CN105601641B - 7‑位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用途 - Google Patents

7‑位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105601641B
CN105601641B CN201510966935.XA CN201510966935A CN105601641B CN 105601641 B CN105601641 B CN 105601641B CN 201510966935 A CN201510966935 A CN 201510966935A CN 105601641 B CN105601641 B CN 105601641B
Authority
CN
China
Prior art keywords
piperazine
camptothecine
positions
amine
sulfonamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510966935.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN105601641A (zh
Inventor
刘映前
朱高翔
张娜
张健
杨程洁
成丕乐
陈海乐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ningbo Yihe Medical Technology Co., Ltd.
Original Assignee
Lanzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lanzhou University filed Critical Lanzhou University
Priority to CN201510966935.XA priority Critical patent/CN105601641B/zh
Publication of CN105601641A publication Critical patent/CN105601641A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105601641B publication Critical patent/CN105601641B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开一种如式1示的具有抗癌活性的7‑位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物及这种化合物的制备方法。本发明的化合物的制备方法是：将7‑溴甲基喜树碱和相应取代磺酰基哌嗪胺溶于N,N‑二甲基甲酰胺溶液中，在惰性气体保护和室温下搅拌反应，反应完毕后，去除溶剂，得目标化合物粗品。对五种肿瘤细胞体外细胞毒活性测试结果显示，本发明的化合物对多种癌细胞表现出良好的抑制活性，表现出较好的应用前景。

Description

7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及一种7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物，以及这种化合物的制备方法和这种化合物的用途。
背景技术
喜树碱是源于我国珙桐科植物喜树（Camptotheca acuminata）中的一种具有显著细胞毒活性的喹啉类生物碱（J.Nat.Prod.2004,67,129-135），对骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病等多种恶性肿瘤表现出较好的抑制作用，但以喜树碱为原料将其应用于临床发现，喜树碱在发挥其抗肿瘤活性时会产生骨髓抑制、呕吐和腹泻等较严重的副作用，同时因该分子水溶性较差而生物利用度较低。为进一步改善其水溶性和降低其毒副作用，近年来，国内外学者以喜树碱为先导进行了系统的修饰与衍生合成，获得了多个已被FDA批准上市或处于临床研究阶段的活性化合物如伊立替康、拓扑替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、DX-8951f、GG211、BNP-1350、ST-1481和CKD-602等（ Bioorg.Med.Chem.2004,12,1585-1604; Phytochem.2004,65,2735-2749）。根据其喜树碱-抗肿瘤构效关系研究（SAR研究）表明，在喜树碱B环C-7位进行修饰取代而产生的化合物与喜树碱相比具有更高的抗癌活性，其原因是由于这些衍生物的取代基通常具有增加脂溶性、参与CPT与TopoⅠ-DNA的相互作用和稳定E环羟基内酯环等多种特殊功能的结果。因此，对B环C-7位进行修饰和改造，以期提高该类化合物物的活性，并且通过提高内酯环形式在人体血浆中的比例从而间接提高该类化合物的活性并降低毒性，目前已经成为研发喜树碱类药物的主要研究课题之一。
据此，在喜树碱-抗肿瘤的构效关系的启发下，考虑将喜树碱7位进行修饰和改造，将有可能提高其活性并增强内酯环稳定性，从而得到活性更高、毒性更低的喜树碱衍生物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物，以寻求得到更高活性的喜树碱衍生物。同时，本发明提供所述的化合物制备方法及其用途。
本发明的化合物是如式1示7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物，
式中R为苯基或4-甲基苯基或4-氟苯基或4-氯苯基或4-丙基苯基或4-乙基苯基或4-硝基苯基或4-甲氧基苯基或2-噻吩基或2-吡啶基或1-萘基或丁基或苄基或2,4-二甲氧基苯基或2,4-二氟苯基。
本发明所述的7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物的制备方法是：将7-溴甲基喜树碱和相应取代磺酰基哌嗪胺溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在惰性气体保护和室温下搅拌反应，反应完毕后，去除溶剂，得目标化合物粗品。
将前述所得到的目标化合物粗品用氯仿冲洗后进行柱层析，得到目标化合物，所用的洗脱体系为氯仿：甲醇的体积比为15:1~30:1。
本发明的化合物制备方法中层析用硅胶柱采用200~300目的柱层析用硅胶。
更为具体地说，本发明的化合物制备方法是：将相应的0.1 mmol 7-溴甲基喜树碱和 0.15 mmol相应取代磺酰基哌嗪胺溶于20 mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在氮气保护下，室温搅拌8小时，反应完毕后，过滤，减压蒸除溶剂，再进行如前所述柱层析等后续的处理。
本发明的7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物可在制备抗肿瘤药物中的应用，也可在制备治疗人肺腺癌的药物中的应用，或在制备治疗人乳腺癌的药物中的应用，或在制备治疗人口腔表皮样癌的药物中的应用。
经体外抗肿瘤活性筛选结果表明，式1的化合物对多种癌细有抑制活性，特别是对人肺腺癌细胞（A549）、人乳腺癌细胞株（MDA-MB-231）、人口腔表皮样癌细胞（KB）、人口腔表皮样癌细胞耐药株（KBvin）和人乳腺癌细胞（MCF-7）表现出较强的抑制活性，且大部分化合物高于目前临床药物伊立替康，因此，本发明的化合物可用于制备抗肿瘤的药物。本发明所述的喜树碱类化合物结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高，对肿瘤细胞表现出较强的抑制作用，具有优良的应用前景。
具体实施方式
以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此理解为对本发明的限制。
本发明所述的7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物按如下化学反应式l进行：
其具体的制备方法是将相应的0.1 mmol 7-溴甲基喜树碱和 0.15 mmol相应取代磺酰基哌嗪胺溶于20 mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在氮气保护下，室温搅拌8~10小时，反应完毕后，过滤，减压蒸除溶剂，用氯仿冲洗三次，柱层析（洗脱体系为氯仿：甲醇：15:1~30:1（体积比）），得到目标化合物。
本发明所用的原料7-溴甲基喜树碱的制备方法参见文献方法(ChemMedChem.2012,7(12), 2134-43.)及式2
。
以下是本发明的几种具体化合物的制备方法及相应的试验结果。
一、制备实施例
实施例1
7-(N-对甲苯磺酰基哌嗪胺-)-亚甲基-喜树碱 (结构式参见式4)的合成
原料7-溴甲基喜树碱的合成：将8.6mmol喜树碱溶于90mL和75mL水中，逐滴滴加75mL75%硫酸，再加入8.6mmol七水合硫酸亚铁。冰浴条件下，逐滴滴加6.6mmol30%双氧水。滴毕，室温搅拌14小时，加40mml水稀释，有大量黄色固体产生，过滤，用10mml水洗涤固体，得到2.7g黄色固体（7-羟甲基喜树碱）。将0.2mmol 7-羟甲基喜树碱溶于10mL 45%氢溴酸和0.35 mL 97%浓硫酸的混合液中，加热回流6小时，蒸去溶剂，柱层析 (洗脱体系为氯仿：甲醇=40:1) 纯化得到黄色固体7-溴甲基喜树碱。 合成方法参见文献方法(ChemMedChem.2012, 7(12), 2134-43)。
将0.1 mmol 7-溴甲基喜树碱和 0.15 mmol甲苯磺酰基哌嗪胺溶于20 mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在氮气保护下，室温搅拌8小时，反应完毕后，过滤，减压蒸除溶剂，用氯仿冲洗三次，柱层析（洗脱体系为氯仿：甲醇：15:1~30:1（体积比）），得到目标化合物。
产物的检测数据如下： 产率: 28%;熔点： 245-247oC; 1H NMR (400MHz, DMS0-d 6 ) δ: 0.87 (t, J=7.2Hz, 3H, 18-H), 1.84-1.89 (m, 2H, 19-H), 2.39 (s, 3H, -CH3), 2.59 (m, 4H, piperazine-H), 2.73-2.89 (m, 4H, piperazine-H), 4.11 (s,2H, -CH2-), 5.28 (s, 2H, 5-H), 5.42 (s, 2H, 17-H), 6.54 (s, 1H, 20-OH), 7.32(s, 1H, 14-H), 7.42 (d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.58 (d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.68(t, J=8.0Hz, 1H, 10-H), 7.82 (t, J=7.6Hz, 1H, 11-H), 8.15 (d, J=8.4Hz, 1H,12-H), 8.37 (d, J=8.4Hz, 1H, 9-H), MS-ESI m/z : 601.1 [M+H] +.。
实施例2
7-( N-对氟苯磺酰基哌嗪胺-)-亚甲基-喜树碱 (结构式见式5)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以对氟苯磺酰基哌嗪胺代替对甲苯磺酰基哌嗪胺。
产物检测数据如下：产率： 36%;熔点： 204-209oC; 1H NMR (400MHz, DMS0-d 6 )δ: 0.87 (t, J=7.2Hz, 3H, 18-H), 1.82-1.89 (m, 2H, 19-H), 2.60 (m, 4H,piperazine-H), 2.79-2.99 (m, 4H, piperazine-H), 4.11 (s, 2H, -CH2-), 5.28 (s,2H, 5-H), 5.42 (s, 2H, 17-H), 6.54 (s, 1H, 20-OH), 7.32 (s, 1H, 14-H), 7.47(t, J=8.4Hz, 2H, Ar-H), 7.67 (t, J=7.6Hz, 1H, 10-H), 7.76-7.84 (m, 3H, 11-H,Ar-H), 8.15 (d, J=8.4Hz, 1H, 12-H), 8.37 (d, J=8.8Hz, 1H, 9-H), MS-ESI m/z :605.3 [M+H]+. 。
实施例3
7-(N-对氯苯磺酰基哌嗪胺-)-亚甲基-喜树碱 (3)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以对氯苯磺酰基哌嗪胺代替对甲苯磺酰基哌嗪胺。
产物检测数据如下：产率: 37%;熔点： 196-201oC; 1H NMR (400MHz, DMS0-d 6 )δ: 0.87 (t, J=7.2Hz, 3H, 18-H), 1.84-1.87 (m, 2H, 19-H), 2.60-2.69 (m, 4H,piperazine-H), 2.80-2.89 (m, 4H, piperazine-H), 4.12 (s, 2H, -CH2-), 5.29 (s,2H, 5-H), 5.43 (s, 2H, 17-H), 6.54 (s, 1H, 20-OH), 7.32 (s, 1H, 14-H), 7.40-7.84 (m, 6H, Ar-H, 11-H), 8.15 (d, J=8.4Hz, 1H, 12-H), 8.38 (d, J=8.0Hz, 1H,9-H), MS-ESI m/z : 621.0 [M+H] +.。
实施例4
7-(N-对异丙基苯磺酰基哌嗪胺-)-亚甲基-喜树碱 (4)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以对异丙基苯磺酰基哌嗪胺代替对甲苯磺酰基哌嗪胺。
产物检测数据如下： 产率: 23%;熔点： 211-213oC; 1H NMR (400MHz, DMS0-d 6 )δ: 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H, 18-H), 1.21 (m, 6H, isopropyl-H), 1.82-1.91 (m, 2H,19-H), 2.60 (m, 4H, piperazine-H), 2.84 (m, 4H, piperazine-H), 3.00 (m, 1H,isopropyl-H), 4.10 (s, 2H, -CH2-), 5.29 (s, 2H, 5-H), 5.43 (s, 2H, 17-H),6.55 (s, 1H, 20-OH), 7.32 (s, 1H, 14-H), 7.48-7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.52-7.68(m, 2H, Ar-H), 7.4 (t, J=7.6Hz, 1H, 10-H), 7.86 (t, J=8.4Hz, 1H, 11-H), 8.15(d, J=8.0Hz, 1H, 12-H), 8.36 (d, J=8.0Hz, 1H, 9-H), MS-ESI m/z : 654.1 [M+Na].。
实施例5
7-(N-对乙基苯磺酰基哌嗪胺-)-亚甲基-喜树碱 (5)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以对乙基苯磺酰基哌嗪胺代替对甲苯磺酰基哌嗪胺。
产物检测数据如下：产率: 24%; 熔点：222-226oC; 1H NMR (400MHz, DMS0-d 6 )δ: 0.91 (t, J=7.6Hz, 3H, 18-H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H, -CH3), 1.88-1.92 (m,2H, 19-H), 2.64 (m, 4H, piperazine-H), 2.71-2.77 (m, 2H, -CH2-), 2.84-2.87(m, 4H, piperazine-H), 4.15 (s, 2H, -CH2-), 5.34 (s, 2H, 5-H), 5.47 (s, 2H,17-H), 6.59 (s, 1H, 20-OH), 7.37 (s, 1H, 14-H), 7.50 (d, J=7.6Hz, 2H, Ar-H),7.65 (t, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.72 (t, J=7.2Hz, 1H, 10-H), 7.87 (t, J=8.0Hz,1H, 11-H), 8.19 (d, J=8.4Hz, 1H, 12-H), 8.41 (d, J=8.0Hz, 1H, 9-H), MS-ESI m/ z : 615.1 [M+H]+.。
实施例6
7-(N-对硝基苯磺酰基哌嗪胺-)-亚甲基-喜树碱 (6)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以对硝基苯磺酰基哌嗪胺代替对甲苯磺酰基哌嗪胺。
产物检测数据如下：产率: 18%;熔点： 206-210oC; 1H NMR (400MHz, DMS0-d 6 )δ: 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H, 18-H), 1.82-1.91 (m, 2H, 19-H), 2.62-2.68 (m, 4H,piperazine-H), 2.94 (m, 4H, piperazine-H), 4.12 (s, 2H, -CH2-), 5.30 (s, 2H,5-H), 5.41 (s, 2H, 17-H), 6.55 (s, 1H, 20-OH), 7.32 (s, 1H, 14-H), 7.66 (t, J=8.0Hz, 1H, 10-H), 7.82 (t, J=8.6Hz, 1H, 11-H), 7.98 (d,J=8.8Hz 2H, Ar-H),8.14 (d, J=8.4Hz, 1H, 12-H), 8.36 (d, J=8.4Hz, 1H, 9-H),8.42 (d, J=8.8, 2H,Ar-H), MS-ESI m/z : 654.1 [M+Na]+ .。。
实施例7
7-(N-对甲氧基苯磺酰基哌嗪胺-)-亚甲基-喜树碱 (7)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以对甲氧基苯磺酰基哌嗪胺代替对甲苯磺酰基哌嗪胺。
反应所得产物检测数据如下： 产率： 31%;熔点： 219-223oC; 1H NMR (400MHz,DMS0-d 6 ) δ: 0.85 (t, J=7.2Hz, 3H, 18-H), 1.80-1.87 (m, 2H, 19-H), 2.58 (m,4H, piperazine-H), 2.78 (m, 4H, piperazine-H), 3.83 (s, 3H, -OCH3), 4.08 (s,2H, -CH2-), 5.27 (s, 2H, 5-H), 5.41 (s, 2H, 17-H), 6.54 (s, 1H, 20-OH),7.11(d, J=8.8Hz, 2H, Ar-H), 7.31 (s, 1H, 14-H), 7.57-7.67 (m, 3H, 10-H, Ar-H),7.81 (t, J=8.0Hz, 1H, 11-H), 8.13 (d, J=8.4Hz, 1H, 12-H), 8.35 (d, J=8.8Hz,1H, 9-H), MS-ESI m/z : 617.2 [M+H]+.。
实施例8
7-(N-苯磺酰基哌嗪胺-)-亚甲基-喜树碱 (8)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以苯磺酰基哌嗪胺代替对甲苯磺酰基哌嗪胺。
反应所得产物检测数据如下： 产率：26%; 熔点： 206-211oC; 1H NMR (400MHz,DMS0-d 6 ) δ: 0.87 (t, J=7.2Hz, 3H, 18-H), 1.83-1.87 (m, 2H, 19-H), 2.59 (m,4H, piperazine-H), 2.85 (m, 4H, piperazine-H), 4.10 (s, 2H, -CH2-), 5.27 (s,2H, 5-H), 5.42 (s, 2H, 17-H), 6.54 (s, 1H, 20-OH), 7.31 (s, 1H, 14-H), 7.31-7.74 (m, 6H, Ar-H, 10-H), 7.82 (t, J=8Hz, 1H, 11-H), 8.14 (d, J=8.4Hz, 1H,12-H), 8.36 (d, J=8.0Hz, 1H, 9-H), MS-ESI m/z : 587.0 [M+H]+.。
实施例9
7-(N-噻吩磺酰基哌嗪胺-)-亚甲基-喜树碱 (9)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以噻吩磺酰基哌嗪胺代替对甲苯磺酰基哌嗪胺。
反应所得产物检测数据如下：产率：42%;熔点：231-234oC; 1H NMR (400MHz,DMS0-d 6 ) δ: 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H, 18-H), 1.81-1.91 (m, 2H, 19-H), 2.64 (m,4H, piperazine-H), 2.90 (m, 4H, piperazine-H), 4.13 (s, 2H, -CH2-), 5.30 (s,2H, 5-H), 5.43 (s, 2H, 17-H), 6.55 (s, 1H, 20-OH), 7.27 (m, 1H, thiophene-H)7.33 (s, 1H, 14-H), 7.61 (m, 1H, thiophene-H), 7.69 (t, J=7.6Hz, 1H, 10-H),7.83 (t, J=7.6Hz, 1H, 11-H), 8.04 (d, J=4.8Hz, 1H, thiophene-H), 8.15 (d, J=8.4Hz, 1H, 12-H), 8.39 (d, J=8.4Hz, 1H, 9-H), MS-ESI m/z : 593.1 [M+H]+. 。
实施例10
7-(N-吡啶磺酰基哌嗪胺-)-亚甲基-喜树碱 (10)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以吡啶磺酰基哌嗪胺代替对甲苯磺酰基哌嗪胺。
反应所得产物检测数据如下：产率：36%;熔点：235-237oC; 1H NMR (400MHz,DMS0-d 6 ) δ: 0.91 (t, J=6.8 Hz, 3H, 18-H), 1.88-1.92 (m, 2H, 19-H), 2.65 (m,4H, piperazine-H), 2.97 (m, 4H, piperazine-H), 4.16 (s, 2H, -CH2-), 5.33 (s,2H, 5-H), 5.46 (s, 2H, 17-H), 6.59 (s, 1H, 20-OH), 7.36 (s, 1H, 14-H), 7.71(m, 2H, 10-H, pyridine-H) 7.86 (t, J=8.6Hz, 1H, 11-H), 8.18-8.20 (m, 2H, 12-H, pyridine-H), 8.34 (m, 1H, pyridine-H), 8.42 (d, J=8.4Hz, 1H, 9-H), 8.92(s, 1H, pyridine-H), MS-ESI m/z : 588.2 [M+H]+.。
实施例11
7-(N-萘磺酰基哌嗪胺-)-亚甲基-喜树碱 (11)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以萘磺酰基哌嗪胺代替对甲苯磺酰基哌嗪胺。
反应所得产物检测数据如下：产率：38%;熔点：209-213oC; 1H NMR (400MHz,DMS0-d 6 ) δ: 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H, 18-H), 1.82-1.87 (m, 2H, 19-H), 2.61 (m,4H, piperazine-H), 2.89-2.93 (m, 4H, piperazine-H), 4.09 (s, 2H, -CH2-), 5.26(s, 2H, 5-H), 5.42 (s, 2H, 17-H), 6.53 (s, 1H, 20-OH), 7.30 (s, 1H, 14-H),7.60-7.80 (m, 5H, Ar-H, naphthalene-H), 8.06-8.19 (m, 4H, Ar-H, naphthalene-H), 8.34 (d, J=10.0Hz, 1H, naphthalene-H), 8.41 (s, 1H, naphthalene-H), MS-ESI m/z : 637.1 [M+H]+.。
实施例12
7-(N-苄基磺酰基哌嗪胺-)-亚甲基-喜树碱 (12)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以苄基磺酰基哌嗪胺代替对甲苯磺酰基哌嗪胺。
反应所得产物检测数据如下：产率：23%; 熔点： 248-250oC; 1H NMR (400MHz,DMS0-d 6 ) δ: 0.87 (t, J=7.2Hz, 3H, 18-H), 1.84-1.91 (m, 2H, 19-H), 2.79 (m,4H, piperazine-H), 3.10-3.17 (m, 4H, piperazine-H), 4.14 (s, 2H, -CH2-), 4.38(s, 2H, -CH2-), 5.33 (s, 2H, 5-H), 5.44 (s, 2H, 17-H), 6.55 (s, 1H, 20-OH),7.33-7.39 (m, 6H, Ar-H, 14-H), 7.73 (t, J=8Hz, 1H, 10-H), 7.86 (t, J=8Hz, 1H,11-H), 8.26 (d, J=7.6Hz, 1H, 12-H), 8.45 (d, J=8.0Hz, 1H, 9-H), MS-ESI m/z :601.1 [M+H]+.。
实施例13
7-(N-丁基磺酰基哌嗪胺-)-亚甲基-喜树碱 (13)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以丁基磺酰基哌嗪胺代替对甲苯磺酰基哌嗪胺。
反应所得产物检测数据如下：产率：33%; 熔点：249-252oC; 1H NMR (400MHz,DMS0-d 6 ) δ: 0.87 (t, J=6.8Hz, 6H, 18-H, -CH3), 1.16-1.23 (m, 2H, -CH2-) 1.35-1.40 (m, 2H, -CH2-), 1.57-1.65 (m, 2H, -CH2-), 1.83-1.91 (m, 2H, 19-H), 2.60(m, 4H, piperazine-H), 3.00 (m, 4H, piperazine-H), 4.15 (s, 2H, -CH2-), 5.37(s, 2H, 5-H), 5.44 (s, 2H, 17-H), 6.56 (s, 1H, 20-OH), 7.34 (s, 1H, 14-H),7.73 (t, J=7.6Hz, 1H, 10-H), 7.86 (t, J=8.4Hz, 1H, 11-H), 8.18 (d, J=8.4Hz,1H, 12-H), 8.47 (d, J=8.4Hz, 1H, 9-H), MS-ESI m/z : 567.2 [M+H]+.。
实施例14
7-(N-2,4,-二甲氧基苯磺酰基哌嗪胺-)-亚甲基-喜树碱 (14)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以2,4,-二甲氧基苯磺酰基哌嗪胺代替对甲苯磺酰基哌嗪胺。
反应所得产物检测数据如下：产率：19%;熔点：224-227oC; 1H NMR (400MHz,DMS0-d 6 ) δ: 0.87 (t, J=7.2Hz, 3H, 18-H), 1.85-1.89 (m, 2H, 19-H), 2.50-2.56(m, 4H, piperazine-H), 3.00 (m, 4H, piperazine-H), 3.85 (s, 6H, -OCH3)4.12(s, 2H, -CH2-), 5.32 (s, 2H, 5-H),5.43 (s, 2H, 17-H)6.54 (s, 1H, 20-OH) 6.71(s, 1H, Ar-H), 7.33 (s, 1H, 14-H), 7.61 (d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 7.69-7.75 (m,1H, Ar-H), 7.86 (t, J=8.0Hz, 1H, 9-H), 8.16 (d, J=8.4Hz,1H, Ar-H), 8.26 (d, J=8.4Hz, 1H, 12-H), 8.40 (d, J=8.8Hz, 1H, 9-H), MS-ESI m/z : 647.2 [M+H]+.
实施例15
7-(N-2,4,-二氟苯磺酰基哌嗪胺-)-亚甲基-喜树碱 (15)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以2,4-二氟苯磺酰基哌嗪胺代替对甲苯磺酰基哌嗪胺。
反应所得产物检测数据如下：产率：30%; 熔点：220-223oC; 1H NMR (400MHz,DMS0-d 6 ) δ: 0.87 (t, J=7.2Hz, 3H, 18-H), 1.84-1.91 (m, 2H, 19-H), 2.60 (m,4H, piperazine-H), 3.02 (m, 4H, piperazine-H), 4.12 (s, 2H, -CH2-), 5.29 (s,2H, 5-H), 5.43 (s, 2H, 17-H), 6.54 (s, 1H, 20-OH), 7.32 (s, 1H, Ar-H), 7.60-7.87 (m, 4H, Ar-H, 10-H), 8.15 (d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 8.25 (d, J=8.4Hz, 1H,12-H), 8.40 (d, J=8.4Hz, 1H, 9-H), MS-ESI m/z : 6452 [M+H]+ 。。
二、化合物1-15的细胞毒活性的试验方法及结果
本发明的药理实验采用磺酰罗丹明B（sulforhodamine B，SRB）比色法。肿瘤细胞培养选用10%胎牛血清（FBS）的RPMI-1640培养基，将肿瘤细胞接种于96孔板，每个孔培养3-5×103个细胞，加入不同浓度的待测试目标化合物溶液。培养72小时后，每孔加入预冷的三氯乙酸溶液（50%，w/v）固定细胞，冰箱中固定30分钟。待96孔板室温下晾干后，每孔加入0.04%（w/v）的SRB染液（1%的乙酸配制，购自Sigma Chemical公司），染色30分钟后倒掉染液，用乙酸冲洗4次，去除未结合的染料，室温晾干。用100µL非缓冲Tris-base碱液溶解与细胞蛋白结合的染料，水平摇床上振荡20分钟，采用ELx800吸收光酶标仪（美国Bio-Tek公司生产，操作软件Gen5）测定515nm处吸收值。所有试验设3个平行组或重复三次。化合物1-15的细胞毒活性测试结果见表1。
对五种肿瘤细胞体外细胞毒活性测试结果显示，本发明所合成的化合物对人肺腺癌细胞（A549）、人乳腺癌细胞株（MDA-MB-231）、人口腔表皮样癌细胞（KB）、人口腔表皮样癌细胞耐药株（KBvin）和人乳腺癌细胞（MCF-7）等肿瘤细胞表现出良好的抑制活性，且所有化合物表现出较高的细胞毒活性，且高于临床药物伊立替康的体外细胞毒活性，表现出较好的应用前景。

Claims (9)

1.一种7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物，如式Ⅰ所示：
式中R为苯基或4-甲基苯基或4-氟苯基或4-氯苯基或4-丙基苯基或4-乙基苯基或4-硝基苯基或4-甲氧基苯基或2-噻吩基或2-吡啶基或1-萘基或丁基或苄基或2,4-二甲氧基苯基或2,4-二氟苯基。
2.权利要求1所述的7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物的制备方法，其特征在于将7-溴甲基喜树碱和相应取代磺酰基哌嗪胺溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在惰性气体保护和室温下搅拌反应，反应完毕后，去除溶剂，得目标化合物粗品。
3.根据权利要求2所述的7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物的制备方法，其特征在于将所得到的目标化合物粗品用氯仿冲洗后进行柱层析，得到目标化合物，所用的洗脱体系为氯仿：甲醇的体积比为15:1~30:1。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于层析用硅胶柱采用200~300目的柱层析用硅胶。
5.根据权利要求2~4任一项所述的7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物的制备方法，其特征在于将0.1mmol7-溴甲基喜树碱和0.15mmol相应取代磺酰基哌嗪胺溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺溶液中，在氮气保护下，室温搅拌8小时，反应完毕后，过滤，减压蒸除溶剂。
6.权利要求1所述的一种7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.权利要求1所述的一种7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物在制备治疗人肺腺癌的药物中的应用。
8.权利要求1所述的一种7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物在制备治疗人乳腺癌的药物中的应用。
9.权利要求1所述的一种7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物在制备治疗人口腔表皮样癌的药物中的应用。
CN201510966935.XA 2015-12-22 2015-12-22 7‑位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用途 Active CN105601641B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510966935.XA CN105601641B (zh) 2015-12-22 2015-12-22 7‑位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510966935.XA CN105601641B (zh) 2015-12-22 2015-12-22 7‑位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105601641A CN105601641A (zh) 2016-05-25
CN105601641B true CN105601641B (zh) 2018-01-16

Family

ID=55982061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510966935.XA Active CN105601641B (zh) 2015-12-22 2015-12-22 7‑位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105601641B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106188079A (zh) * 2016-07-09 2016-12-07 兰州大学 喜树碱7‑位哌嗪硫脲类化合物、制备方法和用途
CN111689978A (zh) * 2019-03-11 2020-09-22 兰州大学 一种喜树碱20-位修饰的磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN111689979A (zh) * 2019-03-12 2020-09-22 兰州大学 一种9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物及其制备方法和在抗肿瘤中的用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0088642A2 (en) * 1982-03-10 1983-09-14 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha New camptothecin derivatives and process for their preparation
CN1192740A (zh) * 1995-06-21 1998-09-09 科学研究与运用咨询公司 新的喜树碱类似物、其制备方法和药物应用及其药物组合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0088642A2 (en) * 1982-03-10 1983-09-14 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha New camptothecin derivatives and process for their preparation
CN1192740A (zh) * 1995-06-21 1998-09-09 科学研究与运用咨询公司 新的喜树碱类似物、其制备方法和药物应用及其药物组合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
7-( 1-酰基哌嗪-4-基) 甲基喜树碱衍生物的合成及杀虫活性;李忠榜，等;《农药学学报》;20150630;第17卷(第2期);第136-142页 *
Design and synthesis of new 7-(N-substituted-methyl)-camptothecin derivatives as potent cytotoxic agents;Xiao-Bo Zhao，等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20140627;第24卷(第16期);第3850-3853页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105601641A (zh) 2016-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7008064B2 (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのヘテロ環式化合物
CN103333172B (zh) 喜树碱缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和用途
CN105601641B (zh) 7‑位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用途
CN106279106B (zh) 一类侧链含异喹啉的1,8-萘酐类衍生物及其合成和应用
JP2020534336A (ja) Ｉｄｏ阻害剤および／またはｉｄｏ−ｈｄａｃ二重阻害剤としての多環式化合物
CN105566338B (zh) 一种喜树碱类化合物及其制备方法和用途
CN104072493A (zh) 一类含2-巯基苯并噻唑和三唑杂环的萘酰亚胺化合物，其制备方法及其应用
Lu et al. Synthesis and cytotoxicity of a novel series of saframycin-ecteinascidin analogs containing tetrahydro-β-carboline moieties
Valderrama et al. Studies on quinones. Part 41: Synthesis and cytotoxicity of isoquinoline-containing polycyclic quinones
CN102746314B (zh) 含有稳定7元内酯环的喜树碱类化合物、制备方法和用途
CN102190658A (zh) 一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidins的结构类似物
CN110156817B (zh) 双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物及其制备与应用
CN112225745B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物、制备方法及用途
CN105418623B (zh) 喜树碱磺酰脒类化合物及其制备方法和用途
CN105985349B (zh) 七元环小檗碱类似物及其药物组合物、制备方法和用途
CN106279286B (zh) 一种喜树碱膦酸酯类化合物、其制备方法及应用
CN110437119B (zh) 一种n-取代含氮杂环衍生物及其制备方法与应用
CN106279287B (zh) 一种喜树碱磷酸酯类化合物、其制备方法及应用
CN110156816B (zh) 一种四氢吡唑并哌嗪类化合物及其制备方法及应用
WO2013023620A1 (zh) 高三尖杉酯碱的胺化衍生物、及其制备方法和应用
Boutefnouchet et al. Synthesis and cytotoxic activity of psorospermin and acronycine analogues in the 3-propyloxy-acridin-9 (10H)-one and-benzo [b] acridin-12 (5H)-one series
CN110981886A (zh) 一类二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其制备方法和用途
CN107629052B (zh) 一种吡咯并[3,4b]喹啉-9-胺类化合物及其制备方法和应用
CN109232710A (zh) 一类特殊的异甾体生物碱及其衍生物的制备方法
CN115073547B (zh) 一种甾体咔啉衍生物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190211

Address after: 310000 Laixun Road 156, Danxi Street, Xiangshan County, Zhejiang Province

Patentee after: Ningbo Yihe Medical Technology Co., Ltd.

Address before: 730000 Tianshui South Road, Lanzhou, Gansu Province, No. 222

Patentee before: Lanzhou University