JP5385133B2 - 新規多環式化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、新規多環式化合物およびその使用に関する。本発明は、特に、新規多環式化合物、および、例えば酵素活性を媒介するのためのその使用に関する。
PARPまたはキナーゼ阻害剤として記載されている種々の化合物が、Banasikら、J.Biol.Chem.1992,267,1569およびBanasikら、Mol.Cell.Biochem.1994,138,185を包含する文献に示されている。他の多くのPARP阻害化合物が、特許の主題となっている。例えば、PARP阻害剤として記載されている化合物が、以下に開示されている:WO99/08680、WO99/11622、WO99/11623、WO99/11624、WO99/11628、WO99/11644、WO99/11645、WO99/11649、WO99/59973、WO99/59975および米国特許第5587384号。
PARP阻害以外の活性を有するとして記載されている構造的に関連した化合物が、WO99/47522、EP0695755およびWO96/28447に開示されている。他の構造的に関連した化合物、それらの合成および前駆体が、以下に開示されている:Piersら、J.Org.Chem.2000,65,530;Berlinckら、J.Org.Chem.1998,63,9850;McCortら、Tetrahedron Lett.1999,40,6211;Mahboobiら、Tetrahedron 1996,52,6363;Rewcastleら、J.Med.Chem.1996,39,918;Harrisら、Tetrahedron Lett.1993,34,8361;Moodyら、J.Org.Chem.1992,57,2105,;Ohnoら、Heterocycles 1991,32,1199;Eitelら、J.Org.Chem.1990,55,5368;Krutosikovaら、Coll.Czech.Chem.Commun.1988,53,1770;Muchowskiら、Tetrahedron Lett.1987,28,3453;Jonesら、J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I 1984,2541;Nolandら、J.Org.Chem.1983,48,2488;Jonesら、J.Org.Chem.1980,45,4515;Leonardら、J.Am.Chem.Soc.1976,98,3987;Rashidanら、Arm Khim.Zh.1968,21,793;Abrashら、Biochemistry 1965,4,99;米国特許第5728709号、米国特許第4912107号、EP0768311、JP04230385、WO99/65911、WO99/41276、WO98/09967およびWO96/11933。
神経変性疾患、癌および他のPARPおよびキナーゼ関連疾患を治療的に処置する潜在的役割により、PARPおよびキナーゼ阻害剤は、さらなる発見、調査および開発を必要とする重要な化合物種である。種々のPARPおよびキナーゼ阻害剤が既知であるが、それらの多くは、毒性、低溶解性および限定された有効性等の課題を有し、それらの課題が実際の治療使用を妨げ、有効薬剤へのさらなる開発を妨げている。従って、PARPおよびキナーゼ関連疾患の治療用の新規PARPおよびキナーゼ阻害剤が、現在、緊急に必要とされている。本発明はこの目的および他の重要な目的に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【特許文献1】
米国特許第5,587,384号明細書
【特許文献2】
米国特許第4,912,107号明細書
【特許文献3】
米国特許第5,177,075号明細書
【特許文献4】
欧州特許第0695755号明細書
【特許文献5】
国際公開第96/28447号パンフレット
【特許文献6】
国際公開第99/11622号パンフレット
【特許文献7】
国際公開第99/11623号パンフレット
【特許文献8】
国際公開第99/11624号パンフレット
【特許文献9】
国際公開第99/11628号パンフレット
【特許文献10】
国際公開第99/11644号パンフレット
【特許文献11】
国際公開第99/11645号パンフレット
【特許文献12】
国際公開第99/11649号パンフレット
【特許文献13】
国際公開第92/14453号パンフレット
【特許文献14】
国際公開第99/47522号パンフレット
【特許文献15】
国際公開第99/59973号パンフレット
【特許文献16】
国際公開第99/08680号パンフレット
【特許文献17】
特公平04−230385号公報
【特許文献18】
国際公開第95/24379号パンフレット
【特許文献19】
国際公開第96/11933号パンフレット
【特許文献20】
米国特許第5,728,709号明細書
【特許文献21】
欧州特許第0768311号明細書
【特許文献22】
国際公開第99/59975号パンフレット
【特許文献23】
国際公開第99/65911号パンフレット
【特許文献24】
国際公開第98/09967号パンフレット
【特許文献25】
国際公開第99/41276号パンフレット
【特許文献26】
米国特許第5,166,204号明細書
【特許文献27】
米国特許第6,063,803号明細書
【特許文献28】
米国特許第7,122,679号明細書
【特許文献29】
米国特許第7,169,802号明細書
【特許文献30】
米国特許第7,241,779号明細書
【特許文献31】
国際公開第01/85686号パンフレット
【特許文献32】
国際公開第05/063763号パンフレット
【特許文献33】
国際公開第05/063764号パンフレット
【特許文献34】
米国特許第6,219,447号明細書
【非特許文献】
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり、
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基(該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基(該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、または
C3〜C5ヘテロアリール基、
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する)、
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり、
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり、
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり、
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり、
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基(該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基(該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、または
C3〜C5ヘテロアリール基、
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する)、
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり、
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり、
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり、
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり、
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基(該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基(該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、または
C3〜C5ヘテロアリール基、
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する)、
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり、
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり、
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり、
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり、
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基(該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基(該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、または
C3〜C5ヘテロアリール基、
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する)、
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり、
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり、
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり、
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基(該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基(該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、または
C3〜C5ヘテロアリール基、
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する)、
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり、
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり、
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり、
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり、
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換アリール基(該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基(該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、または
C3〜C5ヘテロアリール基、
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する)、
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり、
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり、
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり、
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり、
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基(該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基(該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、または
C3〜C5ヘテロアリール基、
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する)、
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり、
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり、
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり、
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり、
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基(該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基(該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、または
C3〜C5ヘテロアリール基、
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する)、
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり、
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり、
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり、
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、またはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり、
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
任意の2個の隣接するJ基が結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、Xは独立してOまたはNHであり、pは1または2である。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり、
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基(該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基(該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、または
C3〜C5ヘテロアリール基、
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する)、
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり、
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり、
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり、
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、またはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり、
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
任意の2個の隣接するJ基が結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、Xは独立してOまたはNHであり、pは1または2である。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり、
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基(該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基(該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、または
C3〜C5ヘテロアリール基、
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する)、
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり、
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり、
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり、
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、またはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり、
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
任意の2個の隣接するJ基が結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、Xは独立してOまたはNHであり、pは1または2である。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり、
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基(該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基(該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、または
C3〜C5ヘテロアリール基、
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する)、
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり、
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり、
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり、
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、またはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり、
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
任意の2個の隣接するJ基が結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、Xは独立してOまたはNHであり、pは1または2である。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり、
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基(該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基(該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、または
C3〜C5ヘテロアリール基、
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する)、
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり、
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり、
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり、
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、またはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり、
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
任意の2個の隣接するJ基が結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、Xは独立してOまたはNHであり、pは1または2である。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり、
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基(該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基(該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、または
C3〜C5ヘテロアリール基、
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する)、
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり、
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり、
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり、
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、またはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり、
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
任意の2個の隣接するJ基が結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、Xは独立してOまたはNHであり、pは1または2である。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり、
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基(該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換二環式ヘテロアリール基(該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、または
C3〜C5ヘテロアリール基、
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する)、
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する)、
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり、
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり、
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり、
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、またはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり、
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
任意の2個の隣接するJ基が結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、Xは独立してOまたはNHであり、pは1または2である。
本発明は、部分的に、PARP、VEGFR2、MLK3または他の酵素の阻害に関してかなり有用でありうる新規多環式化合物に関する。該新規化合物を以下にさらに詳しく説明する。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換アリール基(該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換二環式ヘテロアリール基(該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基;
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか;または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する);
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する);または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する);
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり;
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである;
但し、AおよびBの一方がC(=O)であり、EおよびFが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、AおよびBの他方はC(=O)以外であるものとし;AおよびBがC(=O)であり、YおよびZが、それらが結合している原子と共に非置換インドール−2,3−ジイルを形成し、R2が水素である場合、EおよびFは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする)。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり;
YおよびZは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換アリール基(該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換二環式ヘテロアリール基(該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
C3〜C5ヘテロアリール基;
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか;または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する);
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する);または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する);
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり;
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり;
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、またはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり;
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
任意の2個の隣接するJ基が結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、Xは独立してOまたはNHであり、pは1または2である;
但し、AおよびBの一方がC(=O)であり、EおよびFが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、AおよびBの他方はC(=O)以外であるものとし;AおよびBがC(=O)であり、YおよびZが、それらが結合している原子と共に非置換インドール−2,3−ジイルを形成し、R2が水素である場合、EおよびFは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする)。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり;
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか;または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する);
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する);または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する);
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり;
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルであり;
D1およびD2はそれぞれ独立して、N(X)1、N(X)2、C(R1)(X1)、C(R1)(X2)、C(=O)、SまたはOであり;
X1およびX2はそれぞれ独立して、以下であるか:
水素、ハロ、基J、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル;
置換または非置換C3〜C7シクロアルキル(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C2〜C6ヘテロシクロアルキル(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換アリール(該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換ヘテロアリール(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
X1およびX2は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する))。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり;
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか;または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する);
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する);または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する);
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり;
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
任意の2個の隣接するJ基が結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、式中、Xは独立してOまたはNHであり、pは1または2であり;
D1およびD2はそれぞれ独立して、N(X)1、N(X)2、C(R1)(X1)、C(R1)(X2)、C(=O)、SまたはOであり;
X1およびX2はそれぞれ独立して、以下であるか:
水素、ハロ、基J、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル;
置換または非置換C3〜C7シクロアルキル(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C2〜C6ヘテロシクロアルキル(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換アリール(該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換ヘテロアリール(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
X1およびX2は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する))。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH2、CH(OR3)、またはCH(SR3)であり;
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C3〜C5ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の置換基Jを有する);
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2である。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH2、CH(OR3)、またはCH(SR3)であり;
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する);または
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する)。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり;
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか;または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する);
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する);または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する);
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり;
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルであり;
D1およびD2はそれぞれ独立して、C(X)1、C(X)2、またはNであり;
D1およびD2はそれぞれ独立して、N(X)1、N(X)2、C(R1)(X1)、C(R1)(X2)、C(=O)、SまたはOであり;
X1およびX2はそれぞれ独立して、以下であるか:
水素、ハロ、基J、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル;
置換または非置換C3〜C7シクロアルキル(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C2〜C6ヘテロシクロアルキル(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換アリール(該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換ヘテロアリール(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
X1およびX2は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
但し、AおよびBの一方がC(=O)であり、EおよびFが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、AおよびBの他方はC(=O)以外であるものとし;AおよびBがC(=O)であり、D1およびD2がC(X)1またはC(X)2であり、X1およびX2が、それらが結合している原子と共に非置換フェニルを形成し、R2が水素である場合、EおよびFは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする)。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり;
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか;または
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の基Jを有する);
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する);または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する);
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり;
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
任意の2個の隣接するJ基が結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、式中、Xは独立してOまたはNHであり、pは1または2であり;
D1およびD2はそれぞれ独立して、C(X)1またはC(X)2であり;
X1およびX2はそれぞれ独立して、以下であるか:
水素、ハロ、基J、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル;
置換または非置換C3〜C7シクロアルキル(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C2〜C6ヘテロシクロアルキル(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換アリール(該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換ヘテロアリール(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
X1およびX2は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
但し、AおよびBの一方がC(=O)であり、EおよびFが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、AおよびBの他方はC(=O)以外であるものとし;AおよびBがC(=O)であり、D1およびD2がC(X)1またはC(X)2であり、X1およびX2が、それらが結合している原子と共に非置換フェニルを形成し、R2が水素である場合、EおよびFは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする)。
Aは、C(=O)、CH2、CH(OR3)、またはCH(SR3)であり;
Bは、C(=O)であり;
EおよびFはそれぞれ独立して、CH3であるか;または
EおよびFは、それらが結合している炭素原子と共に、C5シクロアルキル基を形成する。
Aは、C(=O)であり;
Bは、CH2であり;
EおよびFは、それらが結合している炭素原子と共に、C5シクロアルキル基を形成する。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH2、CH(OR3)、またはCH(SR3)であり;
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C3〜C5ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の置換基Jを有する);
基Gは、先に定義した通りである。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH2、CH(OR3)、またはCH(SR3)であり;
EおよびFは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する);または
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する);
但し、AおよびBの一方がC(=O)であり、EおよびFが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、AおよびBの他方はC(=O)以外であるものとし;AおよびBがC(=O)であり、D1およびD2がC(X)1またはC(X)2であり、X1およびX2が、それらが結合している原子と共に非置換フェニルを形成し、R2が水素である場合、EおよびFは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり;
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか;または
EおよびFは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する);または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する);
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり;
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルであり;
X1およびX2はそれぞれ独立して、以下であるか:
水素、ハロ、基J、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル;
置換または非置換C3〜C7シクロアルキル(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C2〜C6ヘテロシクロアルキル(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換アリール(該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換ヘテロアリール(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
X1およびX2は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
但し、AおよびBの一方がC(=O)であり、EおよびFが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、AおよびBの他方はC(=O)以外であるものとし;AおよびBがC(=O)であり、X1およびX2が、それらが結合している原子と共に非置換フェニルを形成し、R2が水素である場合、EおよびFは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり;
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか;または
EおよびFは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する);または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する);
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり;
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
任意の2個の隣接するJ基が結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、式中、Xは独立してOまたはNHであり、pは1または2であり;
X1およびX2はそれぞれ独立して、以下であるか:
水素、ハロ、基J、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル;
置換または非置換C3〜C7シクロアルキル(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C2〜C6ヘテロシクロアルキル(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換アリール(該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換ヘテロアリール(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
X1およびX2は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
但し、AおよびBの一方がC(=O)であり、EおよびFが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、AおよびBの他方はC(=O)以外であるものとし;AおよびBがC(=O)であり、X1およびX2が、それらが結合している原子と共に非置換フェニルを形成し、R2が水素である場合、EおよびFは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり;
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか;または
EおよびFは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する);または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する);
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Vは、N(R1)、OまたはSであり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり;
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルであり;
但し、AおよびBの一方がC(=O)であり、EおよびFが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、AおよびBの他方はC(=O)以外であるものとし;AおよびBがC(=O)であり、VがNHであり、JおよびR2が水素である場合、EおよびFは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、N=CR3、SOまたはSO2であり;
EおよびFはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか;または
EおよびFは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し:
置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換C3〜C6ヘテロシクロアルキル基(該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);
環内に少なくとも1個の基Gを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基(Gを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の置換基Jを有する);
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の基Jを有する);または、
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の基Jを有する);
Gは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり;
Vは、N(R1)、OまたはSであり;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、または少なくとも1個の置換基Jを有するアリールであり;
Jは、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり;
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
任意の2個の隣接するJ基が結合して−X−(CH2)p−X−を形成することができ、Xは独立してOまたはNHであり、pは1または2であり;
但し、AおよびBの一方がC(=O)であり、EおよびFが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、AおよびBの他方はC(=O)以外であるものとし;AおよびBがC(=O)であり、VがNHであり、JおよびR2が水素である場合、EおよびFは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはN−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、C(=O)NR3、SOまたはSO2であり;
EおよびFは、それらが結合している炭素原子と共に、置換または非置換C4〜C7シクロアルキル基(該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)を形成し;
R1は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、または低級アリールスルホニルであり;
R2は、水素、低級アルキル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルであり;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素または低級アルキルであり;
Jは、各場合に独立して、J3−(J2)n−(J1)m−であり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり;
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり;
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、NO2、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
X1およびX2は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する:
置換または非置換アリール基(該置換アリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有する)。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)であり;
EおよびFは、それらが結合している炭素原子と共に、置換または非置換C5シクロアルキル基を形成し、該置換シクロアルキル基は少なくとも1個の置換基Jを有し;
R1は、水素であり;
R2は、水素、低級アルキル、または少なくとも1個の置換基J4を有する低級アルキルであり;
Jは各場合に独立して、J3−(J2)n−(J1)m−であり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり;
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、NO2、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
J4は各場合に独立して、J7−(J6)n−(J5)m−であり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり;
J5およびJ6はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
J7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、NO2、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
X1およびX2は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する:
置換または非置換フェニル基(該置換フェニル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有し、該ヘテロアリールはピリジンまたはピリジン−N−オキシドである)。
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)であり;
EおよびFは、それらが結合している炭素原子と共に、置換または非置換C5シクロアルキル基を形成し;
R1は、水素、または少なくとも1個の置換基Jを有する低級アルキルであり;
R2は、少なくとも1個の置換基J4を有する低級アルキルであり;
Jは各場合に独立して、J3−(J2)n−(J1)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり;
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、NO2、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
J4は各場合に独立して、J7−(J6)n−(J5)mであり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり;
J5およびJ6はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルコキシ、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
J7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、NO2、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
X1およびX2は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する:
置換または非置換フェニル基(該置換フェニル基は少なくとも1個の置換基Jを有する);または
置換または非置換ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有し、該ヘテロアリールはピリジンまたはピリジン−N−オキシドである)。
PARP酵素活性の測定
[32P]NAD+からの放射性標識ADP−リボース単位の、タンパク質受容体、例えばヒストンまたはPARP自体への移動によって、PARP活性を監視した。検定混合物は、100mM Tris(pH8.0)、2mM DTT、10mM MgCl2、20ug/mL DNA(音波処理によって切れ目を入れた)、20mg/mLヒストンH1、5ng組換えヒトPARP、および阻害剤またはDMSO(<2.5%(v/v))を最終容量100μLで含有していた。2uCi[32P]NAD+/mLを補充した100μM NAD+の添加によって反応を開始し、室温で12分間維持した。検定を、100μMの50%TCAの添加によって終了し、放射性標識沈殿物を96穴濾板(Millipore,MADP NOB 50)で収集し、25%TCAで洗浄した。ポリADP−リボシル化タンパク質に対応する酸不溶性放射能の量を、Wallac MicroBetaシンチレーションカウンタで定量した。
VEGFR2キナーゼ酵素活性の測定
96穴FluoroNUNC MaxiSorpプレートを、Tris−緩衝生理食塩水(TBS)中40μg/mLの濃度の組換えヒトPLC−γ/GST基質溶液100μL/穴でコーティングした。50mM HEPES(pH7.4)、30μM ATP、10mM MnCl2、0.1%BSA、2%DMSO、および150ng/mL組換えヒトバキュロウイルス発現ヒトVEGFR2細胞質ドメイン(使用前に30μM ATPおよび10mM MnCl2の存在下4℃で60分間にわたって前もって燐酸化した)を含有する100μL検定混合物中で、VEGFR2活性を検定した。キナーゼ反応を37℃で15分間進めた。ユーロピウム標識抗ホスホチロシン検出抗体を、ブロック緩衝液(block buffer)(TBST中3%BSA)中1:5000希釈で添加した。37℃で1時間後、100μLの増強溶液(enhancement solution)(Wallac #1244−105)を添加し、プレートをゆっくり撹拌した。5分後、BMG PolarStar(Model #403)を用い、それぞれ340nmおよび615nmの励起波長および発光波長、収集遅延(collection delay)400μ秒および積分時間400μ秒を使用して、得られた溶液の時間分解蛍光を測定した。
MLK3酵素活性の測定
MLK3の活性検定を、Millipore Multiscreenプレートで行った。各50μLの検定混合物は、50mM HEPES(pH7.0)、1mM EGTA、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM β−グリセロホスフェート、100μM ATP、1μCi[γ−32P]ATP、0.1%BSA、500μg/mLミエリン塩基性タンパク質、2%DMSO、種々の濃度の被験化合物、および2μg/mLのバキュロウイスルヒトGST−MLK1キナーゼドメインを含有していた。試料を37℃で15分間インキュベーションした。反応を、氷冷50%TCAの添加によって停止し、タンパク質を4℃で30分間沈殿させた。Wallac MicroBeta 1450 Plusシンチレーションカウンタで計数する前に、プレートを1〜2時間平衡させた。
阻害剤のIC50の測定
阻害剤の存在下のPARP、VEGFR2またはMLK3活性を、DMSOのみの存在下の活性と比較することによって、一点阻害データを計算した。阻害パーセントを、化合物濃度のlog10に対してプロットすることによって、化合物の阻害曲線を形成した。以下のようなGraphPad PrismにおけるS字状用量−応答(変動傾斜(variable slope))等式を用いる非線形回帰によって、IC50値を計算した:
y=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10(logIC 50 −x)*ヒルスロープ)
(式中、yは化合物の所定濃度における%活性であり、xは化合物濃度の対数であり、ボトムは試験した最低化合物濃度における%阻害であり、トップは試験した最高化合物濃度における%阻害である)。ボトムおよびトップの数値は、それぞれ0および100に設定した。IC50値を、少なくとも3つの別々の測定の平均として示した。
BがCOであり、JがHであり、VがNR1であり、EおよびFが、それらが結合している原子と共にシクロペンチル基を形成する式IVの化合物1a〜1vについての、PARP阻害データ。A、R2およびR1は以下に記載のように変化する。
BがCOであり、R2がHであり、VがNHであり、EおよびFが、それらが結合している原子と共にシクロペンチル基を形成する式IVの化合物2a〜5gについての、PARP阻害データ。AおよびJは以下に記載のように変化する。
VがNR1である式IVの化合物1a、5aおよび6b〜pについての、PARP阻害データ。
VがNR1である式IVの化合物11a〜13bについての、VEGFR2およびMLK3阻害データ。
JがHであり、R2がHである式IVの化合物14および15についての、PARP、VEGFR2およびMLK3阻害データ。
R2がHである式IVの化合物14aおよび14bについての、PARP阻害データ。
BがCOであり、VがNHであり、R2がHであり、E−F=(CH2)3である式IVの化合物15a〜15mについての、PARP阻害データ。
出発物質および中間体の合成
出発物質、中間体および阻害剤の合成に使用される方法および物質は以下の通りである。薄層クロマトグラフィは、シリカゲルプレート(MK6F 60A、寸法1×3インチ、層の厚さ250mm;Whatman Inc.,Whatman House,UK)上で行った。分取薄層クロマトグラフィは、シリカゲルプレート(寸法20×20インチ、層の厚さ1000ミクロン;Analtech,Newark,NJ)上で行った。分取カラムクトマトグラフィは、Merck,Whitehouse Station,NJ,シリカゲル、40〜63mm、230〜400メッシュを使用して行った。HPLCは、以下の条件で行った:1)溶媒:A=水中0.1%TFA;B=アセトニトリル中0.1%TFA(10〜100%B、20分間または10〜95%B、20.5分間)、2)カラム:zorbax Rx−C8(4.6mm×15cm)、3)流量:1.6mL/分。1HNMRスペクトルは、テトラメチルシランを内標準として使用してGE QE Plus測定器(300MHz)で記録した。電気スプレー質量スペクトルは、VG platform II測定器(Fisons Instruments)で記録した。
中間体Dを以下の方法で生成した。アセトン(150mL)中の化合物C(20g、99.50mmol)の溶液に、2N HCl(20mL)を10分間にわたってゆっくり添加した。混合物をさらに10分間撹拌し、水(300mL)をそれに添加した。静置後に、沈殿物がゆっくり生じた。沈殿物を濾過し、水−アセトン混合物(2:1、3×50mL)で洗浄し、真空乾燥して、13.57gのDを得、これをどのようなさらなる精製も行わずに次の工程に使用した。合わした母液および洗液は、静置後に、さらに3.72gの白色固形物を生じた。Dの物理的特性は以下を含む:融点166〜167℃;1H−NMR(DMSO−d6)δ8.12(br.s,1H),7.57(d,1H),7.33(d,1H),7.16(t,1H),7.06(t,1H),6.42(s,1H),6.01(s,1H),2.79(m,2H),2.60(m,2H),2.08(五重項,2H).分析試料をシリカゲル上でのクロマトグラフィ(ヘキサン−エーテル、80:20)によって精製した。C13H13Nの分析:計算値:C、85.21;H、7.15;N、7.64 実測値:C、85.08;H、7.16;N、7.64
中間体Fを以下の方法で生成した。化合物D(13.57g、74.20mmol)およびE(14.4g、148mmol)の混合物を充分に混合し、封管中で190℃において正味で(neat)1時間加熱し、室温に冷却し、冷メタノールですりつぶし、濾過した。残渣を冷メタノールで数回洗浄し、高真空下に乾燥して、10.30gの化合物Fを得、これをどのようなさらなる精製も行わずに次の工程に使用した。化合物Fは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:1H−NMR(DMSO−d6)δ11.15(s,1H),10.89(s,1H),7.65(d,1H),7.23(d,2H),6.91(m,2H),4.24(d,1H),3.30(m,2H),2.60(m,1H),2.14(m,1H),1.92(m,1H),1.45(m,3H),1.13(m,1H).MS m/e 279(M−H)−.
化合物G(1a、5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン)を、以下の方法で生成した。化合物F(10.20g、36.42mmol)、DDQ(20.7g、91.18mmol)およびトルエン(100mL)の混合物を、封管中60℃で一晩加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液をメタノール(全量250mL)で数回洗浄して、全ての副生成物を除去した。高真空下に乾燥して、7.8gの化合物G(1a)を得、これをどのようなさらなる精製も行わずに使用した。1aとしても同定される化合物Gは、以下を示す黄色非晶質固形物として生じる:Rt10.90分;1H−NMR(DMSO−d6)δ11.80(s,1H),10.90(s,1H),8.70(s,1H),7.50(m,2H),7.20(t,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H);MS m/e 275(M−H).
以下の実施例は、本発明の範囲に含まれる前駆体および化合物の生成を示す。
1bの製造
乾燥DMF(2mL)中の水素化ナトリウム(油中60%、0.016g、0.4mmol)のスラリーに、乾燥DMF(3mL)中の1a(0.1g、0.36mmol)をゆっくり添加した。H2ガスの発生が止んだ後、乾燥DMF(1mL)中のベンジル3−メシルプロピルエーテル(0.11g、0.45mmol)を反応フラスコに添加した。混合物を60℃で1.5時間撹拌し、氷水(約10g)に注ぎ、酢酸エチル(2×15ml)に抽出した。合わした有機相を水(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、濃縮して、残渣を得、これをエーテル−ヘキサン(1:1、5mL)ですりつぶして、固形物を得た。固形物をメタノールで洗浄し、乾燥して、0.046gの1bを得た。化合物1bは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt17.92分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ11.90(s,1H),8.70(d,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),7.10(m,5H),4.30(s,2H),3.70(t,2H),3.50(t,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(m,2H),1.80(m,2H);MS m/e 423(M−H)。
1cの製造
乾燥DMF(2mL)中の水素化ナトリウム(油中60%、0.016g、0.4mmol)のスラリーに、乾燥DMF(3mL)中の1a(0.1g、0.36mmol)をゆっくり添加した。H2ガスの発生が止んだ後、乾燥DMF(1mL)中のベンジル4−ブロモブチロニトリル(0.08g、0.54mmol)を反応フラスコに添加した。混合物を60℃で1.5時間撹拌し、氷および水の混合物(約10g)に注ぎ、濾過した。残渣をメタノールで洗浄し、乾燥して、0.08gの1cを得た。1cは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt14.31分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ11.90(s,1H),8.70(d,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),3.70(t,2H),3.25(2組のt,4H),2.50(t,2H),2.25(m,2H),1.90(m,2H);MS m/e 342(M−H)。
1dの製造
乾燥DMF(4mL)中の水素化ナトリウム(油中60%、0.088g、2.2mmol)のスラリーに、乾燥DMF(3mL)中の1a(0.55g、2mmol)をゆっくり添加した。H2ガスの発生が止んだ後、乾燥DMF(3mL)中の1−クロロ−3−ヨードプロパン(0.49g、0.54mmol)を反応フラスコに添加した。混合物を100℃で6時間撹拌し、濃縮して、より少ない量にし、氷および水の混合物(約20g)に注ぎ、濾過した。残渣をメタノールで洗浄し、乾燥して、0.4gの1dを得た。化合物1dは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt16.59分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ11.90(s,1H),8.70(d,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),3.70(m,4H),3.25(2組のt,4H),2.25(m,2H),2.10(m,2H);MS m/e 351および353(塩素の異なる同位体についてのM−H)。
1eの製造
乾燥DMF(10mL)中の1b(0.042g、0.1mmol)の溶液を、Pd(OH)2(0.020g)および1滴の濃HClの存在下に、40psiで2時間、Paar装置で水素化した。次に、反応混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過し、濃縮して、残渣を得、これをメタノールですりつぶして、0.018gの1eを得た。化合物1eは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt12.18分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ11.90(s,1H),8.70(d,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),3.70(t,2H),3.50(t,2H),3.40(広幅,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(m,2H),1.80(m,2H);MS m/e 333(M−H)。
1fの製造
エタノール(4mL)中の1d(0.062g、0.18mmol)およびピペリジン(0.06g、0.7mmol)の混合物を、封管中で3日間加熱した(80〜85℃)。冷却した後、反応混合物を、氷および水の混合物(約20g)に注ぎ、濾過した。残渣を乾燥し、メタノール(5mL)に溶解し、ブラックカーボンで処理した。濾過し、溶媒を蒸発して、0.005gの1fを得た。化合物1fは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt10.63分;MS m/e 402(M+H)。
1gの製造
エタノール(2mL)中の1d(0.066g、0.19mmol)および過剰のモルホリンの混合物を、封管中で3日間加熱した(80〜85℃)。冷却した後、反応混合物を濃縮し、メタノール(3mL)に取り、0℃に冷却した。次に、その溶液に水を滴下して、固形物を得、これを濾過し、酢酸エチルに再溶解した。乾燥し、溶媒を蒸発して、0.019gの1gを得た。化合物1gは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt12.91分;1H−NMR(DMSO−d6)δ11.90(s,1H),8.70(d,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),3.70(t,2H),3.25(m,6H),2.25(m,10H),1.80(m,2H);MS m/e 404(M+H)。
1hの製造
エタノール(2mL)中の1d(0.052g、0.15mmol)および過剰のジエチルアミンの混合物を、封管中で3日間加熱した(80〜85℃)。冷却した後、反応混合物を氷および水の混合物(約20g)に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下に乾燥して、0.015gの1hを得た。合わした母液および洗液を静置した後、さらに0.014gの1hを得た。化合物1hは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt10.47分;1H−NMR(CDCl3)δ9.00(d,1H),8.30(s,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),3.70(t,2H),3.30(t,2H),3.10(t,2H),2.25(m,6H),2.30(m,2H),1.90(m,2H),1.00(t,6H);MS m/e 390(M+H)。
1jの製造
乾燥DMF(1mL)中の水素化ナトリウム(油中60%、0.008g、0.2mmol)のスラリーに、乾燥DMF(2mL)中の1a(0.05g、0.18mmol)をゆっくり添加した。H2ガスの発生が止んだ後、乾燥DMF(3mL)中のフェニルスルホニルクロリド(0.035g、0.2mmol)を反応フラスコに添加した。混合物を60℃で1時間撹拌し、氷水(約20g)に注ぎ、濾過した。残渣を水およびメタノールで順次に洗浄し、乾燥して、0.036gの1jを得た。化合物1jは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt16.19分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.10(s,1H),8.70(d,1H),8.10(d,2H),7.70(m,3H),7.50(m,2H),7.30(t,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(m,2H);MS m/e 415(M−H)。
1kの製造
乾燥DMF(2mL)中の水素化ナトリウム(油中60%、0.048g、1.2mmol)のスラリーに、乾燥DMF(4mL)中の1a(0.3g、1.1mmol)をゆっくり添加し、混合物を30分間撹拌した。別のフラスコにおいて、乾燥DMF(5mL)中のBoc−Lys(Boc)ジシクロヘキシルアミン塩(1.16mmol、2.2mmol)、TBTU(0.71g、2.2mmol)、NMM(0.22g、2.2mmol)の混合物を、30分間撹拌し、第一反応フラスコに添加した。混合物を1時間撹拌し(HPLCが70%の新規生成物を示した)、氷および水の混合物(約20g)に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下に乾燥し、ジオキサン(3mL)に溶解し、それをジオキサン中の4N HCl(3mL)に添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、残渣を数回ジオキサン、次にエーテルで洗浄した。高真空下に乾燥して、0.1gの1kを得た。化合物1kは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt5.93分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),8.80(d,1H),8.70(広幅,3H),8.00(広幅,3H),7.60(m,2H),7.30(t,1H),5.00(広幅,1H),3.25(m,4H),2.70(広幅,2H),2.25(m,2H),2.00(2組の広幅,2H),1.50(広幅m,4H);MS m/e 406(M+2H)。
1lの製造
この化合物は、1kの合成に関して先に記載したのと同じ手順に従って製造した。即ち、0.1gの1aおよび0.14gのBoc−β−アラニンから開始して、0.025gの1lを得た。1lは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt7.45分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),8.70(d,1H),8.00(広幅,3H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),3.30(t,2H),3.25(m,6H),2.25(m,2H);MS m/e 348(M+H)。
1mの製造
この化合物は、1kの合成に関して先に記載したのと同じ手順に従って製造した。即ち、0.1gの1aおよび0.13gのBoc−グリシンから開始して、0.028gの1mを得た。化合物1mは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt7.14分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),8.70(d,1H),8.30(広幅,3H),7.60(m,2H),7.30(t,1H),4.30(s,2H),3.25(m,4H),2.25(m,2H);MS m/e 334(M+H)。
1pの製造
乾燥DMF(2mL)中の水素化ナトリウム(油中60%、0.08g、2mmol)のスラリーに、乾燥DMF(4mL)中の1a(0.5g、1.8mmol)をゆっくり添加した。H2ガスの発生が止んだ後、乾燥DMF(2mL)中のベンジル2−ブロモアセテート(0.46g、2mmol)を、反応フラスコに添加した。混合物を60℃で1時間撹拌し、氷および水の混合物(約20g)に注ぎ、濾過した。次に、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(トルエン中20%THF)によって精製して、0.2gの1pを得た。化合物1pは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt14.59分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),8.50(d,1H),7.50(m,2H),7.25(m,6H),5.10(s,2H),4.50(s,2H),3.25(m,4H),2.25(m,2H);MS m/e 423(M−H)。
1nの製造
乾燥DMF(2mL)中の水素化ナトリウム(油中60%、0.029g、0.73mmol)のスラリーに、乾燥DMF(3mL)中の1a(0.17g、0.6mmol)をゆっくり添加した。H2ガスの発生が止んだ後、乾燥DMF(1mL)中のベンジル2−ブロモエチルエーテル(0.16g、0.73mmol)を、反応フラスコに添加した。混合物を60℃で4時間撹拌し、氷および水の混合物(約10g)に注ぎ、濾過した。次に、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(トルエン中20%THF)によって精製して、0.13gの1nを得た。化合物1nは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt14.62分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ11.90(s,1H),8.50(d,1H),7.50(m,2H),7.20(m,6H),4.50(s,2H),3.70(重複dd,2H),3.60(重複dd,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H);MS m/e 409(M−H)。
1oの製造
DMF(8mL)中の1n(0.1g、0.24mmol)の溶液を、Pd(OH)2(0.025g)および1滴の濃HClの存在下、45psiで16時間、Paar装置で水素化した。次に、反応混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過し、濃縮して、0.077gの対応する脱ベンジル生成物を黄色非晶質固形物として得た;Rt10.37分;
1H−NMR(DMSO−d6) d 11.90(s,1H),8.75(d,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),4.80(t,1H),3.60(m,4H),3.25(2組のt,4H),2.25(m,2H).MS m/e 319(M−H).
前記の生成物(0.052g、0.163mmol)を、p−トルエンスルホニルクロリド(0.214g、1.122mol)およびピリジン(3mL)の存在下、対応するp−トルエンスルホニル誘導体(0.07g)に変換した。次に、THF(2mL)および過剰のジエチルアミン中のこの化合物(0.05g)の溶液を、封管中で2日間還流した。過剰の溶媒および試薬を除去した。残渣をメタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.20gの1oを得た。化合物1oは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt9.06分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ11.90(s,1H),8.75(d,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),3.60(t,2H),3.25(2組のt,4H),2.60(t,2H),2.50(q,4H),2.25(m,2H),0.80(t,6H);MS m/e 376(M+H)。
1qの製造
MeOH−DMF(1:1、10mL)中の1p(0.030g、0.071mmol)の溶液を、10%Pd−C(DeGussa型、50%水分)の存在下、40psiで15分間、Paar装置で水素化した。次に、反応混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過し、濃縮して、0.025gの1pを得た。化合物1pは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt10.36分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),8.75(d,1H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),4.25(s,2H),4.00−3.00(広幅,1H),3.25(m,4H),2.25(m,2H);MS m/e 333(M−H)。
1rの製造
乾燥DMF(2mL)中の1q(0.20g、0.060mmol)の溶液に、0℃で、EDCI(0.012g、0.063mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌し、それに、HOBt−アンモニア錯体(0.017g、0.112mmol;錯体1.12gを、1.30gのHOBtと1.1mLの28%水酸化アンモニウムとのアセトン10mL中での反応、次に、溶媒の除去によって、生成した)を添加した。氷浴を除去し、混合物を一晩撹拌した。次に、それを氷および水の混合物(約10g)に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下で乾燥させて、0.012gの1rを得た。化合物1rは黄色固形物として特徴づけられる;Rt9.28分;MS m/e 332(M−H)。
1sの製造
乾燥DMF(2mL)中の水素化ナトリウム(油中60%、0.016g、0.4mmol)のスラリーに、乾燥DMF(3mL)中の1a(0.1g、0.36mmol)をゆっくり添加した。H2ガスの発生が止んだ後、乾燥DMF(1mL)中のN−ブロモメチルフタルイミド(0.096g、0.4mmol)を、反応フラスコに添加した。混合物を60℃で一晩撹拌し、氷および水の混合物(約10g)に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.1gの1sを得た。1sは黄色固形物として特徴づけられる:Rt13.07分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),8.75(d,1H),7.80(m,4H),7.50(m,2H),7.25(t,1H),5.50(s,2H),3.25(m,4H),2.25(m,2H);MS m/e 434(M−H)。
1tの製造
11−メチル−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
DMF(0.2mL)中の化合物5a(20mg、0.076mmol)を、MeI(11.4mg、0.08mmol)およびNaH(60% 8.1mg、0.2mmol)で18時間処理した。水(1mL)を添加した。得られた沈殿物をアセトンで還流し、冷却し、沈殿物を収集して、生成物をオフホワイトの固形物として得た(9mg、43%収率)。
MS m/e 277(M+H)+.NMR(DMSO−d6)δ8.45(s,1H),7.95(d,1H),7.70(d,1H),7.55(t,1H),7.30(t,1H),4.82(s,2H),4.12(s,3H),3.52(t,2H),3.40(t,2H),2.25(五重項,2H)。
1uの製造
11−[ビス(t−ブトキシカルボニル)−L−リシル]−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
ビス(t−ブトキシカルボニル)−リシル誘導体を、1kに関して記載したように生成し、クロマトグラフィ(CH2Cl2−Et2O)によって精製して、黄色ガラス状物を得た。MS m/e 613(M+Na)+。
1vの製造
11−L−リシル−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オンジヒドロクロリド
1uのBOC基を、ジオキサン中の2M HClで加水分解して、生成物を黄褐色固形物として得た。
MS m/e 391(M+H)+,263(M+H−Lysyl)+.NMR(DMSO−d6)δ12.1(s,1H),8.6(s,3H),8.4(s,3H),8.08(1H,d),8.0(s,3H),7.62(d,1H),7.50(t,1H),7.32(t,1H),5.35(s,2H),5.15(m,1H),3.85(m,1H),2.75(m,2H),2.2−1.5(m,6H)。
2aの製造
1a(1g、3.6mmol)、N−ブロモスクシンイミド(0.64g、3.62mmol)および乾燥DMF(20mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物をメタノール(100mL)に注ぎ、濾過した。沈殿した固形物をメタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.97gの2aを得た。生成物は、以下の特性を有する黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt12.39分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),8.70(s,1H),7.60(d,1H),7.50(d,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H);MS m/e 353および355(臭素の異なる同位体についてのM−H)。
2bの製造
1a(0.20g、0.72mmol)、N−クロロスクシンイミド(0.106g、0.75mmol)および乾燥DMF(5mL)の混合物を、封管中60℃で1時間加熱した。冷却した後、反応混合物をメタノール(10mL)に注ぎ、濾過した。沈殿した固形物をメタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.11gの2bを得た。化合物2bは黄色非晶質固形物である:Rt14.06分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),8.70(s,1H),7.50(m,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H);MS m/e 309および301(塩素の異なる同位体についてのM−H)。
2cの製造
5−フルオロインドールで開始して、インドールからの1aの合成に関して記載したのと同じ多工程手順に従って、この化合物を生成した。化合物2cはオレンジ色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt11.50分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ 12.00(s,1H),11.00(s,1H),8.50(d,1H),7.50(m,1H),7.30(t,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 293(M−H)。
2dの製造
1,2−ジクロロエタン(2mL)中のAlCl3(0.072g、0.54mmol)の懸濁液に、0℃で、塩化アセチル(0.042g、0.54mmol)を添加した。1,2−ジクロロエタン(4mL)中の1a(0.050g、0.18mmol)の懸濁液を、反応フラスコにゆっくり添加した。冷却浴を除去し、混合物を4時間撹拌し、氷(約10g)および2N HCl(10ml)の混合物に注ぎ、濾過した。残渣を水で洗浄し、メタノール−水の混合物(4:1、5mL)中で一晩撹拌し、濾過した。少量のメタノールおよびエーテルそれぞれで洗浄し、真空乾燥して、0.023gの2dを得た。化合物2dは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt9.82分(広幅);
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.25(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.00(d,1H),7.50(d,1H),3.25(2組のt,4H),2.70(s,3H),2.25(広幅m,2H);MS m/e 317(M−H)。
2eの製造
この化合物は、2dの合成に関して先に記載したのと同じ手順に従って生成した。即ち、0.050gの1aおよび0.10gのブロモアセチルブロミドから開始して、0.045gの2eを得た。2eは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt10.76分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.30(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.60(d,1H),4.80(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 396(M−H)。
2fの製造
この化合物は、2eの合成に関して先に記載したのと同じ手順に従って生成した。0.2gの1a出発物質に基づいて、0.2gの2fを得た。化合物2fは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt11.96分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.50(s,1H),8.20(d,1H),7.50(d,1H),5.70(q,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H),1.80(d,3H).MS m/e 410(M−H)。
2gの製造
乾燥DMF(2mL)中の2e(0.036g、0.09mmol)、トリエチルアミン(0.010g、0.10mmol)およびN−メチルピペリジン(0.010g、0.10mmol)の混合物を、室温で0.5時間撹拌し、氷および水の混合物(約10g)に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下で乾燥し、0.010gの2gを得た。化合物2gは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt5.77分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.25(s,1H),11.00(s,1H),9.50(s,1H),8.20(d,1H),7.50(d,1H),3.70(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.50(広幅,4H),2.25(広幅m,6H),2,10(t,3H).MS m/e 417(M+H)。
2hの製造
乾燥DMF(2mL)中の2e(0.040g、0.10mmol)、トリエチルアミン(0.011g、0.11mmol)およびモルホリン(0.0096g、0.11mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌し、氷および水の混合物(約10g)に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.019gの2hを得た。化合物2hは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt6.50分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.25(s,1H),11.00(s,1H),9.50(s,1H),8.20(d,1H),7.60(d,1H),3.70(s,2H),3.50(広幅,4H),3.25(2組のt,4H),2.40(広幅,4H),2.25(広幅m,2H);MS m/e 404(M+H)。
2iの製造
乾燥DMF(3mL)中の2e(0.040g、0.1mmol)、トリエチルアミン(0.011g、0.11mmol)およびピペリジン(0.009g、0.11mmol)の混合物を、室温で0.5時間撹拌し、氷および水の混合物(約10g)に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.034gの2iを得た。化合物2iは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt7.32分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.25(広幅,1H),11.00(広幅,1H),9.50(s,1H),8.20(d,1H),7.50(d,1H),3.50(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.40(広幅,4H),2.25(広幅m,2H),1.50(広幅,4H),1.30(広幅,2H).MS m/e 402(M+H)。
2jの製造
乾燥DMF(3mL)中の2e(0.040g、0.1mmol)、トリエチルアミン(0.012g、0.12mmol)およびジエチルアミン(0.009g、0.12mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌し、氷および水の混合物(約10g)に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.026gの2jを得た。化合物2jは濃褐色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt7.04分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.25(広幅,1H),11.00(広幅,1H),9.50(s,1H),8.20(d,1H),7.50(d,1H),3.70(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.60(q,4H),2.25(広幅m,2H),1.00(t,6H).MS m/e 390(M+H)。
2kの製造
乾燥DMF(3mL)中の2e(0.050g、0.13mmol)、トリエチルアミン(0.028g、0.27mmol)およびサルコシンt−ブチルエステルヒドロクロリド(0.025g、0.135mmol)の混合物を、室温で72時間撹拌し、氷および水の混合物(約10g)に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下に乾燥して、0.035gの2kを得た。化合物2kは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt9.20分(広幅);
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.20(d,1H),7.60(d,1H),4.10(s,2H),3.40(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.40(s,3H),2.25(広幅m,2H),1.40(s,9H);MS m/e 461(M+H)。
2lの製造
化合物2k(0.018g、0.039mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.3mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を除去し、酢酸エチル(5mL)を反応フラスコに添加した。固形物がゆっくり生じ、これを濾過し、酢酸エチルで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.016gの2lを得た。化合物2lは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt6.34分(広幅);
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.60(d,1H),4.70(s,2H),3.70(s,2H),3.50(広幅,2H),3.25(2組のt,4H),2.70(s,3H),2.25(広幅m,2H);MS m/e 406(M+H)。
2mの製造
1,2−ジクロロエタン(5mL)中のAlCl3(2.89g、21.7mmol)の懸濁液に、0℃で、1,2−ジクロロエタン(5mL)中の無水琥珀酸(1.086g、10.86mmol)を添加した。1,2−ジクロロエタン(10mL)中の1a(1g、3.62mmol)の懸濁液を、反応フラスコにゆっくり添加した。冷却浴を除去し、混合物を5時間撹拌し、氷(約10g)および2N HCl(10mL)の混合物に注ぎ、濾過した。残渣を水で洗浄し、メタノール−水の混合物(4:1、10mL)中で一晩撹拌し、濾過した。生成物を少量の水およびエーテルで順に洗浄し、真空乾燥して、1.16gの2mを得た。化合物2mは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt9.17分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.30(s,1H),12.10(広幅,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.00(d,1H),7.50(d,1H),3.40(m,2H),3.25(2組のt,4H),2.60(m,2H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 375(M−H)。
2nの製造
乾燥DMF(2mL)中の化合物2e(0.040g、0.1mmol)の溶液に、1,2,4−トリアゾール、ナトリウム誘導体(0.014g、0.14mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、氷および水の混合物(約10g)に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下で濾過して、0.024gの2nを得た。化合物2nは黄色非晶質固形物として特徴づけられる:Rt9.28分;
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.50(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.50(s,1H),8.20(d,1H),8.00(s,1H),7.50(d,1H),6.00(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H);MS m/e 386(M+H)。
2oの製造
CuCN法:2a(0.1g、0.28mmol)、CuCN(0.075g、0.85mmol)および1−メチル−2−ピロリジノン(4mL)の混合物を、封管中175℃で一晩加熱し、室温に冷却し、シリカパッドに通し、濃縮して少量にし、水(20mL)に注いだ。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィ(溶離剤:EtOAc)によって精製して、0.006gの2oを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.40(s,1H),11.00(s,1H),9.00(s,1H),7.80(d,1H),7.60(d,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H);MS m/e 300(M−H)。
2pの製造
3−(アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオンヒドロクロリド
3−シアノ−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン 2o(580mg)を、DMF(58mL)に溶解した。溶液をアンモニアで飽和し、55psiにおいて、新しく調製した(R.Mozingo,Org.Synth.1955 3,181−183)W−2ラネーニッケル(2.4g)で7日間水素化した。追加のラネーニッケルを必要に応じて添加した。触媒およびいくらかの生成物を含有する沈殿物を除去し、溶媒を濾液から蒸発して、オレンジ色粗生成物(408mg)を得た。粗生成物を水(70mL)および1M HCl(1.5mL)に懸濁し、セライト(登録商標)521と混合し、次に、濾過した。残渣を凍結乾燥して、生成物を黄色固形物として得た(288mg、44%収率)。
NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.02(s,1H),8.85(s,1H),8.36(br.s,3H),7.65(m,2H),4.19(br.s,2H),4.00(s,2H),3.28(t,2H),3.21(t,2H),2.31(五重項,2H).NMR(D2O) d 7.58(s,1H),7.24(d,1H),7.03(d,1H),4.07(s,2H),2.10(m,2H),1.90(m,2H),1.65(m,2H).MS m/e 289(M+H−NH3)+,306(M+H)+.C18H15N3O2−2.1 HCl−1.6 H2Oの分析:計算値:C、52.64;H、4.98;N、10.23;Cl、18.13 実測値:C、52.38;H、4.61;N、10.03;Cl、18.29。
2qの製造
ビス−[5(6H),7−ジオキソ−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−3−イルメチル]アミンヒドロクロリド
DMFに溶解させた3−シアノ−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン 2o(115mg)を、前記と同様であるがアンモニアの存在下、水素化した際に、HPLCがダイマー2qおよびモノマー2pの60:40混合物を示した。混合物を0.01M HCl(50mL)と共に撹拌し、濾過した。沈殿物をDMF(15mL)で抽出して、生成物を黄色固形物として得た。
NMR(DMSO−d6)δ10.09(s,2H),9.31(s,2H),8.03(d,2H),7.73(d,2H),4.13(br.s,4H),3.28(t,4H),3.21(t,4H),2.30(五重項,4H).MS m/e 594(M+H)+。
2rの製造
3−(アセチルアミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
EDCI(30mg、0.156mmol)を、DMF(0.5mL)中の3−(アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオンヒドロクロリド(2p、31mg、0.10mmol)、NMM(15μL、13mmol)、HOBT−H2O(16mg、0.10mmol)および酢酸(10mg、0.17mmol)の懸濁液に添加した。全ての固形物が10分間で溶解した。2日後、水(4mL)を添加した。沈殿物を収集し、水、飽和NaHCO3、水、1M HCl、および水で濯ぎ、次に、乾燥して、生成物(2r、23mg、73%収率)を黄褐色固形物として得た。
NMR(DMSO−d6)δ11.92(s,1H),10.95(s,1H),8.71(s,1H),8.43(t,1),7.54(d,1H),7.43(d,1H),4.43(d,2H),3.27(t,2H),3.19(t,2H),2.30(五重項,2H),1.91(s,3H).MS m/e 346(M−H)−。
2sの製造
3−(プロパノイルアミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
2rの製造に使用したのと同様の手順によって、2pおよびプロピオン酸から製造した。
NMR(DMSO−d6)δ11.93(s,1H),10.96(s,1H),8.71(s,1H),8.40(t,1),7.52(d,1H),7.44(d,1H),4.42(d,2H),3.30(t,2H),3.22(t,2H),2.35(五重項,2H),2.22(q,2H),1.11(t,3H).MS m/e 360(M−H)−。
2tの製造
3−(ブタノイルアミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
2rの製造と同様の手順によって、2pおよび酪酸から製造した。
NMR(DMSO−d6)δ11.90(s,1H),10.96(s,1H),8.70(s,1H),8.40(t,1),7.52(d,1H),7.42(d,1H),4.42(d,2H),3.35(t,2H),3.26(t,2H),2.28(quintet,2H),2.15(t,2H),1.60(m,2H),0.89(t,3H).MS m/e 374(M−H)−。
2uの製造
3−(ベンゾイルアミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
2rの製造に関して記載したのと同様の手順によって、2pおよび安息香酸から製造した。
NMR(DMSO−d6)δ11.94(s,1H),10.95(s,1H),9.18(t,1H),9.82(s,1H),7.95(d,1H),7.50(m,6H),4.67(d,2H),3.27(t,2H),3.19(t,2H),2.30(五重項,2H).MS m/e 408(M−H)−。
2vの製造
3−(N−(2−(N−Boc−アミノ)アセチル)アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
2rの製造に関して記載したのと同様の手順によって、2pおよびBOC−グリシンから製造した。
NMR(DMSO−d6)δ11.93(s,1H),10.96(s,1H),8.71(s,1H),8.38(t,1),7.54(d,1H),7.46(d,1H),6.96(br.s,1H),4.45(d,2H),3.61(d,2H),3.27(t,2H),3.19(t,2H),2.33(五重項,2H),1.40(s,9H).MS m/e 461(M−H)−。
2wの製造
3−(N−(4−(N−Boc−アミノ)ブタノイル)アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
2rに関して記載したのと同様の手順によって、2pおよびBOC−4−アミノ酪酸から製造した。
NMR(DMSO−d6)δ11.87(s,1H),10.90(s,1H),8.70(s,1H),8.36(t,1),7.52(d,1H),7.43(d,1H),6.77(br.s,1H),4.41(d,2H),3.24(t,2H),3.17(t,2H),2.93(q,2H),2.29(五重項,2H),2.15(t,2H),1.65(五重項,2H),1.37(s,9H).MS m/e 489(M−H)−。
2xの製造
3−(N−(2−(アミノ)アセチル)アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
この化合物は、ジオキサン中の2M HClでの2vの処理によって製造した。
NMR(D2O)δ7.40(s,1H),7.07(d,1H),6.89(d,1H),4.32(br.s,2H),3.90(br.s,2H),3.76(m,4H),1.99(m,4H),1.65(m,2H).MS m/e 363(M+H)+。
2yの製造
3−(N−(4−(アミノ)ブタノイル)アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
この化合物は、ジオキサン中の2M HClでの2wの処理によって製造した。
NMR(D2O)δ7.36(s,1H),7.03(d,1),6.85(d,1H),4.26(s,2H),3.84(t,2H),3.76(m,2H),3.68(t,2H),3.09(t,2H),2.45(t,2H),2.02(m,4H).2.15(t,2H),1.61(m,2H).MS m/e 391(M+H)+。
2zの製造
3−(N−(3−(メトキシカルボニル)プロパノイル)アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
2rの製造に関して記載したのと同様の手順によって、2pおよび琥珀酸モノメチルから製造した。MS m/e 418(M−H)−。
2aaの製造
3−(N−(4−(メトキシカルボニル)ブタノイル)アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
2rの製造に関して記載したのと同様の手順によって、2pおよびグルタル酸モノメチルから製造した。MS m/e 432(M−H)―。
2abの製造
3−(N−(3−(カルボキシ)プロパノイル)アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
DMF(0.2mL)中の3−(アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオンヒドロクロリド(9.8mg、0.029mmol)およびNMM(9μL、0.082mmol)の懸濁液に、無水琥珀酸(3.1mg、0.031mmol)を添加した。固形物が30分以内で溶解し、次に、新しい沈殿物が形成された。1時間後、1M HClを添加した。沈殿物を収集し、水で濯ぎ、次に、乾燥して、生成物2ab(11.4mg、98%収率)を黄色固形物として得た。MS m/e 404(M−H)―。
2acの製造
3−(N−(4−(カルボキシ)ブタノイル)アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
2abに関して記載したのと同様の手順によって、無水グルタル酸から製造した。MS m/e 418(M−H)―。
2adの製造
3−(N−Boc−アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオン
DMF(1mL)中の3−(アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7−ジオンヒドロクロリド(2p、15mg、0.045mmol)およびジ−t−ブチルジカーボネート(18mg、0.082mmol)の混合物にNMM(14mg、0.14mmol)を添加した。2時間後、混合物を濾過し、水(5mL)を添加した。沈殿物を収集し、3%クエン酸、飽和NaHCO3および水で濯ぎ、次に、乾燥して、生成物(12mg、67%収率)を黄褐色固形物として得た。この固形物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィ(EtOAc)によって精製して、黄色固形物が得られた。
NMR(CDCl3)δ8.78(s,1H),8.34(s,1H),7.49(m,1H),7.31(m,1H),5.00(m,1H),4.51(s,1H),3.40(t,2H),3.16(t,2H),2.39(五重項,2H),1.53(s,9H).MS m/e 404(M−H)−。
2aeの製造
塩化メチレン(2mL)中の5a(0.1g、0.36mmol)の懸濁液に、0℃で、クロロスルホン酸(0.05g、0.4mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、次に、室温で一晩撹拌し、濾過した。残渣を塩化メチレンおよびエーテルで順次に洗浄した。次に、分取HPLCによって精製して、0.008gの2aeを得た。化合物2aeは黄色非晶質固形物である:Rt4.89分(広幅);
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.10(s,1H),7.75(d,1H),7.40(d,1H),3.25(2組のt,4H),2.50(s,1H),2.25(広幅m,2H);MS m/e 355(M−H)。
2afの製造
DMF(2mL)中の実施例5a(26mg、0.10mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(15mg、0.11mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、次に、水(10mL)の攪拌フラスコに滴下した。得られた沈殿物を吸引濾過によって収集し、水(3×5mL)で洗浄し、恒量に乾燥して、15mg(52%)の標記化合物をオフホワイトの固形物として得た。MS:m/e=295/297(M+H)+。
2agの製造
1,4−ジオキサン(15mL)および濃塩酸(15)中の実施例5c(305mg、1.06mmol)のスラリーを、72時間にわたって加熱還流した。ジオキサンを回転蒸発によって除去し、生成物を吸引濾過によって収集し、水で洗浄して中性にし、恒量に空気乾燥して、315mg(97%)の標記化合物を黄褐色〜薄褐色の固形物として得た。MS:m/e=305(M−H)+。
2ahの製造
DMF(5mL)およびエタノール(1mL)中の実施例2ag(75mg、0.25mmol)の溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタンの溶液(ヘキサン中2M、0.6mL、1.2mmol)を添加した。4時間撹拌した後、数滴の氷酢酸を添加し、溶媒を真空除去し、残渣を水(5mL)に懸濁し、凍結乾燥して、11mg(91%)の標記化合物を黄褐色または薄褐色固形物として得た。MS:m/e=319(M−H)+。
2aiの製造
DMF(3mL)中の実施例2ag(20mg、0.065mmol)の懸濁液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、13mg、0.098)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、43mg、0.098mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌し、N,N−ジメチルエチレンジアミン(9mg、0.098mmol)を添加し、撹拌を、1〜3時間、またはHPLC分析によって終了したと考えられるまで、継続した。混合物を濃縮して油状残渣を得、エーテルで充分に洗浄し、0.5N HCl(5mL)に溶解し、濾過して清澄にし、凍結乾燥して、25mg(93%)の標記化合物を得た。MS:m/e=377(M+H)+。
2ajの製造
この化合物は、実施例2aiに関して先に記載した手順に従って製造した。2ag(20mg、0.065mmol)および4−(2−アミノエチル)モルホリン(13mg、0.098mmol)から、29mg(97%)の標記化合物を得た。MS:m/e=419(M+H)+。
2akの製造
この化合物は、実施例2aiに関して先に記載した手順に従って製造し、但し、生成物分離は、反応混合物の酢酸エチル(15mL)での希釈、および得られた沈殿物の酢酸エチル(2×5mL)およびエーテル(5mL)での洗浄によって行った。実施例2ag(20mg、0.065mmol)およびモルホリン(7mg、0.078mmol)から、4mg(17%)の標記化合物を黄褐色固形物として得た。MS:376(M+H)+。
2alの製造
この化合物は、実施例2aiに関して先に記載した手順に従って製造し、但し、生成物分離は、DMFを蒸発させ、残渣をメタノール(3mL)と共に撹拌し、生じた沈殿物を50%メタノール/エーテル(5mL)およびエーテル(5mL)で洗浄することによって行った。実施例2ag(20mg、0.065mmol)および4−(N−メチル−アミノメチル)ピリジン(12mg、0.098mmol)から、18mg(67%)の標記化合物を薄褐色固形物として得た。MS:411(M+H)+。
2amの製造
この化合物は、実施例2aiに関して先に記載した手順に従って製造し、但し、生成物分離は、DMFを蒸発させ、残渣を50%メタノール/エーテル(2mL)と共に撹拌し、生じた沈殿物をエーテル(2×3mL)で洗浄することによって行った。実施例2ag(20mg、0.065mmol)およびN□−メチルヒスタミンジヒドロクロリド(21mg、0.104mmol)から、5mg(19%)の標記化合物を薄褐色固形物として得た。MS:414(M+H)+。
2anの製造
この化合物は、実施例2aiに関して先に記載した手順に従って製造した。実施例2ag(20mg、0.065mmol)および2−(N−メチル−アミノメチル)ピリジン(13mg、0.104mmol)から、27mg(99%)の標記化合物を薄褐色固形物として得た。MS:m/e 411(M+H)+。
2aoの製造
酢酸中の5−トリイソプロピルシリルオキシ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)インドール(0.4g、1mmol)およびマレイミド(0.15g、1.6mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、10%NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を濃縮して、0.31gを得た;MS:m/e 451(M−H)+。HOAc(60mL)および30%H2O2(15mL)中のディールス・アルダー付加生成物(1.2g、2.6mmol)を添加し、次に、50℃で90分間加熱した。次に、混合物を濃縮し、水を添加し、黄褐色固形物を収集した、1.07g;MS:m/e 447(M−H)+。CH3CN(40mL)中の前記カルバゾール(0.3g、0.66mmol)およびTBAF(1M溶液1.67mL、1.67mmol)を、室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、0.13gの2aoを得た。MS:m/e=291(M−H)+。
2apの製造
この化合物は、2aoまたは1aに関して記載したのと同じ一般手順によって製造し、5−メトキシ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)インドールで開始して2apを得た。MS:m/e=305(M−H)。
2aqの製造
この化合物は、2aoまたは1aに関して記載したのと同じ一般手順によって製造し、5−エトキシエトキシ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)インドールで開始して2aqを得た。MS:m/e=363(M−H)。
2arの製造
この化合物は、2aoまたは1aに関して記載したのと同じ一般手順によって製造し、5−ジエチルアミノエチルオキシ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)インドールで開始して標記化合物を得た。MS m/e=392(M−H)+。
2asの製造
この化合物は、2aoまたは1aに関して記載したのと同じ一般手順によって製造し、5−ジメチルアミノエチルオキシ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)インドールで開始して標記化合物を得た。MS m/e=378(M+H)。
2atの製造
この化合物は、2aoまたは1aに関して記載したのと同じ一般手順によって製造し、5−モルホリノエトキシ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)インドールで開始して標記化合物を得た。MS m/e=406(M+H)。
2au〜2bcに関するデータ
2bdの製造
NeubertおよびFishel[Org.Synth.Col.Vol.7,420〜424(1990)]のカルボキシル化手順に従った。塩化オキサリル(1.0mL、1.45g、11.4mmol)を、1,2−ジクロロエタン(20mL)中の塩化アルミニウム(1.50g、11.3mmol)の撹拌懸濁液に20℃で添加した。1分後、1a(1.00g、3.62mmol)を添加し、混合物を40分間撹拌し、次に、20gの氷および水に注ぎ(ガス発生)、10分間撹拌した。沈殿物を真空濾過によって収集し、水、1M HClおよび水で濯ぎ、乾燥して、17%のダイマーケトンで不純化された1.11g(95%収率)の粗2bdを得た。2bdの純粋試料を、Na2CO3稀薄水溶液への懸濁および濾過、次にHClでの酸性化によって得た。数日後、得られたゲルが固体沈殿物を生じ、これを収集し、乾燥した。MS m/e 319(M−H)−;
1HNMR(DMSO−d6)δ2.29(2H,m),3.18(2H,t),3.26(2H,t),7.62(1H,d),8.11(1H,d),9.48(1H,s),11.02(1H,s),12.27(1H,s)。
2be〜2biに関するデータ
2bjの製造
NaBH3CN(60mg、0.95mmol)を、水(6mL)中の2pのヒドロクロリド塩(300mg、0.88mmol)およびホルムアルデヒド水溶液(0.10mL、37%、1.23mmol)の溶液に添加した。2.5時間後、溶液を飽和Na2CO3で塩基性化した。沈殿物を収集し、水で濯ぎ、乾燥して、2bj(207mg、71%収率)を得た。MS m/z 334(M+H)+,289(M−Me2N)+;NMR(DMSO−d6)δ2.30(2H,m),3.18(2H,t),3.26(2H,t),4.08(2H,br.),7.58(2H,Abq),8.82(1H,s),10.95(1H,s),12.01(1H,s)。
2bk−2bxの製造の一般手順
2by〜2cfの製造の一般手順
2cgの製造
塩化オキサリル(0.010mL、14.5mg、0.114mmol)を、DMF(0.28mL)中の粗2bd(28mg、0.0875mmol)に、0℃で添加した。20℃で1時間後、過剰のHClを窒素流で除去し、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミン(24mg、0.27mmol)を添加した。1時間後、沈殿物を収集し、乾燥し、0.5mLの0.1M HClに懸濁した。沈殿物(粗出発物質のダイマーケトンから成る)を捨て、上澄みを凍結乾燥して、2cgのヒドロクロリドを得た。MS m/z 391(M+H)+;NMR(DMSO−d6)δ2.31(2H,m),2.88(6H,d),3.20(2H,t),3.27(2H,t),7.62(1H,d),8.04(1H,d),8.71(1H,br.S),9.37(1H,s),9.65(1H,br.s),11.02(1H,s),12.24(1H,s)。
2ch〜2dfの製造の一般手順
3aの製造
2e(0.03g、0.08mmol)、チオ尿素(0.006g、0.08mmol)およびエタノール(1mL)の混合物を、封管中70℃で1時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールおよびエーテルでそれぞれ数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.025gの3aを得た。化合物3aは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt6.68分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.00(s,1H),7.75(d,1H),7.50(d,1H),7.00(s,1H),3.50(広幅,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 375(M+H)。
3bの製造
2e(0.05g、0.13mmol)、チオアセトアミド(0.01g、0.13mmol)およびエタノール(1mL)の混合物を、封管中70℃で1時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールおよびエーテルでそれぞれ数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.025gの3bを得た。化合物3bは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt10.14分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.00(d,1H),7.70(s,1H),7.50(d,1H),3.25(2組のt,4H),2.70(s,3H),2.25(広幅m,2H);MS m/e 374(M+H)。
3eの製造
2e(0.03g、0.07mmol)、Boc−L−チオシトルリン−OtBu(0.01g、0.13mmol)およびエタノール(1mL)の混合物を、封管中70℃で1時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.010gの3eを得た。化合物3eは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt12.23分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),10.90(s,1H),9.20(s,1H),8.20(広幅,3H),8.00(d,1H),7.80(広幅,1H),7.50(d,1H),6.80(s,1H),4.00(m,1H),3.50(広幅,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H),1.70(broad,4H);MS m/e 646(M+H)。
3cの製造
3b(0.051g、0.136mmol)、N−ブロモスクシンアミド(0.027g、0.152mmol)およびDMF(3mL)の混合物を、室温で72時間撹拌し、冷MeOH(6mL)に注ぎ、濾過した。沈殿した固形物を少量の冷メタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.041gの3cを得た。化合物3cは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt12.90分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),10.90(s,1H),9.40(s,1H),8.00(d,1H),7.60(s,1H),3.25(2組のt,4H),2.70(s,3H),2.25(広幅m,2H);MS m/e 452および454(臭素の異なる同位体についてのM+H)。
3dの製造
実施例2f(0.1g、0.24mmol)、チオ尿素(0.03g、4mmol)およびエタノール(3mL)の混合物を、封管中75〜80℃で一晩加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールおよびエーテルで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.075gの3dを得た。化合物3dは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt8.07分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.00(s,1H),8.80(b,2H),7.70(dd,2H),3.25(2組のt,4H),2.40(s,3H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 389(M+H)。
3fの製造
3e(0.060g、0.093mmol)、トリフルオロ酢酸(1mL)および水(2滴)の混合物を、室温で2時間撹拌した。過剰の試薬を除去し、残渣を酢酸エチル(5mL)ですりつぶして、固形物を得た。濾過し、高真空下で乾燥して、0.048gの3fを得た。化合物3fは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt6.64分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),10.90(s,1H),9.20(s,1H),7.90(d,1H),7.60(d,1H),6.90(s,1H),3.70(広幅,1H),3.60(広幅,4H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H),1.70(広幅,4H);MS m/e 490(M+H)。
3gの製造
2e(0.053g、0.133mmol)、2−イミノ−4−チオビウレット(0.017g、0.144mmol)およびエタノール(3mL)の混合物を、封管中70℃で一晩加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.055gの3gを得た。化合物3gは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt8.25分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),10.90(s,1H),9.30(s,1H),8.20(広幅,4H),8.00(d,1H),7.60(d,1H),7.50(s,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H);MS m/e 417(M+H)。
3hの製造
2e(0.05g、0.126mmol)、メチルチオ尿素(0.016g、0.133mmol)およびエタノール(3mL)の混合物を、封管中75〜80℃で1時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.03gの3hを得た。化合物3hは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt7.92分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.10(s,1H),7.80(d,1H),7.50(d,1H),7.00(s,1H),3.75(広幅,1H),3.25(2組のt,4H),2.40(s,3H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 389(M+H)。
3iの製造
2e(0.05g、0.126mmol)、アセチルチオ尿素(0.012g、0.133mmol)およびエタノール(3mL)の混合物を、封管中75〜80℃で1時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.044gの3iを得た。化合物3iは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt10.57分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.00(d,1H),7.60(d,1H),7.40(s,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H),2.10(s,3H).MS m/e 415(M−H)。
3jの製造
2e(0.037g、0.093mmol)、N−ベンジルオキシチオグリシンアミド(0.028g、0.125mmol)およびエタノール(3mL)の混合物を、封管中75〜80℃で1時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、エタノールで洗浄して、0.029gの3jを得た。化合物3jは褐色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt12.81分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.30(t,1H),8.00(d,1H),7.80(s,1H),7.60(d,1H),7.30(m,5H),5.00(s,2H),4.50(広幅,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 545(M+Na),523(M+H)。
3kの製造
3j(0.06g、0.115mmol)およびHOAc中30%HBr(0.8mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。過剰の試薬を除去し、残渣をエーテルですりつぶして、0.052gの3kを得た。化合物3kは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt7.36分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.60(広幅,3H),8.10(d,1H),8.00(s,1H),7.60(d,1H),4.50(広幅,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 389(M+H)。
3lの製造
2e(0.2g、5.037mmol)、アセチルグアニジン(0.153g、1.51mmol)およびDMF(3mL)の混合物を、封管中60℃で1.5時間加熱し、高真空下に濃縮し、水ですりつぶして、0.189gの粗物質を得た。この物質を、熱いエタノール(3×75mL)で洗浄し、高真空下で乾燥して、0.039gの3lを得た。化合物3lは褐色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt7.41分;1H−NMR(DMSO−d6)δ11.80(s,1H),11.60(s,1H),11.30(s,1H),10.80(s,1H),9.10(s,1H),7.80(d,1H),7.50(d,1H),7.20(s,1H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H),2.10(s,3H).MS m/e 400(M+H)。
3mの製造
DMF(1mL)中の3k(0.015g、0.032mmol)およびトリエチルアミン(0.007g、0.07mmol)の混合物に、室温で、塩化メタンスルホニル(0.004g、0.035mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、氷水(1mL)に注ぎ、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、0.005gの3mを得た。化合物3mは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt9.95分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.10(m,2H),7.80(s,1H),7.60(d,1H),4.50(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.40(s,3H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 489(M+Na),467(M+H)。
3nの製造
DMF(1mL)中の3k(0.04g、0.085mmol)およびトリエチルアミン(0.019g、0.18mmol)の混合物に、室温で、塩化アセチル(0.007g、0.09mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、氷水(1mL)に注ぎ、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、0.01gの3nを得た。化合物3nは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt9.31分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.70(t,1H),8.00(d,1H),7.80(s,1H),7.60(d,1H),4.60(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H),1.90(s,3H).MS m/e 453(M+Na),431(M+H)。
3oの製造
DMF(1mL)中の3k(0.04g、0.085mmol)およびトリエチルアミン(0.01g、0.094mmol)の混合物に、室温で、エチルイソシアネート(0.0066g、0.09mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、氷水(1mL)に注ぎ、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、0.008gの3oを得た。化合物3oは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt9.38分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.00(d,1H),7.80(s,1H),7.60(d,1H),7.40(広幅,1H),6.70(広幅,1H),4.50(s,2H),3.25(2組のt,4H),3.10(q,2H),2.25(広幅m,2H),1.00(t,3H).MS m/e 482(M+Na),460(M+H)。
3pの製造
2e(0.05g、0.126mmol)、2−(t−ブタンスルホニル)チオアセトアミド(0.026g、0.132mmol)およびエタノール(2mL)の混合物を、封管中75〜80℃で一晩加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、酢酸エチルおよびエーテルで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.02gの3pを得た。化合物3pは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt11.73分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.10(d,1H),8.00(s,1H),7.60(d,1H),5.00(s,2H),3.25(2setsoft,4H),2.25(広幅m,2H),1.30(s,9H).MS m/e 516(M+Na),494(M+H)。
3qの製造
2e(0.05g、0.126mmol)、2−(t−ブトキシカルボニル)チオアセトアミド(0.024g、0.137mmol)およびエタノール(2mL)の混合物を、封管中75〜80℃で一晩加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、酢酸エチルおよびエーテルで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.02gの3qを得た。化合物3qは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt14.48分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.10(d,1H),7.90(s,1H),7.60(d,1H),5.50(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H),1.20(s,9H).MS m/e 496(M+Na),474(M+H)。
3rの製造
DMF(1mL)中の3k(0.04g、0.085mmol)およびトリエチルアミン(0.019g、0.18mmol)の混合物に、室温で、塩化イソバレリル(0.011g、0.094mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、回転蒸発器(rotavap)で濃縮し、水(1mL)ですりつぶし、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、0.019gの3rを得た。化合物3rは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt11.25分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.70(t,1H),8.00(d,1H),7.70(s,1H),7.50(d,1H),4.60(d,2H),3.25(2組のt,4H),2.20(m,3H),2.00(広幅,2H),0.90(d,6H).MS m/e 495(M+Na),473(M+H)。
3sの製造
DMF(1mL)中の3k(0.04g、0.085mmol)およびトリエチルアミン(0.019g、0.18mmol)の混合物に、室温で、塩化プロピオニル(0.009g、0.094mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、水(1mL)ですりつぶし、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、0.019gの3sを得た。化合物3sは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt9.97分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.70(t,1H),8.00(d,1H),7.70(s,1H),7.50(d,1H),4.60(d,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,4H),1.00(d,3H).MS m/e 467(M+Na),445(M+H)。
3tの製造
DMF(1mL)中の3k(0.04g、0.085mmol)およびトリエチルアミン(0.019g、0.18mmol)の混合物に、室温で、塩化イソブチリル(0.010g、0.094mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、水(1mL)ですりつぶし、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、0.007gの3tを得た。化合物3tは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt10.52分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.70(広幅t,1H),8.00(d,1H),7.70(s,1H),7.50(d,1H),4.60(d,2H),3.25(2組のt,4H),3.00(m,1H),2.25(広幅m,2H),1.00(d,6H).MS m/e 481(M+Na),458(M+H)。
3uの製造
DMF(1mL)中の3k(0.04g、0.085mmol)およびトリエチルアミン(0.019g、0.18mmol)の混合物に、室温で、塩化ブチリル(0.010g、0.094mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、水(1mL)ですりつぶし、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、0.019gの3uを得た。化合物3uは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt10.64分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.70(広幅t,1H),8.00(d,1H),7.70(s,1H),7.50(d,1H),4.60(d,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H),2.10(t,2H),1.50(m,2H),0.70(t,3H).MS m/e 481(M+Na),458(M+H)。
3vの製造
DMF(1mL)中の3k(0.04g、0.085mmol)およびトリエチルアミン(0.019g、0.18mmol)の混合物に、室温で、塩化バレリル(0.011g、0.094mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、水(1mL)ですりつぶし、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、0.021gの3vを得た。化合物3vは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt11.40分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.70(t,1H),8.00(d,1H),7.70(s,1H),7.50(d,1H),4.60(d,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H),2.10(t,2H),1.50(m,2H),1.20(m,2H),0.70(t,3H).MS m/e 495(M+Na),473(M+H)。
3wの製造
DMF(1mL)中の3k(0.04g、0.085mmol)およびトリエチルアミン(0.019g、0.18mmol)の混合物に、室温で、塩化シクロプロパンカルボニル(0.010g、0.094mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、水(1mL)ですりつぶし、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、0.017gの3wを得た。化合物3wは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt10.34分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),9.00(広幅t,1H),8.00(d,1H),7.75(s,1H),7.60(d,1H),4.60(d,2H),3.25(m,4H),2.25(広幅m,2H),1.60(m,1H),0.70(広幅,4H).MS m/e 479(M+Na),457(M+H)。
3xの製造
DMF(1mL)中の3k(0.04g、0.085mmol)およびトリエチルアミン(0.019g、0.18mmol)の混合物に、室温で、塩化シクロペンタンカルボニル(0.012g、0.094mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、水(1mL)ですりつぶし、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、0.016gの3xを得た。化合物3xは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt11.59分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.70(広幅t,1H),8.00(d,1H),7.75(s,1H),7.50(d,1H),4.50(d,2H),3.25(m,4H),2.60(m,1H),2.25(広幅m,2H),1.80−1.30(m,8H).MS m/e 507(M+Na),485(M+H)。
3yの製造
2e(0.042g、0.106mmol)、2−(t−ブチルカルボニルオキシ)チオアセトアミド(0.022g、0.126mmol)およびエタノール(3mL)の混合物を、封管中75〜80℃で2時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールで数回洗浄した。合わした濾液および洗液を高真空下で濃縮して、0.018gの3yを得た。化合物3yは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt15.67分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.30(s,1H),8.10(d,1H),7.90(s,1H),7.60(d,1H),5.50(s,2H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H),1.20(s,9H).MS m/e 472(M−H)。
3zの製造
2e(0.04g、0.1mmol)、2−(メチルスルホニル)チオアセトアミド(0.019g、0.12mmol)およびエタノール(3mL)の混合物を、封管中75〜80℃で2時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.033gの3zを得た。化合物3zは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt11.24分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),8.00(s,1H),7.60(d,1H),5.20(s,2H),3.60(s,3H),3.25(2組のt,4H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 450(M−H)。
3aaの製造
2e(0.044g、0.1108mmol)、イソオキサゾール−5−チオカルボキサミド(0.017g、0.1328mmol)およびエタノール(3mL)の混合物を、封管中75〜80℃で2時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.036gの3aaを得た。化合物3aaは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt13.77分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.80(s,1H),8.20(s,1H),8.10(d,1H),7.60(d,1H),7.20(s,1H),3.25(2組の広幅,4H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 425(M−H)。
3abの製造
2e(0.044g、0.1108mmol)、N−[3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]チオ尿素(0.032g、0.1344mmol)およびエタノール(3mL)の混合物を、封管中75〜80℃で2時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、0.053gの3abを得た。化合物3abは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt6.88分;1H−NMR(DMSO−d6)スペクトルは複合スペクトルである。MS m/e 537(M+H)。
4aの製造
乾燥DMF(3mL)中の2e(0.042g、0.106mmol)、L−プロリンメチルエステルヒドロクロリド(0.028g、0.169mmol)およびN−メチルモルホリン(0.032g、0.32mmol)の混合物を、60℃で4時間撹拌し、氷および水の混合物(約20g)に注ぎ、濾過した。次に、濾液を酢酸エチル−THF(1:1、2×20mL)に抽出した。合わした有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、残渣を得、これを酢酸エチル(4mL)ですりつぶして、0.008gの4aを得た。化合物4aは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt8.82分(広幅);1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),4.30(d,1H),4.10(d,1H),3.60(m,1H),3.50(s,3H),3.25(2組のt,4H),2.70(q,1H),2.25(広幅m,2H),2.10(m,1H),1.70(m,4H);MS m/e 446(M+H)。
4bの製造
DMF(2mL)中の2e(0.1g、0.25mmol)、L−Pro−OtBu(0.048g、0.28mmol)、トリエチルアミン(0.028g、0.28mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌し、氷水(4mL)に注ぎ、濾過した。残渣を水およびエーテルそれぞれで洗浄し、高真空下で乾燥して、0.068gの4bを得た。化合物4bは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt9.73分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.50(s,1H),8.20(d,1H),7.60(d,1H),4.20(dd,2H),3.50(m,1H),3.30(m,1H),3.25(2組のt,4H),3.00(m,1H),2.80(m,1H),2.25(広幅m,2H),2.00(m,1H),1.80(m,2H),1.30(s,9H).MS m/e 488(M+H)。
4cの製造
4b(0.063g、0.13mmol)およびTFA(1mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰の試薬を除去し、残渣を酢酸エチルですりつぶして、0.05gの4cを得た。化合物4cは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt6.64分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.20(d,1H),7.60(d,1H),4.80(dd,2H),4.20(広幅,1H),3.50(広幅,1H),3.40−2.80(m,6H),2.25(広幅m,2H).2.00(m,4H).MS m/e 432(M+H)。
4dの製造
乾燥DMF(2mL)中の2m(0.02g、0.053mmol)、NMM(0.011g、0.1mmol)、TBTU(0.034g、0.1mmol)の混合物を、5分間撹拌した。DMF(1mL)中のH2N(CH2)2NHtBoc(0.01g、0.054mmol)の溶液を、反応フラスコに添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、それを水(5mL)に注ぎ、濾過した。残渣を少量の水およびエーテルそれぞれで洗浄し、高真空下で乾燥して、0.015gの4dを得た。化合物4dは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt11.19分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),8.00(広幅,1H),7.50(d,1H),6.70(広幅,1H),3.40−2.70(一系列のm,8H),2.50(m,4H),2.25(広幅m,2H),1.20(s,9H).MS m/e 517(M−H)。
4eの製造
4d(0.012g、0.02mmol)およびジオキサン中4N HCl(3mL)の混合物を、室温で30分間撹拌し、濾過した。残渣を少量のジオキサンおよびエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、0.008gの4eを得た。化合物4eは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt7.23分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.30(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),8.20(広幅t,1H),8.00(広幅,3H),7.60(d,1H),3.40−2.50(一系列のm,12H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 417(M−H)。
4fの製造
この化合物は、4dに関して記載したのと同様の手順で製造した。従って、DMF中でTBTUおよびNMMの存在下に2m(0.05g)とモルホリン(0.015g)とを反応させて、0.012gの4fを得た。化合物4fは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt9.84分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.50(s,1H),8.10(d,1H),7.60(d,1H),3.70−3.00(一系列のm,14H),2.70(m,2H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 444(M−H)。
4gの製造
この化合物は、4dに関して記載したのと同様に製造した。従って、DMF中でTBTUおよびNMMの存在下、2m(0.05g)とエタノールアミン(0.011g)とを反応させて、0.027gの4gを得た。化合物4gは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt7.62分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.90(広幅,1H),7.50(d,1H),4.60(t,1H),3.50−3.00(一系列のm,10H),2.50(t,2H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 418(M−H)。
4hの製造
この化合物は、4dに関して記載したのと同様に製造した。従って、DMF中でTBTUおよびNMMの存在下、2m(0.05g)とL−Pro−OtBu(0.030g)とを反応させて、0.058gの4hを得た。化合物4hは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt11.58分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),4.60および4.20(2組の回転異性m,1H),3.70−1.70(一系列のm,16H),1.50および1.30(2組の回転異性s,9H).MS m/e 528(M−H)。
4iの製造
この化合物は、4dに関して記載したのと同様に製造した。従って、DMF中でTBTUおよびNMMの存在下、2m(0.05g)とジエチルアミン(0.013g)とを反応させて、0.030gの4iを得た。化合物4iは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt9.95分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),3.50−3.00(一系列のm,10H),2.70(m,2H),2.20(m,2H),1.20および1.00(2組の回転異性t,6H).MS m/e 430(M−H)。
4jの製造
4h(0.05g、0.09mmol)、TFA(1mL)およびH2O(2滴)の混合物を、室温で45分間撹拌した。過剰の試薬を除去し、残渣をメタノールですりつぶした。沈殿した固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、0.017gの4jを得た。化合物4jは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt7.99分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),4.60および4.20(2組の回転異性m,1H),3.70−1.70(一系列のm,16H).MS m/e 472(M−H)。
4kの製造
1,2−ジクロロエタン(5mL)中のAlCl3(0.8g、0.006mol)の懸濁液に、0℃で、2,3−ピラジンジカルボン酸無水物(0.49g、0.0033mol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。1,2−ジクロロエタン(15mL)中の1a(0.3g、0.0011mol)の懸濁液を、反応フラスコにゆっくり添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌し;反応混合物のTLCが未反応出発物質を示した。次に、反応混合物を80℃で72時間加熱し、氷(約10g)および2N HCl(10mL)の混合物に注ぎ、濾過した。残渣を水およびエーテルそれぞれで洗浄し、真空乾燥して、0.372gの4kを得た。化合物4kは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt7.29分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.30(s,1H),11.00(s,1H),9.20(s,1H),9,00(s,2H),8.00(d,1H),7.60(d,1H),3.25(2組のm,4H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 425(M−H)。
4lの製造
2m(0.05g、0.133mmol)、ヒドラジン(0.006g)およびエタノールの混合物を、封管中80℃で一晩加熱し、0℃に冷却し、濾過した。残渣を冷エタノールおよびエーテルそれぞれで洗浄し、高真空下で乾燥して、0.023gの4lを得た。化合物4lは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt8.03分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.00(s,1H),10.90(s,1H),10.80(s,1H),9.10(s,1H),8.00(d,1H),7.50(d,1H),3.40−3.25(3組のt,6H),2.50(t,2H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 371(M−H)。
4mの製造
この化合物は、4lに関して記載したのと同じ手順に従って製造した。従って、エタノール中で、2m(0.05g)とメチルヒドラジン(0.012g)とを反応させて、0.017gの4mを得た。化合物4mは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt10.21分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.10(s,1H),11.00(s,1H),9.20(s,1H),8.00(d,1H),7.50(d,1H),3.40−3.25(m,6H),2.60(t,2H),2.50(s,3H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 385(M−H)。
4nの製造
1,2−ジクロロエタン(5mL)中のAlCl3(0.667g、0.005mol)の懸濁液に、0℃で、無水グルタル酸(0.57g、0.005mol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。1,2−ジクロロエタン(15mL)中の1a(0.276g、0.001mol)の懸濁液を、反応フラスコにゆっくり添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌し;反応混合物のTLCが未反応出発物質を示した。次に、反応混合物を80℃で24時間加熱し、氷(約10g)および2N HCl(10mL)の混合物に注ぎ、濾過した。残渣を水およびエーテルそれぞれで洗浄し、真空乾燥して、0.243gの4nを得た。化合物4nは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt8.84分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.30(s,1H),12.00(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),3.50−3.25(m,6H),2.30(t,2H),2.25(広幅m,2H),2.00(m,2H).MS m/e 389(M−H)。
4oの製造
この化合物は、4dと同じ手順に従って製造した。従って、DMF中でTBTUおよびNMMの存在下、2m(0.03g)とL−Pro−NH2(0.016g)とを反応させて、0.007gの4oを得た。化合物4oは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt7.61分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),7.20(d,1H),6.80(s,1H),4.40および4.20(2組の回転異性m,1H),3.70−2.50(一系列のm, 10H),2.25(広幅m,2H),1.80(m,4H).MS m/e 471(M−H)。
4pの製造
この化合物は、4dと同じ手順に従って製造した。従って、DMF中でTBTUおよびNMMの存在下、2m(0.03g)とピペリジン(0.009g)とを反応させて、0.011gの4pを得た。化合物4pは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt11.61分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),3.50(m,2H),3.30−3.00(m,8H),2.60(m,2H),2.25(広幅m,2H),1.60(広幅m,4H),1.40(広幅m,2H).MS m/e 442(M−H)。
4qの製造
この化合物は、4dに関して記載したのと同じ手順に従って製造した。従って、DMF中でTBTUおよびNMMの存在下、2m(0.1g)と4−t−ブトキシカルボニルピペリジン(0.1g)とを反応させて、0.112gの4qを得た。化合物4qは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt11.87分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),3.50−2.70(一系列のm,16H),2.25(広幅m,2H),1.40(s,9H).MS m/e 543(M−H)。
4rの製造
4q(0.1g、0.184mmol)およびジオキサン中4N HCl(3mL)の混合物を、室温で30分間撹拌し、濾過した。残渣を、少量のジオキサンおよびエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、0.071gの4rを得た。化合物4rは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt6.68分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),9.30(2組の広幅,2H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),3.70−2.80(一系列のm,16H),2.25(広幅m,2H).MS m/e 443(M−H)。
4sの製造
この化合物は、4dに関して記載したのと同じ手順に従って製造した。従って、DMF中でTBTUおよびNMMの存在下、2m(0.05g)とヘプタメチレンイミン(0.02g)とを反応させて、0.037gの4sを得た。化合物4sは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt12.95分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),3.50(m,2H),3.30−3.00(m,8H),2.60(m,2H),2.25(広幅m,2H),1.80(広幅m,2H),1.60(2組のm,8H).MS m/e 470(M−H)。
4tの製造
この化合物は、4dに関して記載したのと同じ手順に従って製造した。従って、DMF中でTBTUおよびNMMの存在下、2m(0.05g)とピロリジン(0.013g)とを反応させて、0.033gの4tを得た。化合物4tは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt10.18分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.20(s,1H),11.00(s,1H),9.40(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),3.50(m,2H),3.30−3.00(m,8H),2.60(m,2H),2.25(広幅m,2H),1.80(2組のm,4H).MS m/e 428(M−H)。
5aの前駆体の製造
エチル5−シアノ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−4−カルボキシレート、および
エチル4−シアノ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−カルボキシレート
2−(シクロペンテン−1−イル)インドール(13.6g、74mmol)、エチル シス−3−シアノアクリレート(17.8g、142mmol)およびBHT(70mg)を、窒素下に180℃に30分間加熱した。揮発性物質を、110℃および0.8mmでのクーゲルロール(kugelrohr)蒸留によって除去して、19.7gの琥珀色−褐色タール状物(tar)を得た。エーテル(50mL)を添加して、白色結晶質エチル4−シアノ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−カルボキシレートの単一異性体の沈殿物を得た(1.89g、8.2%収率);融点192〜195℃。NMR(CDCl3)δ7.91(s,1H),7.46(d,1H),7.34(d,1H),7.12(m,2H),4.31(d,1H0,4.32(m,2H),4.20(d,1H),3.46(t,1H),3.30(q,1H),2.80(m,1H),2.3-1.4(m,6H),1.34(t,3H).C19H20N2O2の分析:計算値:C、74.00;H、6.54;N、9.08 実測値:C、73.84;H、6.53;N、9.03
濾液を500gシリカゲル上でのクロマトグラフィ(エーテル−ヘキサン、50:50〜60:40)に付して、6.4g(28%収率)のジアステレオ異性エチル5−シアノ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−4−カルボキシレートを黄色ガラス状物として得、その単一白色結晶質異性体(1.07g、4.7%収率)が、エーテル(20mL)からの沈殿によって得られた;融点164〜167℃。MS m/e 309(M+H)+。NMR(CDCl3)δ8.08(s,1H),7.58(d,1H),7.33(d,1H),7.20(m,2H),4.40(d,1H0,4.32(m,2H),3.16(q,1H),3.02(q,1H),2.80(dd,1H),2.1(m,3H),1.9-1.4(m,7H),1.39(t,3H).C19H20N2O2−0.3Et2Oの分析:計算値:C、73.39;H、7.01;N、8.47 実測値:C、73.43;H、6.54;N、8.04
さらなる溶離(エーテル−ヘキサン、60:40)によって、1.5g(6.6%)より多いジアステレオ異性エチル4−シアノ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−カルボキシレートを得た。MS m/e 309(M+H)+。
5aの前駆体の製造
エチル5−シアノ−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−4−カルボキシレート
DDQ(1.35g、5.95mmol)を、トルエン(12mL)中の5−シアノ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−4−カルボキシレート(820mg、2.66mmol)の溶液に添加した。溶液がすぐに暗褐色になり、60℃で3時間撹拌した。混合物を20℃に一晩冷却し、濾過した。沈殿物をヘキサンで2回濯いで、2.04gの薄緑色固形物を得た。これをメタノール(8mL)に懸濁し、濾過し、沈殿物をメタノール(3mL、少しずつ)およびエーテルで濯ぎ、603mg(75%収率)の生成物を薄緑色固形物として得た、融点233〜234℃。NMR(CDCl3)δ8.80(d,1H),8.20(s,1H),7.52(m,2H),7.38(t,1H),4.52(q,2H),3.42(t,2H),3.19(t,2H),2.31(五重項,2H),1.51(t,3H).C19H16N2O2−0.2H2Oの分析:計算値:C、74.11;H、5.37;N、9.10 実測値:C、74.03;H、5.06;N、9.04。
5aの製造
5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
DMF(60mL)中のエチル5−シアノ−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−4−カルボキシレート(950mg)を、55psiにおいてW2ラネーニッケルで2週間水素化した。出発物質が消費されるまで、合計15gのラネーニッケルを水素化の間に少しずつ添加した。触媒を濾過によって除去し、DMFを真空蒸発した。固体残渣を30mLの水と共に10分間還流し、冷却した。沈殿物を5mLのアセトンで濯いで、生成物(640mg、78%収率)を白色固形物として得た、融点326〜327℃。NMR(DMSO−d6)δ11.6(s,1H),7.96(d,1H),7.56(d,1H),7.43(t,1H),7.24(t,1H),4.79(s,2H),3.30(t,2H),3.11(t,2H),2.26(五重項,2H).C17H14N2Oの分析:計算値:C、77.84;H、5.38;N、10.68 実測値:C、77.35;H、5.36;N、10.57。
5bの製造
3−ブロモ−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
N−ブロモスクシンイミド(190mg、1.07mmol)を、DMF(7.5mL)に溶解した5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン(250mg、0.954mmol)に添加した。24時間後、溶媒を蒸発し、残渣を水(5mL)と共に5分間還流した。20℃に冷却した後、沈殿物を収集して、生成物(328mg、100%収率)を黄色固形物として得た、融点 約350℃(d)。MS m/e 341,343(M+H)+。NMR(DMSO−d6)δ11.72(s,1H),8.29(s,1H),8.07(s,1H),7.51(ABq,2H),4.80(s,2H),3.32(t,2H),3.20(t,2H),2.30(五重項,2H).C17H13N2OBr−0.75H2Oの分析:計算値:C、57.56;H、4.12;N、7.90 実測値:C、57.55;H、3.89;N、8.08。
5cの製造
3−シアノ−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(70mg、0.061mmol)を、窒素下に、DMF(2mL)に懸濁した3−ブロモ−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン(140mg、0.42mmol)およびZn(CN)2(100mg、0.85mmol)の混合物に添加した(D.M.Tschaen,R.Desmond,A.O.King,M.C.Fortin,B.Pipik,S.KingおよびT.R.Verhoeven.Synth.Commun.1994,24,887参照)。混合物を125℃に2時間加熱し、20℃に冷却し、次に、珪藻土およびシリカゲルの混合物で濾過した。濾液を3容量の水で希釈した。沈殿物を収集し、エーテルで2回すりつぶして、生成物(116mg、99%収率)を黄色固形物として得た、融点369〜370℃。NMR(DMSO−d6)δ12.19(s,1H),8.49(s,1H),8.40(s,1H),7.80(d,1H),7.69(d,1H),4.85(s,2H),3.30(t,2H),3.12(t,2H),2.26(五重項,2H).MS m/e 288(M+H)+。
5dの製造
3−(アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
DMF(3mL)に溶解した3−シアノ−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン(95mg、0.33mmol)を、55psiにおいて、新しく調製した(R.Mozingo,Org,Synth.Col.1955,3,181−183)W−2ラネーニッケル(310mg)で20時間水素化した。触媒を除去し、溶媒を蒸発して、残渣を得、これを水に懸濁して、粗生成物(58mg、60%収率)を得た。NMR(DMSO−d6)δ11.59(s,1H),8.29(s,1H),7.96(s,1H),7.53(ABq,2H),4.75(s,2H),4.00(s,2H),3.35(t,2H),3.18(t,2H),2.25(五重項,2H).MS m/e 275(M+H−NH3)+,292(M+H)+.粗生成物の一部(12mg)を0.1M HCl(120mL)と共に撹拌し、濾液を凍結乾燥して、ヒドロクロリド塩(9mg)を得た。
5eの製造
3−メチル−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(14mg、0.012mmol)を、窒素下に、DMF(2mL)中の3−ブロモ−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン(59mg、0.17mmol)およびテトラメチル錫(38mg、0.20mmol)の混合物に添加した。混合物を140℃に4時間加熱し、20℃に冷却し、次に、珪藻土およびシリカゲルの混合物で濾過した。溶媒を濾液から蒸発し、生成物(黄色固形物)をクロマトグラフィ(EtOAc−EtOH、75:25)によって単離した。MS m/e 277(M+H)+。
5fの製造
3−[(ビス(t−ブトキシカルボニル)−L−リシル)アミノメチル]−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
ジ(BOC)L−リシンジシクロヘキシルアミン塩(70mg、0.133mmol)、HOBT水化物(15mg、0.098mmol)およびBOP試薬(60mg、0.136mmol)を、DMF(0.6mL)に溶解した3−(アミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン(25mg、0.0859mmol)に添加した。5時間後、水(2.5mL)を添加した。沈殿物を酢酸エチル(10mL)に懸濁し、得られた濾液を、1M HCl、水、および飽和Na2CO3、次にNaClで濯いだ。溶媒を蒸発し、次に、クロマトグラフィ(EtOAc−EtOH 100:0〜95:5)に付して、生成物を薄黄色固形物として得た(12mg、22%収率)。MS m/e 620(M+H)+。
5gの製造
3−(L−リシルアミノメチル)−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン、ジヒドロクロリド
5fのBOC基を、ジオキサン中2M HClで加水分解して、生成物をベージュ色固形物として得た(94%収率)。NMR(DMSO−d6)δ11.67(s,1H),9.70(t,1H),8.45(br.s,3H),8.37(s,1H),8.05(br.s,3H),7.87(s,1H),7.52(d,1H),7.47(d,1H),4.75(s,2H),4.00(d,2H),3.86(m,1H),3.32(t,2H),3.12(t,2H),2.79(m,2H),2.25(五重項,2H),1.85(m,2H),1.78(m,2H),1.45(m,2H).MS m/e 420(M+H)+。
6aの製造
5,6,7,10−テトラヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
1aの合成に関して記載したのと同様の手順によって、2−ビニルインドールから製造した(U.PindurおよびM.Eitel,Helv.Chim.Acta,1988,71,1060;M.EitelおよびU.Pindur,Synthesis 1989,364−367)。NMR(DMSO−d6)δ12.10(br.s,1H),11.15(br.s,1H),8.83(d,1H),7.94(m,2H),7.60(m,2H),7.32(t,1H).MS m/e 237(M+H)+。
6bの製造
8,9−ジメチル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7(10H)−ジオン
2−(ブタ−2−エン−2−イル)インドール(87mg、0.51mmol;M.EitelおよびU.Pindur,Synthesis,1989,364−367に従って製造)を、マレイミド(97mg、1.0mmol)と混合し、封管中で190〜200℃に0.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、得られた固形物を熱水(10×5mL)で洗浄して、ディールス・アルダー付加生成物(91mg、68%、MS m/e 267(M−H)−)を得た。付加生成物を3時間にわたって真空乾燥し、トルエン5mL中のDDQ(2.5当量)の溶液に添加した。暗褐色溶液を40℃で7時間、20℃で一晩撹拌し、次に、蒸発乾固した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3(5×5mL)、H2O、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗生成物をEtOAcですりつぶして、17g(28%)の生成物を黄色固形物として得た。1HNMR(DMSO−d6)δ11.72(s,1H),10.98(s,1H),8.76(d,1H),7.54(d,1H),7.48(t,1H),7.23(t,1H),2.69(s,3H),2.53(s,3H).MS m/e 263(M−H)−。
6eの製造
この化合物は、1kと同じ手順に従って、2aを出発物質として使用して製造した。化合物6eは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt6.77分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.60(s,1H),8.80(s,1H),8.60(広幅,3H),8.00(広幅,3H),7.70(d,1H),7.60(d,1H),5.00(広幅,1H),3.25(m,4H),2.70(広幅,2H),2.25(m,2H),2.00−1.70(一系列のm,6H).MS m/e 483および485(臭素同位体についてM+2H)。
6fの製造
この化合物は、1kと同じ手順に従って、2bを出発物質として使用して製造した。化合物6fは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt7.13分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.60(s,1H),8.80(s,1H),8.60(広幅,3H),8.00(広幅,3H),7.70(dd,2H),5.00(広幅,1H),3.25(m,4H),2.70(広幅,2H),2.25(m,2H),2.00(2組の広幅,2H),1.50(広幅m,4H).MS m/e 439および441(塩素同位体についてM+2H)。
6gの製造
この化合物は、1kと同じ手順に従って、2cを出発物質として使用して製造した。化合物6gは黄色非晶質固形物として特徴づけられる;Rt6.72分;1H−NMR(DMSO−d6)δ12.50(s,1H),8.60(広幅,3H),8.50(d,1H),8.00(広幅,3H),7.70(m,1H),7.50(t,1H),5.00(広幅,1H),3.25(m,4H),2.70(広幅,2H),2.25(m,2H),2.00(2組の広幅,2H),1.50(広幅m,4H).MS m/e 423(M+2H)。
6hの製造
6−ホルミル−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン
POCl3(65.8mg、0.43mmol)およびDMF(200μL、2.59mmol)を30分間撹拌し、DMF(200μL)に懸濁した5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オン(39mg、0.15mmol)に添加した。20℃で1時間、60℃で1時間撹拌した後、水4mLを添加した。沈殿物(36mg)を収集し、アセトン(40mL)と共に還流した。濾液を蒸発して、生成物(18mg、42%収率)を黄色−褐色固形物として得た、融点>300℃。MS m/e 289(M−H)−。NMR(DMSO−d6)δ11.6(br.s,1H),9.22(s,1H),8.02(d,1H),7.56(d,1H),7.43(t,1H),7.24(t,1H),5.20(s,2H)。
6iの製造
3−ブロモ−11−L−リシル−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オンジヒドロクロリド
ビス(t−ブトキシカルボニル)−リシル誘導体を、5bから、1kに関して記載したように製造し、クロマトグラフィ(CH2Cl2−EtOAc 75:25)によって精製して、オレンジ色−黄色ガラス状物を得た。BOC基を、ジオキサン中2M HClでの処理によって2.5時間加水分解して、生成物を黄褐色固形物として得た。Rt8.43分。MS m/e 469および471(M+H)+、341および343(M+H−Lysyl)+。
6jの製造
3−シアノ−11−L−リシル−5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オンジヒドロクロリド
ビス(t−ブトキシカルボニル)−リシル誘導体を、5cから、1kに関して記載したように製造した。BOC基を、ジオキサン中2M HClでの処理によって2.5時間加水分解して、生成物を得た。Rt7.40分。MS m/e 416(M+H)+、310(M+H−Lysyl)+。
6k〜6pのデータ
8bの前駆体の製造
2−(シクロペンテン−1−イル)ピロールおよび3−(シクロペンテン−1−イル)ピロール
先に記載した手順(M.Tashiro、Y.YiruおよびO.Tsuge,Heterocycles,1974,2,575−584)の改変法を使用した。ピロール(20g、300mmol)および1−(シクロペンテン−1−イル)ピロリジン(20g、150mmol;M.E.Kuehne,J.Amer.Chem.Soc.1989,81,5400−5404に記載のように、シクロペンタノンおよびピロリジンから新たに製造)を、145℃に5時間加熱した。揮発性成分を40〜50℃および12mmHgにおいて蒸留によって除去し、次に、生成物を100〜140℃および1mmHgにおいてクーゲルロール蒸留して、12.9g(65%)の2−および3−異性体の2:1混合物を得た。分析試料をクロマトグラフィ(ヘキサン−エーテル、90:10〜85:15)によって得た。
3−(シクロペンテン−1−イル)ピロール:薄黄色油状物(空気中で急速に暗色化する)。NMR(CDCl3)δ8.10(br.s,1H),6.74(s,2H),6.37(s,1H),5.82(s,1H),2.58(t,2H),2.45(t,2H),1.99(五重項,2H)。
8bの前駆体の製造
2−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)ピロールおよび
3−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)ピロール
水素化ナトリウム(7.0g、鉱油中60%、176mmol)をヘキサンで濯ぎ、エーテル(150mL)に懸濁し、0℃に冷却した。塩化トリイソプロピルシリル(23.3g、121mmol)、2−(シクロペンテン−1−イル)ピロールおよび3−(シクロペンテン−1−イル)ピロールの2:1混合物(3.0g、22.5mmol)およびDMF(2mL)を添加した。混合物を還流冷却器下に撹拌した。水素発生が止んだ後、反応を20℃で1時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、水および飽和NaClで濯ぎ、乾燥し、濃縮して、トリイソプロピルシリル誘導体を得た(35.0g、104%粗収率)。2−異性体:NMR(CDCl3)δ6.83(s,1H),6.26(s,1H),6.19(s,1H),5.70(s,1H),2.66(t,2H),2.48(t,2H),1.94(五重項,2H),1.53(m,3H),1.11(d,18H).3−異性体:A.P.KozikowskiおよびX.−M.Cheng J.Org.Chem.1984,49,3239−3240に記載のNMR。
8bの前駆体の製造
ジメチル1−(トリイソプロピルシリル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボキシレート
2−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)ピロールおよび3−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)ピロールの2:1混合物(6.2g、21.4mmol)およびジメチルアセチレンジカルボキシレート(6.2g、43.7mmol)を110℃に22時間加熱した。さらにジメチルアセチレンジカルボキシレート(6.2g、43.7mmol)を添加し、加熱をさらに6時間継続した。得られたオレンジ色−褐色油状物をエーテル(25mL)に溶解し、次に、ヘキサン(50mL)で処理した。沈殿物について、同じ工程をさらに3回繰り返した。合わしたエーテル−ヘキサン可溶性画分を真空蒸発し、次に、真空加熱して、過剰のジメチルアセチレンジカルボキシレートを除去した。残渣(3.3g)をクロマトグラフィ(ヘキサン−エーテル 75:25)に付して、490mg(5.3%収率)の生成物を薄オレンジ色油状物として得た。同じ生成物を純粋2−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシイル)ピロールから10%収率で得た。NMR(CDCl3)δ7.44(d,1H),7.05(d,1H),3.97(s,3H),3.92(s,3H),3.20(t,2H),3.11(t,3H),2.09(五重項,2H),1.70(七重項,3H),1.14(d,18H).MS m/e 430(M+H)+.C24H35NO4Si−0.5H2Oの分析:計算値:C、65.71;H、8.27;N、3.19 実測値:C、65.51;H、8.14;N、2.83。
8bの前駆体の製造
ジエチル1−(トリイソプロピルシリル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボキシレート
2−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)ピロールおよび3−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)ピロールの2:1混合物(1.16g、4.01mmol)およびフマル酸ジエチル(0.75g、4.36mmol)を、窒素下に150℃に64時間加熱して、粗ディールス・アルダー付加生成物を琥珀色油状物として得た。純粋ディールス・アルダー付加生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィ(ヘキサン−エーテル 90:10)によって単離できた。NMR(CDCl3)δ6.68(d,1H),6.16(d,1H),4.20(m,4H),3.95(d,1H),2.91(t,2H),2.49(m,1H),2.09(m,1H),1.73(m,2H),1.48(七重項,3H),1.30(2t,6H),1.27(d,9H),1.07(d,9H).MS m/e 462(M+H)+.DDQ(2.2g、9.7mmol)を、粗ディールス・アルダー付加生成物のベンゼン溶液(16mL)に、50℃で、出発物質が残らなくなるまで(TLCおよびNMR)、3回で添加した。8時間後、混合物をCelite(登録商標)で濾過した。沈殿物をベンゼンで濯ぎ、濾液を蒸発して、1.52gの黒色固形物を得た。これをシリカゲル上でのクロマトグラフィ(ヘキサン−エーテル 15:85〜20:80)に付して、生成物(380mg、21%収率、2−異性体から35%収率)を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ7.42(d,1H),7.05(d,1H),4.40(2q,4H),3.20(t,2H),3.12(t,2H),2.17(五重項,2H),1.67(七重項,3H),1.39(t,3H),1.36(t,3H),1.20(d,18H).MS m/e 458(M+H)+。
8bの前駆体の製造
1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボキシレート
エタノール(5mL)中のジエチル1−(トリイソプロピルシリル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボキシレート(400mg、0.875mmol)および10M NaOH(0.4mL)の混合物を、窒素下に3時間還流した。溶媒を蒸発し、褐色残渣を水に溶解し、エーテルで3回抽出した。水性相をHClで酸性化し、EtOAcで3回抽出し、合わした有機抽出物をMgSO4で乾燥して、粗生成物(205mg、96%)を褐色固形物として得た;融点311〜312℃。NMR(DMSO−d6)δ12.55(br.s,2H),11.37(s,1H),7.43(d,1H),6.70(d,1H),3.08(t,2H),3.02(t,2H),2.14(五重項,2H).C13H11NO4の分析:計算値:C、63.67;H、4.52;N、5.71 実測値:C、63.15;H、4.46;N、5.39。ジメチルエステルを、還流メタノール中NaOHで3日間加水分解して、同じ生成物を得た。
8bの前駆体の製造
1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸無水物
無水酢酸(3mL)中の二酸(184mg)の懸濁液を、73℃に1時間加熱し、次に、0℃に冷却した。沈殿物を収集し、エーテル2mLで洗浄して、生成物を黄色固形物として得た(112mg、66%);融点320℃(昇華する)。NMR(CD3COCD3)δ7.80(d,1H),6.94(d,1H),3.30(t,2H),3.24(t,2H),2.38(五重項,2H)。
8bの前駆体の製造
ジエチル1−(トリイソプロピルシリル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボキシレート
2−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)ピロールおよび3−(シクロペンテン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)ピロールの2:1混合物(1.16g、4.01mmol)およびフマル酸ジエチル(0.75g、4.36mmol)を、窒素下に150℃に64時間加熱して、粗ディールス・アルダー付加生成物を琥珀色油状物として得た。純粋ディールス・アルダー付加生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィ(ヘキサン−エーテル 90:10)によって単離できた。NMR(CDCl3)δ6.68(d,1H),6.16(d,1H),4.20(m,4H),3.95(d,1H),2.91(t,2H),2.49(m,1H),2.09(m,1H),1.73(m,2H),1.48(七重項,3H),1.30(2t,6H),1.27(d,9H),1.07(d,9H).MS m/e 462(M+H)+.DDQ(2.2g、9.7mmol)を、粗ディールス・アルダー付加生成物のベンゼン溶液(16mL)に、50℃で、出発物質が残らなくなるまで(TLCおよびNMR)、3回で添加した。8時間後、混合物をCelite(登録商標)で濾過した。沈殿物をベンゼンで濯ぎ、濾液を蒸発して、1.52gの黒色固形物を得た。これをシリカゲル上でのクロマトグラフィ(ヘキサン−エーテル 15:85〜20:80)に付して、生成物(380mg、21%収率、2−異性体から35%収率)を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ7.42(d,1H),7.05(d,1H),4.40(2q,4H),3.20(t,2H),3.12(t,2H),2.17(五重項,2H),1.67(七重項,3H),1.39(t,3H),1.36(t,3H),1.20(d,18H).MS m/e 458(M+H)+。
8bの前駆体の製造
1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボキシレート
エタノール(5mL)中のジエチル1−(トリイソプロピルシリル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボキシレート(400mg、0.875mmol)および10M NaOH(0.4mL)の混合物を、窒素下に3時間還流した。溶媒を蒸発し、褐色残渣を水に溶解し、エーテルで3回抽出した。水性相をHClで酸性化し、EtOAcで3回抽出し、合わした有機抽出物をMgSO4で乾燥して、粗生成物(205mg、96%)を褐色固形物として得た;融点311〜312℃。NMR(DMSO−d6)δ12.55(br.s,2H),11.37(s,1H),7.43(d,1H),6.70(d,1H),3.08(t,2H),3.02(t,2H),2.14(五重項,2H).C13H11NO4の分析:計算値:C、63.67;H、4.52;N、5.71 実測値:C、63.15;H、4.46;N、5.39。ジメチルエステルを、還流メタノール中においてNaOHで3日間加水分解して、同じ生成物を得た。
8bの製造
1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボキシレートイミド
ヘキサメチルジシラザン(1.38mL、1.06g、6.56mmol)およびメタノール(0.135mL、107mg、3.33mmol)の混合物を、DMF(3mL)に溶解した1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボン酸無水物に添加した。混合物を73℃に4時間加熱し、次に、冷却した。溶媒を蒸発し、残渣を希HClと共に撹拌した。沈殿物を収集し、EtOAcで洗浄して、生成物(132mg、88%収率)を黄色固形物として得た;mp>350℃。NMR(DMSO−d6)δ11.81(br.s,1H),10.71(br.s,1H),7.67(d,1H),6.75(d,1H),3.18(t,2H),3.10(t,2H),2.22(五重項,2H).MS m/e 225(M−H)−.C13H10N2O2−0.2H2Oの分析:計算値:C、67.94;H、4.46;N、12.19 実測値:C、67.81;H、4.50;N、12.04。
8cの製造
3−ブロモ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボキシレートイミド
ピリジニウムブロミドペルブロミド(60mg、0.187mmol)を、DMF(0.9mL)中の1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボキシレートイミド(40mg、0.177mmol)の懸濁物に添加した。50分後に水(3.5mL)を添加した。沈殿物を収集し、水で濯ぎ、乾燥して、生成物(54mg、100%収率)を黄色固形物として得た;融点>350℃。NMR(DMSO−d6)δ12.18(br.s,1H),10.71(br.s,1H),7.83(d,1H),3.18(t,2H),3.10(t,2H),2.22(五重項,2H).MS m/e 303および305(M−H)−.C13H9N2O2Brの分析:計算値:C、51.17;H、2.97;N、9.18;Br、26.19 実測値:C、50.91;H、3.19;N、8.99;Br、26.40。
8dの製造
3−シアノ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボキシレートイミド
DMF(0.4mL)中の3−ブロモ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボキシレートイミド(36mg)およびCuCN(31mg)の混合物を、155℃に4時間加熱し、20℃に冷却した。生成物および銅塩を含有する灰色沈殿物を、DMFを使用するシリカゲル(2×0.5cm)上でのクロマトグラフィに付した。蒸発溶出液を水と共に5分間沸騰し、金色沈殿物を収集した。収量8mg、27%。融点>350℃。H1NMR(DMSO−d6)δ12.86(brs,1H),10.94(s,1H),8.55(s,1H),3.17(m,4H),2.24(五重項,2H).MS m/e 250(M−H)−.付加的生成物をDMSOで溶離した。C14H9N3O2・1.2H2Oの分析:計算値:C、61.63;H、4.21;N、15.40 実測値:C、61.33;H、3.60;N、14.93。
8eの製造
1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボキシレートヒドラジド
ジメチル1−(トリイソプロピルシリル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタ[g]インドール−4,5−ジカルボキシレート(34mg、0.079mmol)およびヒドラジン水化物(83mg、1.23mmol)を、エタノール(0.6mL)中で24時間還流した。溶媒を蒸発した後、残渣をEtOAcに懸濁し、水、1M HClおよび飽和NaClで濯ぎ、次に、乾燥した。溶媒を蒸発し、残渣をクロロホルムに懸濁して、生成物(2mg、10%収率)を得た;融点>250℃。NMR(アセトン−d6)δ7.56(d,1H),7.50(d,1H),3.60(t,2H),3.19(t,3H),2.86(brs.2H),2.23(五重項,2H).MS m/e 242(M+H)+。
8f〜8gのデータ
8hの製造
トルエン(10mL)中の2−(1−シクロペンテニル)−7−アザインドール(500mg、2.72mmol)、マレイミド(527mg、5.44mmol)およびYbBr3(113mg)を、窒素下に還流しながら1.5時間撹拌した。室温に冷却した後、生成物を収集し、メタノールで洗浄し、乾燥して、420mg(55%)を得た。MS m/e 380(M−1)。テトラヒドロカルバゾール中間体(20mg、0.07mmol)を酢酸に懸濁し、DDQ(80mg、0.36mmol)を添加し、混合物を55℃で12時間維持した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOHですりつぶし、生成物を収集して、16mg(84%)の8hを赤味がかった固形物として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ12.50(s,1H),11.02(s,1H),9.0(m,1H),8.55(m,1H),7.35(m,1H),3.21(m,4H),2.28(広幅m,2H).MS m/e 276(M−H)。
8iの製造
DMF(10mL)中の化合物8h(200mg)およびCH3I(2mL)を、密閉反応管において110℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、Et2Oの添加によって生成物を沈殿させ、収集し、乾燥して、300mg(100%)の8iを得た。MS m/e 294(M+H)。
8jの製造
THF(10mL)中の実施例1(100mg、0.36mmol)の溶液に、BH3−THF(1mol溶液1mL)を添加し、次に、60℃で2時間加熱した。さらに2mLのBH3−THFを添加し、加熱を12時間継続した。溶液を減圧濃縮して、固形物を得た。2N HClを残渣に添加し、2時間撹拌した。生成物を収集し、乾燥して、35mg(39%)の白色固形物を得た。MS m/e 249(M+H)。
8kの製造
8kを、実施例139cに記載したのと同様の方法で製造して、標記化合物を得た。MS m/e 301(M+H)。
11aの前駆体の製造
エチル4−シアノ−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−カルボキシレート
DDQ(39mg、0.17mmol、220mol%)を、トルエン(12mL)中のエチル4−シアノ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−カルボキシレート(24mg、0.078mmol)の溶液に添加した。溶液がすぐに暗褐色になり、20℃で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、希アスコルビン酸水溶液で濯ぎ、飽和NaHCO3で2回濯いだ。溶媒を蒸発して、粗生成物(21mg)を得、これをEtOAcから再結晶して、生成物(9mg、38%収率)をベージュ色固形物として得た、融点229〜231℃。NMR(CDCl3)δ8.28(s,1H),7.49(s,2H),7.26(s,2H),4.64(q,2H),3.30(t,2H),3.20(t,2H),2.36(五重項,2H),1.54(t,3H)。
11aの製造
5,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロペンタ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H)−オン
DMF(1.6mL)中のエチル4−シアノ−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−カルボキシレート(14mg)を、55psiにおいてW2ラネーニッケル(150mg)で2.5日間水素化した。触媒を濾過によって除去し、DMFを真空蒸発して、生成物(12mg、100%収率)を薄褐色結晶として得た。試料をDMFから再結晶し、エタノールと共に沸騰し、冷却し、濾過して、生成物をオフホワイトの固形物として得た、mp>300℃。NMR(DMSO−d6)δ11.45(s,1H),9.06(d,1H),8.47(s,1H),7.51(d,1H),7.40(t,1H),7.16(t,1H),4.41(s,2H),3.21(t,2H),3.04(t,2H),2.30(五重項,2H).C17H14N2Oの分析:計算値:C、77.84;H、5.38;N、10.68 実測値:C、77.40;H、5.66;N、10.49。
11bの製造
5,7,9,10,11,12−ヘキサヒドロシクロヘキサノ[a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7(8H)−ジオン
5aの合成に関して記載したのと同様の手順によって、2−(シクロヘキセン−1−イル)インドールから製造した。NMR(DMSO−d6)δ11.73(br.s,1H),10.90(br.s,1H),8.77(d,1H),7.58(d,1H),7.51(t,1H),7.27(t,1H),3.22(t,2H),3.03(t,2H),1.90(m,2H).MS m/e 289(M−H)−。
11cの製造
9−エチル−8−プロピル−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7(10H)−ジオン
8,9−ジメチル−5,6,7,10−テトラヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オンの合成に関して記載した一般手順に従って、2−(ヘプタ−3−エン−3−イル)インドールから製造した。分取TLC(CH2Cl2中10%MeOH)によって精製して、生成物38mg(40%)を得た。1HNMR(CDCl3)δ11.77(s,1H),10.91(s,1H),8.77(d,1H),7.58(m,2H),7.25(m,1H),3.10−3.30(m,4H),1.56(m,2H),1.05(t,3H),1.16(t,3H).MS m/e 305(M−H)−。
11dの製造
化合物11dは、1aの合成に関して記載したのと同様の手順によって、2−(シクロヘキセン−1−イル)−1−メチルインドールから製造した;融点242℃。MS m/e 303(M−H)−。
11fの製造
5,7,10,11−テトラヒドロフラン[a−3,2]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7(9H)−ジオン
8,9−ジメチル−5,6,7,10−テトラヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オンの合成に関して記載した一般手順に従って、2−(2,3−ジヒドロフラン−4−イル)インドールから製造した。分取TLC(CH2Cl2中10%MeOH)によって精製して、0.15mg(約1%)の生成物を得た。1HNMR(CD3COCD3)δ9.08(d,1H),7.68(d,1H),7.48(t,1H),7.26(t,1H),3.58(m,2H),2.30m,2H).MS m/e 277(M−H)−。
11gの製造
5,7−ジヒドロフラン[a−3,2]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5(6H),7(11H)−ジオン
8,9−ジメチル−5,6,7,10−テトラヒドロピロロ[3,4−c]カルバゾール−7(6H)−オンの合成に関して記載した一般手順に従って、2−(フラン−3−イル)インドールから製造した。分取TLC(CH2Cl2中10%MeOH)によって精製して、0.57mg(約1%)の生成物を得た。1HNMR(DMSO−d6)δ12.0(s,1H),10.9(s,1H),8.9(d,1H),7.9(d,1H),7.8(d,1H),7.6(d,1H),7.58(t,1H),7.26(t,1H).MS m/e 275(M−H)−。
12aの製造
THF(400mL)中のインドール(10.72g、92.5mmol)の溶液に、−78℃で、2.0M n−BuLi(48.0mL、96mmol)を添加した。25分間撹拌した後、CO2を溶液に12分間泡立たせた。混合物を室温に温め、溶媒(および過剰のCO2)を回転蒸発によって50%減少させた。追加のTHF(200mL)を添加し、溶液を−78℃に冷却し、次に、1.7M t−BuLi(54mL、91.8mL)を添加した。2時間撹拌した後、THF(30mL)中のベンジル4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(23.3g、99.9mmol)の溶液を添加した。1時間後、反応を水(10mL)で鎮め、NH4Clの10%水溶液(200mL)に注いだ。混合物をEtOAcに抽出し、有機相を分離し、ブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥した後、濾過し、次に、回転蒸発して、固形物を得、これをエーテル(3×25mL)ですりつぶして、対応するアルコール(18.5g、57%)を得た。
12bの製造
イミド12a(28.5mg、0.10mmol)、Sn粉末(31.2mg、0.26mmol)、HOAc(4mL)および濃HCl(2mL)の混合物を、加熱還流した。さらにSnを、20時間後(42.5mg、0.35mmol)および26時間後(65.0mg、55mmol)に添加した。溶液をデカントし、金属性残渣をDMFで濯いだ。上澄みを蒸発させ、NaHCO3水溶液および水ですりつぶした。得られた固形物をDMSOに懸濁し、濾過した。濾液をEtOAcに抽出し、水(3×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をエーテルですりつぶして、ラクタムの混合物を得た(1.1mg、4%)。NMR(DMSO−d6)δ13.0(brs,1H),10.4(s,0.65H),10.13(s,0.35H),8.88(d,0.35H),8.70(m,1.65H),8.51(d,0.35H),8.44(d,0.65H),8.27(d,0.35H),8.11(d,0.65H),7.76(m,1H),7.53(m,1H),7.34(m,1H),4.97(s,2H).MS m/e 274(M+H)+。
12cの製造
CH2Cl2(4mL)中のヒドロキシラクタム12d(5.2mg、0.018mmol)の混合物に、Et3SIH(123μL)およびTFA(297μL)を添加した。混合物を20時間撹拌し、溶媒をiPrOHからの反復回転蒸発によって除去した。エーテルですりつぶして、ラクタム生成物(2.3mg、45%)を得た。NMR(DMSO−d6)δ12.90(s,1H),10.40(s,1H),8.70(m,2H),8.44(d,j=5.65,1H),8.11(d,J=7.8,1H),7.76(d,J=8.3,1H),7.53(m,1H),7.34(m,1H),4.97(s,2H).MS m/e 274(M+H)+。
12dの製造
アセトン(7mL)中のイミド12a(28.5mg、0.10mmol)の混合物に、iPrI(200μL)を添加した。一晩撹拌した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をMeOH(10mL)に取り、NaBH4(22.4mg、0.59mmol)で処理した。一晩撹拌した後、反応を1N HCl(5mL)で鎮め、50℃に温めた。混合物をNaHCO3水溶液で中和し、EtOAcに抽出し、水およびブラインで順次に洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を分取HPLC(0.1%TFAを含有する25%MeCN/H2O)によって精製して、生成物ヒドロキシラクタム(7.0mg、25%)を得た。13CNMR(DMSO−d6)δ170.5,148.6,145.3,144.0,140.1,136.6,126.7,124.5,123.8,121.9,121.0,117.4,116.1,116.0,115.8,112.4,78.3.1HNMR(DMSO−d6)δ12.90(s,1H),10.37(s,1H),8.95(s,1H),8.70(s,1H),8.44(s,1H),8.37(d,J=7.9,1H),7.73(d,J=8.2,1H),7.52(app.t,J=7.4,1H),7.33(app.t,J=7.4,1H),6.63(d,J=10.0,1H),6.40(d,J=10.0,1H).MS m/e 290(M+H)+およびm/e 273(M−OH)+。
12eの製造
MeCN(5.0mL)中のイミド12a(50.1mg、0.17mmol)の混合物に、アクリル酸エチル(50μL)およびDBU(50μL)を添加した。反応を20時間にわたって加熱還流し、冷却し、水(10mL)で希釈した。固体生成物を濾過によって収集し、50%EtOH水溶液(2×5mL)および95% EtOH(3×1mL)で洗浄し、真空乾燥した(32mg、49%)。13CNMR(DMSO−d6)δ171.1,169.3,168.8,149.2,145.3,140.7,138.7,129.2,128.1,125.6,124.7,121.8,121.2,121.0,118.3,116.2,114.6,112.8,60.7,34.0,33.2,14.4.1HNMR(DMSO−d6)δ13.19(s,1H),10.10(s,1H),8.83(d,J=8.0,1H),8.76(d,J=5.8,1H),8.42(d,J=5.8,1H),7.73(d,J=8.0,1H),7.59(app.t,J=7.2,1H),7.39(app.t,J=7.2,1H),4.00(q,J=7.1,2H),3.88(t,J=7.0,2H),2.73(t,J=7.0,2H),1.07(t,J=7.1,3H).MS m/e 388(M+H)+。
12fの製造
DMF(2.0mL)中のイミド12a(28.9mg、0.1mmol)の溶液に、NaH(60%、5.1mg、0.13mmol)を添加した。15分間撹拌した後、(3−ブロモプロポキシ)−t−ブチルジメチルシラン(30μL)を添加し、反応を50℃に2時間昇温した。溶液を冷却し、10%NH4Cl水溶液(10mL)に注ぎ、EtOAcに抽出した。有機相を分離し、水、NaHCO3水溶液およびブラインで順次に洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をMeOH(10mL)に取り、AcCl(90μL)で処理した。1時間後、溶媒を回転蒸発によって除去し、生成物残渣をエーテル(2×1mL)ですりつぶし、真空乾燥した(21.7mg、57%)。1H(DMSO−d6)δ13.54(s,1H),10.16(s,1H),8.89(d,J=9.5,1H),8.84(d,J=6.7,1H),8.71(d,J=6.7,1H),7.77(d,8.2,1H),7.63(app.t,J=7.2,1H),7.43(app.t,J=7.2,1H),5.00(m,1H),3.72(t,J=7.0,2H),3.48(d,J=7.0,2H),1.82(p,J=7.4,2H).MS m/e 404(M+Na)+。
12gの製造
DMF(2.0mL)中のイミド12a(28.9mg、0.1mmol)の溶液に、NaH(60%、5.1mg、0.13mmol)を添加した。15分間撹拌した後、(3−ブロモエトキシ)−t−ブチルジメチルシラン(30μL)を添加し、反応を50℃に2時間昇温した。溶液を冷却し、10%NH4Cl水溶液(10mL)に注ぎ、EtOAcに抽出した。有機相を分離し、水、NaHCO3水溶液およびブラインで順次に洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をMeOH(10mL)に取り、AcCl(90μL)で処理した。1時間後、溶媒を回転蒸発によって除去し、生成物残渣をエーテル(2×1mL)ですりつぶし、真空乾燥した(6.5mg、20%)。1H(DMSO−d6)δ13.51(s,1H),10.21(s,1H),8.93(d,J=8.8,1H),8.81(d,J=5.7,1H),8.52(d,J=5.7,1H),7.79(d,8.8,1H),7.62(app.t,J=7.2,1H),7.43(app.t,J=7.2,1H),4.87(m,1H),3.75(m,2H),3.67(m,2H).MS m/e 332(M+H)+。
12hの製造
DMF(2.0mL)中のイミド12a(28.7mg、0.1mmol)の溶液に、NaH(60%、5.2mg、0.13mmol)を添加した。15分間撹拌した後、エチルブロモアセテート(14μL)を添加し、反応を60℃に1時間昇温した。追加のNaH(5.8mg)を添加し、次に、追加のエチルブロモアセテート(15μL)を添加した。この混合物を60℃で1時間撹拌した。溶液を冷却し、10%NH4Cl水溶液(10mL)に注ぎ、EtOAcに抽出した。有機相を分離し、水、NaHCO3水溶液およびブラインで順次に洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をMeOH(2×1mL)ですりつぶした。生成物を真空乾燥した(18.2mg、48%)。1H(DMSO−d6)δ13.35(s,1H),10.16(s,1H),8.83(m,2H),8.52(d,J=5.9,1H),7.79(d,J=8.2,1H),7.63(app.t,J=8.2,1H),7.43(app.t,J=8.2,1H),4.51(s,2H),4.14(q,J=7.1,2H),1.20(t,J=7.1,3H).MS m/e 374(M+H)+。
12iの製造
DMF(2.0mL)中のイミド12a(28.7mg、0.1mmol)の溶液に、NaH(60%、12.8mg、0.32mmol)を添加した。15分間撹拌した後、2−ピコリルクロリドヒドロクロリド(19.6mg、0.12mmol)を添加し、反応を65℃に3時間昇温した。溶液を冷却し、10%NH4Cl水溶液(10mL)に注ぎ、生成物を濾過によって収集した。水(5mL)およびMeOH(2×1mL)で洗浄した後、生成物を真空乾燥した(20.5mg、54%)。1H(DMSO−d6)δ13.38(s,1H),10.12(s,1H),8.87-8.80(m,2H),8.50(s,1H),8.41(s,1H),7.76(m,2H),7.61(app.t,J=7.4,1H),7.47(d,J=7.7,1H),7.39(app.t,J=7.4,1H),7.25(app.t,J=5.4),4.99(s,2H).MS m/e 379(M+H)+。
12jの製造
EtOH(4.0mL)中のエステル12e(2.1mg、0.005mmol)の溶液に、1N NaOH(300μL)を添加し、混合物を70℃に0.5時間昇温した。反応を冷却した後、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水(1mL)に取り、1N HCl水溶液でpH3の酸性化した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を水ですりぶつした。生成物を真空乾燥した(1.1mg、56%)。1H(DMSO−d6)δ12.78(s,1H),9.35(s,1H),8.78-8.53(m,2H),8.39(d,J=5.5,1H),8.14(d,J=7.9,1H),7.70(d,J=7.9,1H),7.49(app.t,J=7.8,1H),7.25(app t,J=7.8,1H),3.54(t,J= ,2H),2.57(t,J=7.1,2H).MS m/e 360(M+H)+。
(実施例157)
12kの製造
MeCN(5.0mL)中のイミド12a(28.9mg、0.1mmol)の混合物に、アクリロニトリル(50μL)およびDBU(5μL)を添加した。反応を15時間にわたって加熱還流し、冷却し、水(10mL)で希釈した。固体生成物を濾過によって収集し、50%EtOH水溶液(2×5mL)および95%EtOH(3×1mL)で洗浄した。濾液を蒸発し、水(2×1mL)およびエーテル(2×1mL)ですりつぶし、真空乾燥した(4.0mg、12%)。1HNMR(DMSO−d6)δ13.3(s,1H),10.20(s,1H),8.93(d,J=7.9,1H),8.83(d,J=5.8,1H),8.53(d,J=5.8,1H),7.80(d,J=7.9,1H),7.63(app.t,J=7.2,1H),7.44(app t,J=7.2,1H),3.97(t,J=7.1,2H),3.00(t,J=7.0,2H).MS m/e 341(M+H)+。
12lおよび12mの製造
DMF(2.0mL)中の実施例12aのイミド(28.6mg、0.1mmol)の溶液に、NaH(60%、5.0mg、0.13mmol)を添加した。15分間撹拌した後、p−(t−ブチルジメチルシロキシ)ベンジルクロリド(29.7mg)を添加し、反応を60℃に4時間昇温した。溶液を冷却し、水(5mL)に注ぎ、濾過した。固形物をMeOH(10mL)に取り、AcCl(50μL)で処理した。1時間後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をMeOH(2×1mL)ですりつぶして、モノ−アルキル化生成物(12l)を得、これを真空乾燥した(8.9mg、23%)。1H(DMSO−d6)δ13.24(s,1H),10.16(s,1H),9.37(s,1H),8.88(d,J=8.0,1H),8.78(s,1H),8.47(d,J=5.7,1H),7.75(d,J=8.2,1H),7.60(app.t,J=7.8,1H),7.40(app t,J=7.8,1H),7.21(d,J=8.2,2H),6.69(d,J=8.2,2H),4.72(s,2H).MeOH洗液を蒸発して、残渣を得、これを分取HPLC(45%MeCN/H2Oおよび0.1%TFA)によって分別して、ジ−アルキル化生成物(12m、8.2mg、16%)を得た。1H(DMSO−d6)δ10.28(s,1H),9.36(s,2H),9.14(d,J=8.0,1H),8.63(s,1H),8.35(d,J=5.7,1H),7.93(d,J=8.4,1H),7.66(app.t,J=7.4,1H),7.49(app t,J=7.4,1H),7.22(d,J=8.2,2H),6.83(d,J=8.2,2H),6.69(d,J=8.2,2H),6.61(d,J=8.2,2H),6.15,(s,2H),4.75(s,2H)。
12nの製造
インドールの代わりに5−メチルインドールを使用して、12aに関して記載した手順を繰り返した。13CNMR(DMSO−d6)δ171.3,170.6,149.3,145.1,139.0,138.8,130.6,130.2,129.4,125.8,124.4,121.6,121.1,119.3,116.2,114.2,112.3,21.6.1HNMR(DMSO−d6)δ13.07(s,1H),11.27(s,1H),10.12(s,1H),8.75(d,J=5.8,1H),8.63(s,1H),8.44(d,J=5.8,1H),7.61(d,J=8.3,1H),7.39(d,J=8.3,1H),2.50(s,3H)。
12oの製造
12oの製造のために、インドールの代わり7−メチルインドールを使用して、12aに関して記載した合成を行った。1HNMR(DMSO−d6)δ12.37(s,1H),11.18(s,1H),10.04(s,1H),8.69(d,J=5.7,1H),8.63-8.50(m,2H),7.29(d,J=6.9,1H),7.20(apt,J=7.6,1H),2.53(s,3H).MS m/e 302(M+H)+。
12pの製造
DMF(30mL)中のイミド12a(496mg、1.73mmol)の混合物に、NBS(341mg、192mmol)を添加し、反応を60℃に2時間昇温した。追加のNBS(85mg、0.48mmol)を添加し、加熱を1時間継続した。追加のNBS(25mg、0.14mmol)を添加し、加熱を1時間継続した。反応混合物を冷却し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を95%EtOH(3×10mL)ですりつぶし、真空乾燥した(479mg、76%)。1HNMR(DMSO−d6)δ13.25(s,1H),11.33(s,1H),10.08(s,1H),8.88(s,1H),8.77(d,J=5.6,1H),8.38(d,J=5.6,1H),7.64(s,2H)。
12qの製造
臭化物化合物12p(17.1mg、0.047mmol)、PdCl2(PPh3)2(3.2mg、0.005mmol)、NaOAc(22.5mg)およびメトキシエタノール(2mL)の混合物を、COでパージし、150℃に2時間昇温した。反応混合物を冷却し、MeOH(3×1mL)を用いてセライトのパッドで濾過し、濾液を回転蒸発によって減少させた。残渣を水(3×10mL)ですりつぶし、真空乾燥し、分取HPLCによって精製した(30%MeCN/H2Oおよび0.1%TFA、3.1mg、17%)。1HNMR(DMSO−d6)δ13.77(s,1H),11.41(s,1H),10.18(s,1H),9.66(s,1H),8.88(d,J=5.6,1H),8.67(d,J=5.6,1H),8.21(d,J=7.5,1H),7.88(d,J=7.4,2H),4.44(m,2H),3.65(m,2H),3.34(s,3H).MS m/e 390(M+H)+。
12rの製造
THF(2mL)中のイミド化合物12q(20.1mg、0.052mmol)の混合物に、THF中のLiBH4の2M溶液(200μL)を添加した。2時間後、反応混合物を、MeOH、次に水、次に1N HCl(5滴)で鎮めた。この混合物を、NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcに抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を分取HPLCによって精製した(25%MeCN/H2Oおよび0.1%TFA、2.0mg、10%)。1HNMR(DMSO−d6)δ13.18(s,1H),10.39(s,1H),8.90(s,1H),8.85(s,1H),8.60(d,J=5.6,1H),8.32(d,J=5.6,1H),7.97(d,J=7.5,1H),7.68(d,J=7.4,2H),6.44(d,J=6.5,1H),6.33(d,J=6.5,1H),4.30(m,2H),3.51(m,2H),3.16(s,3H).MS m/e 392(M+H)+。
12sの製造
臭化物化合物12p(21.2mg、0.058mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.6mg、0.007mmol)、2−(トリブチルスタニル)チオフェン(75μL)およびDMF(2mL)の混合物を、100℃に20時間昇温した。反応混合物を冷却し、DMF(3×1mL)を用いてセライトのパッドで濾過し、濾液を回転蒸発によって減少させた。残渣をエーテル(3×3mL)およびペンタン(10×2mL)ですりつぶし、真空乾燥した(8.1mg、38%)。1HNMR(DMSO−d6)δ13.26(s,1H),11.43(s,1H),10.16(s,1H),9.16(s,1H),8.80(d,J=5.7,1H),8.47(d,J=5.7,1H),7.91(d,J=8.3,1H),7.78(d,J=8.3,2H),7.53(d,J=4.9,1H),7.48(d,J=3.0,1H),7.16(app t,J=4.2,1H)。
12tの製造
臭化物化合物12p(15.1mg、0.041mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.6mg、0.007mmol)、2−(トリブチルスタニル)−1−メチルピロール(55μL)およびDMF(2mL)の混合物を、100℃に3時間昇温した。反応混合物を冷却し、DMF(3×1mL)を用いてセライトのパッドで濾過し、濾液を回転蒸発によって減少させた。残渣をエーテル(3×3mL)およびペンタン(10×2mL)ですりつぶし、クロマトグラフィによって精製した(シリカゲル、CH2Cl2中7%MeOH)(3.8mg、25%)。1HNMR(DMSO−d6)δ13.26(s,1H),11.43(s,1H),10.24(s,1H),9.03(s,1H),8.86(d,1H),8.57(d,1H),7.85(d,1H),7.71(dd,1H),6.91(s,1H),6.24(dd,1H),6.14(dd,1H),3.75(s,3H).MS m/e 367(M+H)+。
12uの製造
臭化物化合物12p(21.5mg、0.059mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.6mg、0.007mmol)、4−(トリブチルスタニル)ピリジン(100μL)およびDMF(2mL)の混合物を、110℃に12時間昇温した。反応混合物を冷却し、DMF(3×1mL)を用いてセライトのパッドで濾過し、濾液を回転蒸発によって減少させた。残渣をクロマトグラフィによって精製した(シリカゲル、CH2Cl2中20%MeOH)(1.8mg、8%)。1HNMR(DMSO−d6)δ13.18(s,1H),11.20(s,1H),10.01(s,1H),9.13(s,1H),8.65(d,1H),8.46(m,2H),8.33(d,1H),7.83(dd,1H),7.52(d1H),7.66(m,2H).MS m/e 365(M+H)+。
12v〜12yの製造
以下の化合物12v〜12yを、実施例147〜166に記載したのと同様の方法で製造した。
12zのデータ
化合物12zを、実施例147〜166に記載したのと同様の方法で製造した。1H−NMR(DMSO−d6)δ13.4(1H,s),11.4(1H,s),10.2(1H,s),9.1(s,1H),8.86(d,J=5.7Hz1H),8.54,(d,J=5.7Hz1H),7.84(s,1H),7.83−7.67(m,2H),7.66(d,J=15.81H),7.0(m,1H),6.70(d,J=15.8Hz,1H)。
12aaのデータ
化合物12aaを、実施例147〜166に記載したのと同様の方法で製造した。1H−NMR(DMSO−d6)δ13.5(1H,s),11.4(1H,s),10.2(1H,s),9.1(s,1H),8.86(d,J=5.8Hz 1H),8.53,(d,J=5.8Hz1H),8.0−7.3(m,2H),6.98(m,1H),6.4(d,J=16.6Hz,1H)。
12abのデータ
化合物12abを、実施例147〜166に記載したのと同様の方法で製造した。1H−NMR(DMSO−d6)δ13.3(1H,s),11.4(1H,s),10.2(1H,s),9.1(s,1H),8.85(d,J=5.6Hz1H),8.54,(d,J=5.1Hz1H),8.01(d,J=10.1,1H),7.92(d,J=16.1Hz,1H),7.84−7.80(m,2H),7.65(d,J=8.0,1H),7.34(d,J=16.1Hz,1H),7.28(m,1H)。
12acのデータ
化合物12acを、実施例147〜166に記載したのと同様の方法で製造した。1H−NMR(DMSO−d6)δ13.4(1H,s),11.4(1H,s),10.2(1H,s),9.1(s,1H),8.86(d,J=5.8Hz 1H),8.61−8.50(m,2H),8.01(d,J=10.1,1H),7.85(d,J=10.1,1H),7.80−7.25(m,5H)。
13aの製造
アセトン(7mL)中のイミド12a(28.5mg、0.10mmol)の混合物に、MeI(250μL)を添加した。一晩撹拌した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をMeOH(7mL)に取り、NaBH4(15.2mg、0.4mmol)で処理した。一晩撹拌した後、反応を1N HCl(5mL)で鎮め、50℃に加温した。混合物をNaHCO3水溶液で中和し、EtOAcに抽出し、水およびブラインで順次に洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をエーテル(3×3mL)ですりつぶし、真空乾燥した(14.9mg、49%)。1HNMR(DMSO−d6)δ11.84(s,1H),10.96(s,1H),8.74(d,J=7.8,1H),7.54(d,J=7.8,1H),7.49(app.t,J=7.3,1H),7.25(appt,J=7.3,1H),3.95(s,2H),3.25-3.00(m,2H),2.85-2.65(m,2H),2.41(s,3H).MS m/e 306(M+H)+。
13bの製造
アセトン(7mL)中のイミド12a(28.5mg、0.10mmol)の混合物に、臭化ベンジル(300μL)を添加した。一晩撹拌した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をエーテル(3×2mL)ですりつぶした。この固形物をMeOH(7mL)に取り、NaBH4(15.2mg、0.4mmol)で処理した。3.5時間撹拌した後、反応を1N HCl(5mL)で鎮め、50℃に加温した。混合物をNaHCO3水溶液で中和し、EtOAcに抽出し、水およびブラインで順次に洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を分取HPLCによって精製した(45%MeCN/H2Oおよび0.1%TFA、6.5mg、17%)。1HNMR(DMSO−d6)δ11.87(s,1H),10.93(s,1H),8.74(d,J=7.8,1H),7.54(d,J=7.8,1H),7.60-7.20(mの系列,8H),4.05(s,2H),3.74(s,2H),3.44-3.10(m,2H),2.85-2.65(m,2H).MS m/e 382(M+H)+。
14の製造
ベンゾフランを、エーテル中のブチルリチウム、次に、シクロペンタノンで処理した。得られたアルコールを、トルエン中のトルエンスルホン酸で脱水して、2−シクロペンテン−1−イルベンゾフランを得た。マレイミドで処理して、シクロアダクトを得、これをテトラクロロキノンでの処理によって芳香族化した。1HNMR(DMSO−d6)δ11.29(s,1H),8.60(d,1H),7.82(d,1H),7.66(t,1H),7.52(t,1H),3.23(m,4H),2.30(五重項,2H).MS m/e 276(M−H)−。
14aの製造
14aを、実施例62jに記載したのと同様の方法で製造し、6−メトキシ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)インドールで開始して標記化合物を得た。MS m/e 305(m−1)+。
14bの製造
14bを、実施例62jに記載したのと同様の方法で製造し、4−メトキシ−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)インドールで開始して標記化合物を得た。MS m/e 305(M−H)。
15の製造
この化合物を、化合物14に関して記載したのと同じ手順に従って、ベンゾチオフェンから合成した。1HNMR(DMSO−d6)δ11.36(s,1H),9.60(d,1H),8.13(d,1H),7.63(m,2H),3.11(m,4H),2.31(五重項,2H).MS m/e 292(M−H)−。
15a〜15mの製造
カーボネート中間体:化合物2ao(0.55g、1.9mmol)およびビス(4−ニトロフェニル)カーボネート(1.1.4g、3.76mmol)を密閉反応管中で混合し、140℃で20分間加熱した。固形物をエーテルですりつぶし、収集して、0.83gを得た。MS m/e 456(M−H)
カルバメート:乾燥THF(2mL)中のアミン(0.09mmol)およびニトロフェニルカーボネート中間体(0.18mmol)の混合物を、80℃で6時間加熱した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をエーテルですりつぶし、生成物を収集した。
8lの製造
8mの製造
8nの製造
8oの製造
8pの製造
8qおよび8rの製造
8sの製造
8tおよび8uの製造
8viおよび8viiの製造
8wの製造
8xの製造
工程5:ドライアイス−アセトン浴で冷却したTHF(50mL)中の1−ベンゼンスルホニル−4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.0g、3.47mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.1M、2.0mL)を添加した。混合物を20分間撹拌し、0℃に加温し、さらに30分間撹拌し、次に、−78℃に冷却した。THF(10mL)中の沃素(1.06g、4.16mmol)の溶液を、5分間にわたって滴下し、混合物を0℃に加温し、1時間撹拌した。水(10mL)、次に、10%Na2S2O3水溶液(10mL)を添加し、5分間撹拌した。酢酸エチル(50mL)を添加し、有機相を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、1.0gの1−ベンゼンスルホニル−2−ヨード−4−メトキシ−7−アザインドールを黄色固形物として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS m/z 415。
8yの製造
8zの製造
工程2:クメン中の4−クロロ−2−シクロペンタ−1−エニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(工程1)(20mg、0.09mmol)の溶液に、88mg(0.9mmol)のマレイミドおよび8mgのYbBr3を添加した。混合物を48時間にわたって加熱還流し、溶媒を減圧蒸発し、残渣を水中で攪拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、15mgのテトラヒドロカルバゾールを得た;MS m/e 316。
8aaの製造
8abの製造
8acの製造
14cの製造
14dの製造
実施例189
14eの製造
14fの製造
14gの製造
14hの製造
14iの製造
14jの製造
14kの製造
14mの製造
14nの製造
14oの製造
15n〜15pの製造
15n〜15pは、カーボネート中間体を使用して15a〜15mに関して記載した一般手順によって製造した。
15nの製造
15oの製造
15pの製造
16aの製造
16bおよび16cの製造
16dの製造
16eの製造
16fの製造
16gの製造
16hの製造
16iの製造
Claims (15)
- 式IIIaの化合物、または薬理学的に許容されるその塩であって、
AおよびBはそれぞれ独立して、C(=O)であり、
EおよびFは、それらが結合している炭素原子と共に、置換または非置換C5シクロアルキル基を形成し、
R1は、水素であり、
R2は、1個の置換基J4を有するメチルであり、
Jは、各場合に独立して、J3−(J2)n−(J1)m−であり、nおよびmはそれぞれ独立して0または1であり、
J1およびJ2はそれぞれ独立して、カルボニル、C1〜C6アルキルカルボニル、C6〜C10アリールカルボニル、カルボニルオキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、アミド、C1〜C6アルキルアミド、C1〜C6ジアルキルアミド、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールまたは5〜10環原子ヘテロアリールであり、
J3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、NO2、カルボキシル、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリールオキシカルボニル、C1〜C20アルキルオキシカルボニル、5〜10環原子ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;
J4は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、4−モルホリン−4−イル、または4−メチルピペラジン−1−イルであり、
X1およびX2は、それらが結合している原子と共に、
置換または非置換フェニル基(該置換フェニル基は少なくとも1個の置換基Jを有する)、または
置換または非置換5〜10環原子ヘテロアリール基(該置換ヘテロアリール基は少なくとも1個の置換基Jを有し、該ヘテロアリールはピリジンまたはピリジン−N−オキシドである)、
を形成するものである、化合物。 - 請求項1記載の化合物であって、X1およびX2は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1個の置換基Jを有するフェニルを形成するものである、化合物。
- 請求項2記載の化合物であって、Jは、C1〜C6アルコキシである、化合物。
- 請求項1記載の化合物であって、J4は、4−メチルピペラジン−1−イルである、化合物。
- 請求項4記載の化合物であって、X1およびX2は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1個の置換基Jを有するフェニルを形成するものである、化合物。
- 請求項5記載の化合物であって、Jは、C1〜C6アルコキシである、化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 薬剤の製造において使用されるための、請求項1〜9のいずれか記載の化合物、または薬理学的に許容されるその塩。
- 癌の治療において使用されるための、請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項13記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 癌の治療において使用されるための、請求項14記載の医薬組成物。
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