KR101286796B1 - 1,4-디히드로피리딘-융합된 헤테로사이클, 그의 제조 방법,용도 및 그를 함유하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 1,4-디히드로피리딘-융합된 헤테로사이클, 그의 제조 방법, 용도 및 그를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 암 질환의 치료, 특히 암 세포가 분열하는 것을 방지하는데 있어서 유용한 치환된 디히드로피리딘-융합된 헤테로사이클에 관한 것이다. 이들 화합물은 오로라 A 및/또는 B 키나제의 억제제로서 작용한다.
1,4-디히드로피리딘-융합된 헤테로사이클, 오로라 키나제, 암
Description
본 발명은 특히 신규한 화합물, 구체적으로는 신규한 치환된 디히드로피리딘-융합된 헤테로사이클, 그를 함유하는 조성물 및 약물로서의 그의 용도에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 단백질의 활성, 특히 키나제의 활성의 조정을 통해 항암 활성을 나타내는, 특정한 부분 포화 피롤 또는 피라졸 융합된 5-옥소-헥사히드로나프티리딘 또는 5-옥소-헥사히드로퀴놀린에 관한 것이다.
지금까지 화학요법에 사용된 대부분의 시판 화합물은, 환자에게 부작용 및 내성의 중요한 문제를 일으키는 세포독성 작용제이다. 이러한 효과는 사용된 약물이 건강한 세포는 제외한 암 세포에 선택적으로 작용하는 한은 제한될 수 있다. 따라서 화학요법의 역효과를 제한하기 위한 해결책 중 하나는 주로 암 세포에서 발현되고, 건강한 세포에서는 거의 또는 전혀 발현되지 않는 대사 경로 또는 이러한 경로를 구성하는 요소에 작용하는 약물을 사용하는 것으로 이루어진다.
단백질 키나제는 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기와 같은 특정한 단백질 잔 기의 히드록실기의 인산화를 촉매하는 효소군이다. 이러한 인산화는 단백질의 기능을 크게 변화시킬 수 있어, 단백질 키나제는 특히 대사, 세포 증식, 세포 분화, 세포 이동 또는 세포 생존을 포함하는 다양한 세포내 과정을 조절하는데 있어서 중요한 역할을 한다. 단백질 키나제의 작용이 관여하는 다양한 세포 기능 중에서, 특정한 과정이 암-관련 질환 및 다른 질환을 치료하기 위한 흥미로운 표적이 되었다.
따라서, 본 발명의 목적 중 하나는 특히 키나제에 대하여 작용하는, 항암 활성을 가지는 조성물을 제공하는 것이다. 활성을 조정하고자 하는 키나제 중에서, 오로라(Aurora) A 및 B가 바람직하다. 오로라 키나제 억제제의 항암제로서의 용도가 최근에 문헌 ["aurora kinase inhibitors as anticancer agents, N. Keen and S. Taylor, Nature Reviews 2004, 4, 927-936]에서 논의되었다.
염색체 분리 및 방추체 집합에 관여하는 수많은 단백질이 효모 및 초파리에서 확인되었다. 이들 단백질의 이상구조가 염색체의 비-분리 및 단극성 또는 이상구조의 방추체를 유도한다. 이들 단백질 중에서, 각각 초파리 및 에스. 세레비시애(S. cerevisiae)로부터 기원한 오로라 및 lpl1을 비롯한 몇몇 키나제가 염색체 분리 및 중심체의 분리를 위해 필요하다. 효모 lpl1의 인간 유사체가 여러 연구소에 의해 최근에 클로닝되었고 특징화되었다. 오로라 2, 오로라 A, STK15 또는 BTAK라고 불리는 이 키나제는 세린/트레오닌 키나제군에 속한다. 비쇼프(Bischoff) 등은 오로라 2가 종양원성이고 인간 결장직장암에서 증폭됨을 입증하였다 (문헌 [EMBO J, 1998, 17, 3052-3065]). 또한 이러한 키나제의 예가 상피 종 양을 포함하는 암, 예컨대 유방암에서 나타났다.
본 발명의 이점 중 하나가 매우 선택적인 화합물을 제공하는 것임이 주목할 만하다. 실제로, 이들 화합물은 일반적으로 정지 세포에 대하여 보다 고독성 및/또는 심각한 부작용을 초래할 수 있는, 세포 전사에 관여하는 키나제의 억제를 피한다. 그 결과, 본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 CDK7 및/또는 CDK9 키나제의 억제를 피하거나, 또는 적어도 억제율이 오로라 키나제에 있어서 유리하다.
하기가 본 출원인이 생각하는 본 발명에 따른 화학식 I 및 II의 화합물에 대해 가장 근접한 선행기술 조사에 해당한다:
문헌 [Drizin, Irene; Holladay, Mark W.; Yi, Lin; Zhang, Henry Q.; Gopalakrishnan, Sujatha; Gopalakrishnan, Murali; Whiteaker, Kristi L.; Buckner, Steven A.; Sullivan, James P.; Carroll, William A. "Structure-Activity studies for a novel series of tricyclic dihydropyrimidines as KATP channel openers (KCOs)". Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(11), 1481-1484],
문헌 [Quiroga, J et al. Tetrahedron (2001) 57(32), 6947-6953 "Regioselective synthesis of 4,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]quinolin5(6H)-ones"],
공개공보 [Drizin, Irene; Altenbach, Robert J.; Carroll, William A. "Preparation of tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone as potassium channel openers". 미국 특허 출원 공보 2002007059 A1 WO 2001066544 A2],
공개공보 ["New substituted benzimidazole derivatives are C-JUN N-terminal kinase inhibitors useful in the prevention and/or treatment of e.g. inflammatory diseases, autoimmune diseases, destructive bone disorders and neurodegenerative diseases". WO 200499190 A1],
공개공보 [Gross, Rene; Lajoix, Anne-Dominique; Ribes, Gerard. "Novel methods for screening inhibitors of the interaction of rat neuronal nitric oxide synthase and its cognate inhibitor". WO 02/083936 A2],
공개공보 [Kohara, T; Fukunaga K, Fujimura M, Hanano T; Okabe H.: "dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof". WO 02/72795 A2],
공개공보 [Olsson L., Naranda T "Affinity small molecules for the EPO receptor". WO 2004/005323 A2],
공개공보 [Drees, BE; Chakravarty L; Prestwich GD; Dorman G; Kavecz M; Lukacs A; Urge L.; Darvas F; Rzepecki PW; Fergusson CG "Compound having inhibiting activity of phosphatidylinositol 3-kinase and methods of use thereof". WO 2005/016245 A2],
문헌 [Kada, Rudolf; Knoppova, Viera; Kovac, Jaroslav; Cepec, Pavel. "Reaction of 2-cyano-3-(4,5-dibromo-2-furyl)-2-propenenitrile and methyl 2-cyano-3-(4,5-dibromo-2-furyl)-2-propenenitrile and methyl 2-cyano-3-(4,5- dibromo-2-furyl)-2-propenoate with nucleophiles". Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1984), 49(4), 984-91],
문헌 [Kada, Rudolf; Kovac, Jaroslav. "Furan derivatives. Part CXV. Condensation reactions of 5-arylthio- and 5-heteroarylthio-2-furaldehydes with nitromethane". Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1978), 43(8), 2037-40].
본 발명에 이르러 놀랍게도, 본 발명의 제1 측면에 따라서, 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이 오로라 키나제를 억제하는데 있어서 특히 유익하다는 것이 밝혀졌다.
식 중,
R1은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
R2는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
R3은 H 또는 R4를 나타내고;
X는 N 또는 CR7이고;
Y, Y' 및 Y"는
(i) 각각 독립적으로 CH2, CHR5, CR5R6, C=O, O, S, NH 및 NR7로부터 선택된 치환기를 나타내거나, 또는
(ii) 함께 -CH2-O-(C=O)-, -(CH2)4- 및 -(CH2)2- 쇄 잔기로부터 선택된 치환기를 나타내고;
R4 및 R7은 각각 독립적으로 R8, -COOR8, COR8 및 CONHR8로부터 선택된 치환기를 나타내고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 R8을 나타내고;
R8은 H 또는 임의로 치환된: -알킬, -알킬-알킬렌, -알킬렌, -헤테로시클로알킬, -시클로알킬, -아릴, -헤테로아릴, -알킬-헤테로시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴, -알킬-NRaRb (여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 알킬을 나타냄)를 나타내되,
단, X가 N이고 Y'가 CR5R6인 경우에는 R1이 H이다.
화학식 I은 모든 가능한 호변이성질체 형태를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 목적은 R1이 H인 화학식 I의 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명의 목적은 R3이 H인 화학식 I의 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명의 목적은 Y 및 Y"가 CH2인 화학식 I의 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명의 목적은 Y'가 CH2, CHCH3, C(CH3)2, CH-아릴, CH-헤테로아릴, CH-(치환된 아릴), CH-(치환된 헤테로아릴), NH 및 NR7로부터 선택된 화 학식 I의 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명의 목적은, X가 N이고 Y'가 CR5R6인 경우에는 R2가 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명의 목적은 X = N, R1 = H, R3 = H, Y = Y" = CH2 및 Y' = NH인 화학식 I의 화합물에 상응하는 하기 화학식 Ia의 화합물이다.
식 중, R2는 치환된 아릴이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 목적은 R2가 치환된 헤테로아릴기인 상기 정의한 화학식 Ia의 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명의 목적은 X = N, R1 = H, R3 = H, Y = Y" = CH2 및 Y' = CR5R6 (R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같음)인 화학식 I의 화합물에 상응하는 하기 화학식 Iaa의 화합물이다.
식 중, R2는 치환된 아릴기이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 목적은 R2가 치환된 헤테로아릴기인 상기 정의한 화학식 Iaa의 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명의 목적은 X = CR7, R1 = H, R3 = H, Y = Y" = CH2 및 Y' = NH (R7은 상기 정의한 바와 같음)인 화학식 I의 화합물에 상응하는 하기 화학식 Ib의 화합물이다.
식 중, R2는 치환된 아릴기이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 목적은 R2가 치환된 헤테로아릴기인 상기 정의한 화학식 Ib의 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명의 목적은 X = CHR7, R1 = H, R3 = H, Y = Y" = CH2 및 Y' = CR5R6 (R5, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같음)인 화학식 I의 화합물에 상응하는 하기 화학식 Ibb의 화합물이다.
식 중, R2는 치환된 아릴기이다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 목적은 R2가 치환된 헤테로아릴기인 상기 정의한 화학식 Ibb의 화합물이다.
보다 특히, 본 발명의 목적은 R2가 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 기이고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, OH, OR8, CH2-OR8, SH, SR8, NH2, NHR8, CONHR8, CONHCH2R8, NHCOR8, NHCONHR8, SO2 -NHR8, 알킬, OH 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 페닐 (여기서, R8은 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 포함하는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이다.
보다 특히 R8은 F, Cl, Br, OH, SH, CF3, OCF3, OCH3, SCF3, SCH3, OCHF2, OCH2F, SCH2F, (C1-C6)-알킬, O-알릴, 페닐, 및 할로겐으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
보다 특히, 본 발명의 목적은 R2가 치환된 헤테로아릴기이고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, OH, OR8, CH2-OR8, SH, SR8, NH2, NHR8, CONHR8, CONHCH2R8, NHCOR8, NHCONHR8, SO2 -NHR8, 알킬, OH, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 페닐 (여기서, R8은 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 포함하는 화학식 Iaa 또는 Ibb의 화합물이다.
보다 특히 R8은 F, Cl, Br, OH, SH, CF3, OCF3, OCH3, SCF3, SCH3, OCHF2, OCH2F, SCH2F, (C1-C6)-알킬, O-알릴, 페닐, 및 할로겐으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴이다.
보다 특히, 본 발명의 목적은 R2가 SR8로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I, Ia, Ib, Iaa 및 Ibb의 화합물이다.
보다 특히, 본 발명의 목적은 R2가 SR8로 치환된 푸릴 또는 티에닐인 화학식 I, Ia, Ib, Iaa 및 Ibb의 화합물이다.
보다 특히, R8은 F, Cl, Br, OH, SH, CF3, OCF3, OCH3, SCF3, SCH3, OCHF2, OCH2F, SCH2F, (C1-C6)-알킬, O-알릴, 페닐, 및 할로겐으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸릴 또는 이미다졸릴이다.
보다 특히, 본 발명의 목적은 R5와 R6이 둘다 수소이거나 또는 메틸인 화학식 I, Iaa 및 Ibb의 화합물이다.
보다 특히, 본 발명의 목적은 R5가 수소이고 R6이 치환 또는 비치환된 (C1-C6)-알킬, 또는 치환 또는 비치환된 페닐인 화학식 I, Iaa 및 Ibb의 화합물이다.
보다 특히, 본 발명의 목적은 R7이 -CO2Et기인 화학식 I, Ib 및 Ibb의 화합물이다.
보다 특히, 본 발명의 목적은 하기 실험 파트의 실시예에 따라 제조된 화합물이다.
본 발명의 제1 측면에 따른 화합물은 라세미체 형태, 한 거울상이성질체가 풍부한 형태, 한 부분입체이성질체가 풍부한 형태, 그의 호변이성질체, 그의 전구약물 및 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
상기 및 하기 정의한 화학식 I의 화합물에서, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 라디칼은, 할로겐 원자; 및 히드록실; 6개 이하의 고리원을 함유하는 시클로알킬; 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 아실; 시아노; 니트로; 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복실; 테트라졸릴; -NH2, -NH(alk), -N(alk)(alk); SO2-NH-CO-NH-알킬; SO2-NH-CO-NH-페닐; -C(O)-NH2; -C(O)-NH(alk); -C(O)-N(alk)(alk), -NH-C(O)-(alk), -N(alk)-C(O)-(alk); 티에닐; 이들 자체가 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 알킬, -NH2, -NH(alk) 및 -N(alk)(alk) 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 페닐, 알킬, 알킬티오, 알콕시 및 페녹시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
보다 특히, 상기 및 하기 정의한 화학식 I의 화합물에서, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 라디칼은, 할로겐 원자; 및 히드록실; 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복실; -NH2, -NH(alk), -N(alk)(alk); 이들 자체가 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 알킬, -NH2, -NH(alk) 및 -N(alk)(alk) 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 페닐, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이 상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
더욱 보다 특히, 상기 및 하기 정의한 화학식 I의 화합물에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 라디칼은, 할로겐 원자 및 히드록실 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 하기에서, 언급한 용어는 하기 의미를 가진다.
- 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다.
- 용어 "알킬 라디칼"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실 및 tert-헥실 라디칼, 및 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실 라디칼로부터 선택된 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼 및 이들의 선형 또는 분지형 위치이성질체를 나타낸다. 보다 특히 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 선형 또는 분지형 펜틸, 선형 또는 분지형 헥실 라디칼을 나타낸다.
- 예를 들어 OR로 표시될 수 있는 용어 "알콕시 라디칼"은 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 선형, 2급 또는 3급 부톡시, 펜톡시, 헥속시 또는 헵톡시 라디칼로부터 선택된 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼 및 이들의 선형 또는 분지형 위 치이성질체를 나타낸다.
- 예를 들어 SR3으로 표시될 수 있는 용어 "알킬티오" 또는 "알킬-S-"는 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타내고, 특히 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 및 헵틸티오 라디칼이다. 황 원자를 포함하는 라디칼에서, 황 원자는 SO 또는 S(O)2 라디칼로 산화될 수 있다.
- 용어 "아실 라디칼" (COR)은 라디칼 R이 수소 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 라디칼이고, 이들 라디칼은 상기 나타낸 의미를 가지며 상기 나타낸 바와 같이 임의로 치환되는, 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타내고, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일 라디칼, 또는 발레릴, 헥사노일, 아크릴로일, 크로토노일 또는 카르바모일 라디칼을 나타낸다.
- 용어 "시클로알킬 라디칼"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타내고, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼을 나타낸다.
- 용어 "시클로알킬알킬 라디칼"은 시클로알킬 및 알킬이 상기 나타낸 의미로부터 선택된 라디칼을 나타내고, 따라서 이들 라디칼은 예를 들면 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헵틸메틸 라디칼을 나타낸다.
- 용어 "아실옥시 라디칼"은 아실이 상기 나타낸 의미를 가지는 아실-O- 라디칼을 의미하며, 예를 들면 아세톡시 또는 프로피오닐옥시 라디칼을 나타낸다.
- 용어 "아실아미노 라디칼"은 아실이 상기 나타낸 의미를 가지는 아실-N- 라디칼을 의미한다.
- 용어 "아릴 라디칼"은 모노시클릭이거나 축합된 고리를 포함하는 불포화 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. 이러한 아릴 라디칼의 예로는 페닐, 나프틸, 안트레닐 및 페난트레닐 라디칼이 언급될 수 있고, 보다 특히 페닐 라디칼이 언급된다.
- 용어 "아릴알킬"은 임의로 치환된 상기 언급한 알킬 라디칼과 또한 임의로 치환된 상기 언급한 아릴 라디칼의 조합으로부터 생성된 라디칼을 의미하고, 예를 들면 벤질, 페닐에틸, 2-페네틸, 트리페닐메틸 또는 나프탈렌메틸 라디칼을 나타낸다.
- 용어 "헤테로시클릭 라디칼"은 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자가 개재된 6개 이하의 고리원을 포함하는 포화 (헤테로시클로알킬) 또는 불포화 (헤테로아릴을 포함함) (모든 불포화 헤테로아릴이 방향족이지는 않음, 예를 들면 크로마닐, 테트라히드로퀴놀릴) 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다.
헤테로시클릭 라디칼로서, 특히 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 티오옥솔란, 티오옥산, 옥시라닐, 옥솔라닐, 디옥솔라닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 크로마닐, 디히드로벤조푸릴, 인돌리닐, 피페리딜, 퍼히드로피라닐, 피르인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤족사지닐 또는 티오아졸리디닐 라디칼이 언급될 수 있고, 이들 라디칼은 모두 임의로 치환된다.
헤테로시클릭 라디칼 중에서, 특히 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리딜, 임의로 치환된 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐 또는 티오아졸리디닐 라디칼이 언급될 수 있다.
- 용어 "헤테로시클로알킬알킬 라디칼"은 헤테로시클로알킬 및 알킬 잔기가 상기 의미를 가지는 라디칼을 의미한다.
- 5개의 고리원을 가지는 헤테로아릴 라디칼 중에서, 푸릴 라디칼, 예컨대 2-푸릴 및 3-푸릴, 티에닐 라디칼, 예컨대 2-티에닐 및 3-티에닐, 및 피롤릴, 디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 3- 또는 4-이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 이속사졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐 및 테트라졸릴 라디칼이 언급될 수 있다.
6개의 고리원을 가지는 헤테로아릴 라디칼 중에서, 특히 피리딜 라디칼, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 및 피리미딜, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐 라디칼이 언급될 수 있다.
- 황, 질소 및 산소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 축합된 헤테로아릴 라디칼로서, 예를 들면 벤조티에닐, 예컨대 3-벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 피리도피롤릴, 피리도피라졸릴, 나프트이미다졸릴, 이미다조퀴놀릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 나프티리디닐이 언급될 수 있다.
축합된 헤테로아릴 라디칼 중에서, 보다 특히 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌 릴 또는 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌리지닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 기가 언급될 수 있고, 이들 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 무기산 또는 유기산과의 부가염은 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 아스코르브산, 알킬모노술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산 또는 프로판술폰산, 알킬디술폰산, 예컨대 메탄디술폰산 또는 알파,베타-에탄디술폰산, 아릴모노술폰산, 예컨대 벤젠술폰산, 및 아릴디술폰산과 형성된 염일 수 있다.
제2 측면에 따라서, 본 발명은 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을, 선택된 투여 방식에 따라 제약상 허용되는 부형제와 함께 함유하는 치료용 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태, 또는 리포좀 형태일 수 있다.
언급될 수 있는 고체 조성물 중에는 분말제, 젤라틴 캡슐제 및 정제가 있다. 경구 형태 중에서, 위의 산성 매질에 대해 보호된 고체 형태 또한 포함될 수 있다. 고체 형태를 위해 사용된 담체는 특히 인산염 또는 탄산염과 같은 무기 담체, 또는 락토스, 셀룰로스, 전분 또는 중합체와 같은 유기 담체로 이루어진다. 액체 형태는 용액제, 현탁액제 또는 분산액제로 이루어진다. 이들은, 분산 담체로서, 물 또 는 유기 용매 (에탄올, NMP 등), 또는 계면활성제와 용매의 혼합물 또는 착화제와 용매의 혼합물을 함유한다.
액체 형태는 주사가능한 것이 바람직할 것이고, 따라서 그러한 용도로 허용되는 제형일 것이다.
주사에 의한 허용되는 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내 및 피하 경로를 포함하고, 정맥내 경로가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 투여량은 환자에게 투여하는 경로 및 상기 환자의 상태에 따라 진료의에 의해 적합화될 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 항암제와의 혼합물로서 투여될 수 있다. 언급될 수 있는 가능한 조합물 중에는,
* 알킬화제 및 특히 시클로포스파미드, 멜파란, 이포스파미드, 클로람부실, 부술판, 티오테파, 프레드니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스텝토조토신, 데카르바진, 테모졸로미드, 프로카르바진 및 헥사메틸멜라민;
* 백금 유도체, 특히 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴;
* 항생제, 특히 예컨대 블레오마이신, 미토마이신 또는 닥티노마이신;
* 항미소관제, 특히 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈오렐빈 또는 탁소이드 (파클리탁셀 및 도세탁셀);
* 안트라사이클린, 특히 예컨대 독소루시빈, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론 또는 로속산트론;
* 위상이성질화효소 I 및 II, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 이 리노테칸, 토포테칸 및 토무덱스;
* 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실, UFT 또는 플록스우리딘;
* 시티딘 유사체, 예컨대 5-아자시티딘, 시타라빈, 젬시타빈, 6-머캅토뮤린 또는 6-티오구아닌;
* 아데노신 유사체, 예컨대 펜토스타틴, 시타라빈 또는 플루다라빈 포스페이트;
* 메토트렉세이트 및 폴린산;
* 여러 효소 및 화합물, 예컨대 L-아스파라기나제, 히드록시우레아, 트랜스-레티노산, 수라민, 덱스라족산, 아미포스틴, 헤르셉틴, 및 에스트로겐 및 안드로겐 호르몬;
* 항혈관제, 예컨대 콤브레타스타틴 또는 콜히친 유도체 및 그의 전구약물
이 있다.
또한 본 발명의 화합물을 방사선 요법과 병용하는 것도 가능하다. 이러한 치료법은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 실시될 수 있다. 치료법은 진료의에 의해 치료할 환자에게 적합화될 것이다.
제3 측면에 따라서, 본 발명은 의약으로서의 제1 측면에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 병리학적 증상, 특히 암을 치료하는데 있어서 유용한 약물의 제조에 사용될 수 있다.
제3 측면에 따라서, 본 발명은 오로라 키나제를 억제하는 작용제로서의 제1 측면에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
제3 측면에 따라서, 본 발명은 종양 세포의 증식을 억제하는 작용제로서의 제1 측면에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
제4 측면에 따라서, 본 발명은 병리학적 증상, 특히 암 증상의 치료에 유용한 약물의 제조에 있어서의 제1 측면에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
종양 세포 증식 억제제로서, 상기 화합물은 백혈병, 원발성 및 전이성 고형 종양, 암종 및 암, 특히 유방암; 폐암; 소장암; 결장암 및 직장암; 호흡기, 구인두 및 하인두 암; 식도암; 간암, 위암, 담관암, 담낭암, 췌장암; 신장, 요로상피 및 방광을 포함하는 요로의 암; 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 융모막암종 및 영양막종양을 포함하는 여성 생식기 암; 전립선암, 정낭암, 고환암, 생식세포 종양을 포함하는 남성 생식기 암; 갑상선암, 뇌하수체암, 부신암을 포함하는 내분비선 암; 혈관종, 흑색종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)을 비롯한 육종을 포함하는 피부암; 성상세포종, 신경교종, 신경교아세포종, 망막모세포종, 신경집종, 신경모세포종, 신경집종, 수막종, 악성 조혈성 종양을 포함하는 뇌, 신경, 눈, 뇌막의 종양, 백혈병 (급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL)), 녹색종, 형질세포종, T 또는 B 세포 백혈병, 비호지킨 또는 호지킨 림프종, 골수종, 및 여러 악성 혈액병증의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
제5 측면에 따라서, 본 발명은 하기의 일반적인 절차에 의한 화학식 I의 트리시클릭 디히드로피리딘의 제조 방법에 관한 것이다.
1 당량의 피라졸 또는 피롤 (X = N 또는 CR7), 1 당량의 알데히드 R2-CHO 및 1 당량의 디케토 유도체의 혼합물을 에탄올 또는 1-부탄올과 같은 알콜 중에서 ½시간 내지 수시간 동안 환류 온도에서 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시킨다. 목적 화합물을 여과에 의해 단리하거나 용매를 진공하에 제거한다. 필요할 경우, 조 생성물을 실리카겔 상에서 또는 정제용 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 정제한다.
Y'가 N-Boc인 경우에는 화합물을 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 (50/50) 용액 또는 디옥산 중의 염산 용액을 사용하여 탈보호한다.
따라서 본 발명은 또한
a) 하기 화학식 II의 아미노피라졸 (X = NH) 또는 아미노피롤 (X = CR7) 유도체,
b) 하기 화학식 III의 알데히드 및
c) 하기 화학식 IV의 디케톤 유도체를 알콜계 용매 중에서 환류 온도에서 혼합하여 화학식 I의 조 화합물을 제조하고, 임의로는 그 후에 상기 조 화합물을 탈 보호 단계 및/또는 정제 단계 및/또는 염화 단계에 가하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, R1, R2, R7, Y, Y', Y"는 제1항에서 정의한 바와 같다.
A) N-치환된 트리시클릭 디히드로피리딘의 제조를 위한 일반적인 절차
디클로로메탄 (DCM) 중의 트리시클릭 화합물 I의 용액을 2 당량의 벤질옥시카르보닐 클로라이드, 2 당량의 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)으로 실온에서 24시간 동안 처리한다. 반응 혼합물을 황산수소칼륨의 10％ 용액에 붓고 DCM으로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 정제하여 Cbz-보호된 유도체 III을 제공한다.
화합물 III을 트리플루오로아세트산 (TFA)과 DCM의 혼합물 (50/50)로 실온에서 1시간 동안 처리함으로써 Boc 보호기를 제거한다. 용매를 증발시킨 후에, 조 생성물을 실리카겔 상에서 정제하여 IV를 제공한다.
화학식 V의 아실 유도체는 2 단계로 제조된다. 화학식 IV의 화합물을 우선 DIEA 및 촉매량의 DMAP를 사용하여 DCM 중의 다양한 아실 클로라이드에 의해 아실화한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 물에 붓는다. 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 화합물 V를 정제용 HPLC를 사용하여 정제한다.
화학식 VI의 알킬 유도체는 화합물 IV로부터 에탄올 중의 상응하는 에폭시드를 사용하여 제조된다. 용액을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하거나 110℃에서 10분 동안 마이크로파 조사한다. 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출한다. DCM 용액을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 생성물을 수소 분위기하에 Pd/C로 수소화한다. 셀라이트(Celite; 등록상표) 상에서 여과하고 증발시킨 후에, 조 생성물을 질량분석법에 연결된 정제용 액체 크로마토그래피 (LC/MS)를 사용하여 정제한다.
화학식 VII의 아실 유도체는, DIEA를 사용하여 2시간 동안 실온에서 DCM 중의 산 무수물로 또는 III에 대해 기재된 바와 같이 아실 클로라이드로 I을 직접 아실화함으로써 제조된다. 혼합물을 10％ 황산수소칼륨 용액에 붓고 DCM으로 추출한다. 유기 용액을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성 물을 TFA/DCM (50/50) 용액으로 1시간 동안 실온에서 직접 처리한다. 조 생성물을 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하여 VII을 제공한다.
화학식 VIII의 알킬 유도체는 150℃ 마이크로파 장치에서 화합물 I을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중의 상응하는 에폭시드로 처리함으로써 수득된다. 중간체를 정제용 HPLC를 사용하여 정제한다. 생성 유도체를 TFA/DCM (50/50) 용액으로 탈보호한다. 조 생성물을 정제용 LC/MS로 정제한다.
B) 시판되지 않는 화학식 III의 알데히드 R2-CHO의 제조를 위한 일반적인 절차
- 화학식 IX의 알데히드:
에틸 아세테이트 (AcOEt) 중의 1 당량의 포르밀 벤조산 및 1 당량의 아닐린 또는 벤질아민 유도체의 혼합물을 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)로 60℃에서 수시간 동안 처리한다. 혼합물을 1 N HCl에 붓는다. 유기상을 수집하여 물, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속적으로 세척한다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시킨다. 조 생성물을 필요할 경우 실리카겔 상에서 정제한다.
- 화학식 X의 알데히드:
DMF 중의 1 당량의 아미노벤즈알데히드 및 1 당량의 벤조일 클로라이드 유도체의 혼합물을 2 당량의 DIEA로 마이크로파 조사하에 110℃에서 10분 동안 처리한다. 화합물 X가 일반적으로 침전되고 이를 여과에 의해 수집한다.
- 화학식 XI의 알데히드:
DMF 중의 1 당량의 아미노벤즈알데히드 및 1 당량의 페닐이소시아네이트 유도체의 혼합물을 마이크로파 조사하에 110℃에서 10분 동안 처리한다. 화합물 XI가 일반적으로 침전되고 이를 여과에 의해 수집한다.
- 화학식 XII의 알데히드:
디클로로-1,2-에탄 (DCE) 중의 1 당량의 클로로술포닐벤즈알데히드 및 1 당량의 아닐린 유도체의 혼합물을 과량의 피리딘으로 수시간 동안 처리한다. 혼합물을 10％ HCl 용액에 붓고 DCM으로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 정제하여 알데히드 XII를 제공한다.
- 화학식 XV 및 XVI의 알데히드:
건조 테트라히드로푸란 (THF) 중의 1 당량의 화학식 XIII 또는 XIV의 화합물의 용액에 1 내지 1.5 당량의 NaH 현탁액을 실온에서 첨가한다. 기체 방출이 중단될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하고 임의로는 30분 동안 80℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 THF 중의 1 당량의 5-니트로-푸르알데히드 용액을 첨가한다. 완료될 때까지 반응 혼합물을 교반한 다음 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 필요할 경우 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 통해 또는 재결정화를 통해 정제하여 화학식 XV 또는 XVI의 화합물을 수득한다.
- 화학식 XVII 및 XVIII의 알데히드:
1 당량의 5-브로모티오펜-2-카르복스알데히드, 1 당량의 화학식 XIII 또는 XIV의 화합물 및 2 당량의 탄산칼륨의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 120℃에서 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성물을 필요할 경우 실리카겔 상에서 정제하여 화합물 XVII 또는 XVIII을 수득한다.
- 화학식 XIX의 알데히드:
건조 THF 중의 1 당량의 화학식 XIIIa의 화합물의 용액에 1 내지 1.5 당량의 NaH 현탁액을 실온에서 첨가한다. 기체 방출이 중단될 때까지 혼합물을 실온에서 교반한다. THF 중의 1 당량의 2-클로로-1,3-티아졸-5-카르브알데히드 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 교반한 다음 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 별법의 후처리는 반응 혼합물의 여과일 수 있다. 이어서 고체를 물로 희석하고 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 필요할 경우 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 통해 또는 재결정화를 통해 정제하여 화학식 XIX의 화합물을 수득한다.
실험
파트
방법:
분석용 LC/MS 방법 A:
0.1 ml/분의 유량으로 물 중의 0.1％ TFA를 함유하는 아세토니트릴 (ACN)의 구배로 용리하는 YMC 베이직 S5 컬럼 상에서 시마즈(Shimadzu) LC-10AD HPLC 펌프; 길슨(Gilson) 215 웰 플레이트 오토샘플러; 시마즈 SPD-10A UV 검출기; PE Sciex API 100LC 장치 모델 (질량 분광계)을 사용하여 분석용 LC/MS 분석법을 수행하고, 구배에 관한 상세한 설명은 각 실시예에 대하여 주어진다. 컬럼으로부터 용리된 화합물을 전기분무 이온화 질량분석법 (EIMS)으로 검출한다.
분석용 LC/MS 방법 B:
아길런트(Agilent) HP 1100 HPLC 장치에 장착된 양이온 및 음이온 전기분무 모드 (질량 범위 = 100-1200 amu)로 작동되는 워터스(Waters) 모델 ZQ 질량 분광계로 분석법을 수행한다. 분리는 60℃의 온도에서 유지되고 1.1 ml/분의 유량으로 0.1％ (v/v) 포름산을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 구배로 용리되는 워터스 엑스브리지(Xbridge) C18 컬럼 (3 x 50 mm, 2.5 μm 입경) 상에서 실시된다. 구배는 하기와 같다: 5분 동안 5 → 100％ 아세토니트릴, 0.5분 동안 100％ 아세토니트릴 유지, 이어서 1분 동안 다시 5％ 아세토니트릴. 총 전개 시간은 7분이다. 질량분석법 외에도, 210 내지 400 nM 파장에서의 UV 다이오드 어레이 검출을 수행하고 증기화 광산란법을 세데어 세덱스(Sedere Sedex) 85 장치를 사용하여 수행한다.
분석용 LC/MS 방법 C:
워터스 애퀴티(Waters Acquity) UPLC 장치에 장착된 양이온 및 음이온 전기분무 모드 (질량 범위 = 100-1200 amu)로 작동되는 워터스 모델 ZQ 질량 분광계로 분석법을 수행한다. 분리는 55℃의 온도에서 유지되고 1.2 ml/분의 유량으로 0.1 ％ (v/v) 포름산을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 구배로 용리되는 워터스 UPLC BeH C18 컬럼 (2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입경) 상에서 실시된다. 구배는 하기와 같다: 3분 동안 5 → 100％ 아세토니트릴, 이어서 1분 동안 다시 5％ 아세토니트릴. 총 전개 시간은 4.5분이다. 질량분석법 외에도, 210 내지 400 nM 파장에서의 UV 다이오드 어레이 검출을 수행한다.
정제용 LC/MS 방법 A:
워터스 HPLC 장치로 정제용 LC/MS 분리법을 수행한다: 515 HPLC 펌프; 2525 2원 구배 모듈; 2487 DAD (이중 흡광 검출기); 마이크로매스(Micromass) 질량 분광계와 연결된 2767 샘플 매니저. 화합물을 YMC Combi Prep Pro C18 컬럼 상에서 32 ml/분의 유량으로 0.1％ TFA를 함유하는 물 중의 0.1％ TFA를 함유하는 아세토니트릴 구배로 용리하여 분리한다. 각각의 분리를 위한 구배 프로그램은 샘플의 분석용 LC/MS 크로마토그램을 토대로 적합화된다.
정제용 LC/MS 방법 B:
화합물을 워터스 모델 600 구배 펌프, 워터스 모델 515 재생 펌프, 워터스 시약 매니저 메이크-업 펌프, 워터스 모델 2700 자동주입기, 2개의 레오다인(Rheodyne) 모델 랩프로(LabPro) 스위치, 워터스 모델 996 광다이오드 어레이 검출기, 워터스 모델 ZMD 질량 분광계 및 길슨 모델 204 분획 수집기로 구성된 워터스 프랙션링크스(FractionLynx) 시스템을 사용하여 LC/MS에 의해 정제한다. 상기 장치는 워터스 프랙션링크스 소프트웨어에 의해 제어된다. 분리 컬럼의 배출시 유동액은 LC 팩킹 애큐레이트 스플리터(Packing AccuRate splitter)를 사용하여 1/1000 비율로 나누어지고; 유동액의 1/1000은 메탄올과 혼합되어 (0.5 ml/분 유량) 검출기로 보내지고, 이 유동액은 다시 나누어져, 유동액의 ¾은 광다이오드 어레이 검출기로 보내지고 ¼은 질량 분광계로 보내지며, 나머지 컬럼 배출액 (999/1000)은 분획 수집기로 보내져 여기서 목적 질량 시그널이 프랙션링크스 소프트웨어에 의해 검출되지 않는다면 유동액은 일반적으로 버려진다. 프랙션링크스 소프트웨어는 목적 화합물의 분자식을 제공하면 [M+H]+ 및 [M+Na]+에 상응하는 질량 시그널이 검출될 때 화합물의 수집을 시작하도록 한다. 특정한 경우에 (분석용 LC/MS 결과에 따라, [M+2H]++가 강이온으로서 검출될 경우), 프랙션링크스 소프트웨어는 추가로 절반 분자량 (MW/2)의 계산치를 제공하면, 이러한 조건에서 또한 [M+2H]++ 및 [M+Na+H]++에 상응하는 질량 시그널이 검출될 때 수집을 시작하도록 한다. 화합물을 타르처리한 유리관에 수집한다. 수집 후에, 용매를 주앙(Jouan) 모델 RC 10.10 원심분리 증발기에서 증발시키고 화합물의 중량을 용매 증발 후에 관을 칭량함으로써 측정한다. 컬럼 및 구배에 관한 상세한 설명이 하기 단락에서 각각의 실시예에 대하여 주어진다.
실시예
1:
4-(4-히드록시-3-
메틸
-
페닐
)-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-5-온;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
에탄올 5 ml 중의 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (1 mmole) (N-Boc-3,5-디케토피페리딘은 특허 WO 06003096 A1에 따라 제조할 수 있음) 213 mg 및 3-아미노피라졸 (1 mmole) 83 mg의 혼합물에 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 (1 mmole) 136.2 mg을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 에탄올로 세척하여 담황색 고체 316 mg (수율 = 80％)을 제공하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: 체류시간 (RT) = 3.8분 (7분에 걸쳐서 2-85％ ACN/H2O 구배) EIMS ([M+H]+): 397.
N-Boc-3,5-디케토피페리딘은 특허 WO 2006003096 A1에 따라 제조할 수 있었다.
단리된 화합물 100 mg을 DCM 5 ml에 용해시키고 TFA 5 ml로 1시간 동안 실온에서 처리하였다. 용매를 증발시킨 후에 조 생성물을 정제용 역상 HPLC를 사용하여 직접 정제하였다. 분획의 동결건조 후에 목적 화합물 50 mg을 단리하였다 (수율 = 50％). 분석용 LC/MS 방법 A: (7분에 걸쳐서 2-85％ ACN/H2O 구배) EIMS ([M+H]+):297. RT = 2.31.
실시예
2:
4-[3-(4-
클로로
-
페녹시
)-
페닐
]-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-5-온;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
에탄올 2.5 ml 중의 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (0.5 mmole) 107 mg 및 3-아미노피라졸 (0.5 mmole) 42 mg의 혼합물에 3-(4-클로로페녹시)-벤즈알데히드 (0.5 mmole) 0.116 ml를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1/2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 용액을 진공하에 농축시켰다. 생성된 유성 잔류물을 DCM 2.5 ml에 용해시키고 TFA 2.5 ml로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시킨 후에, 조 생성물을 정제용 역상 HPLC를 사용하여 직접 정제하여, 분획의 동결건조 후에 백색 고체 70 mg을 생성하였다 (수율 = 31％). 분석용 LC/MS 방법 A: (7분에 걸쳐서 2-85％ ACN/H2O 구배) EIMS ([M+H]+): 393. RT = 3.91.
실시예
3:
4-[5-(1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-1,4,6,7,8,9-
헥 사히드로
-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온
에탄올 중의 1,3-시클로헥산디온 (2 mmole) 225 mg 및 3-아미노피라졸 (2.2 mmole) 183 mg의 혼합물에 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일-술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (2 mmole) 490 mg을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1/2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 에탄올로 세척하여 담황색 고체 460 mg (수율 = 58％)을 제공하였다.
분석용 LC/MS 방법 A: (7분에 걸쳐서 2-85％ ACN/H2O 구배) EIMS ([M+H]+): 404. RT = 3.13분.
실시예
4:
4-[5-(1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-7,7-디메틸-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온
에탄올 5 ml 중의 디메돈 (1 mmole) 156 mg 및 3-아미노피라졸 (1.1 mmole) 91 mg의 용액에 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (1 mmole) 244 mg을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 98/2, 이어서 96/4의 디클로로메탄/메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 직접 정제하였다.
분획의 증발 후에, 담황색 고체 250 mg을 단리하였다 (58％). 분석용 LC/MS 방법 A: (7분에 걸쳐서 2-85％ ACN/H2O 구배) EIMS ([M+H]+): 432. RT: 2.56분.
하기 실시예를 실시예 1과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
하기 실시예를 실시예 3 또는 4와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예
44:
4-[5-(1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-7-(
tert
-
부틸옥시카르보닐
)-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-5-온; 트리
플
루오로-아세트산과의 화합물
에탄올 10 ml 중의 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (2.08 mmole) 443 mg 및 3-아미노피라졸 (2.08 mmole) 173 mg의 혼합물에 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (2.08 mmole) 508 mg을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 용액을 농축시키고 조 생성물을 용리액으로서 DCM/MeOH (95/5)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다. 담황색 고체 (44) 590 mg을 단리하였다 (수율 = 56％). 분석용 LC/MS 방법 A: (7분에 걸쳐서 2-85％ ACN/H2O 구배) EIMS ([M+H]+): 505; RT: 3.79분.
실시예
45:
4-[5-(1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로필)-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-5-온;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
고체 (44) (0.59 mmole) 300 mg을 DCM 4 ml에 용해시키고, 벤질클로로포르메이트 (1.3 mmole) 0.184 ml, 이어서 DIEA (2.36 mole) 0.385 ml 및 DMAP (0.16 mmole) 20 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 진탕한 다음 KH2SO4의 10％ (w/v) 용액 80 ml에 붓고 에틸 아세테이트 40 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 TFA/DCM (50/50) 용액 10 ml로 1시간 동안 실온에서 직접 처리하였다. 용액을 진공하에 농축시켰다. 생성 잔류물의 절반을 에탄올 2 ml에 용해시키고 최종 단계에 그대로 사용하였다. 용액을 마이크로파 조사하에 과량의 새로 제조한 1-옥시라닐메틸-피페리딘 (메탄올 10 ml 중에서 에피브롬히드린 (2 mmole) 274 mg 및 피페리딘 (2 mmole) 0.198 ml를 밤새 실온에서 교반함으로써 제조함)으로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 150℃에서 마이크로파 조사하였다. 용액을 농축시키고 생성 잔류물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 목적 화합물 (45) 29 mg을 단리하였다 (수율 = 4％). 분석용 LC/MS 방법 A: (7분에 걸쳐서 2-85％ ACN/H2O 구배) ([M+H]+): 546. RT: 2.67분.
실시예
46 내지 50:
4-[3-(4-
클로로
-
페녹시
)-
페닐
]-7-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로필)-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-
피라졸로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-5-온;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물 (
실시예
50)
화합물 (50)을 알데히드로서 3-(4-클로로페녹시)-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 45와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. 에탄올 10 ml 중의 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (5 mmole) 1.07 g 및 3-아미노피라졸 (5 mmole) 415 mg의 혼합물에 3-(4-클로로페녹시)벤즈알데히드 (5 mmole) 962 mg을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 용액을 농축시키고 조 생성물을 용리액으로서 DCM/MeOH (95/5)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다. 담황색 고체 (46) 1.33 g을 단리하였다 (수율 = 54％). 분석용 LC/MS 방법 A: EIMS ([M+H]+): 493; RT: 3.28분 (7분 동안 30 → 90％ 아세토니트릴 구배).
상기 고체 (2.46 mmole) 1.21 g을 DCM 20 ml에 용해시키고 벤질클로로포르메이트 (4.92 mmole) 0.184 ml, 이어서 DIEA (9.84 mole) 1.6 ml 및 DMAP (0.16 mmole) 20 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 진탕한 다음 KH2SO4의 10％ (w/v) 용액 80 ml에 붓고 에틸 아세테이트 40 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM/MeOH (98/2) 용액을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다. 목적 화합물 (47) 1.6 g을 단리하였다 (정량적 수율). 분석용 LC/MS 방법 A: EIMS ([M+H]+): 627; RT: 4.52분 (7분 동안 30 → 90％ 아세토니트릴 구배).
생성물 (47)을 TFA/DCM (50/50) 용액 20 ml로 1시간 동안 실온에서 처리하였다. 용액을 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용리액으로서 DCM/MeOH (90/10)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다. 목적 화합물 (48) 0.91 g을 단리하였다 (수율 = 64％). 분석용 LC/MS 방법 A: EIMS ([M+H]+): 527; 체류시간: 2.66분 (7분 동안 30 → 90％ 아세토니트릴 구배).
에탄올 1 ml 중의 48 (0.1 mmole) 53 mg 및 4-옥시라닐메틸-모르폴린 (0.15 mmole) 21 mg의 용액을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 80 ml에 붓고 DCM 50 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 0.5 N HCl 50 ml, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다.
잔류물 (49)를 수소 분위기하에 목탄 상의 팔라듐 0.01 mmole을 사용하여 직접 수소화하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 농축시키고 조 생성물을 정제용 LC/MS 방법 A를 사용하여 직접 정제하였다. 목적 화합물 (50) 45 mg을 단리하였다 (수율 = 85％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 536, RT: 3.77분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
실시예
51 및 52:
4-[5-(1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-9-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로필)-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-5-온;
트리
플루오로-아세트산과의 화합물 (
실시예
52)
EtOH 1 ml 및 DMF 1 ml 중의 화합물 (44) (0.1 mmole) 50 mg의 용액에 4-옥시라닐메틸-모르폴린 (0.15 mmole) 21 mg을 첨가하였다. 용액을 마이크로파 조사하에 20분 동안 150℃에서 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 정제용 LC/MS 방법 A를 사용하여 정제하였다. 화합물 (51)을 이어서 TFA/DCM (50/50) 용액 2 ml로 1시간 동안 실온에서 처리하였다. 최종 생성물을 정제용 LC/MS (방법 A)로 정제하였다. 화합물 (52) 19 mg을 단리하였다 (수율 = 29％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 548, RT: 2.58분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
실시예
53:
4-[3-(4-
클로로
-
페녹시
)-
페닐
]-7-(3,5-디메틸-
이속사졸
-4-카르보닐)-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-5-온;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
DCM 0.5 ml 중의 화합물 (48) 26.3 mg (0.05 mmole)의 용액에 3,5-디메틸이속사졸-4-카르보닐 클로라이드 (0.75 mmole) 12 mg, DIEA (0.1 mmole) 16 ㎕ 및 DMAP (0.04 mmole) 5 mg을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 물 20 ml에 붓고 DCM 10 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성 잔류물을 메탄올 1 ml와 아세트산 0.1 ml의 혼합물에 용해시켰다. 화합물을 수소 분위기하에 Pd/C를 사용하여 수소화하였다. 20시간 수소화 후에 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 상에서 여과하고 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (방법 A)로 정제하여 생성물 (53) 2.3 mg을 생성하였다 (수율 = 7.4％). 분석용 방법 A ([M+H]+): 516. RT: 4.45분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
하기 화합물을 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예
57:
7-아세틸-4-[3-(4-
클로로
-
페녹시
)-
페닐
]-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-5-온;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
DCM 1 ml 중의 화합물 (48) 25 mg (0.048 mmole)의 용액에 아세트산 무수물 (0.06 mmole) 6 ㎕ 및 DIEA (0.1 mmole) 16 ㎕를 연속적으로 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하고 물 20 ml에 부었다. 혼합물을 DCM 15 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산이수소칼륨의 10％ 용액, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 수소 분위기하에 촉매로서 Pd/C를 사용하여 직접 수소화하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 셀라이트 (등록상표) 상에서 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고 생성 잔류물을 정제용 LC/MS (방법 A)로 정제하였다. 목적 생성물 (57) 1.1 mg을 단리하였다 (수율 = 4％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 435. RT: 3.71분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
실시예
58:
9-아세틸-4-[3-(4-
클로로
-
페녹시
)-
페닐
]-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-5-온;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
DCM 0.5 ml 중의 화합물 (46) 25 mg (0.048 mmole)의 용액에 아세트산 무수물 (0.11 mmole) 11 ㎕ 및 DIEA (0.2 mmole) 33 ㎕를 연속적으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 물 20 ml에 부었다. 혼합물을 DCM 15 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산이수소칼륨의 10％ 용액 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 TFA/DCM (50/50) 용액 1 ml로 실온에서 1시간 동안 직접 처리하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 생성 잔류물을 정제용 LC/MS (방법 A)로 정제하였다. 목적 생성물 (58) 23 mg을 단리하였다 (수율 = 52％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 435. RT: 4.33분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
실시예
59:
4-[5-(1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-9-
메틸
-2,4,6, 7,8,9-헥
사
히드로-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
DMF 1 ml 중의 화합물 (3) 30 mg (0.075 mmole) 및 요오드화메틸 (0.225 mmole) 14 ㎕의 용액에 탄산칼륨 (0.225 mmole) 31 mg을 첨가하였다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하고 물 20 ml에 부었다. 혼합물을 DCM 15 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC/MS (방법 A)로 정제하였다. 목적 생성물 (59) 2.2 mg을 단리하였다 (수율 = 6％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 418, RT: 2.54분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
실시예
60:
3-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로
[3,4b]-1,7-
나프티리딘
-4-일)-N-(4-
트리플루오로메톡시
-벤질)-
벤즈아미드
;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
알데히드의 제조: DCM 5 ml 중의 3-카르복시벤즈알데히드 (2 mmole) 300 mg 및 4-(트리플루오로메톡시)벤질아민 (2 mmole) 382 mg의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (4 mmole) 540 mg 및 디이소프로필카르보디이미드 (DIC) (4 mmole) 0.63 mg을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 10％ KH2SO4 용액 20 ml에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 15 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 20 ml 및 염수 20 ml로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 3-포르밀-N-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-벤즈아미드 670 mg (수율 = 85％)을 제공하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 324, RT: 5.24분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배). 화합물 (60)을 에탄올 0.5 ml와 DMF 0.5 ml의 혼합물 중의 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (0.1 mmole) 21.3 mg, 3-아미노피라졸 (0.1 mmole) 8.3 mg 및 3-포르밀-N-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-벤즈아미드 (0.1 mmole) 32.3 mg으로 출발하여 실시예 2에 대해 기재된 바와 같이 제조하여, 정제용 LC/MS로 정제한 후에 생성물 60 22.5 mg을 생성하였다. (방법 A, 수율 = 38％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 484, RT: 2.51분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
실시예
61:
3-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로
[3,4b]-1,7-
나프티리딘
-4-일)-N-(3-
트리플루오로메톡시
-벤질)-
벤즈아미드
;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
화합물 (61)을 3-(트리플루오로메톡시)벤질아민으로 출발하여 60에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. 정제용 LC/MS (방법 A, 수율 = 43％) 후에 목적 화합물 25.5 mg을 단리하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 484, RT: 2.47분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
실시예
62:
4-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로
[3,4b]-1,7-
나프티리딘
-4-일)-N-(3-
트리플루오로메톡시
-
페닐
)-
벤즈아미드
;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
알데히드의 제조: 에틸 아세테이트 5 ml 중의 4-카르복시벤즈알데히드 (2 mmole) 300 mg 및 3-(트리플루오로메톡시)아닐린 (2 mmole) 382 mg의 용액에 디시클로헥시카르보디이미드 (DCC) (4 mmole) 830 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 가열한 다음 1 N HCl 용액 60 ml에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 30 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 50 ml, 포화 중탄산나트륨 용액 50 ml 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 정제하여 4-포르밀-N-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-벤즈아미드 233 mg을 제공하였다 (수율 = 38％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 310, RT: 5.60분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드 (0.1 mmole) 30.9 mg으로 출발하고 실시예 2와 동일한 절차를 사용하여, 정제용 LC/MS (방법 A, 수율 = 43％) 후에 생성물 (62) 22.3 mg을 수득하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 470, RT: 2.61분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
하기 실시예를 동일한 절차를 사용하여 수득하였다.
실시예
65:
4-
클로로
-N-[3-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로
[3,4b]-1,7-
나프티리딘
-4-일)-
페닐
]-
벤즈아미드
;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
알데히드의 제조: DMF 5 ml 중의 3-아미노벤즈알데히드 (2 mmole) 242 mg 및 4-클로로벤조일 클로라이드 (2 mmole) 250 ㎕의 용액에 DIEA (4 mmole) 700 ㎕를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 10분 동안 마이크로파 조사하였다. 형성된 침전물을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 4-클로로-N-(3-포르밀-페닐)-벤즈아미드 670 mg을 백색 고체로서 단리하였다 (수율 = 85％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 260.
상기 알데히드 (0.1 mmole) 26 mg으로 출발하고 실시예 2와 동일한 절차를 사용하여, 정제용 LC/MS (방법 A, 수율 = 53％) 후에 생성물 (65) 25 mg을 수득하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 420, RT: 2.14분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
실시예
66:
4-
클로로
-N-[5-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로
[3,4b]-1,7-
나프티리딘
-4-일)-티아졸-2-일]-
벤즈아미드
;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
화합물 (66)을 65에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. 4-클로로-N-(5-포르밀-티아졸-2-일)-벤즈아미드 266 mg을 2-아미노-티아졸-5-카르브알데히드 (2 mmole) 256 mg 및 4-클로로벤조일 클로라이드 (2 mmole) 250 ㎕로부터 제조하였다 (수율 = 26％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 282, RT: 6.10분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배). 상기 알데히드 (0.1 mmole) 27 mg으로 출발하여, 정제용 LC/MS (방법 A, 수율 = 28％)에 의해 정제한 후에 목적 화합물 (66) 15.2 mg을 단리하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 427, RT: 2.53분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
실시예
67:
1-(4-
클로로
-
페닐
)-3-[3-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로
[3,4b]-1,7-
나프티리딘
-4-일)-
페닐
]-
우레아
;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
알데히드의 제조: DMF 3 ml 중의 3-아미노벤즈알데히드 (0.3 mmole) 360 mg 및 4-클로로-페닐이소시아네이트 (0.3 mmole) 460 mg의 혼합물을 마이크로파 조사하에 110℃에서 10분 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과하여 목적하는 1-(4-클로로-페닐)-3-(3-포르밀-페닐)-우레아를 제공하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 351, RT: 5.30분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드 (0.1 mmole) 27 mg으로 출발하고 실시예 2와 동일한 절차를 사용하여, 정제용 LC/MS (방법 A, 수율 = 42％) 후에 생성물 (67) 23 mg을 수득하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 435, RT: 2.26분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
실시예
68:
4-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로
[3,4b]-1,7-
나프티리딘
-4-일)-N-(4-
트리플루오로메톡시
-
페닐
)-
벤젠술폰아미드
;
트리플루오로
-
아세트
산과의 화합물
알데히드의 제조: 디클로로에탄 2 ml 중의 4-클로로술포닐벤즈알데히드 (3 mmole) 610 mg 및 4-트리플루오로메톡시아닐린 (3 mmole) 460 mg의 혼합물에 피리딘 (25 mmole) 2 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 10％ HCl 용액 100 ml에 부었다. 혼합물을 DCM 30 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 30 ml, 포화 중탄산나트륨 용액 30 m 및 염수로 세척하고, 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM/AcOEt (90/10)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다. 4-포르밀-N-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-벤젠술폰아미드 0.48 g을 백색 고체로서 단리하였다 (수율 = 47％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 346, RT: 5.53분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드 (0.1 mmole) 34.5 mg으로 출발하고 실시예 2와 동일한 절차를 사용하여, 정제용 LC/MS (방법 A, 수율 = 31％) 후에 생성물 (68) 19 mg을 수득하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 506, RT: 2.56분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
실시예
69:
N-(4-
클로로
-
페닐
)-4-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로
[3,4b]-1,7-
나프티리딘
-4-일)-
벤젠술폰아미드
;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
생성물 (69)를 실시예 68에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. N-(4-클로로-페닐)-4-포르밀-벤젠술폰아미드 450 mg을 4-클로로술포닐벤즈알데히드 (3 mmole) 256 mg 및 4-클로로아닐린 (3 mmole) 250 ㎕로부터 제조하였다 (수율 = 51％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 296, RT: 5.20분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드 (0.1 mmole) 29.6 mg으로 출발하고 실시예 2와 동일한 절차를 사용하여, 정제용 LC/MS (방법 A, 수율 = 33％)로 정제한 후에 목적 화합물 (69) 18.8 mg을 단리하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 456, RT: 2.28분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
실시예
70:
4-[5-(5-
메틸
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
알데히드의 제조: 건조 THF 10 ml 중의 2-머캅토-5-메틸 벤즈이미다졸 (5 mmole) 0.82 g의 용액에 수소화나트륨 현탁액 (광유 중 60％ 현탁액) (5 mmole) 200 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 ½시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF 5 ml 중의 5-니트로푸르알데히드 (5 mmole) 0.71 g을 적가하였다. 반응 혼합물을 ½시간 동안 교반한 다음 물 200 ml에 부었다. 혼합물을 EtOAc 75 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM/MeOH (97/3)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다. 5-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 1.07 g을 흑색 유리질 고체로서 단리하였다 (수율 = 83％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 259, RT: 3.64분 (7분 동안 0 → 50％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드 (0.2 mmole) 51.7 mg으로 출발하고 실시예 3과 동일한 절차를 사용하여, 정제용 LC/MS (방법 A, 수율 = 46％) 후에 생성물 (70) 48.5 mg을 수득하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 418, RT: 2.48분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드로 출발하고 각각 실시예 2 및 4에 기재된 절차를 사용하여, 하기 실시예 71 및 72를 수득하였다.
실시예
73:
4-[5-(5-
클로로
-
벤조티아졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8, 9-헥
사히드
로-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
실시예 70에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하고 5-클로로-2-머캅토벤조티아졸 (2 mmole) 402 mg 및 5-니트로-2-푸르알데히드 (2 mmole) 282 mg 및 NaH 80 mg으로 출발하여, 5-(5-클로로-벤조티아졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (304 mg)를 황색 고체로서 수득하였다 (수율 = 52％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 296, RT: 3.47분 (7분 동안 30 → 90％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드 (0.17 mmole) 50 mg으로 출발하고 실시예 3과 동일한 절차를 사용하여, 정제용 LC/MS (수율 = 3％) 후에 생성물 (73) 2.6 mg을 수득하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 455, RT: 3.97분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드로 출발하고 각각 실시예 2 및 4에 기재된 절차를 사용하여 하기 실시예 74 및 75를 수득하였다.
분석용 LC/MS 조건: 7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배
실시예
76:
4-[5-(5-
디플루오로메톡시
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온;
트리플루오로
-
아세트
산과의 화합물
실시예 70에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하고 5-디플루오로메톡시-2-머캅토벤즈이미다졸 (5 mmole) 1.08 g, 5-니트로-2-푸르알데히드 (5 mmole) 0.71 g 및 NaH 200 mg으로 출발하여, 5-(5-디플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (417 mg)를 수득하였다 (수율 = 27％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 311, RT: 4.0분 (7분 동안 0 → 50％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드 (0.2 mmole) 63 mg으로 출발하고 실시예 3과 동일한 절차를 사용하여, 정제용 LC/MS (방법 A, 수율 = 9％) 후에 생성물 (76) 10 mg을 수득하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 470, RT: 3.15분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
실시예
77:
4-[5-(6-
메톡시
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일옥시
)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
실시예 70에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하고 5-메톡시-2-벤즈이미다졸리논 (5 mmole) 0.82 g, 5-니트로-2-푸르알데히드 (5 mmole) 0.71 g 및 NaH 200 mg으로 출발하여, 5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일옥시)-푸란-2-카르브알데히드 (15 mg)를 수득하였다 (수율 = 1.2％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 259, RT: 2.53분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드 (0.06 mmole) 15 mg으로 출발하고 실시예 3과 동일한 절차를 사용하여, 정제용 LC/MS (방법 A, 수율 = 8％) 후에 생성물 (77) 2.5 mg을 수득하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 418, RT: 1.03분 (7분 동안 10 → 95％ 아세토니트릴 구배).
실시예
78:
4-[5-(4-
메틸
-1H-
이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8, 9-헥
사히드
로-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
실시예 70에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하고 4-메틸-1H-2-머캅토이미다졸 (8.75 mmole) 1 g, 5-니트로-2-푸르알데히드 (8.75 mmole) 1.23 g 및 NaH 350 mg으로 출발하여, 5-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (1.84 g)를 수득하였다 (수율 = 100％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 209, RT: 0.53분 (7분 동안 0 → 50％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드 (0.2 mmole) 41.7 mg으로 출발하고 실시예 3과 동일한 절차를 사용하여, 정제용 LC/MS (방법 A, 수율 = 58％) 후에 생성물 (78) 56 mg을 수득하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 368, RT: 2.15분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
실시예
79:
4-[5-(5-
메톡시
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
실시예 70에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하고 5-메톡시-2-머캅토벤즈이미다졸 (10 mmole) 1.8 g, 5-니트로-2-푸르알데히드 (10 mmole) 1.41 g 및 NaH 400 mg으로 출발하여, 5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (1.8 g)를 수득하였다 (수율 = 66％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 274, RT: 4.13분 (7분 동안 0 → 50％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드 (0.2 mmole) 54.9 mg으로 출발하고 실시예 3과 동일한 절차를 사용하여, 정제용 LC/MS (방법 A, 수율 = 41％) 후에 생성물 (79) 45.1 mg을 수득하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 434, RT: 2.93분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드로 출발하고 각각 실시예 2 및 4에 기재된 절차를 사용하여 하기 실시예 80 및 81을 수득하였다.
실시예
82:
4-[5-(1-
메틸
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-2,4,6, 7,8,9-헥
사
히드로-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
실시예 70에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하고 2-머캅토-1-메틸벤즈이미다졸 (5 mmole) 0.82 g, 5-니트로-2-푸르알데히드 (5 mmole) 0.71 g 및 NaH 200 mg으로 출발하여, 5-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (1.52 g)를 수득하였다 (수율 = 85％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 259, RT: 1.64분 (7분 동안 2 → 85％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드 (0.2 mmole) 51.7 mg으로 출발하고 실시예 3과 동일한 절차를 사용하여, 정제용 LC/MS (방법 A, 수율 = 50％) 후에 생성물 (82) 53.3 mg을 수득하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 418, RT: 2.74분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드로 출발하고, 각각 실시예 2 및 4에 기재된 절차를 사용하여 하기 실시예 83 및 84를 수득하였다.
실시예
85:
4-[5-(5,6-
디클로로
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
실시예 70에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하고 5,6-디클로로-2-머캅토벤즈이미다졸 (10 mmole) 2.2 g, 5-니트로-2-푸르알데히드 (10 mmole) 1.41 g 및 NaH 400 mg으로 출발하여, 5-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (1.24 g)를 수득하였다 (수율 = 40％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 313, RT: 4.64분 (7분 동안 0 → 50％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드 (0.2 mmole) 62.6 mg으로 출발하고 실시예 3과 동일한 절차를 사용하여, 정제용 LC/MS (방법 A, 수율 = 19％) 후에 생성물 (85) 26 mg을 수득하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 472, RT: 4.13분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
하기 실시예를 동일한 절차를 사용하여 수득하였다.
상기 알데히드로 출발하고 각각 실시예 2 및 4에 기재된 절차를 사용하여 하기 실시예 86 및 87을 수득하였다.
실시예
88:
4-[5-(5-
클로로
-
벤족사졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
실시예 70에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하고 5-클로로-2-머캅토벤족사졸 (5.5 mmole) 1.03 g, 5-니트로-2-푸르알데히드 (5.5 mmole) 0.78 g 및 NaH 223 mg으로 출발하여, 5-(5-클로로-벤족사졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (0.58 g)를 수득하였다 (수율 = 37％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 280, RT: 4.67분 (7분 동안 0 → 50％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드 (0.2 mmole) 55.9 mg으로 출발하고 실시예 3과 동일한 절차를 사용하여, 정제용 LC/MS (수율 = 9％) 후에 생성물 (88) 10.2 mg을 수득하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 439, RT: 4.25분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
실시예
89:
9-[5-(5-히드록시-1H-
벤조이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
니트로아닐린 중간체 제조:
4-아미노-3-니트로페놀 (2 g, 13 mmol)을 트리에틸아민 (2.7 ml, 19.5 mmol)의 존재하에 16시간 동안 실온에서 디클로로메탄 (20 ml) 중의 tert-부틸디메틸클로로실란 (2.94 g, 19.5 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-니트로-아닐린 1.9 g을 오렌지색 분말로서 수득하였다. 수율 = 55％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 5.09분, m/z = 269.12 (양이온 모드).
오르토 - 페닐렌디아민 중간체 제조:
메탄올 (40 ml) 중의 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-니트로-아닐린 (1.9 g, 7.08 mmol)의 용액을 탄소 상의 10％ 팔라듐 촉매 (0.226 g)와 함께 수소화 용기에 도입하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 수소화 분위기하에 (P = 1 bar) 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 상에서 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 10 ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트 600 ml로 세척하는 실리카겔 플러그 (40 ml)를 통해 여과하였다. 유기 여과물을 진공하에 농축시켜 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-오르토-페닐렌디아민 2.55 g을 수득하였고, 이를 더이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 3.12분, m/z = 239.15 (양이온 모드).
2- 머캅토벤즈이미다졸 중간체 제조:
1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (1.87 g, 10.5 mmol)을 테트라히드로푸란 25 ml 중의 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-오르토-페닐렌디아민 (2.5 g, 10.5 mmol)의 용액에 나누어 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 300 ml에 용해시키고 물 (2 x 100 ml)로 세척하였다. 이어서 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르 및 펜탄으로 분쇄하고 진공하에 건조시켜 2-머캅토-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤즈이미다졸 2.07 g을 수득하였다. 수율 = 70％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 4.79분, m/z = 281.36 (양이온 모드).
알데히드 중간체 제조:
테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 2-머캅토-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤즈이미다졸 (2.07 g, 7.38 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (광유 중 60％, 0.472 g, 11.8 mmol)과 테트라히드로푸란 (5 ml)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 5-니트로-2-푸르알데히드 (1.04 g, 7.38 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 적가하고 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후에 물 (10 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 최소 부피의 에틸 아세테이트에 용해시키고 에틸 아세테이트 500 ml로 용리하는 실리카겔 플러그 (20 ml)를 통해 여과하였다. 유기 여과물을 감압하에 농축시키고 시클로헥산과 에틸 아세테이트 (7/3, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (120 g) 상에서 정제하여 5-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐]-푸란-2-카르브알데히드 1.4 g을 갈색 오일로서 수득하였다. 수율 = 51％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 4.62분, m/z = 375.05 (양이온 모드).
tert - 부틸디메틸실릴 보호된 중간체 제조:
1-부탄올 10 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.412 g, 2.67 mmol), 5-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐]-푸란-2-카르브알데히드 (1.0 g, 2.67 mmol) 및 1,3-시클로헥산디온 (0.299 g, 2.67 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (9/1, v/v), 또한 시클로헥산/에틸 아세테이트 (7/3, v/v)로 연속적으로 용리하는 실리카겔 컬럼 (50 g) 상에서 정제하여 9-{5-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐]-푸란-2-일}-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 376 mg을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 수율 = 23％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 4.68분, m/z = 605.11 (양이온 모드).
9-{5-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐]-푸란-2-일}-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (376 mg, 0.62 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (162 mg, 0.62 mmol)로 5시간 동안 실온에서 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올 (9/1, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (40 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시키고 잔류물을 아세토니트릴 (20 ml), 펜탄 (20 ml), 디이소프로필에테르 (20 ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 9-[5-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 154 mg을 밝은 황색 분말로서 수득하였다. 수율 = 50％. 분석용 LC/MS (방법 C): m/z = 489 (음이온 모드 [M-H]-), m/z = 491 (양이온 모드 [M+H]+).
브루커 아반스(BRUKER AVANCE) DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm):
하기 실시예를 동일한 절차를 사용하여 수득하였다.
실시예 88에 기재된 상기 알데히드로 출발하고 실시예 4에 기재된 절차를 사용하여 하기 실시예 90을 수득하였다.
실시예
91:
7,7-디메틸-4-[5-(4-
메틸
-1H-
이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
5-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (실시예 78의 제조 참조) 41.7 mg (0.2 mmole) 및 디메돈 (0.2 mmole) 28 mg으로 출발하여 실시예 4와 같이 화합물 (91)을 제조하였다. 정제용 LC/MS (방법 A, 수율 = 49％) 후에 목적 화합물 49.4 mg을 단리하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 396, RT: 2.53분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
실시예
92:
4-{5-[5-(4-
클로로
-
페닐
)-1-
메틸
-1H-
이미다졸
-2-
일술파닐
]-푸란-2-일}-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온
실시예 70에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하고 5-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 (4.45 mmole) 1 g , 5-니트로푸르알데히드 (4.45 mmole) 0.63 g 및 수소화나트륨 (4.45 mmole) 178 mg으로 출발하여, 5-[5-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐]-푸란-2-카르브알데히드 (1.5 g)를 수득하였다 (수율 = 100％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 319, RT: 3.91분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드 (0.2 mmole) 64.2 mg으로 출발하고 실시예 3과 동일한 절차를 사용하여, 용리액으로서 DCM/MeOH (97/3)를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피 후에 생성물 (92) 56 mg을 수득하였다 (수율 = 58％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 478, RT: 3.48분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드로 출발하고 각각 실시예 4 및 2에 기재된 절차를 사용하여 하기 실시예 93 및 94를 수득하였다.
실시예
95:
4-[5-(5-
트리플루오로메틸
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-1,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온
실시예 70에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하고 2-머캅토-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 (4.6 mmole) 1 g, 5-니트로푸르알데히드 (4.6 mmole) 0.65 g 및 수소화나트륨 (4.6 mmole) 180 mg으로 출발하여, 5-(5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (1.4 g)를 수득하였다 (수율 = 99％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 313, RT: 4.78분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드 (0.2 mmole) 63 mg으로 출발하고 실시예 3과 동일한 절차를 사용하여, 용리액으로서 DCM/MeOH (97/3)를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피 후에 생성물 (95) 43 mg을 수득하였다 (수율 = 46％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 472, RT: 3.84분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드로 출발하고 각각 실시예 4 및 2에 기재된 절차를 사용하여 하기 실시예 96 및 97을 수득하였다.
실시예
98:
4-[5-(4,5-디메틸-1H-
이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온
실시예 70에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하고 4,5-디메틸-2-머캅토-1H-이미다졸 (7.96 mmole) 1 g, 5-니트로푸르알데히드 (7.96 mmole) 1.12 g 및 수소화나트륨 (7.96 mmole) 320 mg으로 출발하여, 5-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (2 g)를 수득하였다 (수율 =100％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 223, RT: 2.34분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드 (0.2 mmole) 44.5 mg으로 출발하고 실시예 3과 동일한 절차를 사용하여, 용리액으로서 DCM/MeOH (97/3)를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피 후에 생성물 (98) 36.4 mg을 수득하였다 (수율 = 37％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 382, RT: 2.31분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드로 출발하고 각각 실시예 4 및 2에 기재된 절차를 사용하여 하기 실시예 99 및 100을 수득하였다.
실시예
101:
4-[5-(5-
메틸
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-티오펜-2-일]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온
알데히드의 제조: DMF 10 ml 중의 2-머캅토-5-메틸-벤즈이미다졸 (5 mmole) 0.82 g, 5-브로모-2-티오펜카르복스알데히드 (5 mmole) 0.6 ml 및 탄산칼륨 1.4 g의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 200 ml에 붓고 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM/MeOH를 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 5-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-티오펜-2-카르브알데히드 0.65 g을 제공하였다. (수율 = 47％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 275. RT: 3.42분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
상기 알데히드 (0.2 mmole) 54.9 mg으로 출발하고 실시예 3과 동일한 절차를 사용하여, 용리액으로서 DCM/MeOH (97/3)를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피 후에 생성물 (101) 78.8 mg을 수득하였다 (수율 = 91％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 434, RT: 3.07분 (7분 동안 2 → 80％ 아세토니트릴 구배).
하기 실시예를 동일한 절차를 사용하여 수득하였다.
상기 알데히드로부터 출발하고 각각 실시예 4 및 2에 기재된 절차를 사용하여 하기 실시예 102 및 103을 수득하였다.
실시예
104:
9-[5-(1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-
피롤로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-3-
카르복실산
에틸
에스
테르;
트리플루오로
-아세트산과의 화합물
N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (0.2 mmole) 42 mg, 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤 히드로클로라이드 (0.2 mmole) 38 mg, 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (0.2 mmole) 51 mg 및 DIEA (0.2 mmole) 33 ㎕로 출발하고 실시예 2와 동일한 절차를 사용하여 화합물 (104)를 수득하였다. 정제용 LC/MS (방법 A) 후에 목적 생성물 (104) 8.5 mg을 단리하였다 (수율 = 7％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 476, RT: 2.98분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
실시예
105:
9-[5-(1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테르; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
실시예 3과 동일한 절차를 사용하고 1,3-시클로헥산디온 (0.2 mmole) 22.4 mg, 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 히드로클로라이드 (0.2 mmole) 38 mg, 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (0.2 mmole) 51 mg 및 DIEA (0.2 mmole) 33 ㎕로 출발하여 화합물 (105)를 수득하였다. 정제용 LC/MS (방법 A) 후에 목적 생성물 (105) 7.7 mg을 단리하였다 (수율 = 7％). 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 475, RT: 3.94분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
실시예 105의 별법 제조:
별법으로 실시예 105는, 1-부탄올 2.5 ℓ 중에서 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (31.5 g, 204 mmol), 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (50 g, 204 mmol) 및 1,3-시클로헥산디온 (22.95 g, 204 mmol)을 환류 온도에서 3시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있었다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 1 ℓ에 재현탁시키고 환류 온도로 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 형성된 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (0.4 ℓ), 디이소프로필 에테르 (0.4 ℓ), 펜탄 (0.4 ℓ)으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 2 ℓ에 재현탁시키고, 환류 온도로 2시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고 아세토니트릴 (0.6 ℓ), 디이소프로필 에테르 (0.6 ℓ), 펜탄 (0.6 ℓ)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 41.5 g을 염기 형태로 밝은 회색 분말로서 수득하였다. 수율 = 43％. 분석용 LC/MS 방법 B: 체류시간 = 3.32분, m/z = 475.06 (양이온 모드).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
106:
9-[5-(1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-6,6-디메틸-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 430 mg (1.76 mmol)을 에탄올 10 ml 중의 디메돈 197 mg (1.405 mmol), 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤 히드로클로라이드 335 mg (1.76 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 742 mg (5.741 mmol)과 합하였다. 교반한 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각되면, 반응 혼합물을 감압하에 절반으로 농축시킨 다음 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 생성된 유성 잔류물을 디클로로메탄 10 ml에 용해시키고 예비충전된 120 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 50분 동안 시클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 → 70/30 v/v; 유량: 50 mL/분, 10분 동안 70/30 → 50/50 v/v, 이어서 30분 동안 50/50 → 40/60 v/v) 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켜 목적 화합물 330 mg을 47％ 수율로 제공하였다. 분석용 LC/MS 방법 B: [M+H]+ = 503.3; 체류시간: 3.61분; 68％ UV.
실시예
107:
10-[5-(1H-
벤조이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-9-옥소-2,4,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-2,4-
디아자
-
시클로헵타[f]인덴
-3-
카르복실산
에틸 에
스테르,
트리플루오로아세트산과의
화합물
5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (0.2 mmole) 51 mg, 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 히드로클로라이드 (0.2 mmole) 38 mg 및 1,3-시클로헵탄디온 (0.2 mmole) 28 mg으로 출발하고 실시예 105에 기재된 절차를 사용하여 생성물 (107)을 수득하였다. 분석용 LC/MS 방법 A: ([M+H]+): 489, RT: 4.69분 (7분 동안 5 → 85％ 아세토니트릴 구배).
실시예
108:
9-[5-(5-
메틸
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
단계 1: 5-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드
테트라히드로푸란 (THF) 14 mL 중의 2-머캅토-5-메틸벤즈이미다졸 1.16 g을 100 mL들이 3-목 플라스크에 적가하고, 이어서 수소화나트륨 309 mg을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 30분 동안 교반한 다음 THF 7 mL 중의 5-니트로 푸르알데히드 1 g을 첨가하였다. 반응 매질을 실온으로 (약 20℃) 냉각시킨 다음 물 200 mL와 에틸 아세테이트 (EtOAc) 100 mL의 혼합물에 부었다. 유기층을 단리하고 수성층을 EtOAc로 2회 (2 x 100 mL) 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 5-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 1.8 g을 수집하였다. 분석용 LC/MS 방법 B: RT: 2.98분; [M+H]+: 259; 80％ UV 순도.
단계 2: 9-[5-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (표제 화합물)
에탄올 3 mL 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤 히드로클로라이드 774 μmol, 5-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (단계 1에서 수득된 것) 774 μmol, 1,3-시클로헥산디온 774 μmol 및 N,N-디이소프로필에틸아민 400 μL를 마이크로파 조사에 적합한 플라스크 (퍼스널 케미스트리 모델 엠리스 옵티마이저 (Personal Chemistry model Emrys Optimizer) 장치)에 부었다. 플라스크를 닫은 후에 700초 동안 100℃에서 조사하였다. 20℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (아나로직스 모델 인텔리플래쉬(Analogix model Intelliflash) 280 장치, SiO2 75g; 용리액 EtOAc/시클로헥산; 10/90 → 80/20 (v/v), 유량: 25 mL/분) 상에서 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축시켰다. 잔류 오일을 디클로로메탄 (DCM) 0.5 mL 중에 가용화한 다음 소량의 디이소프로필옥시드를 첨가함으로써 결정화하였다. 고체 60 mg을 수집하였다.
실시예
109:
6,6-디메틸-9-[5-(5-
메틸
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
에탄올 1.5 mL 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤 히드로클로라이드 387 μmol, 5-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (실시예 108, 단계 1에서 수득된 것) 387 μmol, 디메돈 387 μmol 및 N,N-디이소프로필에틸아민 202 μL를 마이크로파 조사에 적합한 플라스크 (퍼스널 케미스트리 모델 엠리스 옵티마이저 장치)에 부었다. 플라스크를 닫은 후에 700초 동안 100℃에서 조사하였다. 20℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (아나로직스 모델 인텔리플래쉬 280 장치, SiO2 40 g; 용리액 EtOAc/시클로헥산; 30/70 → 75/25 (v/v), 유량: 25 mL/분, 70분 동안) 상에서 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축시켰다. 잔류 오일을 디클로로메탄 (DCM) 0.5 mL 중에 가용화한 다음 소량의 디이소프로필옥시드를 첨가함으로써 결정화하였다. 목적 화합물 62 mg을 고체로서 수집하였다.
300 MHz 1H NMR (DMSO-d6), δ (ppm):
하기 시그널은 한 종류의 것이다 (전체 스펙트럼에서의 존재비 75％):
실시예
110:
9-[5-(5-
메톡시
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
단계 1: 5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드
2-머캅토-5-메톡시벤즈이미다졸 (1.8 g, 10.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (THF) 25 mL 중에 아르곤하에 현탁시켰다. 이어서, 수소화나트륨 575 mg (12.0 mmol)을 첨가하였다. 기체 방출이 중단될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서 THF 30 mL 중의 5-니트로-2-푸르알데히드 (1.4 g, 10.0 mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이때 얼음에 부어 에틸 아세테이트 50 mL로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하고 생성 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디이소프로필 에테르로 2회 세척하고 건조시켰다. 5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 0.75 g을 담황색 분말로서 수득하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 예비충전된 90 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 에틸 아세테이트) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 추가의 5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 0.92 g을 담황색 분말로서 수득하였다. 융점: 94-99℃.
단계 2: 9-[5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 15 mL 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤 462.5 mg (3.0 mmol) 및 5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (단계 1에서 수득된 것) 822.9 mg (3.0 mmol)의 현탁액을 아르곤하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 1,3-시클로헥산디온 (336.4 mg, 3.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 침전물을 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 그 후에 고체를 예비충전된 90 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 에틸 아세테이트/메탄올/트리플루오로아세트산 98/1/1 v/v/v; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 예비충전된 90 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 에틸 아세테이트/시클로헥산 50/50 → 75/25 v/v; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 9-[5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 330 mg을 황색 분말로서 수득하였다. 융점: 14O℃. LCMS: m/z 505: [M+H]+ (베이스 피크); m/z 503: [M-H]- (베이스 피크).
3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤을 하기와 같이 제조할 수 있었다.
3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤, 히드로클로라이드 (5.0 g, 26.2 mmol)를 디클로로메탄 25 mL 중에 아르곤하에 용해시키고 2 N 수산화나트륨 용액 13.1 mL (26.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음 따라부었다. 수성상을 디클로로메탄 25 mL로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 분쇄하고 농축 건조시켰다. 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤 (3.93 g)을 회백색 분말로서 수득하였다. EI: m/z 154: [M]+ m/z 126: [M]+ - C2H5 m/z 108: [M]+ - OC2H5 (베이스 피크) m/z 80: 108 - CO.
실시예
111:
9-[5-(6-
메톡시
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘
-3-
카르복실산
에틸
에
스테르
단계 1: 6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 15 mL 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤 385.4 mg (2.5 mmol) 및 5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 685.8 mg (2.5 mmol)의 현탁액을 아르곤하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (533.1 mg, 2.5 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 예비충전된 90 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 92/4/4 v/v/v; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 예비충전된 90 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 디클로로메탄/메탄올 80/20 v/v; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 예비충전된 90 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 에틸 아세테이트/시클로헥산 50/50 → 75/25 v/v; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 500 mg을 황색 분말로서 수득하였다. 융점: 156-166℃. LCMS: m/z 606: [M+H]+ (베이스 피크); m/z 604: [M-H]- (베이스 피크).
단계 2: 9-[5-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (470.0 mg, 0.78 mmol)를 디옥산 10 mL 중에 용해시켰다. 이어서, 디옥산 중의 4 N 염산 용액 10.0 mL (40.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이때 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 처리하고 따라부었다. 유기상을 분리하고 수성상을 1 N 수산화나트륨 용액으로 pH 10까지 처리하였다. 디클로로메탄으로 추출한 다음 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 9-[5-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 150 mg을 담황색 분말로서 수득하였다. 융점: 248℃. LCMS: m/z 506: [M+H]+ (베이스 피크); m/z 504: [M-H]- (베이스 피크). 디클로로메탄 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 예비충전된 90 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 디클로로메탄/메탄올 90/10 v/v) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 추가의 9-[5-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 124 mg을 담황색 분말로서 수득하였다.
실시예
112:
9-[5-(3H-
이미다조[4,5-b]피리딘
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
단계 1: 5-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드
1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-티올 (1.51 g, 10.0 mmol)을 테트라히드로푸란 80 mL 중에 아르곤하에 현탁시켰다. 이어서, 수소화나트륨 0.72 g (15.0 mmol)을 첨가하였다. 기체 방출이 중단될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서 5-니트로-2-푸르알데히드 (1.41 g, 10.0 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이때 얼음에 부어 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 5-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 1.34 g을 결정성 밝은 갈색 분말로서 수득하였다. 융점: 188℃.
단계 2: 9-[5-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 5 mL 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤 69.2 mg (0.45 mmol) 및 5-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (단계 1에서 수득된 것) 110.0 mg (0.45 mmol)의 현탁액을 아르곤하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 1,3-시클로헥산디온 (50.3 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 예비충전된 30 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 디클로로메탄/메탄올 100/0 → 90/10 v/v) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 예비충전된 30 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 톨루엔/2-프로판올 85/15 v/v) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 예비충전된 25 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 톨루엔/2-프로판올 85/15 v/v) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 예비충전된 15 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 92/4/4 v/v/v) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 9-[5-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 37 mg을 황색 분말로서 수득하였다. 융점: 190-202℃. LCMS: m/z 476: [M+H]+ (베이스 피크); m/z 474: [M-H]- (베이스 피크).
3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤을 실시예 110에 따라 제조할 수 있었다.
실시예
113:
9-[5-(3H-
이미다조[4,5-b]피리딘
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘
-3-
카르복실산
에틸
에
스테르
단계 1: 6-tert-부틸옥시-9-[5-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
n-부탄올 10 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤 308.3 mg (2.0 mmol) 및 5-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 490.5 mg (2.0 mmol)의 현탁액을 아르곤하에 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (426.5 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 예비충전된 90 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 디클로로메탄/메탄올 100/0 → 90/10 v/v; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 예비충전된 70 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 디클로로메탄/아세토니트릴/메탄올 60/40/0 → 75/20/5 v/v/v; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고, 여과하고 감압하에 건조시켰다. 6-tert-부틸옥시-9-[5-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 320 mg을 황색 분말로서 수득하였다.
단계 2: 9-[5-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (307.0 mg, 0.53 mmol)를 디옥산 10 mL에 용해시켰다. 이어서, 디옥산 중의 4 N 염산 용액 10.0 mL (40.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이때 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 80 mL로 희석하고, 1 N 수산화나트륨 용액 50 mL로 처리하고 따라부었다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 여과하였다. 고체를 아세토니트릴로 분쇄하고 여과하고 (작업을 1회 반복함), 이어서 감압하에 건조시켰다. 9-[5-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 226 mg을 베이지색 분말로서 수득하였다. LCMS: m/z 477: [M+H]+ (베이스 피크); m/z 475: [M-H]- (베이스 피크). C23H20N6O4S에 대한 계산치: C, 57.97; H, 4.23; N, 17.64; O, 13.43; S, 6.73. 실측치: C, 56.08; H, 4.49; N, 17.26; S, 6.13; H2O, 3.26％.
3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤을 실시예 110에 따라 제조할 수 있었다.
실시예
114:
9-[5-(5,6-
디플루오로
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테
르
단계 1: 5-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드
5,6-디플루오로-1,3-디히드로-벤즈이미다졸-2-티온 (1.0 g, 5.37 mmol)을 테트라히드로푸란 50 mL 중에 아르곤하에 현탁시켰다. 이어서, 수소화나트륨 0.39 g (8.06 mmol)을 첨가하였다. 기체 방출이 중단될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서 5-니트로-2-푸르알데히드 (0.76 g, 5.37 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이때 얼음에 부어 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 예비충전된 200 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 디클로로메탄/메탄올 95/5 v/v; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄으로 재결정화하고, 여과하고, n-헵탄으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 5-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 1.16 g을 결정성 갈색 분말로서 수득하였다. 융점: 133℃.
단계 2: 9-[5-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 10 mL 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤 308.3 mg (2.0 mmol) 및 5-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (단계 1에서 수득된 것) 560.5 mg (2.0 mmol)의 현탁액을 아르곤하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 1,3-시클로헥산디온 (224.3 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후에 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고 침전물을 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축 건조시키고 잔류물을 예비충전된 90 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 에틸 아세테이트/시클로헥산 50/50 v/v; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄으로, 이어서 에틸 아세테이트로 재결정화하고, 여과하고 감압하에 건조시켰다. 9-[5-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 189 mg을 회백색 결정성 분말로서 수득하였다. 융점: 160-170℃. LCMS: m/z 511: [M+H]+ (베이스 피크); m/z 509: [M-H]- (베이스 피크). 여과물을 감압하에 농축 건조시키고 잔류물을 예비충전된 90 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 에틸 아세테이트; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 추가의 9-[5-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 220 mg을 회백색 분말로서 수득하였다. 융점: 160-170℃. LCMS: m/z 511: [M+H]+ (베이스 피크); m/z 509: [M-H]- (베이스 피크).
3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤을 실시예 110에 따라 제조할 수 있었다.
실시예
115:
9-[5-(5,6-
디플루오로
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
단계 1: 6-tert-부틸옥시-9-[5-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 10 mL 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤 308.3 mg (2.0 mmol) 및 5-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 560.5 mg (2.0 mmol)의 현탁액을 아르곤하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (426.5 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 예비충전된 90 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 에틸 아세테이트/시클로헥산 50/50 v/v; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 420 mg을 황색 분말로서 수득하였다. LCMS: m/z 612: [M+H]+ (베이스 피크); m/z 610: [M-H]- (베이스 피크).
단계 2: 9-[5-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
6-tert-부틸옥시-9-[5-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (420.0 mg, 0.69 mmol)를 디옥산 10 mL에 용해시켰다. 이어서 디옥산 중의 4 N 염산 용액 10.0 mL (40.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이때 이를 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 처리하고, 따라부었다. 유기상을 분리하고 수성상을 1 N 수산화나트륨 용액으로 pH 10까지 처리하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후에, 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 9-[5-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 194 mg을 베이지색 분말로서 수득하였다. 융점: 190-196℃. LCMS: m/z 512: [M+H]+ (베이스 피크); m/z 510: [M-H]- (베이스 피크).
3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤을 실시예 110에 따라 제조할 수 있었다.
실시예
116:
9-[5-(5,6-
디클로로
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸
에스테
르
단계 1: 5-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드
5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-티올 (1.0 g, 4.56 mmol)을 아르곤하에 테트라히드로푸란 50 mL 중에 현탁시켰다. 이어서, 수소화나트륨 0.33 g (6.85 mmol)을 첨가하였다. 기체 방출이 중단될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서 5-니트로-2-푸르알데히드 (0.64 g, 4.57 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이때 얼음에 부어 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 예비충전된 200 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 에틸 아세테이트/시클로헥산 50/50 v/v; 유량: 50 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하고, 여과하고 감압하에 건조시켰다. 5-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 0.93 g을 황색 분말로서 수득하였다. 융점: 170℃.
단계 2: 9-[5-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르
n-부탄올 7.5 mL 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤 231.3 mg (1.5 mmol) 및 5-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (단계 1에서 수득된 것) 469.7 mg (1.5 mmol)의 현탁액을 완전히 용해될 때까지 아르곤하에 실온에서 교반하였다. 이어서 1,3-시클로헥산디온 (168.2 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 예비충전된 90 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 디클로로메탄/메탄올 100/0 → 90/10 v/v; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하고 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 9-[5-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 431 mg을 베이지색 결정성 분말로서 수득하였다. 융점: 18O℃. LCMS: m/z 543: [M+H]+ (베이스 피크). EA.
3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤을 실시예 110에 따라 제조할 수 있었다.
실시예
117:
9-[5-(3H-
이미다조[4,5-c]피리딘
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
단계 1: 5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드
3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-티올 (1.51 g, 10.0 mmol)을 아르곤하에 테트라히드로푸란 80 mL 중에 현탁시켰다. 이어서, 수소화나트륨 0.72 g (15.0 mmol)을 첨가하였다. 기체 방출이 중단될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서 5-니트로-2-푸르알데히드 (1.41 g, 10.0 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이때 얼음에 부어 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 여과하였다. 여과물을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 예비충전된 70 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 디클로로메탄/아세토니트릴/메탄올 75/20/5 → 90/0/10 v/v/v; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고 감압하에 건조시켰다. 5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 270 mg을 결정성 황색 분말로서 수득하였다. LCMS: m/z 246: [M+H]+ (베이스 피크); m/z 244: [M-H]- (베이스 피크).
3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-티올을 특허 WO 2004/052288에 따라 제조할 수 있었다.
단계 2: 9-[5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르
n-부탄올 10 mL 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤 154.2 mg (1.0 mmol) 및 5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (단계 1에서 수득된 것) 245.3 mg (1.0 mmol)의 현탁액을 아르곤하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 1,3-시클로헥산디온 (112.1 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 분쇄하고, 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 예비충전된 70 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 디클로로메탄/메탄올 100/0 → 80/20 v/v; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 9-[5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 178 mg을 베이지색 분말로서 수득하였다. LCMS: m/z 476: [M+H]+ (베이스 피크). 분석. C24H21N5O4S에 대한 계산치: C, 60.62; H, 4.45; N, 14.73; O, 13.46; S, 6.74. 실측치: C, 59.41; H, 4.47; N, 14.33; S, 6.41; H2O, 2.11％.
3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤을 실시예 110에 따라 제조할 수 있었다.
실시예
118:
9-[2-(1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-티아졸-5-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
단계 1: 2-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-티아졸-5-카르브알데히드
1,3-디히드로-벤즈이미다졸-2-티온 (1.0 g, 6.66 mmol)을 아르곤하에 테트라히드로푸란 50 mL 중에 현탁시켰다. 이어서, 수소화나트륨 479 mg (9.99 mmol)을 첨가하였다. 기체 방출이 중단될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서 2-클로로-1,3-티아졸-5-카르브알데히드 (983 mg, 6.66 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이때 여과하였다. 고체를 테트라히드로푸란으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회, 또한 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 2-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-티아졸-5-카르브알데히드 1.23 g을 담황색 분말로서 수득하였다. 융점: 188℃.
단계 2: 9-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-티아졸-5-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르
n-부탄올 10 mL 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤 308.3 mg (2.0 mmol) 및 2-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-티아졸-5-카르브알데히드 (단계 1에서 수득된 것) 522.7 mg (2.0 mmol)의 현탁액을 아르곤하에 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 1,3-시클로헥산디온 (224.3 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 예비충전된 70 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 에틸 아세테이트; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에탄올로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 9-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-티아졸-5-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 313 mg을 황색 분말로서 수득하였다. 융점: 194℃. LCMS: m/z 492: [M+H]+ (베이스 피크); m/z 490: [M-H]- (베이스 피크).
3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤을 실시예 110에 따라 제조할 수 있었다.
실시예
119:
(+)-9-[5-(1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테르 및 (-)-9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드
로-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (304 mg)를 정제용 키랄 HPLC (컬럼: Pirkle Whelk 01 SS 10 μm 730 g 360 x 60 mm; 용리 용매: n-헵탄/에탄올 70/30 v/v + 0.1％ 디이소프로필에틸아민; 유량: 90-125 mL/분; 검출 = 254 nm)를 통해 분해하였다. (+)-9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 118 mg을 황색 분말로서 수득하였다. LCMS: m/z 475: [M+H]+ (베이스 피크); m/z 473: [M-H]- (베이스 피크). 거울상이성질체적 순도 (키랄 HPLC 컬럼: Pirkle Whelk 01 SS 10 μm 250 x 4.6 mm; 용리 용매: n-헵탄/에탄올 70/30 v/v + 0.1％ 디이소프로필에틸아민; 유량: 1 mL/분; 검출 = 254 nm): > 99％. αD = +192.8° +/- 2.7 (c = 1.822 mg/0.5 mL CH3OH). (-)-9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 110 mg을 황색 분말로서 수득하였다. LCMS: m/z 475: [M+H]+ (베이스 피크); m/z 473: [M-H]- (베이스 피크). 거울상이성질체적 순도: > 98％. αD = -160.1° +/- 2.1. (c = 2.590 mg/ 0.5 mL CH3OH).
실시예
120:
(+)-9-[5-(1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테르 및 (-)-9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드
로-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (162 mg)을 정제용 키랄 HPLC (컬럼: Pirkle Whelk 01 SS 10 μm 73O g 350 x 60 mm; 용리 용매: n-헵탄/2-프로판올/메탄올 50/40/10 v/v/v + 0.1％ 트리에틸아민; 유량: 90-125 mL/분; 검출 = 254 nm)를 통해 분해하였다. (+)-9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 69 mg을 결정성 담황색 분말로서 수득하였다. MS EI: m/z 403: [M]+ m/z 187: [M]+ - C11H7N2OS (베이스 피크) m/z 159: 187 - CO. 거울상이성질체적 순도 (키랄 HPLC 컬럼: Pirkle Whelk 01 SS 10 μm 250 x 4.6 mm; 용리 용매: n-헵탄/2-프로판올/메탄올 50/40/10 v/v/v + 0.1％ 트리에틸아민; 유량: 1 mL/분; 검출 = 254 nm): > 99％. αD = +215.5° +/- 2.9 (c = 1.991 mg/0.5 mL CH3OH). (-)-9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 84 mg을 결정성 담황색 분말로서 수득하였다. MS EI: m/z 403: [M]+ m/z 254: [M]+ - C7H5N2S (베이스 피크); m/z 187: 254 - C4H2O. 거울상이성질체적 순도: > 98％. αD = -204.7° +/- 2.7 (c = 2.190 mg/0.5 mL CH3OH).
실시예
121:
9-[5-(6,7-
디플루오로
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테
르
단계 1: 6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-티올
25 mL들이 마이크로파 튜브에서 에탄올 20 mL 중의 1,2-디아미노-3,4-디플루오로-벤젠 (996 mg, 6.9 mmol)의 용액에 이황화탄소 2.0 mL (33.3 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 캡핑하고 반응 혼합물을 마이크로파하에 120℃에서 20분 동안 2회 가열하고, 이때 이황화탄소 1.0 mL (16.6 mmol)를 첨가하고 마이크로파하에 20분 동안 가열하였다. 이황화탄소 2.0 mL (33.3 mmol)를 첨가하고 마이크로파하에 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 분쇄하고, 여과하고, 디이소프로필에테르로 1회 세척하였다. 고체를 감압하에 건조시켰다. 6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-티올 0.35 g을 연한 자주색 고체로서 수득하였다. LCMS-DAD-ELSD: 185(-): [M-H]-; 186(+): [M+H]+.
단계 2: 5-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드
6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-티올 (0.34 g, 1.81 mmol)을 아르곤하에 테트라히드로푸란 (THF) 20 mL 중에 현탁시켰다. 이어서, 수소화나트륨 130 mg (2.71 mmol)을 첨가하였다. 기체 방출이 중단될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서 5-니트로-2-푸르알데히드 (0.25 g, 1.81 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이때 얼음에 부어 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 예비충전된 70 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 디클로로메탄/THF 100/0 → 80/20 v/v; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 예비충전된 30 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 디클로로메탄/메탄올 100/0 → 95/5 v/v; 유량: 20 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 5-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 0.28 g을 담황색 머랭으로서 수득하였다. LCMS-DAD-ELSD: 281(+): [M+H]+.
단계 3: 9-[5-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르
n-부탄올 10 mL 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤 148.5 mg (0.96 mmol) 및 5-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (단계 2에서 수득된 것) 269.9 mg (0.96 mmol)의 현탁액을 아르곤하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 1,3-시클로헥산디온 (108.0 mg, 0.96 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올에 녹이고, 0℃로 냉각시키고, 분쇄하고, 여과하고, 에탄올로 3회 세척하였다. 9-[5-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 127 mg을 밝은 황색 결정성 분말로서 수득하였다. 융점: 144-148℃. LCMS-DAD-ELSD: 509(-): [M-H]-; 511(+): [M+H]+.
3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤을 실시예 110에 따라 제조할 수 있었다.
실시예
122:
8-옥소-9-[5-(4,5,6-
트리플루오로
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에
틸 에
스테르
단계 1: 4,5,6-트리플루오로-1,3-디히드로-벤즈이미다졸-2-티온
테트라히드로푸란 20 mL 중의 1,2-디아미노-3,4,5-트리플루오로-벤젠 (2.5 g, 15.4 mmol)의 용액에 아르곤하에, 이황화탄소 2.3 mL (38.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 이때 이황화탄소 2.3 mL (38.6 mmol)를 첨가하고 환류를 16시간 동안 유지하였다. 이황화탄소 2.3 mL (38.6 mmol)를 첨가하고 환류를 8시간 동안 유지하고, 이때 이황화탄소 2.3 mL (38.6 mmol)를 첨가하고 환류를 16시간 동안 유지하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 예비충전된 90 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 90/10 v/v; 유량: 35 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 예비충전된 90 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 디클로로메탄/메탄올 100/0, 이어서 98/2 v/v; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 4,5,6-트리플루오로-1,3-디히드로-벤즈이미다졸-2-티온 0.72 g을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS-DAD-ELSD: 203(-): [M-H]-; 205(+): [M+H]+.
단계 2: 5-(4,5,6-트리플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드
4,5,6-트리플루오로-1,3-디히드로-벤즈이미다졸-2-티온 (0.72 g, 3.52 mmol)을 아르곤하에 테트라히드로푸란 40 mL 중에 현탁시켰다. 이어서, 수소화나트륨 0.3 g (7.1 mmol)을 첨가하였다. 기체 방출이 중단될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서 5-니트로-2-푸르알데히드 (0.5 g, 3.5 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 88시간 동안 교반하고, 이때 얼음물 40 mL에 부어 에틸 아세테이트 60 mL로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 150 mL로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 50 mL 및 디클로로메탄 100 mL로 희석하였다. 수성상을 디클로로메탄 100 mL로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 100 mL로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 예비충전된 30 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 디클로로메탄/메탄올 100/0 → 98/2 v/v; 유량: 30 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고 감압하에 농축 건조시켰다. 5-(4,5,6-트리플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 0.28 g을 담황색 머랭으로서 수득하였다. 융점: 152℃.
단계 3: 8-옥소-9-[5-(4,5,6-트리플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르
n-부탄올 6.5 mL 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤 190 mg (1.23 mmol) 및 5-(4,5,6-트리플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (단계 2에서 수득된 것) 367 mg (1.23 mmol)의 현탁액을 아르곤하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 1,3-시클로헥산디온 (138 mg, 1.23 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 5 mL에 녹이고, 0℃로 냉각시키고, 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 에탄올 1 mL로, 또한 디이소프로필에테르 5 mL로 3회 세척하고 감압하에 건조시켰다. 8-옥소-9-[5-(4,5,6-트리플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 144 mg을 황색 결정성 분말로서 수득하였다. 융점: 186℃. LCMS-DAD-ELSD: 527(-): [M-H]-; 529(+): [M+H]+.
3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤을 실시예 110에 따라 제조할 수 있었다.
실시예
123:
9-[5-(5-히드록시-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
히드로클로라이드
tert - 부틸디메틸실릴 -, Boc -보호된 중간체 제조:
1-부탄올 4 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.165 g, 107 mmol), 5-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐]-푸란-2-카르브알데히드 (실시예 89에 기재되어 있음) (0.400 g, 1.068 mmol) 및 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (0.228 g, 1.07 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (9/1, v/v), 또한 시클로헥산/에틸 아세테이트 (7/3, v/v)로 연속적으로 용리하는 실리카겔 컬럼 (50 g) 상에서 정제하여 6-tert-부틸옥시-9-{5-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐]-푸란-2-일}-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 500 mg을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 수율 = 66％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 5.03분, m/z = 706.9 (양이온 모드).
Boc -보호된 중간체 제조:
6-tert-부틸옥시-9-{5-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐]-푸란-2-일}-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 0.71 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (0.185 g, 0.71 mmol)로 4시간 동안 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올 (9/1, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (40 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시키고 수득된 고체를 아세토니트릴 (30 ml), 펜탄 (30 ml)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 270 mg을 수득하였다. 수율 = 64％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 3.34분, m/z = 592.31 (양이온 모드).
디옥산 (20 ml) 중의 6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.27 g, 0.46 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4 N HCl (1.7 ml)과 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고 디옥산 (50 ml), 펜탄 (20 ml), 디이소프로필에테르 (20 ml)로 세척하고 진공하에 건조시켜 9-[5-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 176 mg을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 = 73％. 분석용 LC/MS (방법 C): m/z = 490 (음이온 모드 [M-H]-), m/z = 492 (양이온 모드 [M+H]+).
브루커 아반스 DRX-500 분광계에서 500 Mz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
124:
9-[5-(1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-6,6-디메틸-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
둥근바닥 플라스크에서 에탄올 10 ml 및 물 1 ml 중의 9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-6,6-디메틸-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 330 mg (0.657 mmol)의 용액에 수산화나트륨 263 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서 40℃에서 가열하고, 이어서 밤새 30℃에서 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 유성 잔류물을 메탄올 1 ml 및 디클로로메탄 14 ml에 용해시키고 예비충전된 75 g의 15-40 μm 실리카겔 카트리지 (용리 용매: 50분 동안 디클로로메탄/메탄올 98/2 → 92/8 v/v; 유량: 40 mL/분) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 건조시켜 9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-6,6-디메틸-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 106 mg을 제공하였다 (34％ 수율). 분석용 LC/MS 방법 B: [M+H]+ = 475.5; 체류시간: 3.01분; 95％ UV 순도.
실시예
125:
9-[5-(1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-6,6-디메틸-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복스아미드
둥근바닥 플라스크에서 디메틸포름아미드 2 ml 중의 9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-6,6-디메틸-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 60 mg (0.126 mmol)의 용액에 HBTU 72 mg (0.189 mmol), 염화암모늄 14 mg (0.253 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 74 mg (0.574 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서 물을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 LCMS (방법 C)로 정제하여 9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-6,6-디메틸-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복스아미드 8.9 mg을 제공하였다 (12％ 수율). 분석용 LC/MS 방법 B: [M+H]+ = 474.5; 체류시간: 2.90분; 70％ UV (DAD) 순도.
실시예
126:
9-[5-(5-
디플루오로메톡시
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸
에
스테르
알데히드 중간체 제조: 무수 테트라히드로푸란 20 ml 중의 5-(디플루오로메톡시)-2-머캅토-1H-벤즈이미다졸 (6.94 mmol) 1.5 g의 용액을 15분에 걸쳐서 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 7.35 mmol) 0.294 g과 무수 테트라히드로푸란의 혼합물에 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 무수 테트라히드로푸란 20 ml 중의 5-니트로-2-푸르알데히드 0.979 g의 용액을 15분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 다음 물 300 ml에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 150 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 이어서 잔류물을 이소프로필에테르로 분쇄하고 진공하에 건조시켰다. 5-(6-디플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 1.9 g을 베이지색 분말로서 단리하였다. 수율 = 89％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 3.38분, m/z = 310.99 (양이온 모드).
에탄올 5 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.248 g, 1.61 mmol), 5-(6-디플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (0.5 g, 1.61 mmol) 및 1,3-시클로헥산디온 (0.181 g, 1.61 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 에틸 아세테이트 5 ml에 용해시켰다. 유기상을 물 2 ml로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올 (99/1, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (12O g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 모아서 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 20 ml 중에 재현탁시키고, 혼합물을 환류 온도에서 15분 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고 진공하에 1시간 동안 30℃에서 건조시켜 9-[5-(5-디플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 203 mg을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 = 23％. 분석용 LC/MS 방법 B: m/z = 541 (양이온 모드 [M+H]+), m/z = 539 (음이온 모드 [M-H]-).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
127:
6-
tert
-
부틸옥시
-9-[5-(5-
디플루오로메톡시
-1H-
벤즈이미다졸
-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-
헥사히드로
-
피롤로
[3,4-b]-1,7-
나프티리
딘-3-
카르복실산
에틸 에스테르
에탄올 10 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.497 g, 3.22 mmol), 5-(6-디플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (1 g, 3.22 mmol, 실시예 126에 기재되어 있음) 및 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (0.687 g, 3.22 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 디클로로메탄과 메탄올 (99/1, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (120 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 모아서, 0.07％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중의 0.07％ 트리플루오로아세트산 (v/v)을 함유하는 아세토니트릴의 20 → 95％ 구배로 30 ml/분의 유량으로 용리하는 C18 선파이어(Sunfire) 컬럼 (30*100 mm, 5 μm, 워터스) 상에서, 이어서 디클로로메탄과 메탄올 (95/5, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (40 g) 상에서 LC/MS 방법 B로 연속적으로 재정제하여 6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-디플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 250 mg을 오렌지색 분말로서 수득하였다. 수율 = 12％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 4.20분, m/z = 642.0 (양이온 모드).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
128:
9-[5-(5-
디플루오로메톡시
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-3-
카르복실
산 에틸 에스테르
히드로클로라이드
6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-디플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 127) 230 mg을 디옥산 1.4 ml에 용해시키고 디옥산 중의 4 N HCl 1.434 ml와 합하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 형성된 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고 디옥산 2 x 2 ml, 이어서 디이소프로필에테르 2 x 2 ml로 연속적으로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 9-[5-(5-디플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 107 mg을 갈색 분말로서 수득하였다. 수율 = 55％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 2.90분, m/z = 541.96 (양이온 모드).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
129:
9-[5-(5-
클로로
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
알데히드 중간체 제조: 무수 테트라히드로푸란 10 ml에 용해시킨 5-클로로-2-머캅토벤즈이미다졸 (1.5 g, 8.12 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 0.325 g, 8.12 mmol)의 현탁액에 10℃에서 15분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 무수 테트라히드로푸란 20 ml에 용해시킨 5-니트로-푸르알데히드 (1.146 g, 8.12 mmol)를 15분에 걸쳐서 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 300 ml에 붓고 에틸 아세테이트 150 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산과 에틸 아세테이트 (80/20, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (120 g) 상에서 정제하여 5-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 1.9 g을 수득하였다. 수율 = 88％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 3.40분, m/z = 278.95/1Cl (양이온 모드).
에탄올 5 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.276 g, 1.79 mmol), 5-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (0.5 g, 1.79 mmol) 및 1,3-시클로헥산디온 (0.201 g, 1.79 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 디클로로메탄과 메탄올 (99/1, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (120 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시킨 다음 12분 동안 수성 10 mM 암모늄 포르메이트 (pH = 9.0) 중의 아세토니트릴의 0 → 50％ 구배로 30 ml/분의 유량으로 용리하는 엑스브리지 C18 컬럼 (워터스, 30*100 mm) 상의 정제용 LC/MS 방법 B를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 2 ml 중에 재현탁시키고, 환류 온도에서 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르 (2 x 2 ml)로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 9-[5-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 115 mg을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 = 12％. 분석용 LC/MS (방법 B): m/z = 509 (양이온 모드, [M+H]+, 1Cl 존재함), m/z = 507 (음이온 모드, [M-H]-, 1Cl 존재함).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
130:
6-
tert
-
부틸옥시
-9-[5-(5-
클로로
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-
헥사히드로
-
피롤로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-3-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 10 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.553 g, 3.59 mmol), 5-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (1 g, 3.59 mmol, 실시예 129에 기재되어 있음) 및 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (0.75 g, 3.59 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄과 메탄올 (99/1, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (12O g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시킨 다음, 12분 동안 0.07％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중의 0.07％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴의 20 → 95％ 구배로 30 ml/분의 유량으로 용리하는 선파이어 C18 컬럼 (워터스, 30 * 100 mm) 상의 정제용 LC/MS 방법 B를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켜 6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 230 mg을 밝은 오렌지색 분말로서 수득하였다. 수율 = 11％. LC/MS (방법 B): m/z = 608 (음이온 모드, [M-H]-, 1Cl), m/z = 610 (양이온 모드, [M+H]+, 1Cl).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
131:
9-[5-(5-
클로로
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-3-
카르복실산
에틸
에
스테르
히드로클로라이드
6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 130) 210 mg을 디옥산 1.4 ml에 용해시키고 디옥산 중의 4 N HCl 1.415 ml와 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 형성된 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 디옥산 2 x 1 ml, 이어서 디이소프로필에테르 2 x 1 ml로 세척하였다. 그 후에 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올 (95/5, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (12 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켜 9-[5-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 135 mg을 오렌지색 분말로서 수득하였다. 수율 = 77％. 분석용 LC/MS (방법 B): m/z = 508 (음이온 모드, [M-H]-, 1Cl 존재함), m/z = 510 (양이온 모드, [M+H]+).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
132:
8-옥소-9-[5-(5-
트리플루오로메틸
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에
틸 에
스테르
2- 머캅토벤즈이미다졸 중간체 제조:
테트라히드로푸란 5 ml 중의 4-트리플루오로메틸-벤젠-1,2-디아민 (0.5 g, 2.84 mmol) 및 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (0.84 g, 4.73 mmol)을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 10 ml에 용해시키고 물 (2 x 3 ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 이어서 잔류물을 디클로로메탄으로 용리하는 실리카겔 컬럼 (32 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켜 2-머캅토-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸 400 mg을 수득하였다. 수율 = 65％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 3.14분, m/z = 218.98 (양이온 모드).
알데히드 중간체 제조: 무수 테트라히드로푸란 5 ml에 용해시킨 2-머캅토-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸 (0.65 g, 2.98 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 0.095 g, 3.16 mmol)의 현탁액에 20분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 무수 테트라히드로푸란 5 ml에 용해시킨 5-니트로-2-푸르알데히드 (0.42 g, 2.98 mmol)를 15분에 걸쳐서 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 그 후에 수소화나트륨 (67 mg, 2.23 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml)에 용해시킨 다음 물 (2 x 10 ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 분쇄한 다음, 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 5-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 720 mg을 베이지색 분말로서 수득하였다. 수율 = 77％, 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 3.73분, m/z = 313.01 (양이온 모드).
에탄올 5 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.355 g, 2.31 mmol), 5-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (0.72 g, 2.31 mmol) 및 1,3-시클로헥산디온 (0.259 g, 2.31 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 형성된 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시킨 다음, 시클로헥산과 에틸아세테이트 (7/3, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (12O g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시키고, 12분 동안 10 mM 수성 암모늄 포르메이트 (pH = 9.0) 중의 아세토니트릴의 0 → 50％ 구배로 30 ml/분의 유량으로 용리하는 엑스브리지 C18 컬럼 (워터스, 30 * 100 mm) 상의 정제용 LC/MS 방법 B를 사용하여 정제하여 8-옥소-9-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 56 mg을 수득하였다. 수율 = 4％.
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
133:
9-[5-(5-
클로로
-6-
메틸
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에
스테르
2- 머캅토벤즈이미다졸 중간체 제조:
테트라히드로푸란 5 ml 중의 4-클로로-5-메틸벤젠-1,2-디아민 (1 g, 6.38 mmol) 및 디-2-피리딜티오노카르보네이트 (2.46 g, 10.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 희석하고 물 (2 x 30 ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르 및 펜탄으로 분쇄하고 최종적으로 진공하에 건조시켜 2-머캅토-5-클로로-6-메틸-1H-벤즈이미다졸 1.05 g을 황색 분말로서 수득하였다. 수율 = 83％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 3.10분, m/z = 198.97 (양이온 모드).
알데히드 중간체 제조: 테트라히드로푸란 35 ml 중의 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 0.338 g, 8.46 mmol) 및 2-머캅토-5-클로로-6-메틸-1H-벤즈이미다졸 (1.05 g, 5.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 테트라히드로푸란 7 ml 중의 5-니트로-2-푸르알데히드 (0.746 g, 5.29 mmol)를 15분에 걸쳐서 적가하고 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 에틸 아세테이트 100 ml에 용해시키고 물 (2 x 30 ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르 및 펜탄으로 분쇄하고 진공하에 건조시켜 5-(5-클로로-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 854 mg을 수득하였다. 수율 = 55％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 3.64분, m/z = 272.97 (1Cl, 양이온 모드).
1-부탄올 10 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.204 g, 1.32 mmol), 5-(5-클로로-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (0.388 g, 1.32 mmol) 및 1,3-시클로헥산디온 (0.149 g, 1.32 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 시클로헥산과 에틸아세테이트 (7/3, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (34 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 5 ml 중에 재현탁시킨 다음, 환류 온도에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 9-[5-(5-클로로-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 76 mg을 수득하였다. 수율 = 11％. 분석용 LC/MS (방법 B): m/z = 523 (양이온 모드, [M+H]+, 1Cl 존재함), m/z = 521 (음이온 모드, [M-H]-, 1Cl 존재함).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
134:
6-
tert
-
부틸옥시
-9-[5-(5-
클로로
-6-
메틸
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-
헥사히드로
-
피롤로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-3-카
르복실
산 에틸 에스테르
1-부탄올 10 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.21 g, 1.36 mmol), 5-(5-클로로-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (0.400 g, 1.36 mmol, 실시예 133에 기재되어 있음) 및 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (0.291 g, 1.36 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 시클로헥산과 에틸 아세테이트 (7/3, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (34 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켰다. 이어서 고체를 디이소프로필에테르 및 펜탄으로 세척하고 진공하에 건조시켜 6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-클로로-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 338 mg을 수득하였다. 수율 = 40％. 분석용 LC/MS (방법 B): m/z = 624 (양이온 모드 [M+H]+, 1Cl 존재함), m/z = 622 (음이온 모드 [M-H]-, 1Cl 존재함).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
135:
9-[5-(5-
클로로
-6-
메틸
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-3-
카르복실
산 에틸 에스테르
히드로클로라이드
6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-클로로-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 134) 328 mg을 디옥산 10 ml에 용해시키고 디옥산 중의 4 N HCl 2.16 ml와 합하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 디옥산 (10 ml), 디이소프로필에테르 (10 ml) 및 펜탄 (10 ml)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 9-[5-(5-클로로-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 290 mg을 수득하였다. 수율 = 98％. 분석용 LC/MS: m/z = 524 (양이온 모드 [M+H]+, 1Cl 존재함), m/z = 522 (음이온 모드 [M-H]-, 1Cl 존재함).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
136:
9-[5-(5-
클로로
-7-
메틸
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에
스테르
2- 머캅토벤즈이미다졸 중간체 제조:
테트라히드로푸란 10 ml 중의 5-클로로-3-메틸벤젠-1,2-디아민 (1 g, 6.38 mmol) 및 디-2-피리딜티오노카르보네이트 (2.37 g, 10.2 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 형성된 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고 필터 상에서 건조시켜 2-머캅토-5-클로로-7-메틸-1H-벤즈이미다졸 945 mg을 수득하였다. 수율 = 75％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 3.10분, m/z = 198.93 (1Cl, 양이온 모드).
알데히드 중간체 제조: 테트라히드로푸란 15 ml 중의 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 0.304 g, 7.61 mmol) 및 2-머캅토-5-클로로-7-메틸-1H-벤즈이미다졸 (0.945 g, 4.76 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 테트라히드로푸란 7 ml 중의 5-니트로-2-푸르알데히드 (0.671 g, 4.56 mmol)를 15분에 걸쳐서 적가하고 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml에 용해시키고 물 (2 x 30 ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르 및 펜탄으로 분쇄하고 진공하에 건조시켜 5-(5-클로로-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 911 mg을 수득하였다. 수율 = 65％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간: 3.67분, m/z = 292.98 (1Cl, 양이온 모드).
1-부탄올 5 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.158 g, 1.02 mmol), 5-(5-클로로-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (0.30 g, 1.02 mmol) 및 1,3-시클로헥산디온 (0.115 g, 1.02 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 시클로헥산과 에틸 아세테이트 (7/3, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (34 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시키고 잔류물을 디이소프로필에테르 및 펜탄으로 분쇄하였다. 이어서 수득된 고체를 아세토니트릴 5 ml 중에 재현탁시키고, 환류 온도에서 30분 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 9-[5-(5-클로로-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸-에스테르 100 mg을 수득하였다. 수율 = 20％. 분석용 LC/MS (방법 B): m/z = 523 (양이온 모드 [M+H]+, 1Cl 존재함), m/z = 521 (음이온 모드 [M-H]-, 1Cl 존재함).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
137:
6-
tert
-
부틸옥시
-9-[5-(5-
클로로
-7-
메틸
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-
헥사히드로
-
피롤로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-3-카
르복실
산 에틸 에스테르
1-부탄올 10 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.211 g, 1.37 mmol), 5-(5-클로로-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (0.40 g, 1.37 mmol, 실시예 136에 기재되어 있음) 및 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (0.291 g, 1.37 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 시클로헥산과 에틸 아세테이트 (7/3, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (34 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시키고 잔류물을 디이소프로필에테르 및 펜탄으로 분쇄하였다. 6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-클로로-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산-에틸 에스테르 306 mg을 수득하였다. 수율 = 36％. 분석용 LC/MS (방법 B): m/z = 624 (양이온 모드 [M+H]+, 1Cl 존재함), m/z = 622 (음이온 모드 [M-H]-, 1Cl 존재함).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
138:
9-[5-(5-
클로로
-7-
메틸
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-3-
카르복실
산 에틸 에스테르
히드로클로라이드
6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-클로로-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 137) 290 mg을 디옥산 10 ml에 용해시키고 디옥산 중의 4 N HCl 1.912 ml와 합하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 디옥산 (10 ml), 디이소프로필에테르 (10 ml) 및 펜탄 (10 ml)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 9-[5-(5-클로로-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 268 mg을 수득하였다. 수율 = 93％. 분석용 LC/MS (방법 B): m/z = 524 (양이온 모드 [M+H]+, 1Cl 존재함), m/z = 522 (음이온 모드 [M-H]-, 1Cl 존재함).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
139:
9-[5-(2,2-
디플루오로
-5H-[1,3]
디옥솔로
[4',5':4,5]
벤조
[1,2-d]이미다졸-6-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로
[3,4-b]퀴놀린-3-
카르복실산
에틸 에스테르
2- 머캅토벤즈이미다졸 중간체 제조:
테트라히드로푸란 10 ml 중의 5,6-디아미노-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔 (1 g, 5.31 mmol) 및 디-2-피리딜티오노카르보네이트 (2.05 g, 8.82 mmol)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 희석하고 물 (2 x 30 ml)로 세척하였다. 그 후에 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르 및 펜탄으로 분쇄하고 진공하에 건조시켜 2,2-디플루오로-5,7-디히드로-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-티온 763 mg을 흑색 분말로서 수득하였다. 수율 = 62％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 3.10분, m/z = 230.97 (양이온 모드).
알데히드 중간체 제조: 테트라히드로푸란 (3 ml) 중의 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 0.212 g, 5.3 mmol)을 15분에 걸쳐서 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 2,2-디플루오로-5,7-디히드로-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-티온 (0.763 g, 3.31 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 테트라히드로푸란 7 ml 중의 5-니트로-2-푸르알데히드 (0.468 g, 3.31 mmol)를 15분에 걸쳐서 적가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml에 용해시키고 물 (2 x 30 ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올 (92/5, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (12O g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시키고 잔류물을 디이소프로필에테르 및 펜탄으로 분쇄하고 진공하에 건조시켜 5-(2,2-디플루오로-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드를 갈색 분말로서 수득하였다. 수율 = 56％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 3.66분, m/z = 324.97 (양이온 모드).
1-부탄올 10 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.095 g, 0.62 mmol), 5-(2,2-디플루오로-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (0.20 g, 0.62 mmol) 및 1,3-시클로헥산디온 (0.069 g, 0.62 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 시클로헥산과 에틸 아세테이트 (7/3, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (34 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 2 ml에 재현탁시키고, 환류 온도에서 30분 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 9-[5-(2,2-디플루오로-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 19 mg을 수득하였다. 수율 = 6％. 분석용 LC/MS (방법 B): m/z = 555 (양이온 모드 [M+H]+), m/z = 553 (음이온 모드 [M-H]-).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
140:
6-
tert
-
부틸옥시
-9-[5-(2,2-
디플루오로
-5H-[1,3]
디옥솔로
[
4',5':4,5]벤조
[1,2-d]
이미다졸
-6-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-
피롤로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
1-부탄올 10 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.142 g, 0.92 mmol), 5-(2,2-디플루오로-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (0.30 g, 0.92 mmol, 실시예 139에 기재되어 있음) 및 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (0.197 g, 0.92 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 시클로헥산과 에틸 아세테이트 (7/3, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (34 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르 및 펜탄으로 분쇄하고 진공하에 건조시켜 6-tert-부틸옥시-9-[5-(2,2-디플루오로-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 185 mg을 수득하였다. 수율 = 31％. 분석용 LC/MS: m/z = 656 (양이온 모드 [M+H]+), m/z = 654 (음이온 모드 [M-H]-).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
141:
9-[5-(2,2-
디플루오로
-5H-[1,3]
디옥솔로
[4',5':4,5]
벤조
[1,2-d]이미다졸-6-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로
[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-
카르복실산
에틸 에스테르
히드로클로라이드
6-tert-부틸옥시-9-[5-(2,2-디플루오로-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 140) 170 mg을 디옥산 10 ml에 용해시키고 디옥산 중의 4 N HCl 0.94 ml와 합하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 디옥산 (10 ml), 디이소프로필 에테르 (10 ml) 및 펜탄 (10 ml)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 9-[5-(2,2-디플루오로-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸-6-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 150 mg을 수득하였다. 수율 = 98％. 분석용 LC/MS (방법 B): m/z = 554 (음이온 모드 [M-H]-), m/z = 556 (양이온 모드 [M+H]+).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
142:
9-[5-(4,6-
디플루오로
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테
르
2- 머캅토벤즈이미다졸 중간체 제조:
테트라히드로푸란 10 ml 중의 1,2-디아미노-3,5-디플루오로벤젠 (1 g, 6.94 mmol) 및 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (2.05 g, 11.52 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml에 용해시키고 물 (2 x 30 ml)로 세척하였다. 그 후에 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 2-머캅토-4,6-디플루오로벤즈이미다졸 763 mg을 수득하였다. 수율 = 61％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 2.49분, m/z = 186.95 (양이온 모드).
알데히드 중간체 제조:
테트라히드로푸란 (80 ml) 중의 2-머캅토-4,6-디플루오로벤즈이미다졸 (16 g, 86 mmol)을 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 5.5 g, 86 mmol)과 테트라히드로푸란 (20 ml)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후에 테트라히드로푸란 50 ml 중의 5-니트로-2-푸르알데히드 (12.1 g, 86 mmol)를 15분에 걸쳐서 적가하고 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 물 (10 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 최소 부피의 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 실리카겔의 플러그 (50 ml) 상에서 여과하였다. 실리카겔 플러그를 에틸 아세테이트 (1 ℓ)로 세척하고 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (9/1, v/v), 또한 시클로헥산/에틸 아세테이트 (7/3, v/v)로 연속적으로 용리하는 실리카겔 컬럼 (30O g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켜 5-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 6.7 g을 오렌지색 분말로서 수득하였다. 수율 = 28％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 3.34분, m/z = 281.0 (양이온 모드).
1-부탄올 80 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (3.19 g, 20.7 mmol), 5-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (5.80 g, 20.7 mmol) 및 1,3-시클로헥산디온 (2.32 g, 20.7 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (9/1, v/v), 또한 시클로헥산/에틸 아세테이트 (7/3, v/v)로 연속적으로 용리하는 실리카겔 컬럼 (150 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 100 ml에 재현탁시키고 환류 온도에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 불용성 물질을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 아세토니트릴 (400 ml), 디이소프로필 에테르 (100 ml) 및 펜탄 (100 ml)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 9-[5-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 3.8 g을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 = 36％. 분석용 LC/MS 방법 B: m/z = 509 (음이온 모드 [M-H]-), m/z = 511 (양이온 모드 [M+H]+).
브루커 아반스 DRX-500 분광계에서 500 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
143:
9-[5-(5,7-
디플루오로
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
히드로클로라이드
Boc -보호된 중간체의 제조:
1-부탄올 5 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.165 g, 1.07 mmol), 5-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (실시예 142에 기재되어 있음, 0.30 g, 1.07 mmol) 및 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (0.228 g, 1.07 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (9/1, v/v), 또한 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1/1, v/v)로 연속적으로 용리하는 실리카겔 컬럼 (40 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르 (20 ml) 및 펜탄 (20 ml)으로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 6-tert-부틸옥시-9-[5-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 300 mg을 수득하였다. 수율 = 46％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 4.31분, m/z = 612.21 (양이온 모드).
디옥산 10 ml 중의 6-tert-부틸옥시-9-[5-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 300 mg의 용액을 디옥산 중의 4 N HCl 1.8 ml와 합하고 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 디옥산 (70 ml), 펜탄 (50 ml), 디이소프로필에테르 (50 ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 9-[5-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 227 mg을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다. 수율 = 84％. 분석용 LC/MS (방법 C): m/z = 511 (음이온 모드 [M-H]-), m/z = 512 (양이온 모드 [M+H]+).
브루커 아반스 DRX-500 분광계에서 500 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
144:
4-[5-(5,7-
디플루오로
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로[3,4-b]퀴놀린
-5-온
1-부탄올 5 ml 중의 3-아미노피라졸 (0.089 g, 1.07 mmol), 5-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (실시예 142에 기재되어 있음, 0.30 g, 1.07 mmol) 및 1,3-시클로헥산디온 (0.12 g, 1.07 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 시클로헥산과 에틸 아세테이트 (2/8, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (40 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시키고 수득된 고체를 펜탄 (25 ml) 및 디이소프로필에테르 (25 ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 4-[5-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 323 mg을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 = 69％. 분석용 LC/MS 방법 C): m/z = 438 (음이온 모드 [M-H]-), m/z = 440 (양이온 모드 [M+H]+).
브루커 아반스 DRX-500 분광계에서 500 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
145:
4-[5-(5,7-
디플루오로
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-
헥사히드로
-
피라졸로
[3,4b]-1,7-
나프티리딘
-5-온
히드로클로라이드
Boc 보호된 중간체의 제조:
1-부탄올 5 ml 중의 3-아미노피라졸 (0.089 g, 1.07 mmol), 5-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (실시예 142에 기재되어 있음, 0.30 g, 1.07 mmol) 및 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (0.228 g, 1.07 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (9/1, v/v)로 연속적으로 용리하는 실리카겔 컬럼 (40 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켜 7-tert-부틸옥시-4-[5-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-5-옥소-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4b]-1,7-나프티리딘 360 mg을 수득하였다. 수율 = 62％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 3.82분, m/z = 541.24 (양이온 모드).
디옥산 10 ml 중의 7-tert-부틸옥시-4-[5-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-5-옥소-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4b]-1,7-나프티리딘 360 mg의 용액을 디옥산 중의 4 N HCl 2.5 ml와 합하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 디옥산 (100 ml), 디이소프로필에테르 (60 ml), 펜탄 (60 ml)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 4-[5-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4b]-1,7-나프티리딘-5-온 히드로클로라이드 320 mg을 오렌지색 분말로서 수득하였다. 정량적 수율. 분석용 LC/MS (방법 C): m/z = 439 (음이온 모드 [M-H]-), m/z = 441 (양이온 모드 [M+H]+).
브루커 아반스 DRX-500 분광계에서 500 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
146:
9-[5-(6-
클로로
-5-
플루오로
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
2- 머캅토벤즈이미다졸 중간체 제조:
디-2-피리딜티오노카르보네이트 (2.31 g, 9.96 mmol)를 테트라히드로푸란 10 ml 중의 1,2-디아미노-4-클로로-5-플루오로벤젠 (1 g, 6.22 mmol)의 용액에 나누어 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml에 용해시키고 물 (2 x 30 ml)로 세척하였다. 그 후에 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 2-머캅토-5-클로로-6-플루오로-벤즈이미다졸 1.2 g을 황색 분말로서 수득하였다. 수율 = 95％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 2.90분, m/z = 202.95 (1Cl, 양이온 모드).
알데히드 중간체 제조:
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 2-머캅토-5-클로로-6-플루오로-벤즈이미다졸 (1.2 g, 5.92 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 0.379 g, 9.47 mmol)과 테트라히드로푸란 (5 ml)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 5-니트로-2-푸르알데히드 (0.836 g, 5.92 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 적가하고 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml에 용해시키고 물 (2 x 30 ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올 (98/2, v/v)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 컬럼 (120 g) 상에서 정제하여 5-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 370 mg을 오렌지색 분말로서 수득하였다. 수율 = 21％. 분석용 LG/MS (방법 B): 체류시간 = 3.58분, m/z = 296.98 (1Cl, 양이온 모드).
1-부탄올 5 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.192 g, 1.25 mmol), 5-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (0.37 g, 1.25 mmol) 및 1,3-시클로헥산디온 (0.14 g, 1.25 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 5 ml에 재현탁시키고 혼합물을 환류 온도에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필에테르 (20 ml), 펜탄 (20 ml)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 9-[5-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 363 mg을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 = 55％. 분석용 LC/MS (방법 B): m/z = 525 (음이온 모드, [M-H]-, 1Cl 존재함), m/z = 527 (양이온 모드, [M+H]+, 1Cl 존재함).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
147:
9-[5-(6-
클로로
-5-
플루오로
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-3-
카르복
실산 에틸 에스테르
히드로클로라이드
Boc -보호된 중간체 제조:
1-부탄올 5 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.208 g, 1.35 mmol), 5-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (실시예 146에 기재되어 있음, 0.40 g, 1.35 mmol) 및 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (0.287 g, 1.35 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하고 추가로 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 아세토니트릴 7.5 ml에 재현탁시키고 환류 온도에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고 펜탄 (20 ml), 디이소프로필에테르 (20 ml)로 세척하고 진공하에 건조시켜 6-tert-부틸옥시-9-[5-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 376 mg을 수득하였다. 수율 = 44％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 4.47분, m/z = 628.03 (양이온 모드).
디옥산 (20 ml) 중의 6-tert-부틸옥시-9-[5-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.376 g, 0.60 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4 N HCl (2.17 ml)과 합하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 디옥산 (40 ml), 펜탄 (40 ml), 디이소프로필에테르 (40 ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 9-[5-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 310 mg을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다. 수율 = 92％. 분석용 LC/MS (방법 B): m/z = 528 (양이온 모드, [M+H]+, 1Cl 존재함), m/z = 526 (음이온 모드, [M-H]-, 1Cl 존재함).
브루커 아반스 DRX-500 분광계에서 500 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
148:
9-[5-(5-
플루오로
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
2- 머캅토벤즈이미다졸 중간체 제조:
디-2-피리딜티오노카르보네이트 (3.68 g, 15.9 mmol)를 테트라히드로푸란 20 ml 중의 4-플루오로-오르토-페닐렌디아민 (2 g, 15.9 mmol)의 용액에 나누어 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ml에 용해시키고 물 (2 x 60 ml)로 세척하였다. 그 후에 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르 및 펜탄으로 분쇄하고 진공하에 건조시켜 2-머캅토-5-플루오로-벤즈이미다졸 2.24 g을 갈색 분말로서 수득하였다. 수율 = 84％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 2.32분, m/z = 168.97 (양이온 모드).
알데히드 중간체 제조:
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 2-머캅토-5-플루오로-벤즈이미다졸 (2.24 g, 13.3 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 0.852 g, 21.3 mmol)과 테트라히드로푸란 (5 ml)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 5-니트로-2-푸르알데히드 (1.88 g, 13.3 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 적가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ml에 용해시키고 물 (2 x 60 ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용리하는 실리카겔 컬럼 (40 g) 상에서 정제하여 5-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 700 mg을 오렌지색 분말로서 수득하였다. 수율 = 20％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 3.08분, m/z = 263.05 (양이온 모드).
1-부탄올 5 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.235 g, 1.52 mmol), 5-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (0.40 g, 1.52 mmol) 및 1,3-시클로헥산디온 (0.171 g, 1.52 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 5 ml에 재현탁시키고 혼합물을 환류 온도에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필에테르 (20 ml), 펜탄 (20 ml)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 9-[5-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 377 mg을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 = 50％. 분석용 LC/MS (방법 B): m/z = 491 (음이온 모드, [M-H]-), m/z = 493 (양이온 모드 [M+H]+).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
149:
9-[5-(5-
플루오로
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로
[3,4-b]-1,7-
나프티리딘
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
히드로클로라이드
Boc -보호된 중간체 제조:
1-부탄올 5 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.235 g, 1.52 mmol), 5-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (실시예 148에 기재되어 있음, 0.40 g, 1.52 mmol) 및 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (0.325 g, 1.52 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하고 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 아세토니트릴 7.5 ml에 재현탁시키고 환류 온도로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 펜탄 (20 ml), 디이소프로필에테르 (20 ml)로 세척하고 진공하에 건조시켜 6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 380 mg을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 = 42％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 4.1분, m/z = 594.03 (양이온 모드).
디옥산 (20 ml) 중의 6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.380 g, 0.64 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4 N HCl (2.32 ml)과 합하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 디옥산 (40 ml), 펜탄 (40 ml), 디이소프로필에테르 (40 ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 9-[5-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 323 mg을 오렌지갈색 분말로서 수득하였다. 수율 = 95％. 분석용 LC/MS 방법 B: m/z = 492 (음이온 모드 [M-H]-), m/z = 494 (양이온 모드 [M+H]+).
브루커 아반스 DRX-500 분광계에서 500 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
150:
8-옥소-9-[5-(5-
트리플루오로메톡시
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b]퀴놀린
-3-
카르복실산
에틸 에스테르
2- 머캅토벤즈이미다졸 중간체 제조:
1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (1.13 g, 6.25 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중의 4-(트리플루오로메톡시)-오르토-페닐렌디아민 (1 g, 5.2 mmol)의 용액에 나누어 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml에 용해시키고 물 (2 x 30 ml)로 세척하였다. 그 후에 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르 및 펜탄으로 분쇄하고 진공하에 건조시켜 2-머캅토-5-트리플루오로메톡시-벤즈이미다졸 1.26 g을 황색 분말로서 수득하였다. 정량적 수율. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 3.69분, m/z = 235.67 (양이온 모드).
알데히드 중간체 제조:
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 2-머캅토-5-트리플루오로메톡시-벤즈이미다졸 (1.26 g, 5.38 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 0.344 g, 8.61 mmol)과 테트라히드로푸란 (5 ml)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 5-니트로-2-푸르알데히드 (0.76 g, 5.38 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 적가하고 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 10 ml에 용해시키고 실리카겔 플러그 (40 ml)를 통해 여과하였다. 실리카겔 플러그를 시클로헥산/에틸 아세테이트 (7/3, v/v) 800 ml로 용리하였다. 유기 여과물을 합하고 감압하에 농축시켜 5-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 1.1 g을 오일로서 수득하였다. 수율 = 62％. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 3.77분, m/z = 329.0 (양이온 모드).
1-부탄올 5 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.235 g, 1.52 mmol), 5-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (0.50 g, 1.52 mmol) 및 1,3-시클로헥산디온 (0.171 g, 1.52 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 후에 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (7/3, v/v), 또한 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1/1 , v/v)로 연속적으로 용리하는 실리카겔 컬럼 (40 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켰다. 수득된 고체를 아세토니트릴 (100 ml), 펜탄 (50 ml)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 8-옥소-9-[5-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 310 mg을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 = 36％. 분석용 LC/MS (방법 C): m/z = 559 (양이온 모드 [M+H]+), m/z = 557 (음이온 모드 [M-H]-).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
실시예
151:
8-옥소-9-[5-(5-
트리플루오로메톡시
-1H-
벤즈이미다졸
-2-
일술파닐
)-푸란-2-일]-4,5,6,7,8,9-
헥사히드로
-2H-
피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘
-3-카르복실산 에틸 에스테르
히드로클로라이드
Boc -보호된 중간체 제조:
1-부탄올 5 ml 중의 3-아미노-2-에톡시카르보닐-피롤 (0.148 g, 0.96 mmol), 5-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-카르브알데히드 (실시예 150에 기재되어 있음, 0.315 g, 0.96 mmol) 및 N-Boc-3,5-디케토피페리딘 (0.205 g, 0,96 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (7/3, v/v), 또한 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1/1, v/v)로 연속적으로 용리하는 실리카겔 컬럼 (40 g) 상에서 정제하여 6-tert-부틸옥시-8-옥소-9-[5-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 650 mg을 수득하였다. 정량적 수율. 분석용 LC/MS (방법 B): 체류시간 = 4.53분, m/z = 660.00 (양이온 모드).
디옥산 (20 ml) 중의 6-tert-부틸옥시-8-옥소-9-[5-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.65 g, 0.98 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4 N HCl (3.57 ml)과 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 디옥산 (100 ml), 펜탄 (50 ml)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 8-옥소-9-[5-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 350 mg을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다. 수율 = 64％. 분석용 LC/MS (방법 C): m/z = 558 (음이온 모드 [M-H]-), m/z = 560 (양이온 모드 [M+H]+).
브루커 아반스 DRX-400 분광계에서 400 MHz 1H NMR, 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 d6 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 용매 중에서의 화학적 변이 (δ, ppm): 
본 발명의 화합물은 오로라 A 및/또는 B 키나제의 시험관내 활성의 억제에 유용할 수 있다.
생화학적 시험에 관한 실험 프로토콜
오로라 1 및 2 (각각 오로라 B 및 A)
오로라 1 및 2 키나제에 대한 화합물의 억제 효능을 니켈 킬레이트를 사용하여 방사성 신틸레이션 분석법으로 측정하였다.
오로라 키나제 활성은 니켈-킬레이트가 마이크로플레이트의 표면에 결합되는 96 웰 플래쉬 플레이트를 사용하는 방사성 표지된 ATP ([33P] ATP)의 존재하에서의 NuMA-히스티딘 기질의 인산화에 의해 측정된다. 기질 NuMA에 도입된 33P의 양이 오로라 활성에 비례한다.
단백질:
단백질 제조는 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)의 단백질 제조 그룹에서 이루어졌다.
- 오로라-A: N-말단 폴리-히스티딘 테일을 포함하는 전장 재조합 단백질을 대장균에서 발현시켜 82％까지 정제하였다.
- 오로라-B: 전장 단백질 (N-말단부에 His 태그부착됨)을 GST 단백질에 융합된 INCEP 단백질의 C3 단편과 함께 SF9 세포에서 공발현시켰다. 복합체를 N-말단 폴리-히스티딘 테일을 사용하여 50％ 동질성까지 정제하였다.
- NuMA (유사분열 시스템에 결합하는 핵단백질): 424개 아미노산 (1687-2101번 위치)의 단편을 대장균에서 발현시켰다 (두 오로라 효소에 대한 기질로서 사용하기 위해 N-말단부에 폴리-히스티딘 테일을 태그부착함).
프로토콜:
사용된 플래쉬 플레이트는 니켈-킬레이트 96 웰 플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 모델 SMP107)이었다.
평가할 화합물을 웰마다 100 ㎕의 반응 부피로 다음 완충액 중에서 10 nM 오로라-B 또는 오로라-A, 50O nM NuMA 기질의 존재하에 37℃에서 인큐베이션하였다: 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2 (오로라-B) 또는 10 mM MgCl2 (오로라-A) 및 1 mM DTT.
효소/기질 인큐베이션 완충액 80 ㎕를 각각의 웰에 분배한 후에, 다양한 농도로 측정할 화합물의 용액 10 ㎕를 분배하였다. 0.2 μCi의 [33P] ATP (10 ㎕)를 함유하는 1 μM ATP (최종 농도)를 첨가함으로써 반응이 개시되었다. 30분의 인큐베이션 후에 반응 혼합물을 제거하여 반응을 중단시키고 각각의 웰을 완충액 트리스/HCl 300 ㎕로 2회 세척하였다. 팩커드 탑카운트 신틸레이션 카운터(Packard Topcount Scintillation Counter) 장치를 사용하여 각각의 웰에서 방사성을 측정하였다.
효소 활성을 백그라운드 노이즈 (효소가 없을 때의 반응 매질)를 감한 후의 30분 동안 얻어진 분당 카운트로 표시하였다. 측정치를 대조군에 대한 오로라 활성의 억제율로서 표시하였다. IC50 값을 얻기 위해, 본 발명의 화합물을 상이한 농도에서 시험하고 억제율을 화합물 농도의 함수로서 플롯팅하여, IC50을 Xlfit 4 곡선 적합(curve fitting) 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
Claims (41)
- 하기 화학식 I의 화합물.<화학식 I>
식 중,X는 N 또는 CR7이고;· X = N인 경우에, R2는- -SR, -(C=O)NHR, -(C=O)NHCH2R, -NH(C=O)R, -NH(C=O)NHR, -(SO2)NHR로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐; 또는- -OR, -SR, -(C=O)NHR, -(C=O)NHCH2R, -NH(C=O)R, -NH(C=O)NHR, -(SO2)NHR로부터 선택된 치환기로 치환된 푸릴, 티에닐 또는 티아졸릴이고;· X = CR7인 경우에, R2는- -OR, -SR, -(C=O)NHR, -(C=O)NHCH2R, -NH(C=O)R, -NH(C=O)NHR, -(SO2)NHR로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 티아졸릴이고;R은 F, Cl, OH, CF3, OCF3, OCH3, OCHF2, (C1-C6)-알킬, 페닐, 및 할로겐으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐, 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 벤조티아졸릴, 이미다졸릴, 벤족사졸릴 또는 이미다조피리딜이고;Y, Y' 및 Y"는(i) 각각 독립적으로 CH2, CHR5, CR5R6, C=O, O, S, NH 및 NR7로부터 선택된 치환기를 나타내거나, 또는(ii) 함께 -CH2-O-(C=O)-, -(CH2)4- 및 -(CH2)2- 쇄 잔기로부터 선택된 치환기를 나타내고;R7은 R8, -COOR8, -COR8 및 -CONHR8로부터 선택된 치환기를 나타내고;R5 및 R6은 각각 독립적으로 R8을 나타내고;R8은 H 또는 (C1-C6)-알킬을 나타낸다. - 제1항에 있어서, Y" 및 Y가 CH2인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y'가 CH2, CHCH3, C(CH3)2, NH 및 NR7로부터 선택되고, R7이 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 SR (여기서, R은 제1항에서 정의한 바와 같음)로 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 티아졸릴인 화합물.
- 제4항에 있어서, R2가 SR (여기서, R은 제1항에서 정의한 바와 같음)로 치환된 푸릴 또는 티에닐인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 SR (여기서, R은 F, Cl, OH, CF3, OCF3, OCH3, OCHF2, (C1-C6)-알킬, 페닐, 및 할로겐으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸릴 또는 이미다졸릴임)로 치환된 푸릴 또는 티에닐인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5와 R6이 둘다 수소이거나 또는 둘다 메틸인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소이고 R6이 (C1-C6)-알킬인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 -CO2Et기인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체 형태, 거울상이성질체형태 또는 그의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
- 제1항에 있어서,4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N° 3)4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7,7-디메틸-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N° 4)4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-5-온 (N° 20)4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7-메틸-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°28)4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7-페닐-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°29)4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-6,6-디메틸-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°30)4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7-이소프로필-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°31)4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7-(4-메톡시-페닐)-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°32)4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7-(2,4-디클로로-페닐)-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°33)4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7-푸란-2-일-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°34)7-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°35)4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7-(3,4-디메톡시-페닐)-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°36)4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7-펜틸-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°37)4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7-(2-플루오로-페닐)-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°38)4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7-(2-메톡시-페닐)-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°39)4-[5-(피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°40)4-[5-(1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-4,6,7,8,9,10-헥사히드로-2H-1,2,10-트리아자-시클로헵타[f]인덴-5-온 (N°41)4-[5-(1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,7,8-테트라히드로-6-옥사-1,2,8-트리아자-s-인다센-5-온 (N°42)4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7-(tert-부틸옥시카르보닐)-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-5-온 (N°44)4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로필)-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-5-온 (N°45)3-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-4-일)-N-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-벤즈아미드 (N°60)3-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-4-일)-N-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-벤즈아미드 (N°61)4-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-4-일)-N-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-벤즈아미드 (N°62)3-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-4-일)-N-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-벤즈아미드 (N°63)3-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-4-일)-N-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-벤즈아미드 (N°64)4-클로로-N-[3-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-4-일)-페닐]-벤즈아미드 (N°65)4-클로로-N-[5-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-4-일)-티아졸-2-일]-벤즈아미드 (N°66)1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-4-일)-페닐]-우레아 (N°67)4-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-4-일)-N-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-벤젠술폰아미드 (N°68)N-(4-클로로-페닐)-4-(5-옥소-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-4-일)-벤젠술폰아미드 (N°69)4-[5-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°70)4-[5-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-5-온 (N°71)7,7-디메틸-4-[5-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°72)4-[5-(5-클로로-벤조티아졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°73)4-[5-(5-클로로-벤조티아졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-5-온 (N°74)4-[5-(5-클로로-벤조티아졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7,7-디메틸-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°75)4-[5-(5-디플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°76)4-[5-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일옥시)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°77)4-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°78)4-[5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°79)4-[5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-5-온 (N°80)4-[5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7,7-디메틸-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°81)4-[5-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°82)4-[5-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-5-온 (N°83)7,7-디메틸-4-[5-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°84)4-[5-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°85)4-[5-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-5-온 (N°86)4-[5-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7,7-디메틸-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°87)4-[5-(5-클로로-벤족사졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°88)9-[5-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°89)4-[5-(5-클로로-벤족사졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7,7-디메틸-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°90)7,7-디메틸-4-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°91)4-{5-[5-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐]-푸란-2-일}-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°92)4-{5-[5-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐]-푸란-2-일}-7,7-디메틸-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°93)4-{5-[5-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐]-푸란-2-일}-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-5-온 (N°94)4-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°95)4-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7,7-디메틸-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°96)4-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-5-온 (N°97)4-[5-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°98)4-[5-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-7,7-디메틸-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°99)4-[5-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-5-온 (N°100)4-[5-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-티오펜-2-일]-1,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°101)7,7-디메틸-4-[5-(5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-티오펜-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°102)4-[5-(5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-티오펜-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-5-온 (N°103)9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°104)9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°105)9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-6,6-디메틸-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°106)10-[5-(1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-9-옥소-2,4,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-2,4-디아자-시클로헵타[f]인덴-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°107)9-[5-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°108)6,6-디메틸-9-[5-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°109)9-[5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°110)9-[5-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°111)9-[5-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°112)9-[5-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°113)9-[5-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°114)9-[5-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°115)9-[5-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°116)9-[5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°117)9-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-티아졸-5-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°118)(+)-9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 (-)-9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°119)(+)-4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 및 (-)-4-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°120)9-[5-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°121)8-옥소-9-[5-(4,5,6-트리플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°122)9-[5-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (N°123)9-[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-6,6-디메틸-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 (N°124)9-[5-(5-디플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°126)6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-디플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°127)9-[5-(5-디플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (N°128)9-[5-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°129)6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°130)9-[5-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (N°131)8-옥소-9-[5-(5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°132)9-[5-(5-클로로-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°133)6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-클로로-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°134)9-[5-(5-클로로-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (N°135)9-[5-(5-클로로-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°136)6-tert-부틸옥시-9-[5-(5-클로로-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-2,4,5,7,8,9-헥사히드로-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°137)9-[5-(5-클로로-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (N°138)9-[5-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°142)9-[5-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (N°143)4-[5-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-5-온 (N°144)4-[5-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-2,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라졸로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-5-온 히드로클로라이드 (N°145)9-[5-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°146)9-[5-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (N°147)9-[5-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°148)9-[5-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-8-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]-1,7-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (N°149)8-옥소-9-[5-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (N°150) 및8-옥소-9-[5-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일술파닐)-푸란-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피롤로[3,4-b][1,7]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (N°151)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제11항에 있어서, 상기 화합물의 무기산 또는 유기산과의 부가염, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염인 화학식 I의 화합물.
- a) 하기 화학식 II의 아미노 피라졸 (X = N) 또는 아미노 피롤 (X = CR7) 유도체,b) 하기 화학식 III의 알데히드 및c) 하기 화학식 IV의 디케톤 유도체를 알콜계 용매 중에서 환류 온도에서 혼합하여 화학식 I의 조 화합물을 제조하고, 그 후에 상기 조 화합물에 탈보호 단계, 정제 단계 및 염화 단계로부터 선택되는 하나 이상의 단계를 적용하거나 적용하지 않는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의한 화학식 I의 화합물의 제조 방법.<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
식 중,R2, R7, Y, Y' 및 Y"는 제1항에서 정의한 바와 같다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는, 암, 건선, 백혈병 및 루프스로부터 선택되는 병리학적 증상의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 암, 건선, 백혈병 및 루프스로부터 선택되는 병리학적 증상의 치료에서 사용하기 위한 약물.
- 제15항에 있어서, 병리학적 증상이 암인 약물.
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