CN103333172B

CN103333172B - 喜树碱缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN103333172B
Application number: CN201310266482.0A
Authority: CN
Inventors: 刘映前; 李文群; 乌丹; 张智军; 南祥; 王美娟; 周幸文
Original assignee: Lanzhou University
Current assignee: Lanzhou University
Priority date: 2013-06-28
Filing date: 2013-06-28
Publication date: 2015-09-30
Anticipated expiration: 2033-06-28
Also published as: CN103333172A

Abstract

本发明公开喜树碱缩氨基硫脲类化合物以及这种化合物的制备方法和用途。本发明的喜树碱类化合物为喜树碱缩氨基硫脲类化合物，其结构式为式Ⅰ示化合物1，式中R是苯基、苄基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对甲苯基、邻甲氧基苯基、邻甲基苯基或萘基。本发明的化合物1的制备方法是将7-醛基喜树碱和N-取代硫脲基肼溶于氯仿和甲醇的混合溶液中与盐酸进行缩合反应，经固液分离后得到目标化合物1。

Description

喜树碱缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及喜树碱缩氨基硫脲类化合物以及这种化合物的制备方法和用途。

背景技术

喜树碱 (Camptothecin)是Wall等于1966年首先从中国特有的珙桐科植物喜树 (camptotheca acuminata) 中分离得到的一种具有显著生物活性的喹啉类生物碱（J. Nat. Prod. 2004, 67, 129-135）。研究发现，喜树碱有较强的细胞毒活性，可用于治疗骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病等多种恶性肿瘤，但在临床使用时发现，喜树碱在发挥其抗肿瘤活性时会产生骨髓抑制、呕吐和腹泻等较严重的副作用，同时因其分子结构中喹啉环上氮的特殊碱性而水溶性较差，不能直接人体非肠道给药。为进一步改善其水溶性和降低其毒副作用，20世纪70年代初期对喜树碱的水溶性钠盐进行了Ⅰ期临床试验，虽然观察到了一定的抗癌活性和大大提高了该类药物的水溶性，却因其严重而且不可预见的毒副作用使得进一步临床试验中断。自1985年Hsiang发现喜树碱及其衍生物是以DNA拓扑异构酶Ⅰ为作用靶标并抑制生物体DNA的复制、转录以及有丝分裂而发挥抗肿瘤作用以后（Curr. Med. Chem., 2000, 7, 39-58.），又一次掀起了喜树碱类药物研究的热潮，喜树碱成为抗癌药物结构修饰与衍生合成的热点分子之一。近年来，对喜树碱的结构优化与衍生合成研究，除在喜树碱的E 环结构修饰之外，主要集中在对A、B环的7 ,9 和10 位的取代，其中以此为修饰的多个活性化合物如伊立替康、拓扑替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、DX-8951f、GG-211、BNP-1350、ST-1481和CKD-602等已被FDA 批准上市或处于临床研究阶段（①Bioorg. Med.Chem. 2004, 12, 1585–1604;② Phytochem. 2004, 65, 2735–2749）。研究表明，对A、B环的7 ,9 和10 位的取代在五环凹面之外，空间位阻小，对形成三元复合物时空间影响小，极可能作为一辅助作用点与TopoⅠ-DNA相互作用，同时，这些衍生物的取代基通常具有增加脂溶性和稳定E环羟基内酯环等多种特殊功能，从而提高衍生物的抗肿瘤活性。

鉴于喜树碱类化合物表现出的良好的抗肿瘤活性，是一类极具开发价值的抗肿瘤药物先导分子，因此，在喜树碱结构与抗肿瘤活性关系的基础上，对其进行改造可望得到有更好抗肿瘤活性的新结构的喜树碱类化合物。

发明内容

本发明提供经改造的喜树碱类化合物，同时，本发明提供这类新化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

本发明的喜树碱类化合物为喜树碱缩氨基硫脲类化合物，其结构式为式Ⅰ示化合物1，式中R是苯基、苄基、对氯苯基、对溴苯基、对甲

氧基苯基、对甲苯基、邻甲氧基苯基、邻甲基苯基或萘基。

本发明的式Ⅰ示化合物1的制备方法如式Ⅱ示，即将7-醛基喜树碱和N-取代硫脲基肼溶于氯仿和甲醇的混合溶液中与盐酸进行缩合反应，

经固液分离后得到目标化合物1。

按前述方法制备的式Ⅰ示化合物1用氯仿冲洗后进行柱层析纯化，洗脱体系用氯仿和甲醇的混合物，氯仿∶甲醇的体积比为9:1~15:1。

本发明的制备方法是：将相应的0.1 mmol 的7-醛基喜树碱和(0.12 mmol的 N-取代硫脲基肼溶于氯仿和甲醇的混合溶液中，再将体积比10%的盐酸0.5mL滴加到反应液中，室温搅拌反应得到目标化合物1，经分离后用氯仿冲洗后进行柱层析纯化，洗脱体系用氯仿和甲醇的混合物，氯仿∶甲醇的体积比为9:1~15:1。

本发明的式Ⅰ示化合物1可用于制备抗肿瘤药物，可制备治疗人肺腺癌的药物中的应用，或者在制备治疗人前列腺癌的药物中的应用，或者在制备治疗人口腔表皮样癌的药物中的应用，或者在制备治疗人口腔表皮样癌耐药株的药物中的应用。

经体外抗肿瘤活性筛选结果表明，本发明的式Ⅰ示化合物1对人肺腺癌细胞（A549）、人前列腺癌细胞（DU-145）、人口腔表皮样癌细胞（KB）和人口腔表皮样癌细胞耐药株（KBvin）表现出较强的抑制活性，因此本发明的化合物可用于制备抗肿瘤的药物。本发明所述的喜树碱缩氨基硫脲类化合物结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高，对肿瘤细胞表现出较强的抑制作用，具有优良的应用前景。

具体实施方式

一、化合物制备

实施例1

7-(N-苯基-硫脲基肼叉)-甲酰基-喜树碱 (Ia)的合成

将0.1 mmol 7-醛基喜树碱和0.12 mmol N-苯基-硫脲基肼溶于10mL氯仿和10mL甲醇的混合溶液中，将0.5mL 10%的盐酸滴加到反应液中，室温搅拌2小时，反应完毕后，用旋转蒸发仪旋干，有固体生成，过滤，用氯仿冲洗三次，柱层析（洗脱体系为氯仿：甲醇=9:1），得到目标化合物喜树碱缩氨基硫脲类化合物。

产物的检测数据如下: 产率: 85%; 熔点: 233~235 ℃; IR(KBr) cm^-1: 3444 (OH), 3324, 3287 (N-H), 1737 (γ-lactone), 1655 (C=N), 1253 (C=S); ¹H NMR (400 MHz, DMS0-d ₆) δ: 0.86-0.90 (m, 3H, 19-H), 1.82-1.93 (m, 2H, 18-H), 5.44 (s, 2H, 5-H), 5.66-5.78 (m, 2H, 17-H), 6.54 (s, 1H, 20-OH), 7.22-7.26 (m, 1H, 4′-H), 7.36 (s, 1H, 14-H), 7.40-7.44 (m, 2H, 2', 6'-H), 7.82 (t, 1H, 11-H), 7.85-7.89 (m, 2H, 3', 5'-H), 7.92 (t, 1H, 10-H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H, 12-H), 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H, 9-H), 9.19 (s, 1H, 7-CH), 10.01 (s, 1H, CSNHC), 12.32 (s, 1H, NNH)；元素分析C₂₈H₂₃N₅O₄S: 计算值(%): C 63.99, H 4.41, N 13.33. 实测值: C 63.97, H 4.43, N 13.32。

实施例 2

7-(N-苄基-硫脲基肼叉)-甲酰基-喜树碱(Ib)的合成

实验步骤与实施例1同，仅以苄基代替苯基。反应所得产物检测数据如下：产率: 89%; 熔点: 242~243 ℃; IR(KBr) cm^-1: 3436 (OH), 3387, 3266 (N-H), 1747 (γ-lactone), 1659 (C=N), 1258 (C=S); ¹H NMR (400 MHz, DMS0-d ₆) δ: 0.86-0.89 (m, 3H, 19-H), 1.84-1.91 (m, 2H, 18-H), 4.89 (d, J=5.6 Hz, 2H, benzyl-CH₂), 5.45 (s, 2H, 5-H), 5.57-5.73 (m, 2H, 17-H), 6.53 (s, 1H, 20-OH), 7.23-7.27 (m, 1H, 4′-H), 7.35 (s, 1H, 14-H), 7.38 (d, J=7.2 Hz, 2H, 2', 6'-H), 7.45 (d, J=7.2 Hz, 2H, 3', 5'-H), 7.79 (t, 1H, 11-H), 7.90 (t, 1H, 10-H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H, 12-H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H, 9-H), 9.07 (s, 1H, 7-CH), 9.08 (s, 1H, CSNHC), 12.05 (s, 1H, NNH)；元素分析C₂₉H₂₅N₅O₄S: 计算值(%): C 64.55, H 4.67, N 12.98. 实测值: C 64.53, H 4.69, N 12.97。

实施例 3

7-(N-对氯苯基-硫脲基肼叉)-甲酰基-喜树碱(Ic)的合成

实验步骤与实施例1同，仅以对氯苯基代替苯基。反应所得产物检测数据如下：产率: 76%; 熔点:263~ 265 ℃; IR(KBr) cm^-1: 3437 (OH), 3321, 3273 (N-H), 1730 (γ-lactone), 1651 (C=N), 1249 (C=S); ¹H NMR (400 MHz, DMS0-d ₆) δ: 0.86-0.89 (m, 3H, 19-H), 1.82-1.93 (m, 2H, 18-H), 5.44 (s, 2H, 5-H), 5.69-5.81 (m, 2H, 17-H), 6.55 (s, 1H, 20-OH), 7.37 (s, 1H, 14-H), 7.47 (d, J=8.8Hz, 2H, 2', 6'-H), 7.83-7.87 (m, 1H, 11-H), 7.91 (d, J=8.8Hz, 2H, 3', 5'-H), 7.94-7.96 (m, 1H, 10-H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H, 12-H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H, 9-H), 9.20 (s, 1H, 7-CH), 10.11 (s, 1H, CSNHC), 12.42 (s, 1H, NNH)；元素分析C₂₈H₂₂ClN₅O₄S: 计算值(%): C 60.05, H 3.96, Cl 6.33, N 12.51. 实测值: C 60.03, H 3.94, Cl 6.35, N 12.53。

实施例 4

7-(N-对溴苯基-硫脲基肼叉)-甲酰基-喜树碱（Id）的合成

实验步骤与实施例1同，仅以对溴苯基代替苯基。反应所得产物检测数据如下：产率: 83%; 熔点: 251~253 ℃; IR(KBr) cm^-1: 3436 (OH), 3321, 3266 (N-H), 1729 (γ-lactone), 1650 (C=N), 1248 (C=S); ¹H NMR (400 MHz, DMS0-d ₆) δ: 0.86-0.89 (m, 3H, 19-H), 1.82-1.93 (m, 2H, 18-H), 2.33(s, 3H, 4'-CH₃), 5.44 (s, 2H, 5-H), 5.70-5.81 (m, 2H, 17-H), 6.54 (s, 1H, 20-OH), 7.37 (s, 1H, 14-H), 7.60 (d, J=8.8Hz, 2H, 2', 6'-H), 7.84 (d, J=8.8Hz, 2H, 3', 5'-H), 7.85 (t, 1H, 11-H), 7.95 (t, 1H, 10-H), 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1H, 12-H), 8.35 (d, J=8.4 Hz, 1H, 9-H), 9.20 (s, 1H, 7-CH), 10.10 (s, 1H, CSNHC), 12.43 (s, 1H, NNH)；元素分析C₂₈H₂₂BrN₅O₄S: 计算值(%): C 55.64, H 3.67, Br 13.22, N 11.59. 实测值: C 55.62, H 3.65, Br 13.20, N 11.57。

实施例 5

7-(N-对甲氧基苯基-硫脲基肼叉)-甲酰基-喜树碱（Ie）的合成

实验步骤与实施例1同，仅对4-甲氧基苯基代替苯基。反应所得产物检测数据如下：产率: 82%; 熔点: 231 ~234 ℃; IR(KBr) cm^-1: 3437 (OH), 3325, 3262 (N-H), 1728 (γ-lactone), 1653 (C=N), 1251(C=S); ¹H NMR (400 MHz, DMS0-d ₆) δ: 0.86-0.89 (m, 3H, 19-H), 1.82-1.92 (m, 2H, 18-H), 3.78(s, 3H, 4'-OCH₃), 5.43 (s, 2H, 5-H), 5.64-5.76 (m, 2H, 17-H), 6.54 (s, 1H, 20-OH), 6.97 (d, J=8.8Hz, 1H, 2', 6'-H), 7.36 (s, 1H, 14-H), 7.67 (d, J=8.8Hz, 1H, 3', 5'-H), 7.82 (t, 1H, 11-H), 7.92 (t, 1H, 10-H), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 1H, 12-H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H, 9-H), 9.15 (s, 1H, 7-CH), 9.91 (s, 1H, CSNHC), 12.22 (s, 1H, NNH) ；元素分析C₂₉H₂₅N₅O₅S: 计算值(%): C 62.69, H 4.54, N 12.60. 实测值: C 62.67, H 4.56, N 12.62。

实施例 6

7-(N-对甲基苯基-硫脲基肼叉)-甲酰基-喜树碱（If）的合成

实验步骤与实施例1同，仅对4-甲基苯基代替苯基。反应所得产物检测数据如下: 产率: 73%; 熔点: 244~246 ℃; IR(KBr) cm^-1: 3439 (OH), 3325, 3284 (N-H), 1731 (γ-lactone), 1650 (C=N), 1250 (C=S); ¹H NMR (400 MHz, DMS0-d ₆)δ: 0.86-0.89 (m, 3H, 19-H), 1.82-1.93 (m, 2H, 18-H), 2.33(s, 3H, 4'-CH₃), 5.44 (s, 2H, 5-H), 5.69-5.81 (m, 2H, 17-H), 6.54 (s, 1H, 20-OH), 7.22 (d, J=8.0Hz, 2H, 2', 6'-H), 7.37 (s, 1H, 14-H), 7.73 (d, J=8.0Hz, 2H, 3', 5'-H), 7.85 (t, 1H, 11-H), 7.94 (t, 1H, 10-H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1H, 12-H), 8.34 (d, J=8.4 Hz, 1H, 9-H), 9.20 (s, 1H, 7-CH), 9.97 (s, 1H, CSNHC), 12.29 (s, 1H, NNH)；元素分析C₂₉H₂₅N₅O₄S: 计算值(%): C 64.55, H 4.67, N 12.98. 实测值: C 64.53, H 4.69, N 12.96。

实施例 7

7-(N-邻甲氧基苯基-硫脲基肼叉)-甲酰基-喜树碱（Ig）的合成

实验步骤与实施例1同，以邻甲氧基苯基代替苯基，反应所得产物检测数据如下: 产率: 81%; 熔点: 270~272 ℃; IR(KBr) cm^-1: 3436 (OH), 3324 (N-H), 1741 (γ-lactone), 1657 (C=N), 1233 (C=S); ¹H NMR (400 MHz, DMS0-d ₆) δ: 0.86-0.90 (m, 3H, 19-H), 1.82-1.93 (m, 2H, 18-H), 3.88(s, 3H, 2'-OCH₃), 5.42 (s, 2H, 5-H), 5.53-5.64 (m, 2H, 17-H), 6.53 (s, 1H, 20-OH), 6.98-7.02 (m, 1H, 4'-H), 7.12-7.14 (m, 1H, 3'-H), 7.22-7.24 (m, 1H, 5'-H), 7.37 (s, 1H, 14-H), 7.85 (t, 1H, 11-H), 7.94 (t, 1H, 10-H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1H, 12-H), 8.38-8.41 (m, 2H, 9, 6' -H), 9.22 (s, 1H, 7-CH), 9.83 (s, 1H, CSNHC), 12.35 (s, 1H, NNH) ；元素分析C₂₉H₂₅N₅O₅S: 计算值(%): C 62.69, H 4.54, N 12.60. 实测值: C 62.71, H 4.52, N 12.62。

实施例 8

7-(N-邻甲基苯基-硫脲基肼叉)-甲酰基-喜树碱（Ih）的合成

实验步骤与实施例1同，仅以邻甲基苯基代替苯基，反应所得产物检测数据如下: 产率: 77%; 熔点: 264~265 ℃; IR(KBr) cm^-1: 3471 (OH), 3279, 3126 (N-H), 1741 (γ-lactone), 1664 (C=N), 1257 (C=S); ¹H NMR (400 MHz, DMS0-d ₆) δ: 0.85-0.88 (m, 3H, 19-H), 1.82-1.90 (m, 2H, 18-H), 2.38 (s, 3H, 2'-CH₃), 5.41 (s, 2H, 5-H), 5.66-5.82 (m, 2H, 17-H), 6.53 (s, 1H, 20-OH), 7.22-7.42 (m, 4H, 3', 4', 5', 6'-H), 7.35 (s, 1H, 14-H), 7.83 (t, 1H, 11-H), 7.93 (t, 1H, 10-H), 8.24 (d, J=8.4 Hz, 1H, 12-H), 8.35 (d, J=8.4 Hz, 1H, 9-H), 9.19 (s, 1H, 7-CH), 9.82 (s, 1H, CSNHC), 12.25 (s, 1H, NNH)；元素分析C₂₉H₂₅N₅O₄S: 计算值(%): C 64.55, H 4.67, N 12.98. 实测值: C 64.57, H 4.69, N 12.96。

实施例 9

7-(N-萘基-硫脲基肼叉)-甲酰基-喜树碱（Ii）的合成

实验步骤与实施例1同，仅以萘基代替苯基，反应所得产物检测数据如下: 产率: 87%; 熔点: 276~278 ℃; IR(KBr) cm^-1: 3436 (broad, OH, N-H), 1745 (γ-lactone), 1656 (C=N), 1227 (C=S); ¹H NMR (400 MHz, DMS0-d₆)δ: 0.85-0.88 (m, 3H, 19-H), 1.80-1.91 (m, 2H, 18-H), 5.39 (s, 2H, 5-H), 5.74-5.90 (m, 2H, 17-H), 6.53 (s, 1H, 20-OH), 7.36 (s, 1H, 14-H), 7.55-7.66 (m, 4H, naphthyl-H), 7.85 (t, 1H, 11-H), 7.93 (t, 1H, 10-H), 7.94-8.01 (m, 3H, naphthyl-H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1H, 12-H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H, 9-H), 9.23 (s, 1H, 7-CH), 10.37 (s, 1H, CSNHC), 12.37 (s, 1H, NNH)；元素分析C₃₂H₂₅N₅O₄S: 计算值(%): C 66.77, H 4.38, N 12.17. 实测值: C 66.75, H 4.40, N 12.19。

以上各实施例所用的原料合成方法如下：

原料N-苯基-硫脲基肼的合成：将1.1mmol 苯胺溶于10mL四氢呋喃中，氩气保护条件，控制温度在0^oC下，逐滴滴加1.1mmol二硫化碳。滴加完毕后，室温搅拌2小时。然后加入1.21mmol对甲苯磺酰氯，室温搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸去溶剂得到黄色油状物。柱层析纯化（洗脱剂：石油醚）得到1mmol苯基异硫氰酸酯。将1.2mmol水合肼溶于20mL乙腈中，逐量加入1mmol苯基异硫氰酸酯，室温搅拌有大量白色固体产生，TLC检测。待反应完毕，过滤得到0.85mmolN-苯基-硫脲基肼。合成方法参见文献方法((① J. Org. Chem. 2007, 72, 3969-3971; ②J. Med. Chem. 2010, 53, 3048–3064.)。

其反应参见式Ⅲ：

原料7-醛基喜树碱的合成：将8.6mmol喜树碱溶于90mL和75mL水中，逐滴滴加75mL75%硫酸，再加入8.6mmol七水合硫酸亚铁。冰浴条件下，逐滴滴加6.6mmol30%双氧水。滴毕，室温搅拌14小时，加40mml水稀释，有大量黄色固体产生，过滤，用10mml水洗涤固体，得到2.7g黄色固体（7-羟甲基喜树碱）。将0.53mmol7-羟甲基喜树碱溶于100mL冰醋酸中，加热回流6小时，蒸去溶剂，柱层析 (洗脱体系为氯仿：甲醇=40:1) 纯化得到135mg黄色固体（7-醛基喜树碱）。合成方法参见文献方法(Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2574-2580.)。

其反应参见式Ⅳ：

二、化合物抗抗肿瘤活性的实验方法及结果

本发明的药理实验采用采用磺酰罗丹明B（Sulforhodamine B，SRB）比色法。肿瘤细胞培养选用10％胎牛血清（FBS）的RPMI-1640培养基，将肿瘤细胞接种于96孔板，每个孔培养3-5 × 10³个细胞，加入不同浓度的待测试目标化合物溶液。培养72小时后，每孔加入预冷的三氯乙酸溶液（50%，w/v）固定细胞，冰箱中固定30分钟。待96孔板室温下晾干后，每孔加入0.04%（w/v）的SRB染液（1%的乙酸配制，购自Sigma Chemical 公司），染色30 min后倒掉染液，用乙酸冲洗4次，去除未结合的染料，室温晾干。用100μL非缓冲Tris-base碱液溶解与细胞蛋白结合的染料，水平摇床上振荡20min，采用ELx800吸收光酶标仪（美国Bio-TeK公司生产，操作软件Gen5）测定515nm处光吸收值。所有试验设3个平行组或重复3次。

化合物I a- I i的细胞毒活性试验结果见表1。

体外实验表明，本发明所述的化合物I a- Ii对对人肺腺癌细胞（A549）、人前列腺癌细胞（DU-145）、人口腔表皮样癌细胞（KB）和人口腔表皮样癌细胞耐药株（KBvin）表现出较好的抑制活性，其抗肿瘤活性高于对照药伊立替康。尤其是I f和I h对受试的四种细胞株均显示了较高的活性，其IC₅₀值在0.0091 μM和0.0177之间，比对照药物伊立替康表现出更好的抗肿瘤活性。尤其所有化合物对耐药细胞株KBvin表现出较好的细胞毒活性，而伊立替康无明显的细胞毒活性（IC₅₀ > 20 μM）。因此本发明所制得化合物可用于制备抗肿瘤药物。

另外从前述实施例中可见，该类化合物合成方法简单、原料廉价易得，产品纯度高。

Claims

1.式Ⅰ示化合物1，

式中R是苯基、苄基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对甲苯基、邻甲氧基苯基、邻甲基苯基或萘基。

2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于如式Ⅱ示，即将7-醛基喜树碱和N-取代硫脲基肼溶于氯仿和甲醇的混合溶液中与10%的盐酸溶液进行缩合反应，

经固液分离后得到目标化合物1。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于取分离所得的化合物1用氯仿冲洗后进行柱层析纯化，洗脱体系用氯仿和甲醇的混合物，氯仿∶甲醇的体积比为9:1~15:1。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于将相应的0.1 mmol 的7-醛基喜树碱和0.12 mmol的 N-取代硫脲基肼溶于氯仿和甲醇的混合溶液中，再将体积比10%的盐酸0.5mL滴加到反应液中，室温搅拌反应得到目标化合物1。

5.权利要求1所述的化合物1用于制备抗肿瘤药物。

6.权利要求1所述的化合物1在制备治疗人肺腺癌的药物中的应用。

7.权利要求1所述的化合物1在制备治疗人前列腺癌的药物中的应用。

8.权利要求1所述的化合物1在制备治疗人口腔表皮样癌的药物中的应用。

9.权利要求1所述的化合物1在制备治疗人口腔表皮样癌耐药株的药物中的应用。