WO2004069844A1 - Nouveaux derives d'oxazepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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- WO2004069844A1 WO2004069844A1 PCT/FR2004/000235 FR2004000235W WO2004069844A1 WO 2004069844 A1 WO2004069844 A1 WO 2004069844A1 FR 2004000235 W FR2004000235 W FR 2004000235W WO 2004069844 A1 WO2004069844 A1 WO 2004069844A1
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- C07D291/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Definitions
- the present invention relates to new derivatives of tricyclic oxazepines, their process of preparation, the pharmaceutical compositions which contain them as well as their use as anticancer.
- the compounds of the invention in addition to the fact that they are new, have interesting antitumor properties.
- each of the benzo or pyrido groups being optionally substituted by one or more atoms or groups, identical or different, selected from halogen atoms and hydroxy, alkyl (C ⁇ -C6) straight or branched alkoxy (C ⁇ -C6) linear or branched trihalo (C ⁇ -C6) linear or branched, amino (optionally substituted by one or more alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched), nitro, acyl, (C ⁇ -C6) linear or branched alkylenedioxy or (C ⁇ -C 2),
- Y represents (CH 2 ) n , an alkenylene group (C 2 -C 6 ), or an alkynylene group
- n representing zero or an integer such as 1 ⁇ n ⁇ 6,
- Ar represents an aryl or heteroaryl group
- alkenylene (C 2 -C 6 ) designates a bivalent linear or branched hydrocarbon radical comprising from 1 to 3 double bonds
- alkynylene (C 2 -C 6 ) denotes a bivalent, linear or branched hydrocarbon radical, comprising from 1 to 3 triple bonds
- aryl group we mean phenyl, biphenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, each of these groups being optionally substituted by one, two or three atoms or groups, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl groups (C ⁇ - C 6 ) linear or branched, hydroxy, alkoxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, trihaloalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, or amino (optionally substituted on the nitrogen atom, by one or two alkyl groups linear or branched), nitro, acyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, alkylcarbonylamino (C ⁇ ⁇ C 6 ) linear or branched, alkylenedioxy (C ⁇ -C 2 ), phenyloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (C ⁇ -C 6 ) branched, alkyl (C ⁇ -C 6 ) amino
- heteroaryl group is meant a 5 to 12-membered mono- or bicyclic aromatic group containing one, two or three heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur, it being understood that the heteroaryl may be optionally substituted by one or more atoms or groups, identical or different, chosen from halogen atoms, alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched, hydroxy, alkoxy (C ⁇ -C6) linear or branched trihalo (C ⁇ -C6) linear or branched, or amino (optionally substituted by one or more alkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched), nitro, acyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, alkylcarbonylamino (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, alkylenedioxy (C ⁇ -C 2 ), phenyloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, alkyl (C ⁇ -C 6 ) aminoalkoxy (
- heteroaryl groups non-limiting mention may be made of thienyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl and pvrimidinyl groups.
- hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methanesulphonic acids. , benzenesulfonic, camphoric.
- the preferred compounds of the invention are those for which in formula (I) W represents a grouping> SO.
- the invention relates to compounds of formula (I) for which
- represents a pyrido group and more particularly 1 -pyrido optionally substituted and more particularly substituted in position 2.
- aryl assigned to the group Ar as defined in formula (I) is preferably an optionally substituted phenyl or naphthyl group.
- the invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that the following are reacted in basic medium:
- Ar- Y- Z in which Ar and Y have the same meaning as in formula (I), and Z represents a nucleofuge group (a halogen or an -OS ⁇ -alkyl group (C ⁇ -C) for example), to access the compound of formula (I )
- the compounds of the present invention in addition to the fact that they are new, exhibit advantageous pharmacological properties. They have cytotoxic properties which make them useful in the treatment of cancers.
- the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) with one or more inert excipients, not toxic and appropriate.
- pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injections, oral suspensions, etc.
- the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the disease, the route of administration as well as the age and weight of the patient and any associated treatments. This dosage varies from 1 to 500 mg per day in one or more doses.
- the starting materials used are known products or prepared according to known preparatory methods.
- Preparations 1 to 6 lead to synthesis intermediates, which are useful for the preparation of the compounds of the invention.
- the title compound is obtained by heating at reflux of 4.0 g (0.019 mole) of 2-aminophenyl 2-chloro-3-pyridine sulfonate in 100 ml of absolute ethanol. After drying, the residue is taken up in dichloromethane and then washed successively with 7% ammonia, then water.
- PREPARATION 3 9-methymi-pyrido [3,2 ⁇ cl [l, 2,5] be ⁇ zoxathiazép e-5,5- dioxide
- Stage 1 2-amino-4-meihyphenyl-2-chloro-3-pyridinesulfonate
- PREPARATION 5 9-methoxy-llir-pyrido [3,2-cl [l, 2,51benzoxathîazepine-5,5- dioxide
- Stage 1 4-methoxy-2-nitrophenyl-2-chloro-3-pyridinesulfonate
- EXAMPLE 2 II- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -Er-pyrido [3 5 2-cl [1,2,5] benzoxathiazepine-5, S-dioxide
- 2- (4-methoxyphenyl) ethyl methanesulfonate in place of 4-methoxybenzyl chloride, the title compound is obtained.
- Murine leukemia L1210 has been used in vitro.
- Cells are grown in medium of complete PMI 1640 culture containing 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 50 U / ml of penicillin, 50 ⁇ g / ml of streptomycin and 10 mM Hepes, pH: 7.4.
- the cells are distributed in microplates and exposed to cytotoxic compounds for 4 doubling times, ie 48 hours. The number of viable cells is then quantified by a colorimetric test, the Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res., 47, 936-942, (1987)).
- IC 50 a concentration of cytotoxic agent which inhibits the proliferation of the treated cells by 50%.
- the compound of Example 1 has an IC 50 of 0.77 ⁇ M and the compound of Example 16 has an IC 50 of 0.58 ⁇ M.
- the compounds of the invention are therefore cytotoxic agents.
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Abstract
Composés de formule (I) dans laquelle (a) et (b) représentent chacun un groupement benzo ou pyrido éventuellement substitué, W représente (b) , -Y représente (CH2)n ou un groupement alkénylène ou alkynylène, n représentant zéro ou un entier tel que 1 ≤ n ≤ 6, Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, leurs isomères optiques ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, comme agents antitumoraux.
Description
NOUVEAUX DERIVES D'OXAZEPINES TRICYCLIQUES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET
LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'oxazépines tricycliques, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu' anti-cancéreux.
Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antitumoraux, dans le but d'obtenir des médicaments à la fois plus actifs et mieux tolérés.
Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés antitumorales intéressantes.
Des composés de structure proche ont déjà été décrits dans la littérature, notamment des dérivés d'amino-dihydro-dibenzothiazépines dans le domaine des troubles psychonévrotiques (brevet FR 2 104 728), des dérivés de d ydro-pvridobenzothiadiazépines en tant que psychotropes (brevet US 3 274 058) et antiviraux (brevet WO 94 17075), des dérivés de dihydro-pyridobenzodiazépines et dihydro-dipyridodiazépines en tant qu'antiviraux (brevets EP 0 393 530, US 5 620 974 et EP 0 393 604), et des dérivés d'amino-dihydro-dibenzoazépines en tant qu'anticonvulsivants (Eur. J. Med. Chem. 1988, 23 (5), 473-6 ; J. Pharm. Pharmacol. 1969, 21 (8), 520-530).
En revanche, aucune activité cytotoxique n'a jamais été décrite pour ces dérivés.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
W représente ^S02 ou ^C=O ,
Y représente (CH2)n, un groupement alkenylène (C2-C6), ou un groupement alkynylène
(C2-C6), n représentant zéro ou un entier tel que 1 < n < 6,
Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle,
leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que :
- le terme alkenylène (C2-C6) désigne un radical hydrocarboné bivalent, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 3 doubles liaisons,
- le terme alkynylène (C2-C6) désigne un radical hydrocarboné bivalent, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 3 triples liaisons,
- par groupement aryle, on entend phényle, biphényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un, deux ou trois atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou
ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement sur l'atome d'azote, par un ou deux groupements alkyle
linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino(Cι~C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (Cι-C2), phényloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkyl(Cι-C6)aminoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkyl(Cι-
C6)aminoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino(Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (Cι-C2), phényloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkyl(Cι-C6)aminoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkyl(Cι-C6)aminoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié.
Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pvrimidinyle.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine.
Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels dans la formule (I) W
représente un groupement > SO .
D'autres composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels W représente un groupement > C=O.
De manière avantageuse, l'invention concerne des composés de formule (I) pour lesquels
| (A | représente un groupement pyrido et plus particulièrement 1 -pyrido éventuellement ' substitué et plus particulièrement substitué en position 2.
Un autre aspect avantageux concerne les composés de formule (I) pour lesquels T (g) |
représente un groupement benzo éventuellement substitué et plus particulièrement substitué en position 7.
Le terme aryle affecté au groupement Ar tel que défini dans la formule (I) est préférentiellement un groupement phényle éventuellement substitué ou naphtyle.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement le 1 l-(4-méthoxybenzyl)-l lH-pyrido[3,2-c?][l,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde et le ll-[2-(2-méthoxyphényl)éthyl]-llH-pyrido[3,2-c][l,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction en milieu basique :
- un composé de formule (II) :
- avec un composé de formule (III) :
Ar- Y- Z (ILT)
dans laquelle Ar et Y ont la même signification que dans la formule (I), et Z représente un groupement nucléofuge (un halogène ou un groupement -OSθ -alkyle (Cι-C ) par exemple), pour accéder au composé de formule (I),
composés de foπnule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Le composé de formule II est obtenu :
soit en faisant réagir un composé de formule (IV) :
avec un composé de formule (N) :
pour conduire au composé de formule (VI) :
soit en faisant réagir un composé de formule (VII)
avec un composé de formule (V')
composé de formule (VIII) qui se cyclisé après élimination d'eau pour conduire au composé de formule (II).
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont des propriétés cytotoxiques qui les rendent utiles dans le traitement des cancers.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non
toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient et les traitements éventuellement associés. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les préparations 1 à 6 conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectroscopiques ou spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).
PREPARATION 1 : 1 l#-pyridα[3,2-c] [1 ,2,5Jbenzoxathiazépine-5,5-dîoxyde
Stade 1 : 2-anιinophényl 2~chloro-3-pyridine sulfonate
Ajouter goutte à goutte une solution de 4,0 g (0,019 mole) de 2-chloro-3-pyridine sulfochlorure dans le dichlorométhane à un mélange de 2,05 g (0,019 mole) de 2-amino phénol et 2,27 g (0,022 mole) de triéthylamine dans le dichlorométhane (volume total de dichlorométhane : 30 ml). Agiter 24 heures à température ambiante puis laver avec de l'acide chlorhydrique IN puis avec de l'eau, et enfin avec une solution aqueuse de
bicarbonate de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration le milieu organique est mis a sec, ce qui conduit au composé du titre qui est engagé tel quel dans l'étape de cyclisation.
Stade 2 : 1 lH-pyrido[3,2-c] [l,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde
Le composé du titre est obtenu par chauffage au reflux de 4,0 g (0,019 mole) de 2- aminophényl 2-chloro-3-pyridine sulfonate dans 100 ml d'éthanol absolu. Après mise à sec, le résidu est repris dans le dichlorométhane puis lavé successivement par de l'ammoniaque 7%, puis de l'eau.
Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, le milieu est mis à sec et le produit du titre obtenu pur après recristallisation dans l'éthanol absolu.
Point de_fusiqn : 208-209°C (éthanol absolu)
PREPARATION 2 : 9-chIoro-lliï-pyrido|3,2-c][l,2,5]benzoxathiazépme-5,5- dioxyde
Stade 1 : 2-amino-4-chlorophényl-2-chloro-3-pyridinesulfonate
En procédant comme pour le stade 1 de la préparation 1 mais en remplaçant le 2- aminophénol par le 2-amino-4-chlorophénol, on obtient le composé du titre qui est engagé tel quel dans le stade 2.
Stade 2 : 9-chloro-l lH-pyrido[3, 2~c][l, 2, 5]benzoxathiazépine-5, 5-dioxyde
En procédant comme pour le stade 2 de la préparation 1 à partir du produit du stade précédent on obtient le composé du titre.
Point defusion : 220-222° C (éthanol absolu)
PREPARATION 3 : 9-mëthymiï-pyrido[3,2~cl[l,2,5]beιιzoxathiazép e-5,5- dioxyde
Stade 1 : 2-amino-4-méihyphényl-2-chloro-3-pyridinesulfonate
En procédant comme pour le stade 1 de la préparation 1 mais en remplaçant le 2-aminophénol par le 2-amino-p-crésol, on obtient le composé du titre.
Point dejusiqn : 86-88° C (éthanol / eau)
Stade 2 : 9-méthyl-l lH-pyrido[3, 2-c][l, 2, 5]benzoxathiazépine-5, 5-dioxyde
En procédant comme pour le stade 2 de la préparation 1, à partir du produit du stade précédent on obtient le composé du titre. Point dejusiqn : 175-177°C (isopropanol)
PREPARATION 4 ; -chloro-lljff- ri ofSj -clIl^jSJbeazo a hiazé ùie-SjS- dioxyde
Stade 1 : 2-aminophényl-2, 6-dichloro-3-pyridinesulfonate
En procédant comme pour le stade 1 de la préparation 1 mais en remplaçant le 2-chloro-3- pyridine sulfochlorure par le 2,4-dichloro-3 -pyridine sulfochlorure on obtient le composé du titre. Point dejusiqn : 110-U2°C (éthanol 95°)
Stade 2 : 2-chloro-l lH-pyrido[3,2-c] [1 ,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde
En procédant comme pour le stade 2 de la préparation 1 à partir du produit du stade précédent on obtient le composé du titre. Point dejusiqn : 205-207° C (isopropanol)
PREPARATION 5 : 9-méthoxy-llir-pyrido[3,2-cl[l,2,51benzoxathîazépine-5,5- dioxyde
Stade 1 : 4-méthoxy-2-nitrophényl-2-chloro-3-pyridinesulfonate
En procédant comme pour le stade 1 de la préparation 1 mais en remplaçant le 2-aminoρhénol par le 4-méthoxy-2-nitrophénol on obtient le composé du titre.
Point dejusiqn ; 94-96°C (éthanol 95°)
Stade 2 : 2-amino-4-méthoxyphényl-2-chloro-3-pyridinesulfonate
2 g (0,006 mole) de 4-méthoxy-2-nitrophényl 2-chloro-3-pyridinesulfonate sont solubilisés dans un mélange de 20 ml d'eau et 40 d' éthanol à 95°, puis on ajoute 40 ml d'acide acétique, 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, 1,94 g de fer et on chauffe le tout au reflux pendant 30 minutes. Après filtration sur célite, le milieu est mis à sec et le résidu repris avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est mise à sec et le composé du titre recristallisé dans de l' éthanol. Point dejusiqn :191-193°C (éthanol 95°)
Stade 3 : 9-méthoxy-l lH-pyrido[3,2-c] ' [1,2,5] benzoxazépme-5,5-dioxyde
En procédant comme pour le stade 2 de la préparation 1 on obtient le composé du titre. Point dejusiqn : 197-199°C (éthanol 95°)
PREPARATION 6 ; Pyrido[3,2-c][l,5]benzoxazépine-5(llE -one
Stade 1 : Acide 2-(2-hydroxyanilino)nicotinique
Porter à reflux pendant 3 heures un mélange de 5 g (0,032 mole) d'acide 2-chloro nicotinique et 4,16 g (0,038 mole) de 2-aminophénol dans 25 ml de Xylène. Le précipité formé est isolé par filtration et recristallisé dans l'eau, en présence de noir de charbon, pour obtenir le composé du titre.
Pqint dejusiqn : 225 -227° C dégradation (H2O)
Stade 2 : Pyrido[3,2-c] [l,2,5]benzoxazépine-5(l lH)-one
Ajouter goutte à goutte une solution de 2 g (0,010 mole) de chlorydrate de l-[3-(diméthylamino)propyi] -3-éthyl carbodiimide dans 50 ml de dichlorométhane à une solution à 0°C de 2 g (0,009 mole) d'acide 2-(2-hydroxyanilino) nicotinique dans 250 ml de dichlorométhane. Agiter une heure à 0° puis laisser remonter à température ambiante et agiter une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite filtré, lavé à l'eau, concentré sous pression réduite, le produit est obtenu après recristallisation dans le propanol. Point dejusiqn : 189-191°C (propanol)
EXEMPLE 1 : ll-(4-mêthoxybenzyI)-llEr-pyrido[3,2-c][l,2,5]benzoxathiazépme
-5,5-dioxyde
Ajouter goutte à goutte à une suspension de 0,32 g (0,008 mole) d'hydrure de sodium 60 % dans 10 ml de diméthylformamide une solution de 1,0 g (0,004 mole) de llH-pyrido [3,2-c][l,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde (préparation 1) dans 10 ml de diméthyl- formamide.
Agiter 2 heures à 60°C puis ajouter goutte à goutte une solution de 1,88 g (0,012 mole) de chlorure de 4-méthoxybenzyle dans la diméthylformamide. Agiter une nuit puis mettre à sec, reprendre le résidu par de l'eau et extraire au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite et l'huile résiduelle purifiée par chromatographie liquide haute performance
(CLPΗ) préparative (colonne de 50 mm de diamètre remplie avec 250 g de silice normale Lichroprep Si 60 Merck (15 / 25 μm) ; éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle (70 / 30) ; débit : 103 ml / mn ; détection UV λ = 285 nm ; temps de rétention 20 min. Le produit attendu est obtenu après recristallisation dans de l'éthanol. Point dejusiqn : 126-127°C (éthanol absolu)
EXEMPLE 2 : ll-[2-(4-mêthoxyphényl)êthyl]-UEr-pyrido[352-cl [1,2,5] benzoxathiazépine-5,S-dioxyde
En procédant comme pour l'exemple 1 mais en utilisant le méthanesulfonate de 2-(4- méthoxyphényl)éthyle à la place du chlorure de 4-méthoxybenzyle, on obtient le composé du titre.
CLHP préparative : éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle (75/25) ; débit : 109 ml / min ; détection UV : λ = 290 nm ; temps de rétention : 18 min.
Point dejusiqn : 93-94° C (éthanol absolu)
EXEMPLE 3 : ll-[3-(4-mêthoxyphênyl)propyl]-llff-pyrido[352-c][l,2,5] benzoxathîazépine-5,5-dioxyde
En procédant comme pour le l'exemple 2 mais en utilisant le méthanesulfonate de 3-(4- méthoxyphényl)propyle on obtient le composé du titre.
CLHP préparative : éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle (75/25) ; débit : 120 ml / min ; détection UV : λ = 285 nm ; temps de rétention : 11 min. Point dejusiqn : 86-87° C (éthanol absolu)
EXEMPLE 4 : 1 l-[2-(3,4,5-triméthoxyphênyl)êtIιyl]-l l-ff-pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dîox de
En procédant comme pour l'exemple 2 mais en utilisant le méthanesulfonate de 2-(3,4,5- triméthoxyphényl)éthyle on obtient le composé du titre.
CLHP préparative : éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle (60/40) ; débit : 120 ml / min ; détection UV : λ = 290 nm ; temps de rétention : 12 min. Point dejusiqn : 108-110°C (éthanol 95°)
EXEMPLE 5 : ll-[2-(l-naphtyl)éthyl]-l-Lff-pyrido[3,2-c] [l,2,5]benzoxathiazépine -5,5-dioxyde
En procédant comme pour l'exemple 2 mais en utilisant le méthanesulfonate de 2-(l- naphtyl)éthyl on obtient le composé du titre. CLHP préparative : éluant : éther de pétrole / dichlorométhane (70/30) ; débit : 76 ml / min ; détection UV : λ = 260 nm ; temps de rétention : 24 min.
Point dejusiqn : 59-61° C (éthanol 95°)
EXEMPLE 6 : ll-(2-[l,F-biρhényl]-4-yléthyl)-llEf-pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépme-5,5-dioxyde
En procédant comme pour l'exemple 2 mais en utilisant le méthanesulfonate de 2-(4- biphényi)éthyle on obtient le produit du titre.
CLHP préparative : éluant : éther de pétrole / diochlorométhane (75/25) ; débit : 125 ml / min ; détection UV : λ = 290 nm ; temps de rétention : 23 min. Point dejusiqn : 55-58°C (propanol)
EXEMPLE 7 : ll-{2-[4-(benzyloxy)phënyI]éthyI}-ll^-pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépîne-5,5-dioxyde
En procédant comme pour l'exemple 2 mais en utilisant le méthanesulfonate de 2-(4-benzyloxyphényl) éthyle on obtient le composé du titre.
CLHP préparative : éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle (75/25) ; débit : 120 ml / min ; détection UV : λ = 285 nm ; temps de rétention : 10 min. Point dejusiqn : 92-94° C (méthanol)
EXEMPLE 8 : 9-cωoro-ll-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-πi-r-pyrîdo[3,2-c][ ,5] beDZθxathiazêpine-5,5-dioxyde
En procédant comme pour l'exemple 2 mais en utilisant le 9-chloro-llH-pyrido [3,2-c][l,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde (préparation 2) on obtient le composé du titre. CLΗP préparative : éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle (70/30) ; débit : 122 ml / min ; détection UV : λ = 340 nm ; temps de rétention : 8 min. Point dejusiqn : 133-135°C (éthanol 95°)
EXEMPLE 9 : ll-[2-(4-méthoxyphênyl)étlιyl]-9-mét-iyl-llH-pyrido[3,2-c][l,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde En procédant comme pour l'exemple 2 mais en utilisant le 9-méthyl-llH-pyrido
[3,2-c][l,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde (préparation 3) on obtient le composé du titre. CLHP préparative : éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle (80/20) ; débit : 300 ml / min ; détection UV : λ = 335 n ; temps de rétention : 9,9 min. Point dejusiqn : 137-138°C (éthanol 95°)
EXEMPLE 10 : 9-mëthoxy-ll-[2-(4-mëthoxyphényI)éthyI]-ll-fir-pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde
En procédant comme pour l'exemple 2 mais en utilisant le 9-méthoxy-llH-pyrido [3,2-c][l,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde (préparation 5) on obtient le composé du titre. CLΗP préparative : éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle (28/72) ; débit : 125 ml / min ; détection UV : λ = 290 nm ; temps de rétention : 14 min. Point dejusiqn : 110-114°C (éthanol 95°)
EXEMPLE 11 : 2-chloro-ll-[2-(4-méthoxyphényl)éthyï]-lliEr-pyrido[3,2-c][l,2,5] benzoxatMazépine-5,5-dîoxyde
En procédant comme pour l'exemple 2 mais en utilisant le 2-chloro-llH-pyrido [3,2-c][l,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde (préparation 4) on obtient le composé du titre.
CLΗP préparative : éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle (90/10) ; débit : 92 ml / min ; détection UV : λ = 320 nm ; temps de rétention : 21 min. Point deju iqn : 148-149°C (éthanol 95°)
EXEMPLES 12 à 15 ;
Les exemples qui suivent 12 à 15 sont obtenus comme pour l'exemple 2 en remplaçant le réactif de départ llH-pyrido[3,2c][l,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde ar les suivants :
EXEMPLE 12 : ll-[2-(4-méthoxyphényl)étlιyl]pyrido[3,2-c][l,5]benzoxazêpme- 5(llfi)-one
Par la pyrido[3,2-c][l,5]benzoxazépine-5(l lH)-one
EXEMPLE 13 : ll-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-llE?-dιbenzo[cΛ ][l,2,5] oxathiazépine-6,6-dioxyde
Par la HH-dibenzo[c, ][l,2,5]oxathiazépine-6,6-dioxyde
EXEMPLE 14 : ll-(4-métlιoxybenzyl)pyrido[3,2-c][l,5]benzoxazépîne-5-(lli?j-one
Par la pyrido[3,2-c][l,5]berιzoxazépine-5-(llH)-one et le chlorure de 4-méthoxybenzyle à la place du 2-(4-méthoxyphényι)éthyle.
EXEMPLE 15 : 9-mé hoxy-l 1 -[3-(4-métitιoxyphényI)propyl]-l lif-pyrido[3,2,e] [l,2,5]benzoxathiazépïne-5,5-dioxyde
Par le 9-méthoxy-llH-pyrido[3,2,c][l,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde et le méthane sulfonate de 3-(4-méthoxyphényl)propyle à la place du 2-(4-méthoxyphényl)éthyle.
EXEMPLE 16 ; ll-[2-(2-Méthoxyphênyl)êt-iyl]-lli-f-pyrido[3,2-c]llJ2,5] benzoxathîazépine-5,5-dîoxyde
En procédant comme pour l'exemple 1 mais en utilisant le méthanesulfonate de 2-(2- méthoxyphényl)éthyle à la place du chlorure de 4-méthoxybenzyle, on obtient le composé du titre.
CLΗP préparatoire : éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle (90/10) ; débit 149 ml/min ; détection UV : λ = 260 nm ; temps de rétention : 20 min. Point dejusiqn : 132-133°C (éthanol absolu)
ETUDE PΗARMACOLOGIOUE DES COMPOSES DE L'INVENTION
EXEMPLE A : Activité in vitro
La leucémie murine L1210 a été utilisée in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu
de culture PMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau fœtal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de pénicilline, 50 μg/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH : 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res., 47, 936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1 possède une IC50 de 0,77 μM et le composé de l'exemple 16 possède une IC50 de 0,58 μM. Les composés de l'invention sont donc des agents cytotoxiques.
EXEMPLE B : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg
Composé de l'exemple 1 10 g
Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g
Claims
1. Composés de formule (I)
identiques ou différents, représentent un groupement benzo ou 
pyrido, étant entendu que l'atome d'azote du groupement pyrido occupe l'une quelconque des positions 1 à 4 et 5 à 8 des cycles, chacun des groupements benzo ou pyrido étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements hydroxy, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (Cι-C2),
W représente ^SO2 ou ^C=O ,
Y représente (CH2)n, un groupement alkenylène (C2-C6), ou un groupement alkynylène
(C2-C6), n représentant zéro ou un entier tel que 1 < n < 6,
Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle,
leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que :
- le terme alkenylène (C2-C6) désigne un radical hydrocarboné bivalent, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 3 doubles liaisons,
- le terme alkynylène (C -C6) désigne un radical hydrocarboné bivalent, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 3 triples liaisons,
- par groupement aryle, on entend phényle, biphényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un, deux ou trois atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement sur l'atome d'azote, par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino(Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (Cι-C2), phényloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkyl(Cι-C6)aminoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou 
C6)aminoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino(Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (Cι-C2), phényloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkyl(Cι-C6)aminoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkyl(Cι-C6)aminoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié.
2, Composés de formule (I) selon la revendication 1 tel que W représente °2 ainsi
que leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tel que W représente C— O ainsi
que leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels
i ® T représente un groupement pyrido éventuellement substitué ainsi que leurs ' énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de foπnule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 4, pour lesquels
représente un groupement benzo éventuellement substitué ainsi que leurs 
énantiomères diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 5, pour lesquels Ar représente un groupement phényle éventuellement substitué ou naphtyle, ainsi que leurs énantiomères, diastéréoisomères, et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1, 2 et 4 à 6 qui sont le l l-(4-méthoxybenzyl)-llH-pyrido [3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5- dioxyde et le ll-[2-(2-mémoxyphényl)é yl]-llH-pvrido[3,2-c][l,2,5]benzoxatmaz ine- 5,5-dioxyde, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
8. Procédé de préparation des composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on met en réaction en milieu basique :
- un composé de formule (II) :
- avec un composé de formule (III) :
Ar-Y - Z (III)
dans laquelle Ar et Y ont la même signification que dans la formule (I), et Z représente un groupement nucléofuge (un halogène ou un groupement -OSO -alkyle (Cι-C4) par exemple), pour accéder au composé de formule (I);
composés de formule I, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
9. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles par le traitement du cancer.
11. Utilisation de compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 pour la fabrication de médicaments anticancéreux.
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|---|---|---|---|
| FR03/01180 | 2003-02-03 | ||
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2004
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