WO2002094835A1 - Nouveaux derives tricycliques de dihydro-quinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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- WO2002094835A1 WO2002094835A1 PCT/FR2002/001715 FR0201715W WO02094835A1 WO 2002094835 A1 WO2002094835 A1 WO 2002094835A1 FR 0201715 W FR0201715 W FR 0201715W WO 02094835 A1 WO02094835 A1 WO 02094835A1
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Definitions
- the present invention relates to new tricyclic derivatives of dihydro-quinolines, their process of preparation, the pharmaceutical compositions which contain them as well as their use as anticancer.
- the compounds of the invention in addition to the fact that they are new, exhibit very advantageous antitumor properties.
- R ⁇ a - ôb and R f e identical or different, each represents a hydrogen atom or a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group
- - R ô represents a linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl group when R 10 represents a hydrogen atom and a group selected from hydrogen and alkyl (C-. -C 6) linear or branched when R 10 represents an alkyl group (Cl- Ce) linear or branched
- - X represents an oxygen or sulfur atom or an NRe c group in which R ôc represents a hydrogen atom or a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group,
- - Ri represents a hydrogen atom or a group chosen from:
- R 7a and R 7 b identical or different, each represent an alkyl group (Ci-C 6 ) linear or branched, optionally substituted by a hydroxy or amino group (itself optionally substituted by one or two alkyl groups (Ci-Ce) linear or branched), or else R 7a and R form together with the nitrogen atom who wear them a nitrogen heterocycle),
- R a and R 7b identical or different, each represent a group linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl, optionally substituted by a hydroxy or amino group (itself optionally substituted by one or two linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl groups, or else R 7a and R 7b form together with the nitrogen atom which carries them a nitrogen heterocycle, - or OR 9 in which R 9 represents a hydrogen atom or an aryl, or alkyl (Ci-C 6 ) linear or branched group optionally substituted by a group of formula NR 7a R7b in which R 7a and R 7b , identical or different, each represent a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group, optionally substituted by a group of formula NR 7a R7b in which R 7a and R 7b , identical or different, each represent a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group, optionally substituted by a
- R 2 , R 3 , Ri and R 5 identical or different, each represent: - a hydrogen atom, - a halogen atom, - a linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 ),
- m represents an integer such that 1 ⁇ m ⁇ 4, or R 2 with R 3 , or R with IL-., or with R 5 , form together with the carbon atoms which carry them a mono- or bicyclic group of 5 to 12 members, aromatic or non-aromatic, optionally containing 1 or 2 heteroatoms chosen from O, S and N, and optionally substituted by one or more atoms or groups, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl groups (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, hydroxy, alkoxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, polyhaloalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, amino (optionally substituted by one or more alkyl groups (C ⁇ -C 6 ) linear or branched), nitro , linear or branched acyl (C ⁇ -C 6 ) or alkylenedioxy (C -.- C),
- Rio represents a hydrogen atom or a linear or branched (Ci-Ce) alkyl group
- Ar represents a linear or branched aryl, heteroaryl or arylalkyl (C ⁇ -C 6 ) group
- hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic acids, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulfonic, camphoric.
- aryl group is understood to mean phenyl, biphenylyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl, each of these groups being optionally substituted by one or more atoms or groups, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl groups (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linear or branched, polyhaloalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, amino (optionally substituted by one or more alkyl groups (C ⁇ -C 6 ) linear or branched), nitro , acyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched or alkylenedioxy (C ⁇ -C 2 ).
- heteroaryl group is meant a mono- or bicyclic aromatic group of
- heteroaryl may be optionally substituted by one or more atoms or groups, identical or different, chosen from halogen atoms and groups linear or branched (C ⁇ -C 6 ), hydroxy, linear or branched (C ⁇ -C 6 ), linear or branched polyhaloalkyl (C ⁇ -C 6 ) or amino (optionally substituted by one or more alkyl groups (C--) C 6 ) linear or branched).
- heteroaryl groups non-limiting mention may be made of thienyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl and pyrimidinyl groups.
- nitrogen heterocycle is meant a saturated monocyclic group of 5 to 7 members containing one, two or three heteroatoms, one of these heteroatoms being the nitrogen atom, and the additional heteroatom (s) possibly present being chosen from the atoms oxygen, nitrogen or sulfur.
- the preferred nitrogen heterocycles are the pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl or piperazinyl groups.
- aromatic or non-aromatic optionally containing 1 or 2 heteroatoms chosen from O, S and N
- An advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which Rio represents a hydrogen atom.
- Another advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which Rio represents a linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 ).
- R 6a , Re, Re c and Re are as defined in formula (I).
- R 2 , R 3; R). and R 5 each represents a hydrogen atom or a linear or branched (Ci-Ce) alkyl or linear or branched alkoxy (C ⁇ -C 6 ) group, or alternatively R 2 and R 3; or R 3 and R, form together with the carbon atoms which carry them a mono- or bicyclic group of 5 to 12 members, aromatic or non-aromatic, optionally containing 1 or 2 heteroatoms chosen from O, S and N.
- R 3 and P form together, with the carbon atoms which carry them, a group of formula G 3 or G 4 as defined above, and those for which R and R 3 together form, with the carbon atoms which carry them, a phenylene group.
- An advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which Ar represents an aryl group. Among these, very particularly preferred are those for which Ar represents an optionally substituted phenyl group.
- Another advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which Ar represents a heteroaryl group.
- R * represents a hydrogen atom, a linear or branched (Ci-Ce) alkyl group or an arylalkyl group in which the alkyl part is (C ⁇ -C 6 ) linear or branched.
- the invention also extends to a process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that a compound of formula (II) is reacted:
- R-, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 10 and Ar are as defined above,
- R ,, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 10 and Ar are as defined above, compounds of formula (la) or (Ib) which constitute all of the compounds of formula (I), which are purified, if necessary, according to a conventional purification technique, from which, if desired, they are separated optical isomers according to a conventional separation technique, and which, if desired, is converted into their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid.
- the compounds of the present invention in addition to the fact that they are new, exhibit advantageous pharmacological properties. They have cytotoxic properties which make them useful in the treatment of cancers.
- the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) with one or more inert excipients, not toxic and appropriate.
- pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injections, oral suspensions, etc.
- the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the condition, the route of administration as well as the age and weight of the patient and any associated treatments. This dosage varies from 0.5 mg to 2 g per 24 hours in one or more doses.
- the starting materials used are known products or prepared according to known preparatory methods.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from 3,4-methylenedioxy-aniline, from 5,5-dimethyl-tetrahydrofuran-2,4-dione (the preparation of which is described in Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 3724) and 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde. Melting point:> 260 ° C.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from 3,4-methylenedioxy-aniline, from 5,5-dimethyl-2,2-dioxo [1,2] oxathiolan-4-one (including the preparation is described in Tetral edron 1997, 17795) and 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde. Drop point: 270-280 ° C.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 5 from 3,4-methylenedioxy-aniline, tetronic acid and 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 5 from 1-naphthylamine, tetronic acid and 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde.
- Stage A N-methyl-3-methox aniline A solution of 3-methoxyaniline (10 mmol) in formic acid (36 ml) is heated at reflux for 1 hour. After removal of the excess formic acid, the residue obtained is diluted in water, then extracted with dichloromethane. The combined organic phases are evaporated. The residue obtained is dissolved in ether, then aluminum and lithium hydride (42 mmol) is added at 10 ° C, in small portions. After 3 hours of stirring at room temperature, water and 10% sodium hydroxide are added and the mixture is filtered through celite. The filtrate is dried, evaporated and the residue obtained is purified by chromatography on silica using dichloromethane as eluent to yield the expected product in the form of an oil.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 5, replacing, in stage A, N-benzyl-3,4-methylenedioxyaniline with the compound obtained in the preceding stage. Drop point: 198-200 ° C
- PoinJ_deJusjon > 260 ° C.
- Miçro ttiçdyse elementaire _ C% H% N% calculated 71.02 4.70 4.36 found 70.93 4.84 4.20
- EXAMPLE 10 9-Methyl-6,7-methylenedioxy-9- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4,9- dihydrofuro [3,4-b] quinoline-1 (3jH) -one
- the cells are distributed in microplates and exposed to cytotoxic compounds. The cells are then incubated for 2 days (L1210) or
- the compounds of the invention exhibit cytotoxicity in vitro.
- the compound of Example 5 has an IC 50 (concentration of cytotoxic agent which inhibits the proliferation of the treated cells by 50%) of 0.19 ⁇ M (L1210).
Abstract
Composé de formule (I), dans laquelle: - (a) représente une liaison simple ou double, - (b) représente un cycle choisi parmi (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) et (vii). Les composés de l'invention, outre le fait qui'ils soient nouveaux, présentent des propriétés antitumorales très intéressantes.
Description
NOUVEAUX DERIVES TRICYCLIQUES DE DIHYDRO-QUINOLEINES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés tricycliques de dihydro-quinoléines, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu' anti-cancéreux.
Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antitumoraux, dans le but d'obtenir des médicaments à la fois plus actifs et mieux tolérés.
Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés antitumorales très intéressantes.
Des composés de structure proche ont déjà été décrits dans la httérature, notamment des dérivés de furo-[3,4-b]-qumoléin-l-ones entant qu'anti-ostéoporotiques (brevet EP 0634 169).
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
dans laquelle
// représente une liaison simple ou double,
[ A Λ représente un cycle choisi
- Rόa- ôb et Rfe identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - Rô représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié lorsque R10 représente un atome d'hydrogène, et un groupement choisi parmi hydrogène et alkyle (C-.-C6) linéaire ou ramifié lorsque R10 représente un groupement alkyle (Ci- Ce) linéaire ou ramifié,
- X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement NRec dans lequel Rôc représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
- Y représente un atome d'oxygène ou de soufre,
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi :
• aryle,
• hétéroaryle,
• cycloalkyle (C -C8),
• alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, par un groupement hétéroaryle, par un groupement hydroxy, par un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou par un groupement de formule 7 R7b dans laquelle R a et R7b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou
deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R7a et R b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté,
• et COR8, dans laquelle R8 représente un groupement :
- aryle, - alkyle ( -Cô) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement de formule NR7aR-7b dans laquelle R7a et R7b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui- même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), ou bien R7a et R forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté),
- amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, hétéroaryle, ou alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement de formule NR7aR b dans laquelle R a et R7b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui- même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R7a et R7b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, - ou OR9 dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement de formule NR7aR7b dans laquelle R7a et R7b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R7a et R7b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté,
2, R3, Ri et R5, identiques ou différents, représentent chacun : - un atome d'hydrogène, - un atome d'halogène,
- un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
- un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
- un groupement hydroxy,
- un groupement polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement nitro,
- un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
- un groupement de formule — N dans laquelle m représente un entier tel
que 1 < m < 4, ou R2 avec R3, ou R avec IL-., ou avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C-.-C ),
>* Rio représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
>* Ar représente un groupement aryle, hétéroaryle ou arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
leurs isomères optiques, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que leurs hydrates et leurs solvates.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique,
lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique.
Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, naphtyle, ou tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (Cι-C2).
Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de
5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C--C6) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle.
Par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle ou pipérazinyle.
Parmi les groupements mono- ou bicycliques de 5 à 12 chaînons, aromatiques ou non- aromatiques, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, on peut citer à titre non limitatif les groupements phénylène, naphtylène, cyclopenténylène, et les groupements de formules Gi à G5 :
Gi G, G, α, G,
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels :== représente une liaison double.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Rio représente un atome d'hydrogène.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Rio représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels 1 A ) représente un cycle
choisi parmi
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels
R2, R3; R). et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou bien R2 et R3; ou R3 et R , forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N.
Parmi ceux-ci, on préférera tout particulièrement ceux pour lesquels R3 et P fonnent ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement de formule G3 ou G4 tels que définis précédemment, et ceux pour lesquels R et R3 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement phénylène.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente un groupement aryle. Parmi ceux-ci, on préférera tout particulièrement ceux pour lesquels Ar représente un groupement phényle éventuellement substitué.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente un groupement hétéroaryle.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R* représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement arylalkyle dans lequel la partie alkyle est (Cι-C6) linéaire ou ramifiée.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement :
- la 6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2,3,4,9-tétrahydropyrrolo[3,4- b]quinoléin-l(lH)-one, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates; - la 3,3-diméthyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4- b]quinoléin-l(3H)-one, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates;
- la 3,3-diméthyl-l,l-dioxo-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydro- 3H-[l,2]oxathiolo[4,3-b]quinoléine, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates; - la 4-benzyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4- b]quinoléine-l(3H)-thione, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates; - l 6-méthoxy-4-méthyl-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4-b]quinoléine- l(3H)-thione, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates; - la 9-méthyl-6,7-méthylènedioxy-9-phényl-4,9-dihydrofuro [3 ,4-b] quinoléin- 1 (3H)-one, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates;
- et la 9-méthyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4- b]quinoléin-l(3H)-one, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates.
L'invention s'étend également à un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) :
avec un composé de formule (III) :
et avec un composé de formule (IV) :
pour conduire au composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I)
dans laquelle A ) , R-, R2, R3, R4, R5, R10 et Ar sont tels que définis précédemment,
que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle , R,, R2, R3, R4, R5, R10 et Ar sont tels que définis précédemment,
composés de formule (la) ou (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (I) pour lesquels A j comporte un groupement thioxo (=S) peuvent également être obtenus par thionation du groupement oxo (=O) correspondant.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont des propriétés cytotoxiques qui les rendent utiles dans le traitement des cancers.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non
toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient et les traitements éventuellement associés. Cette posologie varie de 0,5 mg à 2 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).
EXEMPLE 1 : -Mé hyl-βjT-mé li lèiiedioxy-^CS^jS- rimé ïioxyphényl)-!^^^- tétrahy dropyrrolo [3,4-b] quinolêin-I (lH -one
A 10 mmoles de 3,4-méthylènedioxy-aniline en solution dans l'éthanol sont ajoutées 10 mmoles d'acide N-méthyl-tétramique (dont la préparation est décrite dans Tet. Lett. 1984, 25, 1871), et 10 mmoles de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde, puis le mélange réactionnel est chauffé au reflux. Après refroidissement, le précipité obtenu est filtré, puis lavé et recristallisé pour conduire au produit attendu.
EXEMPLE 2 : 6,7-Mêthylènedιoxy-9-(3Λ5-triméthoxyphényl)-2,3,4,9- tétrahydropyrrQlo[3,4-b]quinolém* (l^-one
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide N-méthyl-tétramique par l'acide tétramique. Point de usion : 244e 'C.
EXEMPLE 3 : 3î3-Diméthyl-6?7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphéιιyl)-4,9- dihy drofuro [3,4-b] quinolém-l (3I/)-one
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de 3,4- méthylènedioxy-aniline, de 5,5-diméthyl-tétrahydrofuran-2,4-dione (dont la préparation est décrite dans Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 3724) et de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde. Point _defusion : >260°C.
EXEMPLE 4 : 3,3-Diméth l-l,l-dioxo-6,7-méthyIènedioxy-9-(3,4s5-trimêthoxy- phényl)-4,9-dihydro-3jfi -*[l52] oxathiolo [4,3-b] quinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de 3,4- méthylènedioxy-aniline, de 5,5-diméthyl-2,2-dioxo[l,2]oxathiolan-4-one (dont la préparation est décrite dans Tetral edron 1997, 17795) et de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde. Point dejusion : 270-280°C.
EXEMPLE 5 : 4-Benzyl-6,7-méthylènedîoxy-9-(3?4,5-triméthoxyphényl)-459- dîhydrofuro [3,4-b] quinolëine-1 βjfiTH one
Stade A : 4-Benzyl-6, 7-méthylènedioxy-9-(3, 4, 5-triméthoxyphényl)-4, 9-dihydrofuro [S, 4-b] quinoléine- 1 (3H)-one
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de N- benzyl-3,4-méthylènedioxy-aniline, d'acide tétronique et de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde. Point dejusion : 236°C
Miçroafiqlyse élώnentaire :
% C % H % N
Calculé : 68,98 5,17 2,87
Trouvé : 68,95 5,27 2,83
Stade B : 4-Benzyl-6, 7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro
[3, 4-b] quinoléine- 1 (3H)-thione
A 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans un mélange de toluène et de diméthylsulfoxyde sont ajoutées 50 mmoles de réactif de Lawesson. Le mélange reactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant une heure, puis, après retour à température ambiante, les solvants sont évaporés et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu. Pointjlejusion : 129, 5°C
EXEMPLE 6 : 6,7-MéthyIènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényI)-4s9-dihydrofuro [3,4-b]quinoléme-l (3iï)-thione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 à partir de 3,4- méthylènedioxy-aniline, d'acide tétronique et de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde.
EXEMPLE 7: 7-(3,4,5-Triméthoxyphênyl)-7,Il-dihydrQbenzo[h]furol3,4-b] quînolême-8(l QH)~thi<m
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 à partir de 1- naphtylamine, d'acide tétronique et de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde.
EXEMPLE 8 : 6-Méthoxy-4-méthyI-9-(3»4,5-tπméthoxyphényl)-4:,9- dihydrofuro[3,4*.b]quinolêine-l(3iï)-thione
Stade A : N-méthyl-3-méthox aniline
Une solution de 3-méthoxyaniline (10 mmoles) dans l'acide formique (36 ml) est chauffée à reflux pendant 1 heure. Après élimination de l'acide formique en excès, le résidu obtenu est dilué dans l'eau, puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont évaporées. Le résidu obtenu est mis en solution dans l'éther, puis de l'hydrure d'aluminium et de lithium (42 mmoles) est ajouté à 10°C, par petites portions. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, de l'eau et de la soude à 10 % sont ajoutées puis le mélange est filtré sur célite. Le filtrat est séché, évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile.
Stade B : 6-Méthoxy-4-méthyl-9-(3,4,5-tritnéthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4- b] quinoléine- 1 (3H)-thione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 en remplaçant, au stade A, la N-benzyl-3,4-méthylènedioxyaniline par le composé obtenu au stade précédent. Point dejusion : 198-200° C
EXEMPLE 9 : 9-Mêthyl-657-mêthylènedioxy-9-phényl-4,9-dihydrofuro[3,4- b] quinoléin-I (3i2)-one
A 10 mmoles d'acide tétronique en solution dans l'acide trifluoroacétique sont ajoutées 100 mmoles d'acétophénone, puis le mélange reactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures.
10 mmoles de 3,4-méthylènedioxyaniline sont alors ajoutées, puis la solution est chauffée à reflux pendant 2h30. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle
90/10) pour conduire au produit attendu.
PoinJ_deJusjon : > 260°C.
Miçro ttiçdyse élémentaire _: C % H % N % calculé 71,02 4, 70 4,36 trouvé 70,93 4,84 4,20
EXEMPLE 10 ; 9-Méthyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-trimëthoxyphênyl)-4,9- dihydrofuro[3,4-b]quinoléin-l(3jH)-one
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 9 en remplaçant l'acétophénone par la 3,4,5-triméthoxyacétophénone. PoinJ_deJusjon : > 260°C. MïçyojMuilyse élémentaire ,
C % H % N % calculé 64,22 5,14 3,40 trouvé 64,15 5,33 3,34
ETUDE PHARMACQLOGIOUE DES COMPOSES DE L'INVENTION
EXEMPLE 11 : Cytotoxicité in vitro
Trois lignées cellulaires ont été utilisées : 1 leucémie murine, L1210, - 1 carcinome pulmonaire humain, non à petites cellules, A549,
1 carcinome colique humain, HT29.
Les cellules sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 μg/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH = 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques. Les cellules sont ensuite incubées pendant 2 jours (L1210) ou
4 jours (A549, HT29). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. 1987, 47, 939-942).
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention présentent une cytotoxicité in vitro. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 5 présente une IC50 (concentration en cytotoxique qui inhibe à 50% la prolifération des cellules traitées) de 0,19 μM (L1210).
EXEMPLE 12 : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg
Composé de l'exemple 5 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g
Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g
Claims
1. Composé de formule (I)
dans laquelle
représente une liaison simple ou double,
- Rea, Rόb et Rec, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
- Red représente un groupement alkyle (C--C6) linéaire ou ramifié lorsque Rio représente un atome d'hydrogène, et un groupement choisi parmi hydrogène et alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié lorsque Rio représente un groupement alkyle (Ci- Ce) linéaire ou ramifié,
- X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement NRec dans lequel RÔC représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
- Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, - Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi :
• aryle,
• hétéroaryle,
• cycloalkyle (C3-C8),
• alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, par un groupement hétéroaryle, par un groupement hydroxy, par un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou par un groupement de formule NR7aR7b dans laquelle R7a et -^, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), ou bien R7a et R7b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté,
• et COR8, dans laquelle R8 représente un groupement :
- aryle, - alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement de formule NR7aR7b dans laquelle R7a et R7b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui- même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R7a et R7b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté),
- amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, hétéroaryle, ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement de formule NR7aR7b dans laquelle R7a et R7 , identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui- même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R7a et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté,
- ou OR9 dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement de formule NR7aR b dans laquelle R a et R7b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci~C6) linéaire ou ramifié), ou bien R7a et R7b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté,
, R , R- et R5, identiques ou différents, représentent chacun :
- un atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène,
- un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
- un groupement hydroxy,
- un groupement polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
- un groupement nitro,
- un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
- un groupement de formule — N^ •* dans laquelle m représente un entier tel que 1 < m < 4, ou R2 avec R3, ou R3 avec R4, ou R avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Cj-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (Cι-C ),
Rio représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C--Ce) linéaire ou ramifié,
>- Ar représente un groupement aryle, hétéroaryle ou arylalkyle (d-C6) linéaire ou ramifié,
ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates,
étant entendu que par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, naphtyle, ou tétraliydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C-.-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (Cι-C2),
par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié),
et par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que j représente une liaison double.
3, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que Rι_o représente un atome d'hydrogène.
4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que Rio représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 tel que j A J
représente un cycle choisi parmi 
où R6a, Reb, ec et Red sont tels que définis dans la revendication 1.
6» Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 tel que R2 et
R3> ou R3 et R-, foπnent ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non- aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N.
7. Composé de formule (I) selon la revendication 6 tel que R3 et R4 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement de formule G3 ou G4 :
G3 G4
8, Composé de formule (I) selon la revendication 6 tel que R2 et R3 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement phénylène.
9. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 tel que R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié.
10. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 tel que Ar représente un groupement aryle.
11. Composé de formule (I) selon la revendication 10 tel que Ar représente un groupement phényle éventuellement substitué.
12. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 tel que Ar représente un groupement hétéroaryle.
13. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 tel que R-. représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement arylalkyle dans lequel la partie alkyle est (Cι-C6) linéaire ou ramifiée.
14. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont : la 6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2,3,4,9-tétrahydropyrrolo[3,4- b]quinoléin-l(lH)-one, la 3,3-diméthyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4- b] quinoléin- 1 (3H)-one, la 3,3-diméthyl-l,l-dioxo-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-4,9- dihydro-3H-[l,2]oxatlιiolo[4,3-b]quinoléine, la 4-benzyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4- b]quinoléine-l(3H)-thione, la 6-méthoxy-4-méthyl-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4-b]quinoléine- l(3H)-thione, la 9-méthyl-6,7-méthylènedioxy-9-phényl-4,9-dihydrofuro[3,4-b]quinoléin-l(3H)-one, la 9-méthyl-6,7-méthylènedioxy-9-(3,4,5-triméthoxvphényl)-4,9-dihydrofuro[3,4- bjquinoléin- 1 (3H)-one, leurs isomères optiques, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que leurs hydrates et solvates.
15. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) :
avec un composé de formule (III) :
dans laquelle A ) est tel que défini dans la formule (I),
et avec un composé de formule (IV) :
pour conduire au composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) 
dans laquelle A j , R1; R2, R3, R4, R5, R10 et Ar sont tels que définis précédemment,
que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle f A ) , Rl5 R2, R3, R4, R5, Rι0 et Ar sont tels que définis précédemment,
composés de formule (la) ou (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
16. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 utile en tant que médicament anticancéreux.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1103554A1 (fr) * | 1999-11-24 | 2001-05-30 | Adir Et Compagnie | Dérivés de dihydrofuro-(3,4-b) quinoléin-1-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1103554A1 (fr) * | 1999-11-24 | 2001-05-30 | Adir Et Compagnie | Dérivés de dihydrofuro-(3,4-b) quinoléin-1-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HITOTSUYANAGI, YUKIO ET AL: "4-Aza-2,3-dehydro-4-deoxypodophyllotoxins: simple Aza-podophyllotoxin analogues possessing potent cytotoxicity", BIOORG. MED. CHEM. LETT. (2000), 10(4), 315-317, XP004189922 * |
| HITOTSUYANAGI, YUKIO ET AL: "Synthesis of (-)-4-aza-4-deoxypodophyllotoxin from (-)-podophyllotoxin", TETRAHEDRON LETT. (1999), 40(51), 9107-9110, XP004184816 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1746097A1 (fr) * | 2005-07-20 | 2007-01-24 | Aventis Pharma S.A. | Héterocyles à fusion1,4-dihydropyridineprocédé de préparation, utilisation et compositions de celles-ci |
| WO2007012972A3 (fr) * | 2005-07-20 | 2007-04-05 | Aventis Pharma Sa | Heterocycles fusionnes de 1,4-dihydropyridine, procede pour preparer ceux-ci, utilisations et compositions les contenant |
| JP2009501778A (ja) * | 2005-07-20 | 2009-01-22 | アバンテイス・フアルマ・エス・アー | １，４−ジヒドロピリジン縮合ヘテロ環、これらの調製法、使用およびこれらを含有する組成物 |
| US8163768B2 (en) | 2005-07-20 | 2012-04-24 | Aventis Pharma S.A.. | 1,4-dihydropyridine-fused heterocycles, process for preparing the same, use and compositions containing them |
| EA016815B1 (ru) * | 2005-07-20 | 2012-07-30 | Авентис Фарма С.А. | 1,4-дигидропиридин-конденсированные гетероциклы, способы их получения, применение и содержащие их композиции |
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