløsning av natriumetanolat i etanolat (oppnådd med 1,88 g, 80 mmol natrium i 90 ml etanol). Det omrøres i 12 timer ved omgivelsestemperatur. 300 ml vann tilsettes og det omrøres igjen i 20 minutter. Det utfelte stoffet filtreres og vaskes med vann, etanol og etyleter. Man får etter tørring i vakuum 16,7 g av et gulaktig, fast stoff.
i
NMR-<1>H (DMSO): 1,31 (t, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,36 (q, 2H); 4,95 (s, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,49 (s,1H).
30.C. Etyl-2,7-diklor-4-klormetyl-6-metoksy-3-kinolin-karboksylat
En suspensjon av etyl-7-klor-4-klormetyl-2-hydroksy-6-metoksy-3-kinolinkarboksylat (116,7 g, 50 mmol) i fosforylklorid (100 ml) blir bragt til tilbakeløp i 6 timer. Fosforylkloridet blir avdestillert. Residuet blir tatt opp i vann og omrøres i 30 min. Det utfelte stoffet blir frafiltrert og vasket med vann for nøytralisering. Det utfelte stoffet tas opp i diklormetan og med en mettet oppløsning av natriumklorid. Det filtreres gjennom en pute av celite og filtratet dekanteres. Den organiske fasen vaskes påny med en mettet oppløsning av natriumklorid. Den tørres over magnesiumsulfat og filtreres og inndampes under redusert trykk. Man får 15,88 g av en brun olje.
NMR-<1>H (CDCI3): 1,47 (t, 3H); 4,08 (t, 3H); 4,55 (q, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,35 (s, 1H); 8,09 (s, 1H).
30.d. Etyl-2,7-diklor-6-metoksy-4-(4-metylpiperazinometyl)-3-kinolin-karboksylat
En blanding av etyl-2,7-diklor-4-klormetyl-6-metoksy-3-kinolin-karboksylat
(6,9 g, 20 mmol) og W-metylpiperazin (9 ml, 80 mmol) blir oppvarmet til 60° C i 30 min. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen dekanteres og vaskes med vann. Den tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes under redusert trykk. Residuet opptas i vann, omrøres i 15 minutter, filtreres, vaskes med vann og tørres under
vakuum. Residuet renses ved kolonnekromatografi (Si02, MeOH/CH2Cl2: 5/95 til 8/92). Man får 6,7 g av et beige, fast produkt.
NMR-<1>H (CDCI3): 1,45 (t, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,35-2,70 (m, 8H); 3,86 (s, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,48 (q, 2H); 7,77 (s, 1H); 8,05 (s, 1H).
30.e. 2,7-diklor-6-metoksy-4-(4-metylpiperazinometyl)-3-kinolin-metanol
Etyl-2,7-diklor-6-metoksy-4-(4-metylpiperazinometyl)-3-kinolin-karboksylat (6 g, 14,5 mmol) blir oppløst i metylenklorid (120 ml). En molar oppløsning av diisobutyl-aluminiumhydrid i metylenklorid (60 ml, 60 mmol) blir langsomt tilsatt. Det omrøres i én time ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles langsomt i 300 ml av en oppløsning av en 20 % Rochelle-saltoppløsning. Det omrøres i én time; filtreres på celite; dekanteres, og den organiske fasen vaskes med en mettet oppløsning av natriumklorid. Det tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes under redusert trykk. Det faste stoffet opptas i isopropyleter, filtreres og tørres i vakuum. Man får 4,3 g av det ønskede produkt (80 %), i form av et gult, fast stoff.
NMR-<1>H (CDCI3): 2,27 (s, 3H); 2,30-2,80 (m, 8H); 4,03 (s, 3H); 4,08 (s, 2H); 4,96 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,05 (s, 1H).
30.f. 9-klor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-(4-metyl-piperazinometyl)-1H-oksepino[3',4':6)7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4W,13H)-dion
2,7-diklor-6-metoksy-4-(4-metylpiperazinometyl)-3-kinolin-metanol blir koblet med forbindelse (M) som beksrevet i trinn 11 .j. i eksempel 11. Det resulterende koblingsproduktet blir cyklisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn 11 .k. Man får et gult, fast stoff, sm.p. > 250° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,53 (s, 4H); 3,08 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,58 (s, 4H); 4,06 (s, 5H); 5,30 (s, 2H); 5,42 (q, 2H); 6,03 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,91 (s,1H); 8,16 (s, 1H).
NMR-C<13> (DMSO) : 8,42; 36,53; 50,65; 53,30; 56,67; 62,00; 66,50; 73,32; 99,31; 104,86; 122,32; 126,94; 127,70; 129,83; 130,44; 138,89; 144,22; 144,85; 151,05; 153,17; 155,92; 159,19; 172,06.
IR (KBr): 862; 1063; 1116; 1248; 1595; 1655; 1744; 3449.
Eksempel 31 : 9-klor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-morfolinometyl-1 H-ok$epino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4W,13H)-dion
Man anvender 3-klor-4-metoksyanilin ved fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 30.a., 30.b. og 30.c. hvilket gir etyl-2,7-diklor-4-klormetyl-6-metoksy-3-kinolin-karboksylat som behandles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.d., ved anvendelse av morfolin istedenfor N-metylpiperazin, og oppløsningen reduseres i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.e. til den tilsvarende kinolinmetanol. Denne siste blir koblet til forbindelsen (M) som beskrevet i trinn 11i eksempel 11. Det resulterende koblingsproduktet blir cyklisert i henhold til fremgangsmåten i trinn 11 .k. Man får et beige, fast stoff, sm.p. > 250° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,32 (s, 4H); 2,50 (s, 4H); 3,08 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,06 (s, 5H); 5,29 (s, 2H); 5,46 (q, 2H); 6,06 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
NMR-C<13> (DMSO): 8,42; 36,51; 42,57; 45,93; 50,66; 52,83; 55,05; 56,09; 56,72; 61,44; 73,29; 99,30; 104,89; 122,32; 126,89; 127,63; 129,85; 130,16; 138,78; 144,18; 144,81; 151,03; 153,10; 155,10; 159,17; 172,07.
IR (KBr): 1055; 1252; 1596; 1655; 1747; 3449.
Eksempel 32 : 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-(4-metyl piperazinometyl)-1 H-oksepino[3\4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion
Man anvender anilin ved fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 30.a., 30.b. og 30.c. hvilket gir etyl-2-klor-4-klormetyl-3-kinolinkarboksylat som behandles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.d. med N-metylpiperazin, og deretter reduseres i henhold tii fremgangsmåten i eksempel 30.e. til den tilsvarende kinolinmetanol. Denne siste blir koblet til forbindelsen (M) som beskrevet i trinn 11.j. i eksempel 11. Det resulterende koblingsproduktet blir cyklisert i henhold til fremgangsmåten i trinnl 1 .k. Man får en gult, fast stoff, sm.p. > 260° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,32-2,60 (m, 8H); 3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,09 (q, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (se, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,45 (d, 1H).
IR (KBr): 1652; 1735; 3424.
Eksempel 33 : 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-piperidinometyl-1H-oksepino [3',4,-.6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion
Man anvender anilin ved fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 30.a., 30.b. og 30.c. hvilket gir etyl-2-klor-4-klormetyl-3-kinolinkarboksylat som behandles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.d., ved anvendelse av piperidin istedenfor N-metytpiperazin, og reduserer deretter i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.e. til den tilsvarende kinolinmetanol. Denne siste blir koblet med forbindelsen (M) som beskrevet i trinn 11 .j. i eksempel 11. Det resulterende koblingsproduktet blir cyklisert i henhold til fremgangsmåten i trinnl 1 .k. Man får et gult, fast stoff, sm.p. > 260° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,40 {se, 2H); 1,48 (se, 4H); 1,87 (q, 2H); 2.50 (s, 4H); 3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,04 (q, 2H); 5,33 (s, 2H); 5,42 (d, 1H); 5.51 (d, 1H); 6,07 (se, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45 (d, 1H). NMR-C<1>3 (DMSO): 8,47; 23,50; 25,82; 36,50; 42,50; 50,68; 54,47; 58,00; 61,42; 73,35; 99,55; 122,61; 125,31; 127,58; 129,54; 129,55; 129,56; 129,57; 140,49; 144,95; 148,63; 152,41; 155,90; 159,23; 172,07.
IR (KBr): 1659; 1727; 3408.
Eksempel 34 : 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-morfolinometyl-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion
Man anvender anilin ved fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 30.a., 30.b. og 30.c. hvilket gir etyl-2-klor-4-klormetyl-3-kinolinkarboksylat som behandles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.d, ved anvendelse av morfolin istedenfor N-metylpiperazin, og reduserer deretter i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.e. til den tilsvarende kinolinmetanol. Denne siste blir koblet med forbindelsen (M) som beskrevet i trinn 11 j. i eksempel 11. Det resulterende koblingsproduktet blir cyklisert i henhold til fremgangsmåten i trinnl 1.k. Man får et gult, fast stoff, sm.p. > 260° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,30 (s, 4H); 3,49 (d, 1H); 3,55 (se, 4H); 4,10 (q, 2H); 5,35 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,47 (d, 1H).
NMR-C<1>3 (DMSO): 8,42; 36,51; 42,57; 50,68; 53,51; 56,06; 61,42; 66,41; 73,34; 99,56; 122,64; 125,25; 127,56; 129,81; 139,55; 144,92; 148,62; 152,39; 155,89; 159,21; 172,05.
IR (KBr): 1657; 1729; 3347.
Eksempel 35: 5-etyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-(4-metylpiperazinometyl)-1H-oksepino[3',4':6,7]-
indolizino [1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion
Man anvender 4-fluoranilin ved fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 30.a., 30.b. og 30.c. hvilket gir etyl-2-klor-4-klormetyl-6-fluor-3-kinoltnkarboksylat som behandles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.d. med N-metylpiperazin, og reduserer deretter i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.e. til den tilsvarende kinolinmetanol. Denne siste blir koblet med forbindelsen (M) som beskrevet i trinn 11.]. i eksempel 11. Det resulterende koblingsproduktet blir cyklisert i henhold til fremgangsmåten i trinnl 1 .k. Man får et gult, fast stoff, sm.p. > 275° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,31 (m, 4H);
2,50 (m, 4H); 3,07 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,04 (m, 2H); 5,31 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,77 (m, 1H); 8,19 (m, 2H).
NMR-C<13> (DMSO): 8,43; 36,51; 42,54; 45,89; 50,67; 52,92; 54,93; 55,92; 73,32; 99,56; 122,69; 130,43; 132,40; 139,69; 144,70; 145,84; 152,19; 155,90; 159,17; 172,05.
IR (KBr): 836; 1051; 1217; 1291; 1612; 1662; 1726.
Eksempel 36 : 5-etyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-morfolinometyl-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion
Man anvender 4-fluoranilin ved fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 30.a., 30.b. og 30.c. hvilket gir etyl-2-klor-4-klormetyl-6-fluor-3-kinolinkarboksylat som behandles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.d., ved anvendelse av morfolin istedenfor N-metylpiperazin, og reduserer deretter i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.e. til den tilsvarende kinolinmetanol. Denne siste blir koblet med forbindelsen (M) som beskrevet i trinn 11 .j. i eksempel 11. Det resulterende koblingsproduktet blir cyklisert i henhold til fremgangsmåten i trinnl 1 .k. Man får et beige, fast stoff, sm.p. > 250° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,87 (m, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,51 (m,4H); 3,06 (d, 1H);
3,48 (d, 1H); 3,56 (m, 4H); 4,05 (m, 2H); 5,34 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,77 (m, 1H); 8,21 (m, 2H).
NMR-C<13> (DMSO): 8,40; 36,47; 42,52; 50,59; 53,40; 56,14; 61,44; 66,41; 73,29; 99,58; 109,05; 109,28; 120,11; 120,37; 122,68; 128,53; 130,53; 132,43; 139,13; 144,62; 145,79; 152,07; 155,94; 159,14; 161,59; 172,04. IR (KBr): 834; 860; 1061; 1118; 1215; 1286; 1516; 1609; 1658; 1734.
Eksempel 37 : 5-etyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metyl-12-(4-metylpiperazinometyl)-1H-oksepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion
Man anvender 3-fluor-4-metylanilin ved fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 30.a., 30.b. og 30.c. hvilket gir etyl-2-klor-4-klormetyl-7-fluor-6-metyl-3-kinoltnkarboksylat som behandles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.d. med N-metylpiperazin, og reduserer deretter i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.e. til den tilsvarende kinolinmetanol. Denne siste blir koblet med forbindelsen (M) som beskrevet i trinn 11 .j. i eksempel 11. Det resulterende koblingsproduktet blir cyklisert i henhold til fremgangsmåten i trinnl 1 .k. Man får et gult, fast stoff, sm.p. > 260° C.
NMR-<1>H (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 2,00 (q, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,61 (m, 8H); 3,33 (d, 1H); 3,39 (d, 1H); 3,97 (d, 1H); 4,07 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 5,63 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,99 (d, 1H).
IR (KBr): 1652; 1747; 3430.
Eksempel 38 : 5-etyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metyl-12-morfolinometyl-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion
Man anvender 3-fluor-4-metylanilin ved fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 30.a., 30.b. og 30.c. hvilket gir etyl-2-klor-4-klormetyl-7-fluor-6-metyl-3-kinolinkarboksylat som behandles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.d., ved anvendelse av morfolin istedenfor N-metylpiperazin, og reduserer deretter i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.e. til den tilsvarende kinolinmetanol. Denne siste blir koblet med forbindelsen (M) som beskrevet i trinn 11 .j. i eksempel 11. Det resulterende koblingsproduktet blir cyklisert i henhold til fremgangsmåten i trinnl 1 .k. Man får et gult, fast stoff, sm.p. > 260° C.
NMR-<1>H (DMSO + CDCI3): 1,00 (t, 3H); 2,02 (q, 2H); 2,57 (s, 3H); 2,60 (s, 4H); 3,23 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,75 (s, 4H); 4,11 (s, 2H); 5,44 (s, 2H); 5,47 (d, 1H); 5,65 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,24 (d, 1H).
NMR-C<13> (CF3CO2D): 8,35; 13,93; 16,01; 22,24; 25,29; 38,18; 43,42; 54,19; 56,04; 56,74; 64,16; 65,09; 77,48; 108,29; 108,57; 128,07; 128,70; 129,90; 135,64; 138,03; 139,86; 141,10; 141,56; 147,78; 158,30; 161,87; 178,72.
IR (KBr): 117; 1609; 1654; 1750; 3437.
Eksempel 39 : 5-etyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metyl-12-piperidinometyl-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]-kinolin-3,15(4H,13W)-dion
Man anvender 3-fluor-4-metylanilin ved fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 30.a., 30.b. og 30.c. hvilket gir etyl-2-klor-4-klormetyl-7-fluor-6-metyl-3-kinolinkarboksylat som behandles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.d., ved anvendelse av piperidin istedenfor N-metylpiperazin, og reduserer deretter i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.e. til den tilsvarende kinolinmetanol. Denne siste blir koblet med forbindelsen (M) som beskrevet i trinn 11.j. i eksempel 11. Det resulterende koblingsproduktet blir cyklisert i henhold til fremgangsmåten i trinnl 1 .k. Man får et gult, fast stoff, sm.p. > 260° C.
NMR-<1>H (CF3CO2D): 1,09 (s, 3H); 1,70 (t, 1H); 2,03 (m, 5H); 2,25 (s, 2H); 2,70 (s, 3H); 3,54 (d, 3H); 3,88 (d, 1H); 4,01 (se, 2H); 5,30 (q, 2H); 5,65 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,10 (s, 2H); 8,16 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,61 (s, 1H).
NMR-C<13> (CF3CO2D): 8,47; 16,07; 20,93; 22,18; 24,76; 38,28; 43,53; 54,30; 56,12; 58,33; 64,24; 77,56; 108,37; 111,30; 128,20; 129,02; 129,98; 135,60; 138,29; 139,90; 141,60; 142,26; 147,57; 158,28; 161,90; 167,63; 170,31; 178,82.
IR (KBr): 1605; 1657; 1728; 3399.
Eksempel 40 : 8-etyl-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroksy-16-(4-metyl-piperazinometyl)-10H,12H-[1,4] dioksino[2,3-g]oksepino-[3',4':6,7]indolizino[1,2-D]kinolin-10,13[15H]-dion
Man anvender 3,4-etylendioksyanilin ved fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 30.a., 30.b. og 30.c. hvilket gir etyl-2-klor-4-klormetyl-6,7-etylendioksy-3-kinolinkarboksylat som behandles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.d. med N-metylpiperazin, og reduserer deretter i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.e. til den tilsvarende kinolinmetanol. Denne siste blir koblet med forbindelsen (M) som beskrevet i trinn 11 .j. i eksempel 11. Det resulterende koblingsproduktet blir cyklisert i henhold til fremgangsmåten i trinnl 1.k. Man får et gult, fast stoff, sm.p. > 260° C.
NMR-<1>H (DMSO): 0,92 (t, 3H); 1,89 (q, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,50 (m, 8H); 3,12 (d, 1H); 3,50 (d, 1H); 3,95 (s, 2H); 4,47 (s, 4H); 5,19 (q, 2H); 5,43 (d, 1H); 5,56 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,76 (s, 1H).
NMR-C<1>3 (DMSO): 8,45; 24,80; 36,51; 42,48; 45,90; 50,45; 52,98; 54,91; 56,10; 61,44; 64,43; 73,30; 99,03; 109,46; 113,51; 121,95; 123,51; 127,76; 137,99; 145,00; 145,14; 145,27; 147,24; 150,53; 155,99; 159,18; 172,27; 177,00.
IR (KBr): 1656; 1743; 3422.
Eksempel 41 : 9-klor-5-etyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-morfolinometyl-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]-kinolin-3,15(4H,13H)-dion
Man anvender 3-klor-4-fluoranilin ved fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 30.a., 30.b. og 30.c. hvilket gir etyl-2,7-diklor-4-klormetyl-6-fluor-3-kinolinkarboksylat som behandles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.d., ved anvendelse av morfolin istedenfor N-metylpiperazin, og reduserer deretter i henhold til fremgangsmåten i eksempel 30.e. til den tilsvarende kinolinmetanol. Denne siste blir koblet med forbindelsen (M) som beskrevet i trinn 11 .j. i eksempel 11. Det resulterende koblingsproduktet blir cyklisert i henhold til fremgangsmåten i trinnl 1 .k. Man får et beige, fast stoff, sm.p. > 250° C.
NMR-1 H (CF3COOD): 1,09 (t, 3H); 2,30 (m, 2H); 3,50 (d, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,98 (d, 4H); 4,36 (s, 4H); 5,38 (q, 2H); 5,64 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,23 (q, 2H); 8,57 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,85 (d, 1H).
NMR-C<13> (CF3COOD): 8,10; 37,80; 43,11; 54,31; 55,78; 63,75; 65,11; 77,06; 128,28; 129,55; 130,33; 136,26; 137,11; 138,40; 139,67; 139,85; 148,58; 157,54; 159,74; 161,31; 178,00.
IR (KBr): 848; 1042; 1230; 1609; 1658; 1750; 3310; 3387.
Eksempel 42 : Spaltning av 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino-[3\4':6,7]-indolizin[1,2-b kinolin-3,15 (4H,13H)-dion
En blanding av p-etyl-(3-hydroksy-y-(8-hydroksymetylindolizino- [1, 2- b] kinolin-9-(11/-/)-on-7-yl)-propionsyre (19,5 g, 51 mmol) og L-(-)-a-metylbenzylamin (12,12 g, 100 mmol) i absolutt etanol (1 I), blir oppvarmet til kokning, varmfiltreres og får hvile i 68 timer. Det utfelte stoffet blir frafiltrert og vasket med etanol og eter, hvilket gir 9,8 g av et hvitt, fast stoff. Analyse med høytrykks-væskekromatografi på stasjonær, chiral fase ("HPLC chiral" på en Chiral-AGP-kolonne (Chromtech, Stockholm, Sverige) 100 x 4 mm, 2% acetonitril-elueringsmiddel i 10 mM fosfatbuffer med pH 6,9, som eluerer topper etter 4,5 og 7,5 min) viser topper som integrerer henholdsvis 24 % og 76 % av den totale overflaten av de to toppene. Det faste stoffet tas opp i 93% etanol (350 ml) under tilbakeløp, og får deretter hvile i 48 timer. Det utfelte stoffet vaskes deretter med etanol og eter, hvilket gir 4,8 g av et hvitt, fast stoff som gir to integrerte topper for 9 % og 91 % av den totale overflaten av toppene ved chiral HPLC. Det faste stoffet opptas igjen i 50% etanol (48 ml) under tilbakeløp og får hvile i 48 timer. Det utfelte stoffet blir deretter vasket med etanol og eter, hvilket gir 2,7 g av et hvitt, fast stoff som gir to integrerende topper for henholdsvis 3% og 97% av den totale overflaten av de to toppene ved chiral HPLC. Det faste stoffet opptas i 50% etanol (22 ml) under tilbakeløp og får deretter hvile i 48 timer. Det utfelte stoffet filtreres deretter og vaskes med etanol og eter, hvilket gir 1,6 g av et hvitt, fast stoff som gir to integrerende topper for henholdsvis 1 % og 99 % av den totale overflaten av de to toppene ved chiral HPLC. Det resulterende saltet, diastereoisomert anriket, tatt opp i destillert vann (20 ml), blir behandlet med eddiksyre (0,35 ml, 6,4 mmol) i 15 min. Det oppnådde utfelte stoff blir filtrert, vasket med vann, aceton og eter og deretter tørret i vakuum ved 80° C, hvilket gir 1,1 g av et hvitt, fast stoff. Dette siste tas opp i absolutt etanol (55 ml) tilsatt konsentrert saltsyre (11,5 N, 11 ml), hvilket gir en gul oppløsning som blir omrørt ved omgivelsestemperatur i 68 timer. Det således oppnådde utfelte stoff blir filtrert og vasket med vann, etanol og eter, og tørres deretter under vakuum ved 80° C, hvilket gir 770 mg 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H-oksepino[3',4':6,7]-indolizin [1,2-b]-kinolin-3,15(4W,13H)-dion som er enantiomert anriket. Analyse med chiral HPLC (Chiral-AGP-kolonne, eluert med en gradient av 2 til 5 % acetonitril i 10 mM fosfatbuffer ved pH 6,9, som eluerer topper etter 15 og 20 min) viser et enantiomert overskudd på 98 %. Metoden beskrevet ovenfor gjentas, men L-(-)-a-metylbenzylaminet erstattes med D-(+)-ct-metylbenzylamin. Man får således den andre enantiomer av 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino-[3\4':6,7]-indolizin[1,2-b]kinolin-3,15 (4H,13H)-dion.
Ved anvendelse av fremgangsmåtene angitt ovenfor kan også de følgende forbindelser fremstilles, og er også en del av oppfinnelsen og utgjør foretrukne forbindelser: 10-benzyloksy-5,12-dietyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H-oksepino [3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]kinolin-3,15 ( AH, 13H)-dion; S.^-dietyM.S-dihydro-S.IO-dihydroksy-IH-oksepinop1, 4':6,7]indolizino[1,2-b]-kinolin3,15(4H, 13H)-dion;
5,12-dietyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroksy-11-dimetylaminometyl-1 H-oksepino-[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15 ( AH, 13H)-dion;
5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-9,10-dimetoksy-1H-oksepino[3,,4':6,7]indolizino-[1,2-b]kinolin-3,15(4H, 13H)-dion;
10- brom-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3',4,:6,7]indolizino[1,2-b]-kinolin-3,15(4H,13H)-dion;
11- brom-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1H-oksepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]kinolin-3,15 (4H, 13H)-dion;
5-etyl-12-dietylaminometyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H-oksepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b] kinolin-3,15 ( AH, 13H)-dion;
I
5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H,3H-cyklopenta [g] oksepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]kinolin-3,16 [14H]-dion;
7- etyl-7,8-dihydro-7-hydroksy-16-(4-metylpiperazino metyl)-9H, 11H-[1,3]-dioksolo[4,5-g]oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-9,12 [14H]-dion;
5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-(1-imidazylmetyl)-1H-oksepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]kinolin-3,15 [4H, 13H]-dion;
8- etyl-8,9-dihydro-8-hydroksy-10H,12H-oksepino[3,,4':6,7]indolizino[1,2-b]-pyrido[2,3-g]kinolin-10,13 [15H]-dion;
5-etyl-4,5,9,10,11,12-heksahydro-5-hydroksy-1H, 3H-benzo [g] oksepino-p^e.TlindolizinoIl ,2-b]kinolin-3,17 [15H]-dion;
8-etyl-8,9-dihydro-8-hydroksy-14H, 10H, 12H-[1,3]dioksino[4,5-g]oksepino-p^e^indolizinotl^-bJkinolin-IO.IS [15H]-dion;
7-etyl-7,8-dihydro-7-hydroksy-1H, 9H.11H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]-pyrrolo[2,3-g]kinolin-9,12 [14H]-dion;
7-etyl-7,8-dihydro-7-hydroksy-1H, 9H,11H-imidazo [4,5-g] oksepino[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]kinolin-9,12 [14H]-dion;
7-etyl-7,8-dihydro-7-hydroksy-1H, 9H,11H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]-1,2,3-triazolo[4,5-g]kinolin-9,12 [14H]-dion;
7-etyl-7,8-dihydro-7-hydroksy-9H,11 H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]-tiazolo[4,5-g]kinolin-9,12 [14H]-dion; og
7-etyl-7,8-dihydro-7-hydroksy-9H,11 H-oksazolo [4,5-g] oksepino[3',4':6,7]-indolizino [1,2-b] kinolin-9,12 [14H]-dion.
Farmakologisk undersøkelse av produktene ifølge oppfinnelsen
1. Test på avslapnings-aktiviteten til DNA fremkalt med topoisomerase 1. Alle reaksjonene blir utført i en reaksjonsbuffer på 20 ul bestående av 50 mM tris-HCI (pH 7,5), 50 mM KCI, 0,5 mM ditiotritol, 10 mM MgCI2, 0,1 mM etyldiamin-tetraeddiksyre (EDTA), 30 ul/ml bovint albumin-serum og 300 ng kveilet pUC19 (Pharmacia Biotech, Orsay, Frankrike) med eller uten forbindelsene som skal testes i forskjellige konsentrasjoner. Alle forbindelsene som skal testes blir oppløst først i 50 mM dimetylsulfoksyd (DMSO), idet de andre fortynningene gjøres med destillert vann. Den endelige konsentrasjonen 1 DMSO overstiger ikke 1 % (volum/volum). Reaksjonen blir satt igang ved tilsetning av én enhet av topoisomerase 1 fra renset kalve-thymus-DNA (Gibco-BRL. Paisley, UK) og utføres i 15 minutter ved 37°C. Reaksjonen blir stanset ved tilsetning av 3 ul av en blanding inneholdende 1 % dodecyl-natriumsulfat, 20 mM EDTA og 500 ug/ml proteinase K (Boehringer, Mannheim, Melan, Frankrike). Etter en ytterligere inkubasjonsperiode på 30 minutter ved 37°C blir 2 ul ladebuffer inneholdende 10 mM Na2HP04, 0,3% bromfenol-blått og 16% Ficoll satt til prøver som underkastes 1,2% til 1V/cm agargel-elektroforese i 20 timer i en buffer inneholdende 36 mM pH 7,8 Tris-HCI, 30 mM Na2P0411 mM EDTA og 2 ug/ml klorokin. Gelene blir farvet med 2 ug/ml etidiumbromid, fotografert i 312 nm UV-lys med fotografisk utstyr og fluorescens-intensiteten blir målt med et bioProfil kamera (Vilber Lourmat, Lyon, Frankrike) for å bestemme prosentdelen av relaksert DNA. Hvert forsøk utføres minst tre ganger in duplo.
I hvert forsøk blir kveilet DNA-plasmid inkubert alene eller med topoisomerase 1. Reaksjonen blir fullført i løpet av 15 minutter. For hver undersøkt forbindelse eller kontroll blir kveilet DNA-plasmid inkubert i nærvær av 500 uM av forbindelsen som skal undersøkes med eller uten enzym pluss forbindelsen, i konsentrasjoner på 10 u.M, 100uM, 200 \ iM og 500 uM. Som angitt i Tabell 1 hemmer eksemplene 2, 3, 4, 9,10 og 11 relaksasjons-aktiviteten fremmet ved topoisomerase 1 på en doseavhengig måte.
2. Test av celleproliferasjon
Åtte tumorcellelinjer blir anvendt ved denne undersøkelsen: L1210 (lymfocyttisk leukemi hos mus), HCT15 og LOVO (adenocarcinom-cellelinjer fra kolon hos mennesker), A549 (lunge-carcinom hos mennesker), A172, U373 og U87 (glioblastomer hos mennesker). Alle disse linjene er oppnådd fra the American Type Collection Cultures (ATCC), Rockville, Md. Kulturene av L1210-cellene i suspensjon blir dyrket i et eagle-medium av modifisert Dulbecco (DMEM) (BioWhitaker, Verviers, Belgia) med 10 % føtalt kalveserum inaktivert
ved oppvarmning, 2 mM glutamin, 50 U/ml penicillin og 50 ug/ml streptomycin. HT29-celler blir dyrket i monolag-kulturerer i et 5aMcCoy-medium (Gibco, Paisley, UK) med 10 % føtalt kalveserum inaktivert ved oppvarmning og deretter tilsatt 2 mM glutamin og 50 (ag/ml gentamycin. De andre cellene blir dyrket i Earles modifiserte essensielt medium (EMEM); Gibco, Paisley, UK) med 5 % føtalt kalveserum inaktivert ved oppvarmning, 2 mM glutamin, 50 U/ml penicillin og 50 \ ig/ m\ streptomycin. Alle cellelinjene blir dyrket ved 37°C i en fuktig atmosfære inneholdende 95% luft og 5% C02.
Hemning av proliferasjon av tumor-cellelinjer blir bestemt ved hjelp av en MTT-test, hvor 1500 L1210-celler i et dyrkningsmedium (i henhold til behovet til celle-mediet) blir dyrket i en brønn av mikroskål-plater (nivå av vevkultur: 96 brønner, flatbunnede) 24 timer før behandling med forbindelsene som skal undersøkes. For disse dose-respons-forsøk blir cellene inkubert med hver av forbindelsene som skal undersøkes eller deres oppløsningsmiddel (kontroll) i 48 timer i en endelig konsentrasjon på 1.10 '° til 1.10"4 M. Alle forbindelsene blir oppløst like før bruk i dimetylsulfoksyd (DMSO) i en konsentrasjon på 50 mM. Andre fortynninger av medikamentene blir utført i dyrkningsmediet. Den endelige konsentrasjonen av DMSO overstiger aldri 0,2% (volum/volum). Som kontroll blir medikament-oppløsningene erstattet med oppløsningsmidlet som blir suksessivt fortynnet på samme måte som forbindelsene som skal undersøkes.
Etter inkuberingsperioden btir markør-reagenset MTT (3-[4,5-dimetyltiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazolium-bromid; Tiazol blått, Sigma M 565, Sigma, St Louis, MO) tilsatt i en endelig konsentrasjon på 0,3 mg/ml til hver brønn. Cellene blir inkubert i 4 timer ved 37°C i 4 timer i en fuktig atmosfære. Dette trinnet lar mitokondrien dishydrogenase til de levende cellene omdanne det gule tetrazolium-salt MTT til blårøde formazan-krystaller. Den overliggende væsken blir fjernet og de dannede formazan-krystallene blir solubilisert med DMSO. Den resulterende farvede oppløsningen blir kvantifisert ved absorpsjon ved 570 nm ved anvendelse av et multiskål-sveipe-spektrofotometer. Data angående proliferasjon er uttrykt som prosentdel levende celler i de behandlede brønnene, dividert med levende celler i kontrollene. Hvert punkt representerer gjennomsnittet av tre uavhengige forsøk, idet hvert forsøk representerer seks bestemmelser.
For de andre cellelinjene (HCT15, LOVO, A549, A172, U373, U87), blir 1000 til 2000 celler podet i en brønn i en mikrobrønn-plate 24 timer før den medisinske behandlingen. De blir inkubert med hver av forbindelsene som skal testes eller det tilsvarende oppløsningsmiddel (kontroll) i 72 timer i en endelig konsentrasjon på 1.10-<10> til 1.10-6 M.
Resultatene er uttrykt som prosent proliferasjon beregnet ved optisk tetthet av cellene som var behandet med et medikament dividert med optisk tetthet til kontroll-cellene (cellene behandlet med DMSO). Som det er angitt i Tabell II, hemmet forbindelsene som ble undersøkt proliferasjon av cellene på en doseavhengig måte.
3. Test av utvikling in vivo
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir undersøkt in vivo ved anvendelse av lymfoblastisk leukemi L1210 cellelinjer fra mus. Tumor-cellene blir gitt ved en serie i.p.-administreringer i mus DBA/2 (Lafacedu, Lyon, Frankrike). Ved eksperimentet blir 106 celler/0,2 ml injisert i.p. i B6D2F1-hunnmus. Behandlingen begynner dag 1 etter inokulering med leukemi og fortsetter til dag 4 eller tit dag 8. Forbindelsene som skal testes blir injisert i.p. eller i.v. i forskjellige konsentrasjoner, og volumet som injiseres blir regulert til 0,1 ml/10 g kroppsvekt. De ubehandlede musene dør mellom dag 9 og dag 14 etter injeksjon av lymfoblastiske leukemi L1210-celler og overlevelse av de behandlede musene blir obsertvert i en periode på opptil 60 dager.
Eksperimentet blir utført med 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1/7-oksepino[3',4':6,7]-indolizin[1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion. Denne forbindelsen forlenget livet til musene med 50% ved konsentrasjoner mellom 0,32 og 2,5 mg/kg administrert i.p. i 4 dager og ved konsentrasjoner på mellom 0,32 og 5,0 mg/kg administrert i.v. i 8 dager.

Claims (27)

1. Forbindelse, karakterisert ved at nevnte forbindelse har formel (I) eller formel (II), i racemisk eller enantiomer form eller hvilke som helst kombinasjoner av disse former, hvor Ri representerer en lavere-alkyl, en lavere-alkenyl, en lavere- halogenalkyl eller en lavere-alkoksy-lavere-alkyl; R2. R3 og R4 uavhengig representerer H, halogen, lavere-halogenalkyl, lavere-alkyl, nitro, amido, lavere-amidoalkyl, hydrazino, lavere-hydrazinoalkyl, azido, lavere-azidoalkyl, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mC(0)R8, OC(0)NR6R7, (CH2)n[N=X] eller (CH2)mOC(0)[N=X] ikke substituert eller substituert, hvor substituenten er en lavere-alkyl, halogen, nitro, amino, lavere-alkylamino, lavere-halogenalkyl, lavere-hydroksyalkyl, lavere-alkoksy eller lavere-alkoksy-lavere-alkyl eller OC(0)[N=X], eller R2 og R3 danner sammen en kjede med 3 eller 4 ledd hvor de nevnte ledd i kjeden er valgt fra gruppen bestående av CH, CH2, O, S, N eller NRg; R5 representerer H, halogen, lavere-halogenalkyl, lavere-alkyl, lavere- alkoksy, lavere-alkoksy lavere-alkyl, lavere-alkyltio lavere-alkyl, lavere-hydroksyalkyl, nitro, (CH2)mC(0)R8, (CH2)mNR6C(0)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(0)R8, (CH2)mOC(0)NR6R7. (CH2)n[N=X] eller OC(0)[N=X] ikke substituert eller substituert, hvor substituenten er en lavere-alkyl, halogen, nitro, amino, lavere-alkylamino, lavere-halogenalkyl, lavere-hydroksyalkyl, lavere-alkoksy eller lavere-alkoksy lavere-alkyl; eller (CH2)mOC{0)[N=X]; R6 og R7 uavhengig representerer H, en lavere-alkyl, lavere-hydroksyalkyl, lavere-alkylamino-lavere-alkyl, lavere-aminoalkyl, cykloalkyl, lavere- cykloalkyl-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, aryl, lavere-arylalkyl eller lavere-halogenalkyl; R8 representerer H, en lavere-alkyl, lavere-hydroksyalkyl, lavere- alkylamino, lavere-alkylamino lavere-alkyl, lavere-aminoalkyl, cykloalkyl, lavere-cykloalkyl-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkoksy, lavere-alkoksy lavere-alkyl, lavere-halogenalkyl, aryl eller lavere-aryl- alkyl; R9 representerer H, en lavere-alkyl eller lavere-halogenalkyl; R10 representerer H, en lavere-alkyl, lavere-halogenalkyl eller lavere- alkoksy; R1 e representerer OR21; Ri 7 representerer OR6 eller NR6R7; R18. R19 og R20 representerer H; R21 representerer H, en lavere-alkyl.CHO eller C(0)(CH2)mCH3; m er et helt tall fra og med 0 til og med 6; n er 1 eller 2; og q representerer et helt tall fra 0 til 2; og [N=X] representerer en heterocyklisk gruppe med 4 til 7 ledd og X representerer kjeden som er nødvendig for å fullføre nevnte heterocykliske gruppe, og er valgt fra gruppen bestående av O, S, CH2, CH, N, NR9 og COR10 ; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; idet det skal forstås at "lavere", når den angir alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy eller alkyltio betyr opptil 6 karbonatomer.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at Ri representerer etylgruppen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 2karakterisert ved at nevnte forbindelse har formel (I); eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav 2karakterisert ved at nevnte forbindelse har formel (II); eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R2 og R3 uavhengig representerer H, en lavere-alkyl, halogen, lavere-halogenalkyl eller (CH2)mOR6, eller R2 og R3, sammen danner en metylendioksy eller en etylendioksy; og R4 og R5 uavhengig representerer H, en lavere-alkyl, (CH2)mNR6R7 eller (CH2)n[N=X] ikke substituert eller substituert med en lavere-alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 5,karakterisert ved atR4 representerer H eller (CH2)mNR6R7 hvor R6 og R7 uavhengig representerer H eller en lavere-alkyl og R5 representerer H, en lavere-alkyl eller (CH2)n[N=X] substituert eller ikke substituert, og [N=X] representerer piperazinyl- eller morfolinylgruppen, og nevnte substituent er en lavere-alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved atR2 representerer H eller et halogen; og R3 representerer H, en lavere-alkyl, halogen eller OR6 hvor R6 representerer H, en lavere-alkyl eller lavere-arylalkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atR2 representerer H, klor eller fluor; og R3 representerer H, fluor, klor, metyl eller metoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R2 og R3 sammen danner metylendioksy eller etylendioksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at nevnte forbindelse er valgt fra produktene svarende til de følgende formeler: - 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H-oksepino [3',4':6,7]-indolizin [1, 2- b) kinolin-3,15 (4H,13H)-dion - 5,12-dietyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H-oksepino [3',4':6,7]-indolizino [1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 8-etyl-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroksy-10H,12H-[1,4] dioxino [2,3-fif] oksepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b] kinolin-10,13 (15H)-dion -10-benzyloksy-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H-oksepino [3',4':6,7]-indolizino [1,2-b] kinolin-3,15 (4H,13H)-dion - 5-etyl-4,5-dihydro-5,10,-dihydroksy-1 H-oksepino [3',4':6,7]-indolizino [1,2-b] kinolin-3,15 (4H,13H)-dion - 11-(dimetylamino)metyl-5-etyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroksy-1 H-oksepino [3',4':6,7]-indolizino [1,2-b] kinolin-3,15 (4H,13H)-dion - 5-etyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1 H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion -<g>-klor-S-etyM.S-dihydro-S-hydroksy-IO-metyl-IH-oksepino^^^e^lindolizino [1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 5-etyl-9,10-difluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 7-etyl-7,8-dihydro-7-hydroksy-9H,11H-[1,3] dioksolo [ 4, 5- g] oksepino [3\4':6,7] indolizino [1,2-b] kinolin-9,12[14H]-dion - 9-klor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1 H-oksepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b] kinolin-3,15(4H, 13H)-dion - 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1 H-oksepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 9,11-diklor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H, 13H)-dion - 5-etyl-9-flouro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metyl-1 H-oksepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b]kinolin-3,15(4H, 13H)-dion - 5-etyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H-oksepino [ 3' A' :§, 7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion -10-klor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H}-dion - 10-klor-5-etyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H-oksepino [3',4':6,7]indolizino [1,2-b] kinolin-3,15(4H, 13H)-dion - 5,12-dietyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroksy-11-morfolino metyl-1 H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15 (4H,13H)-dion - 5,12-dietyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1 H-oksepinoI^.^ej] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H, 13H)-dion - 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-metyl-1 H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 9-klor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-(4-metyl piperazinometyl) -1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 9-klor-5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-morfolinometyl-1 H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-(4-metyl piperazinometyl)-1 H-oksepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 5-etyl-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-piperidinometyl-1 H-oksepino [3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion - S-etyM.S-dihydro-S-hydroksy-^-morfolinometyl-IH-oksepinoip'^'^,?] indolizino [1,2-b]kinolin-3,15(4H, 13H)-dion - 5-etyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-(4-metylpiperazinometyl)-1 H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 5-etyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-morfolinometyl-1 H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 5-etyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metyl-12-(4-metylpiperazinometyl)-1 H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 5-etyl-9-fluoM,5-dihydro-5-hydroksy-10-rnetyl-12-morfolinometyl-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 5-etyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metyl-12-piperidinometyl-1 H-oksepino[3',4':6,7] indolizino [1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion - 8-etyl-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroksy-16-(4-metyl piperazinometyl)-1 OH, 12H-[1,4] dioxino [2,3-g] oksepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-b] kinolin-10,13[15H]-dion - 9-klor-5-etyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-morfolinometyl-1 H- oksepino[3,,4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15(4H,13H)-dion eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at nevnte forbindelse har den følgende formel: - 5-etyl-9,10-difluor-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-okseptno[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolin-3,15(4H,13H)-dion ; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved atR2ogR3 uavhengig representerer H, en lavere-alkyl, halogen, lavere-halogenalkyl eller (CH2)mOR6 eller R2 og R3 sammen danner metylendioksy eller etylendioksy; R4 og R5 uavhengig representerer H, lavere-alkyl, (CH2)mNR6R7 eller (CH2)n[N=X] ikke substituert eller substituert med lavere-alkyl; R20 representerer H; R17 representerer OR6, hvor R6 representerer H eller lavere- alkyl eller NR6R7 hvor R6 og R7 uavhengig representerer H, lavere-alkyl, aryl eller lavere-arylalkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Forbindelse ifølge krav 12,karakterisert ved at R4 representerer H eller (CH2)mNR6R7 hvor R6 og R7 uavhengig representerer H eller en lavere-alkyl, R5 representerer H, lavere-alkyl eller (CH2)n[N=X] ikke substituert eller substituert med lavere-alkyl og [N=X] er piperizinyl- eller morfolinylgruppen; og R17 representerer OR6, hvor Re representerer H eller lavere-alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at R2 representerer H eller halogen; R3 representerer H, lavere-alkyl, halogen eller representerer OR6, hvor R6 representerer H, lavere-alkyl eller lavere-arylalkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at R2 representerer H, klor eller fluor; og R3 representerer H, fluor, klor, metyl eller metoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
16. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at R2 og R3 sammen danner dioksymetylen eller dioksyetylen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at nevnte forbindelse er valgt fra produktene svarende til den følgende formel: - re/t-butyl-p-etyl-B-hydroksy-y-(8-hydroksymetyl-9-okso (11H)-indolizino-[1,2-b] kinolin-7-yl)-propionat - etyl-p-etyl-B-hydroksy-7-(8-hydroksymetyl-9-okso (11H)-indolizino-[1,2-b] kinolin-7-yl)-propionat - p-etyl-p-hydroksy-y-(8-hydroksymetyl-9-okso (11H)-indolizino-[1,2-b] kinolin-7-yl)-propionsyre - metyl-p-etyl-p-hydroksy-y-(8-hydroksymetyl-9-okso (11H)-indolizino-[1,2-b] kinotin-7-yl)-propionat - etyl-p-etyl-a,a-difluor-p-hydroksy-y-(8-hydroksymetyl-9-okso (11 H)-indolizino-[1,2-b] kinolin-7-yl)-propionat - etyI-p-etyl-p-hydroksy-y-(8-hydroksymetyl-9-okso (11 H)-indolizino-[1,2-b] kinolin-7-yl)-priopionat - /ert-butyl-p-etyl-p-hydroksy-y-(8-hydroksymetyl-9-okso (11 H)-indolizino-[1,2-b] kinolin-7-yl)-propionat - p-etyl-y-(12-etyl-8-hydroksymetyl-9-okso (11H)-indolizino-[1,2-b] kinolin-7-yl)-p-hydroksy-propionsyre -y-(12-benzyloksy-8-hydroksymetyl-9-ozo (11H)-indolizino [1,2-b] kinolin-7-yl)- p-etyl-p-hydroksy-propionsyre (E) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18. Fremstillingsmetode for forbindelsene med formlene I og II ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17, karakterisert ved at: - a-hydroksylakton av camptothecin med den generelle formel hvor R-|, R2, R3, R4, R5 og R20 har betydningen angitt ovenfor, blir redusert til a-hydroksylactolet med den generelle formel A hvor Ri, R2, R3. R4, R5 og R20 har betydningene angitt ovenfor, - i forbindelse A dannet således blir karbon-karbon-bindingen som forbinder de nabostående karbinoler, avskåret ved behandling med et passende oksydasjonsmiddel som gir de tilsvarende karbonyler for å oppnå en forbindelse med formelen B hvor Ri, R2, R3, R4. R5 og R20 har betydningen angitt ovenfor, - deretter blir behandling utført med et funksjonalisert alkyleringsmiddel og formyl- gruppen i forbindelsen med formel B dannet således blir avskåret under dannelse av en B-hydroksyester med den generelle formel C hvor Ri, R2, R3. R4. R5, R18. R19 og R20 har betydningen angitt ovenfor og R17 representerer OR6 og R6 representerer lavere-alkyl, cykloalkyl, lavere-cykloalkyl alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl eller aryl eller lavere-arylalkyl; - nevnte forbindelse med den generelle formel C blir cyklisert under dannelse av p-hydroksylaktonforbindelsen med den generelle formel D hvor R-|, R2, R3, R4, R5, R18. R19 og R20 har betydningen angitt ovenfor, - laktonet med den generelle formel D blir åpnet under dannelse av forbindelsen med formel E hvor Ri, R2, R3, R4, R5, R18. R19°9 R20 har betydningene angitt ovenfor; R16 representerer OR21 hvor R21 representerer H eller en lavere-alkyl; og R17 representerer OR6 eller NHR6 og R6 representerer H, en lavere-alkyl, cykloalkyl, lavere-cykloalkyl-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl eller aryl eller lavere-arylalkyl.
19. Fremstillingsmetode for forbindelsene med formlene I og II ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17, karakterisert ved at: - en forbindelse med den generelle formel M hvor R-j, R18 og R19 har betydningen angitt ovenfor og R20 representerer hydrogen eller et halogenatom, blir koblet med en 2-halogen-3-kinolin-metanol med den generelle formel N hvor Ri, R2, R3, R4 og R5 har betydningen angitt ovenfor og X representerer et halogenatom, under dannelse av forbindelsen med formel O hvor Ri t R2, R3, R4, R5, R18, R19, R20 og X har betydningen angitt ovenfor; - deretter blir forbindelsen med den generelle formel O cyklisert under dannelse av forbindelsen med den generelle formel D som definert ovenfor.
20. Som nye industrielle produkter, forbindelsene med formel M hvor Ri er en lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkynyl, lavere-halogenalkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl eller lavere-alkyltio-lavere-alkyl; R18 og R19 uavhengig representerer H, halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoksy eller hydroksy; og R20 representerer H eller halogen idet det skal forstås at "lavere" når den angir alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy eller alkyltio, betyr opptil 6 karbonatomer.
21. Forbindelser ifølge krav 20, karakterisert ved at Ri representerer etyl og R18, R19 og R20 representerer H.
22. Som medikamenter produktene med formel (I) eller (II) som definert i krav 1 til 17, så vel som deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable mineral-ener organiske syrer av nevnte produkter med formel (I) eller (II).
23. Farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene med formel (I) eller (II) som definert i krav 1 til 17, så vel som deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable mineral- eller organiske syrer av nevnte produkter med formel (I) eller (II).
24. Anvendelse av produktene med formel (I) og (II) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 17 til fremstilling av medikamenter for å hemme topoisomerase.
25. Anvendelse av produktene med formel (I) og (II) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 17 til fremstilling av anti-tumorale medikamenter.
26. Anvendelse av produktene med formel (I) og (II) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 17 til fremstilling av anti-virale medikamenter.
27. Anvendelse av produktene med formel (I) og (II) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 17 til fremstilling av anti-parasittmedikamenter.
NO19975988A 1995-06-21 1997-12-19 Nye camptothecin-analoger, fremstillingsmetoder for disse, anvendelse derav som legemidler og farmasoytiske blandinger inneholdende nevnte analoger NO316749B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9512670.2A GB9512670D0 (en) 1995-06-21 1995-06-21 Camptothecin analogues
US61047696A 1996-03-04 1996-03-04
PCT/FR1996/000980 WO1997000876A1 (fr) 1995-06-21 1996-06-21 Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO975988D0 NO975988D0 (no) 1997-12-19
NO975988L NO975988L (no) 1998-02-19
NO316749B1 true NO316749B1 (no) 2004-04-26

Family

ID=26307258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19975988A NO316749B1 (no) 1995-06-21 1997-12-19 Nye camptothecin-analoger, fremstillingsmetoder for disse, anvendelse derav som legemidler og farmasoytiske blandinger inneholdende nevnte analoger

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP1251125B1 (no)
JP (2) JP3576171B2 (no)
KR (1) KR100440838B1 (no)
CN (1) CN1114608C (no)
AT (2) ATE312105T1 (no)
AU (1) AU716377B2 (no)
BR (1) BR9608639A (no)
CA (1) CA2225528C (no)
CL (1) CL2004001168A1 (no)
CZ (1) CZ296156B6 (no)
DE (2) DE69623961T2 (no)
DK (2) DK0835258T3 (no)
ES (2) ES2184882T3 (no)
HK (3) HK1015783A1 (no)
IL (2) IL122635A (no)
MX (1) MX9710228A (no)
NO (1) NO316749B1 (no)
NZ (1) NZ312715A (no)
PL (1) PL185354B1 (no)
PT (1) PT835258E (no)
RO (1) RO117918B1 (no)
RU (1) RU2164515C2 (no)
TW (1) TW457234B (no)
WO (1) WO1997000876A1 (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2768431B1 (fr) * 1997-08-29 2000-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine, nouvel intermediaire de synthese optiquement pur et son procede de preparation
FR2757514B1 (fr) * 1996-12-20 1999-02-12 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2757515B1 (fr) * 1996-12-20 2000-05-05 Sod Conseils Rech Applic Formes prodrogues et nouveaux analogues de la camptothecine, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2790261B1 (fr) * 1999-02-26 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine et leurs procedes de preparation
US6559309B2 (en) * 1996-11-01 2003-05-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Preparation of a camptothecin derivative by intramolecular cyclisation
UA57757C2 (uk) * 1996-12-20 2003-07-15 Сос'Єте Де Консей Де Решерш Е Даплікасьон С'Єнтіфік (С.К.Р.А.С.) Аналоги камптотецину, спосіб їх отримання (варіанти) і фармацевтична композиція
FR2772763B1 (fr) * 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE19826499A1 (de) * 1998-06-13 1999-12-16 Beiersdorf Ag Gegen Bakterien, Mycota, Viren, Parasiten und Protozoen wirksame Substanzen
US6207832B1 (en) 1999-04-09 2001-03-27 University Of Pittsburgh Camptothecin analogs and methods of preparation thereof
AU6941200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
CZ2002711A3 (cs) * 1999-08-27 2003-11-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulátory androgenních receptorů, způsoby jejich výroby a způsoby jejich použití
CA2383565A1 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
FR2801309B1 (fr) * 1999-11-18 2002-01-04 Adir Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CZ298259B6 (cs) 2000-02-28 2007-08-08 Aventis Pharma S. A. Farmaceutická kombinace k lécení rakoviny obsahující CPT-11 a capecitabin
US6486320B2 (en) 2000-09-15 2002-11-26 Aventis Pharma S.A. Preparation of camptothecin and of its derivatives
JP2004517821A (ja) 2000-10-27 2004-06-17 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 癌治療のためのカンプトセシン及びスチルベン誘導体からなる組合せ
US6372906B1 (en) 2001-04-12 2002-04-16 University Of Pittsburgh Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins
FR2825278A1 (fr) * 2001-05-30 2002-12-06 Sod Conseils Rech Applic Produit comprenant du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer
US6723853B2 (en) 2001-08-27 2004-04-20 University Of Pittsburgh Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins
AU2003225642A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-16 Fluorous Techonologies Inc Mappicine analogs, intermediates in the synthesis of mappicine analogs and methods of synthesis of mappicine analogs
ITRM20020305A1 (it) * 2002-05-31 2003-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Camptotecine con anello lattonico modificato.
ITRM20030344A1 (it) 2003-07-14 2005-01-15 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori 7-n-poliamminoalchil(ossi)imminometilcamptotecine recanti gruppi protettivi.
CN100408582C (zh) * 2004-02-12 2008-08-06 中国人民解放军第二军医大学 高喜树碱类化合物及其制备方法和用途
ITRM20040288A1 (it) * 2004-06-11 2004-09-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero.
WO2012050591A1 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Rutgers, The State University Of New Jersey Hydrogel formulation for dermal and ocular delivery
US20090104254A1 (en) 2004-12-22 2009-04-23 Rutgers, The State University Of New Jersey Controlled Release Hydrogels
CN100339377C (zh) * 2005-09-05 2007-09-26 合肥中科大生物技术有限公司 喜树碱衍生物及其制备
CN1319971C (zh) * 2005-09-09 2007-06-06 合肥中科大生物技术有限公司 喜树碱衍生物及其用途
CN100465175C (zh) * 2005-11-29 2009-03-04 中国人民解放军第二军医大学 7-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途
CN1319970C (zh) * 2005-12-30 2007-06-06 合肥中科大生物技术有限公司 一种用作抗肿瘤剂的喜树碱衍生物及其制备方法
AU2007232206B2 (en) 2006-03-30 2013-04-04 Drais Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same
WO2007123995A2 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin-analog with a novel, “flipped” lactone-stable, e-ring and methods for making and using same
CN101220037B (zh) * 2008-01-31 2011-02-16 中国人民解放军第二军医大学 10-位取代高喜树碱类化合物及其用途
CN100592871C (zh) * 2008-03-14 2010-03-03 浙江林学院 一种杀虫剂组合物及其加工方法
CN101979392A (zh) * 2010-09-26 2011-02-23 中国人民解放军第二军医大学 7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途
CN102746314B (zh) * 2011-04-18 2016-07-06 华东师范大学 含有稳定7元内酯环的喜树碱类化合物、制备方法和用途
CN105601641B (zh) * 2015-12-22 2018-01-16 兰州大学 7‑位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用途
CN106478648B (zh) * 2016-09-21 2018-11-06 桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司 一种高喜树碱化合物及其合成方法
CN111777608B (zh) * 2020-07-08 2021-08-03 湖北精瑜材料有限公司 一种新型植物改性喹啉季铵盐化合物和制备方法及应用
WO2023232145A1 (zh) * 2022-06-02 2023-12-07 华东师范大学 一种高喜树碱类小分子及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162532A (en) * 1990-12-20 1992-11-10 North Carolina State University Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs
US5391745A (en) * 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs

Also Published As

Publication number Publication date
NZ312715A (en) 2000-01-28
HK1050686A1 (en) 2003-07-04
CL2004001168A1 (es) 2005-05-20
EP0835258A1 (fr) 1998-04-15
JPH11508249A (ja) 1999-07-21
PL185354B1 (pl) 2003-04-30
IL122635A (en) 2001-10-31
JP3576171B2 (ja) 2004-10-13
HK1015783A1 (en) 1999-10-22
ES2254600T3 (es) 2006-06-16
AU716377B2 (en) 2000-02-24
JP2004123756A (ja) 2004-04-22
KR100440838B1 (ko) 2004-12-17
DE69623961T2 (de) 2003-05-08
EP0835258B1 (fr) 2002-09-25
CA2225528A1 (fr) 1997-01-09
EP1251125A2 (fr) 2002-10-23
AU6460896A (en) 1997-01-22
BR9608639A (pt) 1999-06-29
EP1251125A3 (fr) 2002-12-11
CA2225528C (fr) 2007-06-05
CZ296156B6 (cs) 2006-01-11
DE69635560T2 (de) 2006-08-17
RO117918B1 (ro) 2002-09-30
PL324339A1 (en) 1998-05-25
PT835258E (pt) 2003-02-28
KR19990028263A (ko) 1999-04-15
RU2164515C2 (ru) 2001-03-27
ATE312105T1 (de) 2005-12-15
WO1997000876A1 (fr) 1997-01-09
DE69635560D1 (de) 2006-01-12
MX9710228A (es) 1998-03-31
NO975988D0 (no) 1997-12-19
DK1251125T3 (da) 2006-04-18
ES2184882T3 (es) 2003-04-16
IL122635A0 (en) 1998-08-16
IL128044A0 (en) 1999-11-30
NO975988L (no) 1998-02-19
EP1251125B1 (fr) 2005-12-07
DE69623961D1 (de) 2002-10-31
CN1114608C (zh) 2003-07-16
TW457234B (en) 2001-10-01
DK0835258T3 (da) 2003-02-03
ATE224900T1 (de) 2002-10-15
CN1192740A (zh) 1998-09-09
HK1056726A1 (en) 2004-02-27
CZ415397A3 (cs) 1998-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316749B1 (no) Nye camptothecin-analoger, fremstillingsmetoder for disse, anvendelse derav som legemidler og farmasoytiske blandinger inneholdende nevnte analoger
JP2004123756A6 (ja) カンプトテシンの新規な同族体、その製造方法、その医薬としての用途及びこれを含有する医薬組成物
KR100516873B1 (ko) 캄프토테신의 전구약 및 유사체, 그의 의약으로서의 용도
US5981542A (en) Camptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues
RU2194051C2 (ru) Новые аналоги камптотецина, их применение в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции
US6339091B1 (en) Comptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues
RU2190613C2 (ru) Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US6762301B2 (en) Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6815546B2 (en) Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
MXPA99005768A (en) Pro-drugs and counterparts of camptothecin, their application as medicines
IL128044A (en) 1, 4, 5, 9-TETRAHYDRO-5-HYDROXY - 5- SUBSTITUTED-OXEPINO [3, 4 - c] - PYRIDINE-3, 9-DIONES AND THEIR PREPARATION

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees