FR2850655A1 - Nouveaux derives d'oxazepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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Abstract

Composés de formule (I) :dans laquelle :représentent chacun un groupement benzo ou pyrido éventuellementsubstitué,• W représente - Y représente (CH2)n ou un groupement alkénylène ou alkynylène,n représentant zéro ou un entier tel que 1 ≤ n ≤ 6,- Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle,leurs isomères optiques ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Médicaments

Description

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La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'oxazépines tricycliques, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'anti-cancéreux.
Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antitumoraux, dans le but d'obtenir des médicaments à la fois plus actifs et mieux tolérés.
Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés antitumorales intéressantes.
Des composés de structure proche ont déjà été décrits dans la littérature, notamment des dérivés d'amino-dihydro-dibenzothiazépines dans le domaine des troubles psychonévrotiques (brevet FR 2 104 728), des dérivés de dihydro-pyridobenzothiadiazépines en tant que psychotropes (brevet US 3 274 058) et antiviraux (brevet WO 94 17075), des dérivés de dihydro-pyridobenzodiazépines et dihydro-dipyridodiazépines en tant qu'antiviraux (brevets EP 0 393 530, US 5 620 974 et EP 0 393 604), et des dérivés d'amino-dihydro-dibenzoazépines en tant qu'anticonvulsivants (Eur. J. Med. Chem. 1988, 23 (5), 473-6 ; J. Pharm. Pharmacol. 1969, 21 (8), 520-530).
En revanche, aucune activité cytotoxique n'a jamais été décrite pour ces dérivés.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure img00010001

dans laquelle :
<Desc/Clms Page number 2>
Figure img00020001

4 5 l 1 et 6, identiques ou différents, représentent indépendamment ou non 1 un groupement benzo ou pyrido, étant entendu que l'atome d'azote du groupement pyrido occupe l'une quelconque des positions 1 à 4 et 5 à 8 des cycles, chacun des groupements benzo ou pyrido étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements hydroxy, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (C1-C2),
Figure img00020002

#W représente S02 ou C=0 , # Y représente (CH2)n, un groupement alkenylène (C2-C6), ou un groupement alkynylène (C2-C6), n représentant zéro ou un entier tel que 1 # n # 6, # Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : - le terme alkénylène (C2-C6) désigne un radical hydrocarboné bivalent, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 3 doubles liaisons, - le terme alkynylène (C2-C6) désigne un radical hydrocarboné bivalent, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 3 triples liaisons, - par groupement aryle, on entend phényle, biphényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un, deux ou trois atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou
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ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement sur l'atome d'azote, par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire
Figure img00030001

ou ramifié), nitro, acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino(CI-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (C1-C2), phényloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkyl(C1-C6)aminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou dialkyl(CiC6) aminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
Figure img00030002

alkylcarbonylamino(CI-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (CI-C2), phényloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkyl(CI-C6)aminoalkoxy (Ci-Ce)
Figure img00030003

linéaire ou ramifié, ou dialkyl(C1-C6)aminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié. Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine.
Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels dans la formule (I) W
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représente un groupement > S02.
D'autres composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels W représente un groupement > C=O.
De manière avantageuse, l'invention concerne des composés de formule (I) pour lesquels
Figure img00040001

4 ' e représente un groupement pyrido et plus particulièrement 1-pyrido éventuellement 2 substitué et plus particulièrement substitué en position 2.
Figure img00040002

Un autre aspect avantageux concerne les composés de formule (I) pour lesquels (g) ! 7 représente un groupement benzo éventuellement substitué et plus particulièrement substitué en position 7.
Le terme aryle affecté au groupement Ar tel que défini dans la formule (I) est préférentiellement un groupement phényle éventuellement substitué ou naphtyle.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement le 11-(4-
Figure img00040003

méthoxybenzyl)-ll//-pyrido[3,2-c][l,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction en milieu basique : - un composé de formule (II) :
Figure img00040004

dans laquelle A, B et W ont la même signification que dans la formule (I), - avec un composé de formule (III) :
Ar-Y-Z (III)
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dans laquelle Ar et Y ont la même signification que dans la formule (I), et Z représente un groupement nucléofuge (un halogène ou un groupement -OSO2-alkyl (C1-C4) par exemple), pour accéder au composé de formule (I), composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Le composé de formule II est obtenu : # soit en faisant réagir un composé de formule (IV) :
Figure img00050001

dans laquelle A et W ont la même signification que dans la formule (I) et X1 représente un halogène, - soit avec un composé de formule (V) :
Figure img00050002

dans laquelle B a la même signification que dans la formule (I), et X2 représente un groupment N02 ou NH2, - pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure img00050003

dans laquelle A, B, W, X1 et X2 ont la même signification que précédemment,
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- composé de formule (VI) qui lorsque X2 représente une fonction NH2, est cyclisé directement en milieu alcoolique pour conduire au composé de formule (II), ou alors lorsque X2 représente un groupement NO2 est d'abord réduit en milieu catalytique pour être ensuite cyclisé en composé de formule (II), # soit en faisant réagir un composé de formule (VII) :
Figure img00060001

dans laquelle A, W et X1 ont la même signification que précédemment, - avec un composé de formule (V') :
Figure img00060002

dans laquelle B a la même signification que précédemment, pour accéder au composé de formule (VIII) :
Figure img00060003

dans laquelle A, B, et W ont la même signification que précédemment, - composé de formule (VIII) qui se cyclise après élimination d'eau pour conduire au composé de formule (II).
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont des propriétés cytotoxiques qui les rendent utiles dans le traitement des cancers.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non
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toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient et les traitements éventuellement associés. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les préparations 1 à 6 conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectroscopiques ou spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).
Figure img00070001
PREPARATION 1 : lliï-pyrido[3,2-c][l,2,5]benzoxathiazépme-5,5-dioxyde
Stade 1 :2-aminophényl 2-chloro-3-pyridine sulfonate Ajouter goutte à goutte une solution de 4,0 g (0,019 mole) de 2-chloro-3-pyridine sulfochlorure dans le dichlorométhane à un mélange de 2,05 g (0,019 mole) de 2-amino phénol et 2,27 g (0,022 mole) de triéthylamine dans le dichlorométhane (volume total de dichlorométhane : 30 ml). Agiter 24 heures à température ambiante puis laver avec de l'acide chlorhydrique IN puis avec de l'eau, et enfin avec une solution aqueuse de
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bicarbonate de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration le milieu organique est mis a sec, ce qui conduit au composé du titre qui est engagé tel quel dans l'étape de cyclisation.
Figure img00080001
Stade 2 : IIHpyrido3,2-cJ1,2,5Jbenzoxathiazépine-5,5-dioxyde Le composé du titre est obtenu par chauffage au reflux de 4,0 g (0,019 mole) de 2aminophényl 2-chloro-3-pyridine sulfonate dans 100 ml d'éthanol absolu.
Après mise à sec, le résidu est repris dans le dichlorométhane puis lavé successivement par de l'ammoniaque 7%, puis de l'eau.
Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, le milieu est mis à sec et le produit du titre obtenu pur après recristallisation dans l'éthanol absolu.
Point-de fusion : 208-209 C (éthanol absolu)
Figure img00080002

PREPARATION 2 : 9-chloro-l l/7-pyrido[3,2-c] [1 ,2,5]benzoxathiazépine-5,5- dioxyde
Stade 1 : 2-amino-4-chlorophényl-2-chloro-3-pyridinesulfonate En procédant comme pour le stade 1 de la préparation 1 mais en remplaçant le 2aminophénol par le 2-amino-4-chlorophénol, on obtient le composé du titre qui est engagé tel quel dans le stade 2.
Figure img00080003
Stade 2 : 9-chloro-IIH pyrido3,2-cJ1,2,5Jbenzoxathiazépine-5,5-dioxyde En procédant comme pour le stade 2 de la préparation 1 à partir du produit du stade précédent on obtient le composé du titre.
Point-de fusion : 220-222 C (éthanol absolu) PREPARATION 3 : 9-méthyl-11H-pyrido[3,2-c] [1,2,5]benzoxathiazépine-5,5- dioxyde
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Stade 1 : 2-amino-4-méthyphényl-2-chloro-3-pyridinesulfonate En procédant comme pour le stade 1 de la préparation 1 mais en remplaçant le 2-aminophénol par le 2-amino-p-crésol, on obtient le composé du titre.
Point de fusion : 86-88 C (éthanol / eau)
Figure img00090001

Stade 2: .' P-Me/-7 777-p'o/.?, 2-c//7,2, J/gMzocMzepe- -cue En procédant comme pour le stade 2 de la préparation 1, à partir du produit du stade précédent on obtient le composé du titre.
Point-de fusion: 175-177 C (isopropanol)
Figure img00090002

PREPARATION 4 : 2-chloro-l l#-pyrido[3,2-c] [1 ,2,5]benzoxathiazépine-5,5- dioxyde
Stade 1 : 2-aminophényl-2,6-dichloro-3-pyridinesulfonate En procédant comme pour le stade 1 de la préparation 1 mais en remplaçant le 2-chloro-3pyridine sulfochlorure par le 2,4-dichloro-3-pyridine sulfochlorure on obtient le composé du titre.
Point de fusion 110-112 C (éthanol 95 )
Figure img00090003

Stade 2 : 2-chloro-IIH pyrido3,2-cJ1,2,5Jbenzoxathiazépine-5,5-dioxyde En procédant comme pour le stade 2 de la préparation 1 à partir du produit du stade précédent on obtient le composé du titre.
Point-de fusion : 205-207 C (isopropanol)
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Figure img00100001

PREPARATION 5 : 9-méthoxy-ll/T-pyrido[3,2-c)[l,2,5]benzoxathiazépine-5,5- dioxyde
Stade 1 : 4-méthoxy-2-nitrophényl-2-chloro-3-pyridinesulfonate En procédant comme pour le stade 1 de la préparation 1 mais en remplaçant le 2-aminophénol par le 4-méthoxy-2-nitrophénol on obtient le composé du titre.
Point-de fusion : 94-96 C (éthanol 95 C)
Stade 2 : 2-amino-4-méthoxyphényl-2-chloro-3-pyridinesulfonate 2 g (0,006 mole) de 4-méthoxy-2-nitrophényl 2-chloro-3-pyridinesulfonate sont solubilisés dans un mélange de 20 ml d'eau et 40 d'éthanol à 95 , puis on ajoute 40 ml d'acide acétique, 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, 1,94 g de fer et on chauffe le tout au reflux pendant 30 minutes.
Après filtration sur célite, le milieu est mis à sec et le résidu repris avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est mise à sec et le composé du titre recristallisé dans de l'éthanol.
Point de fusion :191-193 C (éthanol 95 C)
Figure img00100002

Stade 3 : 9-méthoxy-llH-pyrido[3,2-c] [1,2,5]benzoxazépine-5,5-dioxyde En procédant comme pour le stade 2 de la préparation 1 on obtient le composé du titre.
Point-de fusion : 197-199 C (éthanol 95 ) PREPARATION 6 : Pyrido [3,2-c] [1,5]benzoxazépine-5(11H)-one
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Stade 1 :Acide 2-(2-hydroxyanilino)nicotinique Porter à reflux pendant 3 heures un mélange de 5 g (0,032 mole) d'acide 2-chloro nicotinique et 4,16 g (0,038 mole) de 2-aminophénol dans 25 ml de Xylène.
Le précipité formé est isolé par filtration et recristallisé dans l'eau, en présence de noir de charbon, pour obtenir le composé du titre.
Point-de fusion : 225-227 C dégradation (H20)
Figure img00110001

Stade 2 : Pyrido[3,2-c] [1 ,2,5]benzoxazépine-5(l lH)-one Ajouter goutte à goutte une solution de 2 g (0,010 mole) de chlorydrate de 1-[3-(diméthylamino)propyl] -3-éthyl carbodiimide dans 50 ml de dichlorométhane à une solution à 0 C de 2 g (0,009 mole) d'acide 2- (2-hydroxyanilino) dans 250 ml de dichlorométhane. Agiter une heure à 0 puis laisser remonter à température ambiante et agiter une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite filtré, lavé à l'eau, concentré sous pression réduite, le produit est obtenu après recristallisation dans le propanol.
Point de fusion : 189-191 C (propanol)
Figure img00110002

EXEMPLE 1 : 11-(4-méthoxybenzyl)-11H pyrido[3,2..c] [1,2,5]benzoxathiazépine -5,5-dioxyde Ajouter goutte à goutte à une suspension de 0,32 g (0,008 mole) d'hydrure de sodium 60 % dans 10 ml de diméthylformamide une solution de 1,0 g (0,004 mole) de 11H-pyrido [3,2-c][1,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde (préparation 1) dans 10 ml de diméthylformamide.
Agiter 2 heures à 60 C puis ajouter goutte à goutte une solution de 1,88 g (0,012 mole) de chlorure de 4-méthoxybenzyle dans la diméthylformamide. Agiter une nuit puis mettre à sec, reprendre le résidu par de l'eau et extraire au dichlorométhane.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite et l'huile résiduelle purifiée par chromatographie liquide haute performance
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(CLPH) préparative (colonne de 50 mm de diamètre remplie avec 250 g de silice normale Lichroprep Si 60 Merck (15 / 25 M) ; éluant : éther de pétrole/ acétate d'éthyle (70 / 30) ; débit : 103 ml/ mn ; détection UV , = 285 mn ; temps de rétention 20 min.
Le produit attendu est obtenu après recristallisation dans de l'éthanol.
Point-de fusion 126-127 C (éthanol absolu)
Figure img00120001

EXEMPLE 2 : 11-[2-(4-mëthoxyphênyl)éthyl]-11H pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde En procédant comme pour l'exemple 1 mais en utilisant le méthanesulfonate de 2-(4méthoxyphényl)éthyle à la place du chlorure de 4-méthoxy benzyle, on obtient le composé du titre.
CLHP préparative : éluant : éther de pétrole/ acétate d'éthyle (75/25) ; débit : 109 ml min ; détection UV : , = 290 nm ; de rétention : 18 min.
Point-de fusion 93-94 C (éthanol absolu)
Figure img00120002

EXEMPLE 3 : lI-[3-(4-méthoxyphényl)propyl]-11H pyrido[3,2-c][1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde En procédant comme pour le l'exemple 2 mais en utilisant le méthanesulfonate de 3-(4méthoxyphényl)propyle on obtient le composé du titre.
CLHP préparative : éluant : éther de pétrole/ acétate d'éthyle (75/25) ; débit : 120 ml min ; détection UV : # = 285 nm ;temps de rétention : 11min.
Point-de fusion : 86-87 C (éthanol absolu)
Figure img00120003

EXEMPLE 4 : ll-[2-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthyl]-ll/r-pyrido[3,2-c][l,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde En procédant comme pour l'exemple 2 mais en utilisant le méthanesulfonate de 2-(3,4,5-
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triméthoxyphényl)éthyle on obtient le composé du titre.
CLHP préparative : éluant : éther de pétrole/ acétate d'éthyle (60/40) ; débit : 120 ml min ; détection UV : , = 290 nm ; de rétention : 12 min.
Point-de fusion : 108-110 C (éthanol 95 )
Figure img00130001

EXEMPLE 5 : 11-[2-(1-naphtyl)ëthyl]-11.F pyrido[3,2-c][1,2,5]benzoxathiazépine -5,5-dioxyde En procédant comme pour l'exemple 2 mais en utilisant le méthanesulfonate de 2-(1naphtyl)éthyl on obtient le composé du titre.
CLHP préparative : éluant : éther de pétrole/ dichlorométhane (70/30) ; débit : 76 ml min ; détection UV : # = 260 nm ; temps de rétention : 24 min.
Point-de fusion : 59-61 C (éthanol 95 )
Figure img00130002

EXEMPLE 6 : l I-(2-[I,1'-biphényl]-4-yléthyl)-11H pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde En procédant comme pour l'exemple 2 mais en utilisant le méthanesulfonate de 2-(4biphényl)éthyle on obtient le produit du titre.
CLHP préparative : éluant : éther de pétrole/ diochlorométhane (75/25) ; débit : 125 ml min ; détection UV : # = 290 nm ; temps de rétention : 23 min.
Point-de fusion : 55-58 C (propanol)
Figure img00130003

EXEMPLE 7 : 11-{2-[4-(benzyloxy)phényl]éthyl}-11H pyrido[3,2-c][1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde En procédant comme pour l'exemple 2 mais en utilisant le méthanesulfonate de 2-(4-benzyloxyphényl) éthyle on obtient le composé du titre.
CLHP préparative : éluant : éther de pétrole/ acétate d'éthyle (75/25) ; débit : 120 ml
<Desc/Clms Page number 14>
min ; détection UV : # = 285 nm ; temps de rétention :10 min.
Point-de fusion : 92-94 C (méthanol)
Figure img00140001

EXEMPLE 8 : 9-chloro-ll-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-lltf-pyrido[3,2-c][l,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde En procédant comme pour l'exemple 2 mais en utilisant le 9-chloro-11H-pyrido [3,2-c][1,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde (préparation 2) on obtient le composé du titre. CLHP préparative : éluant : éther de pétrole/ acétate d'éthyle (70/30) ; débit : 122 ml min ; détection UV : # = 340 nm ; de rétention : 8 min.
Point-de fusion 133-135 C (éthanol 95 )
Figure img00140002

EXEMPLE 9 : 11-[2-(4-méthoxyphényl)êthyl]-9-méthyl-11H pyrïdo[3,2-c][1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde En procédant comme pour l'exemple 2 mais en utilisant le 9-méthyl-11H-pyrido [3,2-c][1,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde (préparation 3) on obtient le composé du titre.
CLHP préparative : éluant : éther de pétrole/ acétate d'éthyle (80/20) ; débit : 300 ml min ; détection UV : , = 335 n ; temps de rétention : 9,9 min.
Point-de fusion : 137-138 C (éthanol 95 )
Figure img00140003

EXEMPLE 10 : 9-méthoxy-11-[2-(4-méthoxyphényl)ëthyl]-11H pyrido[3,2-c][1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde En procédant comme pour l'exemple 2 mais en utilisant le 9-méthoxy-11H-pyrido [3,2-c][1,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde (préparation 5) on obtient le composé du titre.
CLHP préparative : éther de pétrole/ acétate d'éthyle (28/72) ; débit : 125 ml min ; détection UV : # = 290 nm ; temps de rétention : 14 min.
<Desc/Clms Page number 15>
Point-de fusion 110-114 C (éthanol 95 )
Figure img00150001

EXEMPLE Il 2-chloro-11-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-11H pyrido[3,2-c][1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde En procédant comme pour l'exemple 2 mais en utilisant le 2-chloro-11H-pyrido [3,2-c][1,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde (préparation 4) on obtient le composé du titre.
CLHP préparative : éluant : éther de pétrole/ acétate d'éthyle (90/10) ; débit : 92 ml / min ; détection UV : # = 320 nm ; temps de rétention : 21 min.
Point de fusion : 148-149 C (éthanol 95 ) EXEMPLES 12 à 15 : Les exemples qui suivent 12 à 15 sont obtenus comme pour l'exemple 2 en remplaçant le
Figure img00150002

réactif de départ 11H pyrido[3,2c][1,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde par les suivants : EXEMPLE 12 : ll-[2-(4-méthoxyphényl)éthyI]pyrido[3,2-c][l,5]benzoxazépine- 5(11H)-one Par la pyrido[3,2-c] [1,5]benzoxazépine-5(11H)-one EXEMPLE 13 : ll-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-HJH-dibenzo[c,/][l,2,5] oxathiazépine-6,6-dioxyde Par la 11H dibenzo[c,f][1,2,5]oxathiazépine-6,6-dioxyde EXEMPLE 14 : ll-(4-méthoxybenzyl)pyrido[3,2-c][l,5]benzoxazépine-5-(llJff>one Par la pyrido[3,2-c][1,5]benzoxazépine-5-(11H)-one et le chlorure de 4-méthoxy benzyle EXEMPLE 15 : 9-méthoxy-ll-[3-(4-méthoxyphényI)propyl]-llJÏ-pyrido[3,2,c] [l,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde
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Figure img00160001

Par le 9-méthoxy- 11 H-pyrido [3,2,c] [ 1,2,5 ]benzoxathiazépine-5,5 -dioxyde et le méthane sulfonate de 3-(4-méthoxyphényl)propyle
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE A : Activité in vitro La leucémie murine L1210 a été utilisée in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau f#tal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de pénicilline, 50 g/ml de stretomycine et 10 nM d'Hepes, pH : 7,4.
Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmicael et al., Cancer Res., 47, 936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées.
A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1 possède une IC50 de 0,77 M. Les composés de l'invention se sont avérés être de bons cytotoxiques.
EXEMPLE B : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1 ............................................................................................. 10 g Hydroxypropylcellulose................................................................................................ 2 g Amidon de blé ............................................................................................................. 10 g Lactose....................................................................................................................... 100 g Stéarate de magnésium.................................................................................................. 3 g Talc................................................................................................................................ 3 g

Claims (2)

    REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) : dans laquelle :
  1. 4 5 et 6, identiques ou différents, représentent indépendamment ou non un groupement benzo ou pyrido, étant entendu que l'atome d'azote du groupement pyrido occupe l'une quelconque des positions 1 à 4 et 5 à 8 des cycles, chacun des groupements benzo ou pyrido étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements hydroxy, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (CI-C2), # W représente #SO2 ou #C=O, # Y représente (CH2)n, un groupement alkenylène (C2-C6), ou un groupement alkynylène (C2-C6), n représentant zéro ou un entier tel que 1 < n # 6, # Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
    <Desc/Clms Page number 18>
    étant entendu que : - le terme alkénylène (C2-C6) désigne un radical hydrocarboné bivalent, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 3 doubles liaisons, - le terme alkynylène (C2-C6) désigne un radical hydrocarboné bivalent, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 3 triples liaisons, - par groupement aryle, on entend phényle, biphényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un, deux ou trois atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement sur l'atome d'azote, par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino(C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (CI-C2), phényloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkyl(CI-C6)aminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou dialkyl(C1-
    C6)aminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino(CI-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (CI-C2), phényloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkyl(CI-C6)aminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou dialkyl(C1-C6)aminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié.
    <Desc/Clms Page number 19>
    Figure img00190001
    2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tel que W représente )S02 ainsi que leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
    Figure img00190002
    3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tel que W représente c=0 ainsi que leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
    4. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels
    Figure img00190003
  2. 4 2 représente un groupement pyrido éventuellement substitué ainsi que leurs 1 énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
    5. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 4, pour lesquels
    Figure img00190004
    5 .)@J76 représente un groupement benzo éventuellement substitué ainsi que leurs 8 énantiomères diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
    6. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 5, pour lesquels
    Ar représente un groupement phényle éventuellement substitué ou naphtyle, ainsi que leurs énantiomères, diastéréoisomères, et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
    7. Composé de formule (I) selon une quelconque des revendications 1,2 et 4 à 6 qui est
    Figure img00190005
    le ll-(4-méthoxybenzyl)-IIH-pyrido [3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde.
    <Desc/Clms Page number 20>
    8. Procédé de préparation des composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on met en réaction en milieu basique : - un composé de formule (II) :
    Figure img00200001
    dans laquelle A, B et W ont la même signification que dans la formule (I), - avec un composé de formule (III) :
    Ar-Y-Z (III) dans laquelle Ar et Y ont la même signification que dans la formule (I), et Z représente un groupement nucléofuge (un halogène ou un groupement -OSO2-alkyle (C1-C4) par exemple), pour accéder au composé de formule (I); composés de formule I, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
    9. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
    10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles par le traitement du cancer.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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