FI95378B

FI95378B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, bentsorenkaassa trisubstituoitujen bentsoksatsolonien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI95378B
Application number: FI903655A
Authority: FI
Inventors: Masami Nakane; Takashi Mano; Fumitaka Ito
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-07-20
Filing date: 1990-07-19
Publication date: 1995-10-13
Also published as: US5071863A; HU206101B; IE63203B1; IE902630A1; ES2055332T3; PT94750A; EP0409484A2; AU616608B2; ZA905677B; NO903230L; HU904565D0; CA2021421A1; ATE106877T1; IL95085A0; NZ234583A; AU5919390A; KR910002818A; FI95378C; KR930002099B1; FI903655A0

Description

1 95378

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, bentsorenkaas-sa trlsubstituoitujen bentsoksatsolonien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee määrättyjä uusia 6-aryyli- ja 5 6-heteroaryylialkyyliaminobentsoksatsolonin johdannaisia, jotka ovat edelleen eri tavoilla 4-, 5- ja 7-asemiin sub-stituoituja. Nämä yhdisteet ovat kaksivaikutteisia L0-(llpoksygenaasi) ja CO- (syklo-oksygenaasi)entsyymien in-hibiittoreita, ja käyttökelpoisia antiallergia- ja tuleh-10 duksenvastaisinä lääkkeinä nisäkkäillä.

EP-patenttihakemuksessa 0249407, Kitaura, julkaistu 16. joulukuuta 1987, esitetään läheisiä bentsoksat-soloniyhdisteitä, joissa on 6-asemassa aryyli- tai hetero-aryylialkyyliaminoryhmä, ja jotka ovat kaksivaikutteisia 15 LO- ja CO-inhibiittoreita.

PCT-patenttihakemuksessa W0 85/01289 kuvataan joukko bentsoksatsoloni- ja bentsotiatsolonijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia tulehdustilojen ja veritulpan hoidossa. Aryylialkyyliaminosubstituoituja bentsoksatsaloneja *· 20 ei ole esitetty. Näille tekniikan tason yhdisteille ei myöskään ole esitetty LO:n ja CO:n kaksoisinhibitiota.

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten trlsubstituoitujen bentsoksatsolonien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä-25 vien suolojen valmistamiseksi 4 · f1 30 XX / 0

I H

Y3 2 95378 jossa R2 on ryhmä, jolla on kaava -(CH2)B - Ar tai -(CH2)b - Het 5 jossa m on kokonaisluku 1 - 6 ja Ar on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla radikaalilla joukosta C1-C3-alkyyli, Cl-C3-alkoksi, Cj-Ca-alkyyli-tio, halogeeni, Cj-^-alkyyliamino tai hydroksyyli; Het on 10 furyyli, tienyyli, pyridyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyranyyli, oksatsolyyli tai indatsolyyli; ja Y1# Y2 ja Y3 ovat toisistaan riippumatta vety, C^-Ca-alkyyli, halogeeni tai C^-Cj-alkoksi tai trifluorimetyyli; sillä ehdolla, että kaksi symboleista Ylr Y2 ja Y3 on aina muita kuin vetyjä.

15 "Halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria tai bromia.

Kaavan I mukaisten edullisten yhdisteiden ryhmässä Ylf Y2 ja Y3 ovat edullisesti riippumattomasti vety, Cj-C3-alkyyli tai fluori, m on edullisesti 1, 2 tai 3. Edullisia radikaaleja Ar ovat fenyyli, joka on mahdollisesti sub-20 stituoitu metyylillä, edullisimmin substituoimaton fenyy li. Edullisia ryhmiä "Het" ovat pyridyyli ja pyranyyli.

Edullisimmissa yhdisteissä m on 1 ja joko Y1 tai Y3 on vety. Tämän ryhmän sisällä, kun Y3 on vety, ovat sekä Y2 että Y3 edullisesti metyyli tai fluori. Kun Y3 on vety, 25 niin ovat sekä Y3 että Y2 edullisesti metyyli tai fluori.

Tämän keksinnön mukaisia erityisen edullisia yhdisteitä ovat: 6-( tetrahydropyran-3-yyli )metyyliamino-4-fluori-5-metyyli- 2-bentsoksatsoloni; 30 6-bentsyyliamino-4-fluori-5-metyyli-2-bentsoksatsoloni;ja , 6-bentsyyliamino-5-fluori-4-metyyli-2-bentsoksatsoloni.

Lisäksi kaavojen III ja IV mukaiset edulliset välituotteet voivat toimia kaavan I mukaisten edullisten yhdisteiden välituotteina.

• I · lil,i tilli 1,1111.1 3 95378

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostetaan hapoista, jotka muodostavat ei-toksisia happoadditiosuoloja, esimerkiksi hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti-, bisulfaat-5 ti-, fosfaatti-, hapan fosfaatti-, asetaatti-, sitraat-ti-, fumaraatti-, glukonaatti-, laktaatti-, maleaatti-, sukkinaatti-, tartraatti-, metaanisulfonaatti-, bentseeni-sulfonaatti-, tolueenisulfonaatti- ja formiaattisuolat.

Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää aller- 10 gisen ja tulehdustilan hoitamiseen nisäkkäällä, erityisesti ihmisellä.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää lipoksigenaasin samoin kuin myös syklo-oksigenaasin toiminnan inhiboimiseen nisäkkäällä.

15 Kaavan 1 mukaiset uudet yhdisteet voidaan valmistaa alla kaaviossa 1 esitetyllä tavalla. Kaavojen IV ja V mukaiset välituoteyhdisteet ovat uusia yhdisteitä.

• 10 -*"$>· Y3 *3 *3 *3 (II) (III) (IV) (V) ·. 25 / / *1 ' (II1 - (III) / difenyylifosforyyliatsidi / / *3 Vi- 30 n

ai·) *>YrV

Y2|^h Y3 (I) 4 95378

Yllä olevissa kaavoissa m, R2, Ylf Y2 ja Y3 ovat edellä määritellyt. L on helposti poistuva ryhmä, kuten Cl, Br tai I.

Ensimmäisessä vaiheessa kaavan II mukainen aminofe-5 noli, joka sisältää halutut substituentit Yw Y2 ja Y3, syk-lisoidaan vastaavaksi kaavan III mukaiseksi bentsoksat-soloniksi. Syklisointi suoritetaan saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan trikloorimetyyliklooriformiaa-tin (TCF) kanssa. Kuten ammattimies ymmärtää, voidaan TCF 10 korvata urealla. Tälle reaktiolle sopivia liuottimia ovat mm. etyyliasetaatti, tetrahydrofuraani, dioksaani, dime-toksietaani ja tolueeni. Ureaa käytettäessä reaktio ei välttämättä tarvitse liuotinta. Syklisointi voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella. Edullinen on kuitenkin 15 lämpötila noin 0 °C - liuottimen refluksoimislämpötila, jossa lämpötilassa reaktio etenee loppuun 1-24 tunnissa. Tämän syklisoinnin helpottamiseen voidaan tarvita emästä. Edullisia emäksiä ovat trietyyliamiini, natriumetoksidi, natriumhydridi, natriumkarbonaatti ja kaliumkarbonaatti. 20 Tulokseksi saatu kiinteä tuote eristetään tavanomaisilla menetelmillä ja puhdistetaan haluttaessa.

Kaavan II' mukainen salisylaatti, joka sisältää halutut substituentit Y1# Y2 ja Y3, muutetaan myös tehokkaasti vastaavaksi kaavan lii mukaiseksi bentsoksatsolo-25 niksi difenyylifosforyyliatsidia käyttäen. Sopivia liuottimia tähän reaktioon ovat mm. tolueeni, ksyleeni, bent-seeni ja tetrahydrofuraani. Tämä reaktio vaatii yleensä liuottimen refluksointilämpötilaa. Tuotteet voidaan eristää tavanomaisella tavalla.

30 Kaavan V mukainen yhdiste saadaan kaavan III mukai- . sen bentsoksatsolonin nitrauksella ja sitten hydrogenoin- nilla. Nitraus suoritetaan tyypillisesti sekoittamalla kaavan III mukaista yhdistettä konsentroidussa typpihapos- 5 95378

sa lämpötilassa O - 90 °C. Typpihapon kanssa yhdessä voidaan käyttää liuottimia, kuten etikkahappo, etikka-anhyd-ridi ja nitrometaani. Reaktion edettyä loppuun tuote otetaan talteen vakiomenetelmillä. Sitten kaavan IV mukainen 5 nitrobentsoksatsoloni muutetaan hydrogenoimalla kaavan V

mukaiseksi aminobentsoksatsoloniksi. Tämä hydrogenointi suoritetaan jalometallikatalysaattorin, kuten palladiumin (Pd/C) läsnäollessa alhaisissa vetypaineissa (100 - 300 kPa). Lämpötila ei ole kriittinen, mutta edullisesti käy-10 tetään ympäristön lämpötilaa. Hydrogenoinnissa käytettävän liuottimen olisi oltava esimerkiksi metanoli tai etanoli. Hydrogenointi etenee loppuun noin 1 tunnin tai yön aikana. Tuote saadaan jälleen talteen tavanomaisilla tavoilla, esimerkiksi suodattamalla, eristämällä ja uudelleenkiteyt-15 tämällä.

Seuraavaan vaiheeseen kaavan V mukaisesta yhdisteestä kaavan I mukaiseen yhdisteeseen liittyy imiinin muodostus, ja sitten välituoteimiinin pelkistys. Siten kaavan V mukainen yhdiste kondensoidaan kaavan 20 Ar-(CH2)m.1-CH0 tai Het-(CH2),,.1-CHO mukaisen aldehydin kans sa, jossa "Ar" ja "Het" ja m ovat edellä määritellyt. Ek-vimolaariset määrät reagensseja saatetaan kontaktiin sopivan liuottimen läsnäollessa. Edullinen liuotin molempiin reaktioihin on etanoli. Ensimmäisessä, kondensointivai- , 25 heessa voidaan käyttää lämpötiloja noin huoneenlämpötilas- ' · ta liuottimen refluksoitumuslämpötilaan. Reaktioaika on tyypillisesti 1-6 tuntia. Kondensoinnin nopeuttamiseen voidaan käyttää vedenpoistoreagenssia, vaikkakaan sitä ei tavallisesti tarvita. Tällaisia vedenpoistoreagensseja 30 ovat mm. molekyyliseulat, magnesiumsulfaatti, kaliumvety- sulfiitti ja natriumsulfaatti. Toisessa, pelkistysvaihees-sa käytetään metallihydridiä, edullisesti natriumborohyd-ridiä, natriumborohydridiä tai litiumborohydridiä. Tässä 6 95378 pelkistyksessä olisi käytettävä liuottimena proottista alkoholista liuotinta, esimerkiksi metanolia, etanolia tai isopropanolia. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, ja edullisesti käytetään huoneenlämpötilaa. Reaktio etenee 5 loppuun 1-24 tunnissa.

Tämä pelkistys voidaan suorittaa katalyyttisellä hydrogenoinnilla, jossa käytetään katalyyttistä määrää jalometallia, kuten Pd, Pt, Ni tai Rh vedyssä suunnilleen ilmakehän paineessa. Yleisiä liuottimia tässä pelkistyk-10 sessä ovat mm. metanoli, etanoli, etyyliasetaatti ja tet-rahydrofuraani.

Kaavan I mukainen yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menettelytavoilla, kuten uudelleen-kiteyttämällä tai kromatografiällä.

15 Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat joko tunnettuja yhdisteitä, tai ne voidaan valmistaa kaupallisesti saatavista yhdisteistä vakiosynteesillä.

Kaavan I mukaisten uusien yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat valmistetaan helposti saatta-20 maila kyseessä oleva yhdiste kontaktiin stökiömetrisen määrän kanssa sopivaa mineraali- tai orgaanista happoa joko vesiliuoksessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimes-sa. Sitten suola voidaan saada seostamalla, tai haihduttamalla liuotin.

25 Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on inboivaa aktiivisuutta sekä syklo-oksigenaasin että lipoksigenaasin toimintaa kohtaan. Tämä aktiivisuus on osoitettu määrityksessä käyttämällä rotan vatsaontelon soluja, joilla määritetään mainittujen yhdisteiden vaikutus arakidonihapon me-30 taboliaan.

Tässä testissä edullisilla yhdisteillä ilmeni alhaisia IC50-arvoja alueella 0,5 - 30 μΜ sekä lipoksigenaasin että syklo-oksigenaasin inhibition suhteen.

Il : Itt.t «lii liitti 7 95378 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden kyky inhiboida molempia entsyymejä tekee ne käyttökelpoisiksi kontrolloimaan nisäkkäällä oireita, joita arakidonihapon sisäsyntyiset metaboliatuotteet indusoivat. Sen vuoksi yhdisteet 5 ovat arvokkaita estämään ja hoitamaan sellaisia tautitiloja, joita mainittu arakidonihapon metaboliatuote aiheuttaa, esimerkiksi allerginen keuhkoastma, ihohäiriöt, nivelreuma, nivelrikko ja veritulppa. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus voidaan osoittaa myös va-10 kio karrageenan-indusoidulla rotankäpälänturvotustestillä (C. A. Winter et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. III, s. 544, 1962).

Siten kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on erityisesti 15 käyttöä ihmispotilaiden allergia- tai tulehdustilojen hoidossa tai lievityksessä.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on lisäksi se etu läheisimpiin tunnettuihin mono-substituoituihin yhdisteisiin nähden (US 4 835 166), että niillä on olennaisesti ' 20 parantuneet sytogeeniset ominaisuudet.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa ihmiskohteille erilaisten edellä kuvattujen tilojen hoitoon joko yksinään tai edullisesti yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttä-25 vien väliaineiden tai laimennusaineiden kanssa farmaseut-tisessa formulaatiossa tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti. Yhdiste voidaan antaa erilaisia tavanomaisia antoreittejä käyttäen, mm. oraalisesti, parenteraali-sesti tai inhalaatiolla. Kun yhdisteet annetaan oraalises-30 ti, on annos alueella noin 0,1 - 20 mg/kg hoidettavan potilaan kehonpainoa/päivä, edullisesti noin 0,1 - 1,0 • « mg/kg/päivä yhtenä ainoana tai jaettuina annoksina. Jos halutaan parenteraalista antoa, on vaikuttava annos 0,1 - 8 95378 l, 0 mg/kg hoidettavan potilaan kehonpainoa/päivä. Joissakin tapauksissa voi olla tarpeen käyttää näiden rajojen ulkopuolella olevia annoksia, koska annostelu vaihtelee yksittäisen potilaan iän, kehonpainon ja vasteen mukaan, 5 samoin kuin potilaan oireiden vakavuuden ja erityisen annettavan yhdisteen tehon mukaan.

Oraaliseen antoon kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa esimerkiksi tablettien, jauheiden, pastillien, siirappien tai kapseleiden muodossa, tai vesiliuoksena tai 10 -suspensiona. Oraalisesti käytettävien tablettien tapauksessa yleisesti käytettyjä väliaineita ovat mm. laktoosi ja maissitärkkelys, ja tavallisesti lisätään voiteluaineita, kuten magnesiumstearaattia. Kapseleiden tapauksessa käyttökelpoisia laimennusaineita ovat laktoosi ja kuivattu 15 maissitärkkelys. Kun oraaliseen käyttöön vaaditaan vesi-suspensioita, aktiivinen valmistusaine yhdistetään emul-goimis- ja suspendoimisaineiden kanssa. Haluttaessa voidaan lisätä määrättyjä makeutus- ja/tai makuaineita. Lihaksensisäiseen, vatsaontelon sisäiseen, ihonalaiseen ja 20 laskimonsisäiseen käyttöön valmistetaan tavallisesti aktiivisen valmistusaineen steriilejä liuoksia, ja liuoksen pH-arvo olisi säädettävä ja puskuroitava sopivasti. Laskimonsisäiseen käyttöön liuenneen aineen kokonaiskonsent- raatio olisi kontrolloitava formulaation tekemiseksi iso- 25 toniseksi.

Tätä keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä.

Olisi kuitenkin ymmärrettävä, ettei keksintö rajoitu näiden esimerkkien erityisiin yksityiskohtiin. 1H-NMR-spekt-rit mitattiin 270 MHz taajuudella, ellei toisin ole mai-30 nittu, deuteroidun dimetyylisulfoksidin (DMSO-d6) liuok sissa, ja huippujen asemat on ilmaistu yksikössä ppm ala-kenttään tetrametyylisilaanista. Huippujen muodot merkitään seuraavasti: s, singletti; d, dupletti; t, tripletti; m, multippeli; b, leveä.

9 95378

Esimerkki 1 5-fluori-4-metyyli-6-nitro-2-bentsoksatsoloni 5-fluori-4-metyyli-2-bentsoksatsolonia (valmistus A, 2,01 g, 12 mmol) käsiteltiin konsentroidulla typpiha-5 polla (24 ml) huoneenlämpötilassa sekoittaen. Seos kuumennettiin 50 “C:een, ja sekoitusta jatkettiin 20 min. Seokseen lisättiin jäätä ja vettä, ja muodostuneet kiinteät aineet kerättiin ja pestiin vedellä ja sitten etanolilla. Raakatuote kuivattiin alennetussa paineessa ja uudelleen-10 kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1,84 g (72 %) otsikkoyhdistettä: sp. 194 - 196 °C.

IR (Nujol): 1788, 1624, 1546 cm'1 ^-NMR : 12,66 (br.s., 1H), 8,02 (d, 1H, J=5,9 Hz), 2,29 (d, 1H, J=2,2 Hz) 15 Alkuaineanalyysi C8H504N2F:lle: laskettu : C, 45,29; H, 2,38; N, 13,21.

saatu : C, 45,39; H, 2,41; N, 13,31.

* « • ( • < 10 95378

Esimerkit 2-6

Seuraavat 6-nitro-2-bentsoksatsolonit valmistettiin käyttäen esimerkin 1 menetelmää ja lähtien sopivista 2-bentsoksatsoloneista.

10 1 Y3 esim.

no. Y,_Y2_Y, sp. (°C) IR (cm'1)_NMR_ 2 CH3 F H 214-216 3250, 1750, 12,39 (br.s, 1H) 15 1630, 1540 7,24 (d, 1H, J-9,5 1480 Hz), 2,36 (s, 3H) 3 F F H 9,83 (br.s, 1H), 6,94 (dd, 1H, 20 J=10, 2 Hz) 4 H CH3 F 182-184 3280, 1800, 12,89 (br.s, 1H), 1764, 1660, 7,98 (s, 1H), 2,44 1540 (d, 3H, J=2,2 Hz) 25 * 5 H CH30 F 156-158 1760, 1660, 12,95 (s, 1H), 1550 7,91 (d, 2H, J=1,6 Hz), 3,97 (s, 3H) 30

. 6 CH3 CH3 H

Esimerkki 7 6-amino-5-fluori-4-metyyli-2-bentsoksatsoloni Seosta, jossa oli 1,80 g (8,50 mmol) 5-fluori-4-35 metyyli-6-nitro-2-bentsoksatsolonia (esimerkki 1) ja 180 11 95378 mg 5-% Pd/C:tä etanolissa, ravistettiin Parr-ravistuslait-teessa 8 tuntia 100 kPa vetypaineessa. Reagoinut seos suodatettiin seliitin läpi, ja suodos haihdutettiin kiinteäksi. Raakatuote uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin 5 saatiin 1,04 g otsikkoyhdistettä vaaleanruskeana kiinteänä aineena: sp. 209 - 212 °C (hajoaa).

IR (KBr): 3230, 1804, 1776, 1742 cm*1 ^-NMR : 11,32 (br.s., 1H), 6,55 (d, 1H, J=6,6 Hz), 4,84 (d, 1H, J=5,9 Hz), 2,16 (d, 3H, J=l,5 Hz) 10 Alkuaineanalyysi CeH702N2F:lle: laskettu : C, 52,75; H, 3,87; N, 15,38.

saatu : C, 53,05; H, 4,13; N, 15,27.

« 12 95378

Esimerkit 8-12

Seuraavat eri tavoilla substituoidut 6-amino-2-bentsoksatsolonit valmistettiin käyttäen esimerkin 7 menetelmää ja lähtien 5-fluori-4-metyyli-6-nitro-2-bentsoksat-5 solonin asemasta sopivista 6-nitro-2-bentsoksatsoloneista.

HnN I 0 XX >» 10 Y3 esim.

no. Y,_Y2_Y, sp. (°C) IR (cm'1)_NMR_ 8 CH3 F H 215-216 3210, 1790, 11,12 (br.s, 1H), 15 1770, 1746, 6,72 (d, 1H,J=9,5 1662, 1480 Hz), 4,67 (d, 2H, J=5,9 Hz), 2,11 (S, 3H) 9 F F H 3150, 1850, 11,56 (br.s, 1H), 20 1815, 1750 6,80 (dd, 1H, J=10,2 Hz), 5,00 (s, 2H) 10 H CH3 F 179-182 3450, 3170, (hajoaa) 1780, 1670, 25 1634 11 H CH30 F 180-183 3470, 3360, 11,66 (br.s, 1H), 3200, 3120, 6,46 (d, 1H, 1884, 1854, J-1,5 Hz), 5,04 1740, 1660 (s, 2H), 3,72 30 (s, 3H) 12 CH3 CH3 H 212 3470, 3390, 10,94 (br.s, 1H), (hajoaa) 3200, 1770, 6,56 (s, 1H), 4,42 1650, 1630 (br.s, 2h), 2,08 (s, 3H), 2,07 35 (s, 3H)

Il Mil. Hl» l'tl“ 1 13 95378

Esimerkki 13 6-bentsyyliamino-5-f luori-4-metyyli-2-bentsoksat- soloni

Seosta, jossa oli 6-amino-5-fluori-4-metyyli-2-5 bentsoksatsolonia (esimerkki 7, 0,43 g, 2,40 mmol) ja bentsaldehydiä (0,26 g, 2,40 mmol) etanolissa (2 ml), ref-luksoitiin 2,6 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen saostunut tuote kerättiin ja pestiin etanolilla. Sakan (0,63 g) ja etanolin (8 ml) seokseen lisättiin sekoittaen huoneenlämpöti-10 lassa natriumborohydridiä (300 mg) erissä. Sekoitusta jatkettiin 15 tuntia. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä. Vesifaasi uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jään-15 nös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä etyyliasetaatti/heksaani-eluentilla (1:4 tilavuuden mukaan), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,56 g). Uudelleen-kiteyttämällä metanolista saatiin 0,44 g (68 %) otsikkoyh-distettä vaaleanoransseina neulasina: sp. 204 - 206 °C.

20 IR (KBr): 3440, 3170, 3100, 1756, 1656, 1508 cm'1 1H-NMR : 11,30 (br.s., 1H), 7,29 (m, 5H), 7,23 (d, 1H, J-1,5 Hz), 6,41 (t, 1H, J=6,6 Hz), 4,30 (d, 2H, J=5,l Hz), 2,13 (d, 3H, J-l,5 Hz).

Alkuaineanalyysi C15H1302N2F: lie: 25 laskettu : C, 66,17; H, 4,81; N, 10,29.

saatu : C, 66,08; H, 4,86; N, 10,23.

« 14 95378 !

Esimerkit 14 - 18

Seuraavat eri tavoilla substituoidut 6-bentsyyli-amino-2-bentsoksatsolonit valmistettiin käyttäen esimerkin 13 menetelmää ja lähtien 6-amino-5-fluori-4-metyyli-2-5 bentsoksatsolonin asemasta sopivista 6-amino-2-bentsoksat-soloneista.

^"'rVv 10 esim. Y3 no. Y1_Y2_Y, sp. (°C) IR (cm-1)_NMR_ 14 CH3 F H 144 3230, 1730, 11,31 (br.s, 1H), 15 1635, 1450 7,30 (m 5H), 6,70 (d, 1H, J=11,0 Hz), 4,89 (t, 1H, J=6,80 Hz) 15 F F H 175-176 3620, 3300, 11,64 (br.s, 1H), 20 1800, 1763 7,29-7,17 (m, 5H), 6,78 (dd, 1H, J« 10, 2 Hz), 5,61- 5,50 (m, 1H), 4,31 (d, 2H, J=6 Hz) 25 16 H CH3 F 184-185 3480, 3190, 11,56 (br.s, 1H), 3120, 1765, 7,37-7,17 (m, 5H), 1628 6,22 (s, 1H), 5,85 (t, 1H, J=5,9 Hz), 4,34 (d, 2H, J= 30 4,0 Hz), 2,1 (d, : 3H, J=2,2 Hz)

17 H CH30 F

18 CH3 CH3 H 194-196 3150, 2650, 11,88 (br.s), 2600, 2550, 7,39-7,32 (m, 5H), 35 2470, 1780, 6,85 (s, 1H), 4,43 1620 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,70 (br.s, 1H) „ 95378

Esimerkki 19 4 - f luori -5 -metoksi - 6 - (3 -me tyy 1 iben t syy 1 i amino)-2-bentsoksatsoloni

Esimerkin 13 mukaisesti 6-amino-4-fluori-5-metoksi-5 2-bentsoksatsoloni (esimerkki 11) saatettiin reagoimaan 3- tolualdehydin kanssa, ja tulokseksi saatu tuote pelkistettiin natriumborohydridillä, jolloin saatiin otsikkoyh-diste: sp. 160 - 161 eC.

IR (Nujol): 3240, 1768, 1634, 1520 cm-1.

10 ^-NMR : 11,68 (br.s., 1H), 7,21-7,11 (m, 3H), 7,02 (d, 1H, J=6,6 Hz), 6,30 (d, 1H, J=l,5 Hz), 6,02 (t, 1H, 6,6 Hz), 4,28 (d, 2H, J=5,9 Hz), 3,78 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). Esimerkit 20 - 22

Esimerkin 13 menetelmän mukaisesti käyttäen sopivia 15 aldehydejä ja 6-amino-4-fluori-5-metyyli-2-bentsoksatsolo-nia saatiin seuraavat yhdisteet.

H

-N . O

JQO-

F

esim.

no._R_sp. ro IR (cm:1)_NMR_ 25 20 vapaa 192-193 3440, 1766, 11,55 (br.s, 1H), emäs 1666, 1632, 7,21-7,11 (m, 3H), 1608 7,02 (d,lH, J=6,6

Cy— Hz), 6,21 (s, 1H), 5,81 (t, 1H, J=6,2 30 CH3 Hz), 4,29 (d, 2H, J=4,5 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,07 (d, 3H, J=2,2 Hz) 16 95378 ψ 21 hydro- 183-199 2730, 1814, 11,67 (br.s, 1H), kloraattl (hajoaa) 1796, 1662, 7,22-7,13 (m, 1634, 1588 3H), 7,04 (d, 1H, J= 7,3 Hz), 6,31 5 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,09 (d, 3H, J=2,2 Hz) 10 22 232-233 3460, 1810, 11,60 (br.s, 1H), 1770, 1668, 8,58 (d, 1H,J=1,5 a 1638, 1602, Hz), 8,42 (dd, 1H, 1584, 1520 J=1,5, 4,9 Hz), 7,74 (ddd, 1H, J= 15 1,5, 1,5, 7,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J= 4,9, 7,8 Hz), 6,31 (s, 1H), 5,88 (t, 1H, 5,9 Hz), 4,37 20 (d, 2H, J=5,9 Hz), 2,07 (d, 3H, J= 2,2 Hz)

Esimerkki 23 4 - f luor i - 5-metyy 1 i - [ 6 - [ 3 - (pyr idin-3-yyli) propyyl i ]-25 amino]-2-bentsoksatsoloni 3-(pyridin-3-yyli)propyylialdehydiä (15,2 g, 113 mmol) lisättiin 6-amino-4-fluori-5-metyyli-2-bentsok-satsolonin (17,4 g, 96 mmol) liuokseen MeOH:ssa (600 ml).

Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa. Lisättiin 30 AcOH:ta (1 ml), ja sitten natriumborohydridiä (8,17 g, 130 mmol). Sekoitusta jatkettiin 5 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin tyhjiössä, ja jäännös käsiteltiin vedellä.

Tulokseksi saatu sakka kerättiin ja pestiin vedellä. Tämä raakatuote uudelleenkiteytettiin, jolloin saatiin otsikko-35 yhdiste, sp.: 280 °C (hajoaa).

!l : M l- Hill M t «I

17 95378

Alkuaineanalyysi: laskettu: C, 63,77%; H, 5,35%; N, 13,95%.

saatu : C, 63,94%; H, 5,46%; N, 14,01%.

IR (Nujol): 3450, 1760, 1660 cm-1 5 lH-NMR: 8,46 (1H, d, 3=2 Hz), 8,38 (1H, dd, J-5,2 Hz), 7,58-7,62 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J-5,5 Hz), 6,45 (1H, s), 3,05-3,01 (2H, m), 2,59-2,66 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,83- 1,91 (2H, m).

Esimerkki 24 10 1. 3-formyylitetrahydrofuraani-2H-pyraani

Liuokseen, jossa oli 3-formyyli-5,6-dihydro-2H-py-raania 11 (95,8 g, 0,81 mol) Me0H:ssa (200 ml) huoneenlämpötilassa, lisättiin 5-% Pd/C:tä (5 g), ja seosta sekoitettiin 15 tuntia vetyilmakehässä. Katalysaattori suoda-15 tettiin pois, ja liuotin poistettiin tyhjiössä. Tulokseksi saatu öljy tislattiin alennetussa paineessa (84 - 85 °C/ 4,8 - 5,2 kPa), jolloin saatiin 3-formyylitetrahydro-2H-pyraani (79,4 g, 85-% saanto).

^-NMR (CDC13): 1,59-1,72 (m, 2H), 1,82-1,98 (m, 2H), 2,44-20 2,54 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 1H), 3,68-3,74 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H, J-11,7, 6,6 Hz), 3,97 (dd, 1H, J-11,7, 3,7 Hz), 9,72 (s, 1H).

x)JP-hakemusjulkaisu (Kokaitokkyo Koho) 84167584 (1984) 2. 4-fluori-5-metyyli-6-(tetrahydro-2H-pyranyyli)-25 metyyliamino-2-bentsoksatsoloni

Liuokseen, jossa oli 6-amino-4-fluori-5-metyyli-2-bentsoksatsolonia (17,4 g, 96 mmol) MeOHissa (600 ml), lisättiin 3-formyylitetrahydro-2H-pyraania (12,9 g, 113 mmol). Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilas-30 sa. Lisättiin AcOH:ta (1 ml), ja sitten natriumborohydri-diä (8,17 g, 130 mmol). Sekoitusta jatkettiin 5 tunnin ajan. Reaktioseos konsentroitiin tyhjiössä, ja jäännös käsiteltiin vedellä. Tämä raakatuote uudelleenkiteytettiin Et0H:sta, jolloin saatiin otsikkoyhdiste.

18 95378 » ί ^i-NMR (270 MHz, CDC13/TMS): 11,58 (1H, s), 6,40 (1H, s), 4,99-5,03 (1H, m), 3,83 (1H, br.d., J=9 Hz), 3,72 (1H, br.d., J=ll Hz), 3,09-3,20 (1H, m), 2,86-2,95 (2H, m), 2,00 (3H, s), 1,82-1,86 (1H, m), 1,43-1,61 (4H, m), 1,14-5 1,25 (1H, m) IR (Nujol): 3430, 2700, 1780, 1670, 1635 cm'1.

Alkuaineanalyysi C14H1703N2F: lie: laskettu: C, 59,99%; H, 6,11%; N, 10%.

saatu : C, 59,65%; H, 6,37%; N, 9,91%.

10 sp.: 165,8 - 166,2 °C.

Valmistus A

5-fluori-4-metyyli-2-bentsoksatsoloni A.l. 4-fluori-2-nitroanisoli 4,59 g natriumhydridiä (7,64 g 60-% dispersiona 15 mineraaliöljyssä) suspendoitiin DMF:ään (64 ml) typpi-il-makehässä. Tähän lisättiin 30 min aikana 4-fluori-2-nitro-fenolla 64 ml:ssa DMF huoneenlämpötilassa. Sekoitusta jatkettiin 15 min. Sitten lisättiin metyylijodidia 15 min aikana. Seosta sekoitettiin edelleen 3 tuntia. Muodostunut 20 sakka suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin bentseeniin, ja suodos pestiin vedellä, natriumhydroksidin vesiliuoksella ja suolavedellä. Tämä liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 21,1 g otsikkoyhdistettä: sp. 60 eC.

25 IR (KBr): 1527, 1270 cm'1.

:H-NMR (CDC13): 7,61 (dd, 1H, J=2,9, 8,1 Hz), 7,29 (ddd, 1H, J=2,9, 7,3, 8,8 Hz), 7,07 (dd, 1H, J=4,0, 8,8 Hz), 3,95 (s, 3H) A.2. 2-amino-4-fluorianisoli 30 Liuosta, jossa oli 20,5 g 4-fluori-2-nitroanisolia etyyliasetaatissa, hydrogenoitiin 5-% Pd/C:llä 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 17 g otsikkoyhdistettä ruskeana öljynä.

19 95378 IR (neat): 3500, 3400, 1624, 1516, 1222 cm-1 ^-NMR (CDC13): 6,66 (dd, 1H, J=4,8, 8,8 Hz), 6,43 (dd, 1H, J=2,9, 9,5 Hz), 6,37 (ddd, 1H, J=2,9, 8,8, 8,8 Hz), 3,88 (br.s, 2H), 3,81 (s, 3H) 5 A.3.2-(N-tert-butoksikarbonyyliamino)-4-fluoriani- soll

Liuos, jossa oli 2-araino-4-fluorianisolia (17 g, 120 mmol) 120 ml:ssa tetrahydrofuraania, yhdistettiin di-tert-butyylidikarbonaatin (29 g, 132 mmol) kanssa. Seosta 10 refluksoitiin 50 tuntia. Liuotin poistettiin jäähdytyksen jälkeen, ja jäännös liuotettiin bentseeniin. Bentseeni-liuos pestiin IM sitruunahappoliuoksella ja suolavedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saattiin öljy. Tämä öljy tislattiin, jolloin saatiin 15 23,3 g 2-(N-tert-butoksikarbonyyliamino)-4-fluorianisolia värittömänä öljynä: kp. 112 - 114 °C/27 Pa.

A.4. 2-(N-tert-butoksikarbonyyliamino)-4-fluori-3-metyylianisoli

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 22,6 g (100 mmol) 20 edellä olevaa yhdistettä 400 ml:ssa tetrahydrofuraania - 78 °C:ssa, lisättiin tipoittain typen alla 40 min aikana 1,4 M liuosta, jossa oli sek-butyylilitiumia (171 ml, 240 mmol). Kun oli sekoitettu 30 min -78 °C:ssa, lisättiin metyylijodin (14,1 g, 100 mmol) liuosta 150 ml:ssa tetra-. 25 hydrofuraania 20 min aikana. Kun reaktioseoksen lämpötila oli palannut -78°C:een, seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan. Sekoitusta jatkettiin 1,5 tuntia. Reaktion sammuttamiseksi lisättiin vettä (5 ml). Reaktioseos laimennettiin bentseenillä, pestiin vedellä ja suolavedellä, ja kuivat-30 tiin natriumsulfaatilla. Poistettiin liuotin, jolloin saa-• tiin viskoosi öljy. Tämä puhdistettiin tislaamalla tyh

jiössä, jolloin saatiin 13,3 g otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena; sp. 81 - 82 °C

95378 20 ϊ IR (Nujol): 3320, 1740, 1692, 1250 cnf1 "MR (CDC13): 6,86 (dd, 1H, J-8,8, 8,8 Hz), 6,64 (dd, 1H, J=4,8, 9,2 Hz), 6,12 (br.s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,18 (d, 3H, J=2,2 Hz), 1,50 (s, 9H).

5 A.5. 2-amino-4-fluori-3-metyylifenoli

Merkaptoetaanin (56 ml) ja dikloorimetaanin (56 ml) seokseen lisättiin alumiinikloridia (22,4 g, 168 mmol) sekoittaen 0 °C:ssa. Sitten tähän lisättiin hitaasti 2- (N-tert-butoksikarbonyyliamino) -4-f luori-3-metyylianiso-10 lia (12,6 g, 56 mmol) huoneenlämpötilassa. Sekoitusta jatkettiin 1,5 tuntia. Reaktio sammutettiin lisäämällä jäätä ja vettä, ja seoksen pH-arvo säädettiin IN HCl:llä hap-pamaan arvoon. Orgaaninen aines uutettiin etyyliasetaatilla (x3). Yhdistetyt uutteet pestiin NaHC03:lla ja suolave-15 dellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin, jolloin saatiin kiinteä aine. Uudelleenkiteyttämällä kloroformista saatiin 3,15 g puhdasta tuotetta; sp. 118 -121 eC (hajoaa).

IR (KBr): 3410, 3330, 3250, 2950, 1590, 1490, 1244 cm'1 20 "MR; 8,94 (br.s, 1H), 6,46 (dd, 1H, J=5,l, 8,8 Hz), 6,17 (dd, 1H, J=8,8, 8,8 Hz), 4,51 (br.s, 2H), 1,96 (d, 3H, J=2,2 Hz).

Liuokseen, jossa oli 2-amino-4-fluori-3-metyylife-nolia (3,00 g, 21 mmol) tetrahydrofuraanissa (100 ml), . 25 lisättiin tipoittain sekoittaen trikloorimetyylikloorifor- miaattia (TCF, 5 ml, 42 mmol) 5 eC:ssa. Lisättiin vettä ylimääräisen TCF:n tuhoamiseksi. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin vedellä, kylläisellä 30 natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2,19 g (62 %) otsikko-yhdistettä vaaleanoranssina kiinteänä aineena: sp. 189 -190 eC.

il iH 1 an ti n t tt 21 IR (KBr): 3180, 3130, 1780, 1746, 1460, 1222 cm'1 ^-"MR: 11,89 (br.s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J=4,4, 8,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J-8,8, 11,0 Hz), 2,21 (d, 3H, J*l,5 Hz). Alkuaineanalyysi C8H602NF: lie: 5 laskettu : C, 57,49; H, 3,62; N, 8,38.

saatu : C, 57,56; H, 3,55; N, 8,51.

Valmistus B

5-fluori-7-metyyli-2-bentsoksatsoloni B.1. 4-fluori-6-metyyli-2-fenyyliatsofenoli 10 Seokseen, jossa oli aniliinia (4,65 g, 50 mmol), konsentroitua suolahappoa (10 ml, 120 mmol) ja vettä (25 ml), lisättiin natriumnitriitin (3,5 g, 50 mmol) liuosta vedessä (13 ml) 5 eC:ssa 20 min aikana. 4-fluori-2-metyylifenolia (6,3 g, 50 mmol) lisättiin natriumhydrok-15 sidin vesiliuokseen (6 g natriumhydroksidia liuotettiin 50 ml:aan vettä), ja jäähdytettiin jää/vedellä. Tuore bentseenidiatsoniumliuos lisättiin hitaasti edellä olevaan fenoliliuokseen 20 min aikana sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin 1 tunnin ajan. Tulokseksi saatu oranssinvärinen 20 kiinteä aine kerättiin ja pestiin vedellä. Uudelleenkitey-tettiin metanolivedestä, jolloin saatiin oransseja neulasia (5,54 g): sp. 101 - 102 °C.

IR (KBr); 3080, 2980, 2930, 1480, 1460, 1280, 1264 cm'1 ^-"MR (CDC13): 12,91 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,51 (m, 4H), 25 7,01 (dd, 1H, J=3,3, 8,4 Hz), 2,32 (s, 3H).

B.2. 2-amino-4-fluori-6-metyylifenoli Seosta, jossa oli 5,75 g (25 mmol) 4-fluori-6-me-tyyli-2-fenyyliatsofenolia (Bl) ja 1,1 g 5-% Pd/C:tä etyyliasetaatissa, ravistettiin Parr-ravistuslaitteessa vedyn 30 alla huoneenlämpötilassa 17,5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin seliitin läpi, ja suodos konsentroitiin öljyksi, joka puhdistettiin silikageelillä heksaani/etyyliasetaat-ti-eluentilla, jolloin saatiin 3,2 g valkoista kiinteää ainetta: sp. 97 °C (hajoaa).

22 95378 r * IR (KBr): 3400, 2950, 1620, 1500, 1196 cm*1 1H-nMR (CDC13): 7,40 (br.s, 1H), 6,34 (dd, 2H, J=2,9, 14,7 Hz), 6,31 (dd, 2H, J=2,9, 13,9 Hz), 3,8 (br.s, 2H), 2,20 (s, 3H).

5 B2:n tuote (3,1 g) syklisoitiin valmistuksen A me netelmällä, jolloin saatiin 2,12 g otsikkoyhdistettä: sp.

210 °C (hajoaa).

IR (KBr): 3310, 2950, 2800, 1780, 1550, 1500 cm*1 ^-"MR (CDCI3): 11,73 (br.s, 1H), 6,82 (m, 2H), 2,29 (s, 10 3H).

Valmistus C

5,7-difluori-2-bentsoksatsoloni C.l. 2,4-difluoro-6-nitrofenoli

Typpihapon (100 ml) ja etikkahapon (100 ml) seok-15 seen lisättiin tipoittain -5 °C:ssa sekoittaen liuos, jossa oli 2,4-difluorifenolia (13 g, 100 mmol) etikkahapossa (100 ml). Sekoitusta jatkettiin 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jäähän. Sakka kerättiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin jäljelle jäi 11,26 g keltaista kiinteää 20 ainetta. Tätä materiaalia käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa puhdistamatta edelleen.

1H-NMR: 11,15 (br.s, 1H), 7,68-7,79 (m, 2H).

C.2. 6-amino-2,4-difluorifenoli Cl:n tuote (2,5 g, 14 mmol) hydrogenoitiin 5-% Pd/C:llä 25 etanolissa huoneenlämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin seliitin läpi, ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin ruskea kiinteä aine. Tätä materiaalia käytettiin seuraavassa vaiheessa edelleen puhdistamatta.

1H-NMR: 8,79 (br.s, 1H), 6,18-6,28 (m, 2H), 5,21 (br.s, 30 2H).

: C2:n tuote (3,59 g) syklisoitiin valmistuksen A

menetelmällä, jolloin saatiin 5,62 g otsikkoyhdistettä ruskeana jauheena.

^-NMR: 12,48 (br.s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H).

>1 li t (11(1 I I I M

23 95378

Valmistus D

4-fluori-5-metyyli-2-bentsoksatsoloni D.l. 6-fluori-5-metyylisalisyylihappo

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-fluori-4-metyy-5 li-l-(metoksimetoksi)bentseeniä (7,65 g, 45 mmol), lisättiin 1,6 M n-BuLia heksaanissa (34 ml, 54 mmol) tipoittain alle -65 °C:ssa 40 min aikana. Kun oli sekoitettu 1,5 tuntia -78 °C:ssa, jäähdytyshaude poistettiin, ja liuoksen läpi ohjattiin hiilidioksidikaasua 1 tunnin ajan. Lisät-10 tiin metanolia (50 ml) ja konsentroitua suolahappoa (30 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli. Sitten se kaadettiin veteen, ja orgaaninen aine uutettiin di-kloorimetaanilla (x2). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja uutettiin natriumbikarbonaatilla (x3). Vesiuutteet sää-15 dettiin happamaan pH-arvoon konsentroidulla suolahapolla, ja orgaaninen aine uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta (6,71 g, 39,4 mmol): sp. 145 - 150 °C.

20 IR (KBr): 3080, 1660, 1622, 1592, 1480 cm'1 1H-hMR: 7,25 (dd, 1H, J-7,3, 8,8 Hz), 6,66 (d, 1H, J=7,3 Hz), 2,12 (d, 3H, J=2,2 Hz).

Seosta, jossa oli 6-fluori-5-metyylisalisyylihappoa (6,46 g, 38 mmol), difenyylifosforyyliatsidia (10,5 g, 38 25 mmol) ja trietyyliamiinia (3,85 g, 38 mmol) tolueenissa, sekoitettiin 42 tuntia 100 °C:ssa. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin suolahapolla, kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatil-30 la ja konsentroitiin tyhjiössä. Jäännöstuote uudelleenki- V teytettiin tolueenista, jolloin saatiin 2,71 g (43 %) ot- sikkoyhdistettä, sp. 149 - 150 eC.

IR (KBr): 3200, 3100, 1770, 1660, 1634 cm'1 ^-"MR: 12,89 (br.s, 1H), 7,98 (s, 1H), 2,44 (d, 3H, J=2,2 35 Hz).

24 95378

Valmistus E

4-fluori-5-metoksi-2-bentsoksatsoloni E.1. 6-fluori-5-metyylisalisyylihappo 3-fluori-4-metoksi-l-(metoksimetoksi )bentseenistä 5 saatiin Dl:n tuotteen valmistusmenetelmän mukaisesti ot-sikkoyhdiste: sp. 154 - 155 °C.

IR (Nujol): 3150, 1872, 1698, 1620, 1600 cm-1 ^-"MR: 6,88 (dd, 1H, J«=8,8, 9,5 Hz), 6,85 (dd, 1H, J=2,9 12,5 Hz), 6,75 (ddd, 1H, J-1,5, 2,9, 8,8 Hz), 5,10 (s, 10 2H), 3,85 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).

El:n tuote (7,45 g) syklisoitiin valmistuksen D mukaisesti, jolloin saatiin 7,68 g otsikkoyhdistettä. Uudelleenkiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine: sp. 186 - 188 °C.

15 XR (Nujol): 1768, 1666, 1634, 1530 cm-1 ^-"MR: 12,19 (br.s, 1H), 7,07 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,84 (dd, 1H, J=8,8 8,8 Hz), 3,82 (s, 3H).

Valmistus F

5,7-dimetyyli-2-bentsoksatsoloni 20 Seosta, jossa oli 2-amino-4,6-dimetyylifenolia (6,86 g, 50 mmol) ja ureaa (6,01 g, 100 mmol), kuumennettiin 1 tunti 170 °C:ssa. Tuloksena saatu kiinteä aine liuotettiin jäähdytyksen jälkeen kuumaan etanoliin ja uudelleenkiteytettiin, jolloin saatiin 6,05 g otsikkoyhdis-25 tettä.

Claims

25 95378
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten trisubstituoitujen bentsoksatsolonien ja 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi H\ f1 ,-‘VyV y2/V/^n Y3 jossa
15 R2 on ryhmä, jolla on kaava -(CH2)b - Ar tai -(CH2)„ - Het jossa m on kokonaisluku 1 - 6 ja Ar on fenyyli, joka on 20 mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla radikaalilla joukosta C^-C^-alkyyli, C^-Cj-alkoksi, C1-C3-alkyyli-tio, halogeeni, C^-C^-alkyyliamino tai hydroksyyli; Het on furyyli, tienyyli, pyridyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyranyyli, oksatsolyyli tai indatsolyyli; ja Yx, Y2 ja Y3 25 ovat toisistaan riippumatta vety, C1-C3-alkyyli, halogeeni • · tai Cj-Cj-alkoksi tai trifluorimetyyli; sillä ehdolla, että kaksi symboleista Yx, Y2 ja Y3 on aina muita kuin vetyjä, tunnettu siitä, että aldehydi, jolla on kaava
30 Ar- (CH2 )m_1-CH0 tai Het-iCHj^-CHO, joissa Ar, Het ja m merkitsevät samaa kuin edellä, konden-soidaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa 26 95378 VxV· Y3 H 10 ja saatu imiini pelkistetään, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kondensoinnin nopeuttamiseksi käytetään dehydratoivaa ainetta, ja imiini pelkistetään 15 metallihydridillä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kondensointi suoritetaan lämpötilassa välillä huoneenlämpötila - suunnilleen refluk-soitumislämpötila ajassa noin 1-6 tuntia, ja imiini pel- 20 kistetään metallihydridillä.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste on 6-bentsyyliamino-4-fluori-5-metyyli-2-bentsoksatsolo-ni.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on 6-bentsyyliamino-5-fluori-4-metyyli-2-bentsoksatsoloni.
6. Yhdiste, jolla on kaava
30 Y1
35 Y3 27 95378 jossa R on amino tai nitro ja Yx, Y2 ja Y3 ovat toisistaan riippumatta vety, Cx-C3-alkyyli, C1-C3-alkoksi tai halogeeni; sillä ehdolla, että kaksi ryhmistä Yx, Y2 ja Y3 on aina muita kuin vetyjä. • · · • · i « 95378