DE69009607T2

DE69009607T2 - 4,5,6,7-Tetrasubstituierte Benzoxazolone.

Info

Publication number: DE69009607T2
Application number: DE69009607T
Authority: DE
Inventors: Fumitaka Ito; Takashi Mano; Masami Nakane
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1989-07-20
Filing date: 1990-07-12
Publication date: 1994-09-22
Anticipated expiration: 2010-07-13
Also published as: DE69009607D1; KR930002099B1; KR910002818A; EP0409484A3; IE902630A1; HUT57745A; ZA905677B; IL95085A0; JPH0352875A; EP0409484A2; NZ234583A; NO903230L; AU616608B2; IE63203B1; FI95378B; CA2021421A1; ATE106877T1; IL95085A; AU5919390A; FI95378C

Description

Die Erfindung betrifft bestimmte neue Derivate von 6- Aryl- oder 6-Heteroarylalkylaminobenzoxazolon, die zusätzlich in verschiedener Weise in den 4-, 5- und 7-Stellungen substituiert sind. Diese Verbindungen sind zweifache Inhibitoren für LO (Lipoxygenase)- und CO (Cyclooxygenase)-enzyme und sind geeignet als antiallergische und entzündungshemmende Mittel bei Säugern.
Die Europäische Patentanmeldung (veröffentlicht am 16. Dezember 1987 unter der Nummer 0 249 407) offenbart verwandte Benzoxazolonverbindungen mit einer Aryl- oder Heteroarylalkylaminogruppe in 6-Stellung, die zweifache LO- und CO-Inhibitoren sind.
Die PCT-Patentanmeldung WO 85/01289 beschreibt und beansprucht eine Reihe von Benzoxazolon- und Benzothiazolonderivaten, die zur Behandlung von Entzündungszuständen und Thrombose geeignet sind. Es gibt keine Offenbarung für Arylalkylamino-substituierte Benzoxazolone. Ebenso wird die zweifache Inhibierung von LO und CO für diese Verbindungen des Standes der Technik nicht mitgeteilt.
Die vorliegende Erfindung stellt neue Benzoxazolonverbindungen der Formel bereit:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, worin R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeutet;
R&sub2; eine Gruppe der Formel:
-(CH&sub2;)m-Ar oder -(CH&sub2;)m-Het bedeutet,
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt und Ar Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, (C&sub1;- C&sub3;)-Alkylthio, Halogen, (C&sub1;-C&sub2;)-Alkylamino und Hydroxyl bedeutet; Het ausgewählt ist aus Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyranyl, Oxazolyl und Indazolyl; und Y&sub1;, Y&sub2; und Y&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Halogen, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten; mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Reste Y&sub1;, Y&sub2; und Y&sub3; von Wasserstoff verschieden sind.
"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor oder Brom.
Bevorzugte Verbindungen sind jene, worin R&sub1; Wasserstoff bedeutet.
Innerhalb dieser bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind bevorzugte Werte für Y&sub1;, Y&sub2; und Y&sub3; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl oder Fluor. Bevorzugte Werte für m sind 1, 2 und 3. Bevorzugte Ar-Reste sind gegebenenfalls mit Methyl substituierte Phenylgruppen, am meisten bevorzugt ist unsubstituiertes Phenyl. Bevorzugte "Het"-Gruppen sind Pyridyl oder Pyranyl.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen haben m als 1 und entweder Y&sub1; oder Y&sub3; als Wasserstoff. Innerhalb dieser Gruppe sind, wenn Y Wasserstoff bedeutet, Y&sub2; und Y&sub3; jeweils vorzugsweise Methyl oder Fluor. Wenn Y&sub3; Wasserstoff bedeutet, dann sind Y&sub1; und Y&sub2; jeweils Methyl oder Fluor. Besonders bevorzugte einzelne Verbindungen der Erfindung sind:
6-Benzylamino-4-fluor-5-methyl-2-benzoxazolon, 6- (Tetrahydropyran-3-yl)methylamino-4-fluor-5-methyl-2-benzoxazolon oder 6-Benzylamino-5-fluor-4-methyl-2-benzoxazolon.
Zusätzlich können günstige und bevorzugte Zwischenprodukte der Formeln (III) und (IV) als Zwischenprodukte für günstige und bevorzugte Verbindungen der Formeln (I) dienen.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) sind jene, die von Säuren gebildet werden, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, beispielsweise die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat-, Acetat-, Citrat-, Fumarat-, Gluconat-, Lactat-, Maleat-, Succinat-, Tartrat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat-, Toluolsulfonat- und Formiatsalze.
Die vorliegende Erfindung schließt ein Arzneimittel, umfassend ein pharmazeutisch verträgliches Träger- oder Verdünnungsmittel und eine Verbindung der Formel (I) ein und ein Verfahren zur Behandlung allergischer oder entzündlicher Zustände bei einem Säuger, insbesondere beim Menschen, daß die Verabreichung einer antiallergischen oder einer entzündungshemmenden wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an den Säuger umfaßt.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) können, wie nachstehend in Schema 1 dargestellt, hergestellt werden. Die Zwischenproduktverbindungen der Formel (IV) und (V) in dem Schema sind neue Verbindungen. Diphenylphosphorylazid
In den vorstehenden Formeln sind m, R&sub1;, R&sub2;, Y&sub1;, Y&sub2; und Y&sub3; wie vorstehend definiert. L ist eine leicht austretende Gruppe, wie Cl, Br und I.
Im ersten Schritt wird ein Aminophenol der Formel (II) mit den gewünschten Substituenten Y&sub1;, Y&sub2; und Y&sub3; zu dem entsprechenden Benzoxazolon (III) cyclisiert. Die Cyclisierung wird durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Chlorameisensäuretrichlormethylester (TCF) ausgeführt. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß TCF durch Harnstoff ersetzt werden kann. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Toluol. Wenn Harnstoff verwendet wird, muß die Umsetzung nicht notwendigerweise ein Lösungsmittel erfordern. Die Cyclisierung kann über einen breiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Eine Temperatur von etwa 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ist jedoch bevorzugt, wobei bei der Temperatur die Umsetzung in 1 bis 24 Stunden abgelaufen ist. Die bevorzugten Basen sind Triethylamin, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Das sich ergebende feste Produkt wird durch übliche Verfahren gewonnen und, falls gewünscht, gereinigt.
Ein Salicylat der Formel (II') mit gewünschten Substituenten Y&sub1;, Y&sub2; und Y&sub3; wird ebenfalls wirksam zu dem entsprechenden Benzoxazolon (III) unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Toluol, Benzol und Tetrahydrofuran. Diese Umsetzung erfordert im allgemeinen die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Die Produkte können in üblicher Weise isoliert werden.
Nitrierung von Benzoxazolon (III) mit anschließender Hydrierung liefert Verbindung (V). Die Nitrierung wird typischerweise unter Rühren von (III) in konzentrierter Salpetersäure bei einer Temperatur von 0ºC bis 90ºC ausgeführt. Lösungsmittel, wie Essigsäure, Essigsäureanhydrid und Nitromethan können ebenfalls zusammen mit Salpetersäure verwendet werden. Nach Ablauf der Reaktion kann das Produkt in üblicher Weise gewonnen werden. Nitrobenzoxazolon (IV) wird zu Aminobenzoxazolon (V) durch Hydrieren umgewandelt. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines Edelrnetallkatalysators, wie Palladium (Pd/C) unter Wasserstoffniederdrücken (1 bis 3 Atmosphären) ausgeführt. Die Temperatur ist nicht ausschlaggebend, jedoch ist Umgebungstemperatur bevorzugt. Das Lösungsmittel für die Hydrierung sollte beispielsweise Methanol oder Ethanol sein.
Die Hydrierung führt innerhalb eines Zeitraums von etwa 1 Stunde bis über Nacht zur Vollständigkeit. Das Produkt wird wiederum in üblicher Weise gewonnen, beispielsweise durch Filtrieren, Isolieren und Umkristallisieren.
Die nächsten Schritte (V) bis (VI) schließen eine Iminbildung, gefolgt von Reduktion des Zwischenproduktimins ein. Die Verbindung (V) wird somit mit einem Aldehyd der Formel Ar-(CH&sub2;)m-1-CHO oder Het-(CH&sub2;)m-1-CHO, worin "Ar", "Het" und m wie vorstehend definiert sind, kondensiert. Die Reagenzien werden in äquimolaren Mengen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels in Berührung gebracht. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für beide Reaktionen ist Ethanol. Die Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels können bei der ersten Kondensation angewendet werden. Typische Reaktionszeiten sind eine bis 6 Stunden. Ein wasserentziehendes Mittel kann verwendet werden, um die Kondensation zu beschleunigen, obwohl es gewöhnlich nicht erforderlich ist. Solche wasserentziehenden Mittel sind Molekularsiebe, Magnesiumsulfat, Kaliumhydrogensulfit und Natriumsulfat. Die zweite Reduktion erfordert ein Metallhydrid, vorzugsweise Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumcyanoborhydrid. Das Lösungsmittel für die Reduktion sollte ein protisches alkoholisches Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sein. Die Reaktionstemperatur ist nicht ausschlaggebend und liegt vorzugsweise bei Umgebungstemperatur. Die Reduktion ist in 1 bis 24 Stunden vollständig.
Die Reduktion kann ebenfalls durch katalytische Hydrierung, die katalytische Mengen eines Edelmetalls, wie Pd, Pt, Ni oder Rh verwendet, unter Wasserstoffatmosphäre erfolgen. Übliche Lösungsmittel für diese Reduktion sind Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester und Tetrahydrofuran.
Das Produkt der Formel (VI) kann isoliert und durch übliche Verfahren gereinigt werden, wie Umkristallisieren und Chromatographie.
Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; von Wasserstoff verschieden ist, sind durch weitere Umsetzung von (VI) mit R&sub1;L erhältlich. Ein abweichendes, aber günstiges Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (I), worin R&sub1; Methyl ist, umfaßt die Kondensation von (I) mit Formaldehyd und anschließende Reduktion des in situ erzeugten Immoniumsalzes. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Somit werden Verbindung (I), Formaldehyd und Natriumborhydrid bei einer Temperatur von 0 bis 25ºC in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethanol, vereinigt. Das Produkt kann isoliert und in üblicher Weise gereinigt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel (II) sind entweder bekannte Verbindungen oder können leicht aus handelsüblichen Stoffen durch Standardsynthese hergestellt werden.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der neuen Verbindungen (I) sind leicht durch Inkontaktbringen der Verbindung mit einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure entweder in wässeriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel herstellbar. Das Salz kann dann durch Fällung oder durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen inhibierende Aktivität auf die Wirkung der Cyclooxygenase sowie auf die Wirkung der Lipoxygenase auf. Diese Aktivität wurde demonstriert durch Zellkulturbestimmung unter Verwendung von Zellen aus der Bauchhöhle von Ratten, womit die Wirkung der Verbindungen auf den Metabolismus von Arachidonsäure bestimmt wird.
Bei diesem Test weisen einige bevorzugte Verbindungen geringe IC&sub5;&sub0;-Werte auf, im Bereich von 0,5 bis 30 uMol hinsichtlich sowohl Lipoxygenase- als auch Cyclooxygenasehemmung.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, beide Enzyme zu inhibieren, macht sie geeignet zur Behandlung der Symptome, die durch bei einem Säuger auftretende endogene Metaboliten von Arachidonsäure induziert werden. Die Verbindungen sind daher wertvoll bei der Verhinderung und Behandlung solcher Krankheitszustände, bei denen die Akkumulation des Arachidonsäuremetaboliten der ursächliche Faktor ist, beispielsweise allergischem bronchialem Asthma, Hauterkrankungen, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis und Thrombose. Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann ebenfalls durch den standardisierten Carragen-induzierten Rattenfußödemtest demonstriert werden (C.A. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. III, S. 544, 1962).
Somit sind Verbindungen (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze besonders geeignet bei der Behandlung oder Linderung allergischer oder entzündlicher Zustände beim Menschen.
Für die Behandlung der verschiedenen vorstehend genannten Zustände können die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze an einen Menschen einzeln oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln in einem Arzneimittel gemäß pharmazeutischer Standardpraxis verabreicht werden. Eine Verbindung kann auf zahlreichen üblichen Wegen der Verabreichung, einschließlich oralem, parenteralem Weg und durch Inhalation verabreicht werden. Wenn die Verbindungen oral verabreicht werden, wird der Dosierungsbereich etwa 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag in einzelnen oder verteilten Dosierungen betragen. Wenn parenterale Verabreichung erwünscht ist, kann die wirksame Dosis 0,1 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag betragen. In einigen Fällen mag es erforderlich sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden, da die Dosierungen notwendigerweise gemäß dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten sowie der Schwere der Symptome des Patienten und der Wirkung der einzelnen zu verabreichenden Verbindung schwanken wird.
Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel (I), beispielsweise in Form von Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirupen oder Kapseln oder als wässerige Lösung oder Suspension verabreicht werden. Im Falle von Tabletten zur oralen Verwendung sind üblicherweise verwendete Träger Lactose und Maisstärke und Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, werden üblicherweise zugegeben. Im Falle von Kapseln sind geeignete Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässerige Suspensionen zur oralen Verwendung erwünscht sind, wird der Wirkstoff mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln verdünnt. Falls erwünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugegeben werden. Für intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung werden sterile Lösungen des Wirkstoffs gewöhnlich hergestellt und der pH-Wert der Lösung sollte geeigneterweise eingestellt und gepuffert werden. Für die intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration der Lösung so eingeregelt werden, daß die Zubereitung isotonisch wird.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Selbstverständlich sind die Beispiele jedoch nur erläuternd und die Erfindung ist nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele begrenzt. Kernmagnetische Protonen-Resonanzspektroskopie (NMR) wurde bei 270 MHz gemessen, sofern nicht anders ausgewiesen, für Lösungen in Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-d&sub6;) und die Peakorte werden in ppm (parts per million) feldabwärts von Tetramethylsilan ausgedrückt. Die Peakformen werden wie nachstehend bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; m, Multiplett; b, breit.

Beispiel 1

5-Fluor-4-methyl-6-nitro-2-benzoxazolon

5-Fluor-4-methyl-2-benzoxazolon (Herstellung A, 2,01 g, 12 mMol) wurde mit konzentrierter Salpetersäure (24 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren behandelt. Das Gemisch wurde auf 50ºC erhitzt und das Rühren für 20 Minuten fortgesetzt. Eis und Wasser wurden zu dem Gemisch gegeben und die erhaltenen Feststoffe gesammelt und mit Wasser und anschließend mit Ethanol gewaschen. Das Rohprodukt wurde unter vermindertem Druck getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert unter Erhalt von 1,84 g (72 %) der Titelverbindung: Fp. 194º-196ºC.
IR (Nujol): 1788, 1624, 1546 cm&supmin;¹
¹H-NMR: 12,66 (br.s, 1H), 8,02 (d, 1H, J=5,9 Hz), 2,29 (d, 1H, J=2,2 Hz)
Analyse: Berechnet für C&sub8;H&sub5;O&sub4;N&sub2;F: C 45,29, H 2,38, N 13,21
Gefunden: C 45,39, H 2,41, N 13,31

Beispiele 2-6

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 und ausgehend von den geeigneten 2-Benzoxazolonen wurden die nachstehenden 6-Nitro-2-benzoxazolone hergestellt. Beispiel Nr. IR (cm&supmin;¹) NMR

Beispiel 7

6-Amino-5-fluor-4-methyl-2-benzoxazolon

Ein Gemisch von 1,80 g (8,50 mMol) 5-Fluor-4-methyl- 6-nitro-2-benzoxazolon (Beispiel 1) und 180 mg 5 % Pd/C in Ethanol wurde in einer Paar-Schütter-Apparatur unter 1 Atmosphäre Wasserstoffgas bei Raumtemperatur für 8 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat zum Feststoff eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert zu 1,04 g der Titelverbindung als schwach braunen Feststoff: Fp. 209-212ºC (Zers.)
IR(KBr): 3230, 1804, 1776, 1742 cm&supmin;¹
¹H-NMR: 11,32 (br.s, 1H), 6,55 (d, 1H, J=6,6 Hz), 4,84 (d, 2H, J=5,9 Hz), 2,16 (d, 3H, J=1,5 Hz)
Analyse: Berechnet für C&sub8;H&sub7;O&sub2;N&sub2;F: C 52,75, H 3,87, N 15,38
Gefunden: C 53,05, H 4,13, N 15,27

Beispiele 8-12

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7 und ausgehend von den geeigneten 6-Nitro-2-benzoxazolonen anstelle von 5-Fluor-4-methyl-6-nitro-2-benzoxazolon wurden die nachstehenden verschieden substituierten 6-Amino-2-benzoxazolone hergestellt. Beispiel Nr. Fp. (ºC) IR (cm&supmin;¹) NMR Zers.

Beispiel 13

6-Benzylamino-5-fluor-4-methyl-2-benzoxazolon

Ein Gemisch von 6-Amino-5-fluor-4-methyl-2-benzoxazolon (Beispiel 7, 0,43 g, 2,40 mMol) und Benzaldehyd (0,26 g, 2,40 mMol) in Ethanol (2 ml) wurde für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das ausgefallene Produkt gesammelt und mit kaltem Ethanol gewaschen. Zu einem Gemisch des Niederschlags (0,63 g) und Ethanol (8 ml) wurde portionsweise Natriumborhydrid (300 mg) bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Das Rühren wurde für 15 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässerige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, Eluieren mit Essigsäureethylester/Hexan (1:4 Volumen) unter Erhalt der Titelverbindung (0,56 g). Umkristallisation aus Methanol ergab 0,44 g (68 %) der Titelverbindung als schwach orange Nadeln: Fp. 204-206ºC.
IR(KBr): 3440, 3170, 3100, 3040, 1756, 1656, 1508 cm&supmin;¹
¹H-NMR: 11,02 (br.s, 1H), 7,29 (m, 5H), 7,23 (d, 1H, J=1,5 Hz), 6,41 (t, 1H, J=6,6 Hz), 4,30 (d, 2H, J=5,1 Hz), 2,13 (d, 3H, J=1,5 Hz)
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;O&sub2;N&sub2;F: C 66,17, H 4,81, N 10,29
Gefunden: C 66,08, H 4,86, N 10,23

Beispiele 14-18

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 13 und ausgehend von den geeigneten 6-Amino-2-benzoxazolonen anstelle von 6-Amino-5-fluor-4-methyl-2-benzoxazolon wurden die nachstehenden verschieden substituierten 6-Benzylamino-2- benzoxazolone hergestellt. Beispiel Nr. Fp. (ºc) IR (cm&supmin;¹) NMR

Beispiel 19

4-Fluor-5-methoxy-6-(3-methylbenzylamino)-2-benzoxazolon

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 13 wurde 6-Amino-4- fluor-5-methoxy-2-benzoxazolon (Beispiel 11) mit 3-Tolualdehyd umgesetzt und das erhaltene Produkt mit Natriumborhydrid reduziert unter Erhalt der Titelverbindung: Fp. 160-161ºC.
IR(Nujol): 3240, 1768, 1634, 1520 cm&supmin;¹
¹H-NMR: 11,68 (br.s, 1H), 7,21-7,11 (m, 3H), 7,02 (d, 1H, J=6,6 Hz), 6,30 (d, 1H, J=1,5 Hz), 6,02 (t, 1H, J=6,6 Hz), 4,28 (d, 2H, J=5,9 Hz), 3,78 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

Beispiele 20-22

In der gleichen Weise unter Verwendung der entsprechenden Aldehyde und 6-Amino-4-fluor-5-methyl-2-benzoxazolon in dem Verfahren von Beispiel 13 wurden die nachstehenden Verbindungen bereitgestellt. Beispiel Nr. Fp. (ºc) IR (cm&supmin;¹) NMR freie Base Hydrochlorit (Zers.)

Beispiel 23

4-Fluor-5-methyl[6-[3-(pyridin-3-yl)propyl]amino]-2-benzoxazolon

3-(Pyridin-3-yl)propylaldehyd (15,2 g, 113 mMol) wurde zu einer Lösung von 6-Amino-4-fluor-5-methyl-2-benzoxazolon (17,4 g, 96 mMol) in MeOH (600 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. AcOH (1 ml) wurde zugegeben, gefolgt durch Zugabe von Natriumcyanoborhydrid (8,17 g, 130 mMol). Das Rühren wurde für 5 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde umkristallisiert unter Erhalt der Titelverbindung Fp. : 280ºC (Zers.).
E.A. Ber.: C 63.77% H 5.35% N 13.95%
Gefunden: C 63.94% H 5.46% N 14.01%
IR (Nujol): 3450, 1760, 1660 cm&supmin;¹
1H NMR:
8.46 (1H, d, J=2 Hz), 8.38 (1H, dd, J=5.2 Hz), 7.58-7.62 (1H, m) 7.40 (1H, dd, T=5.5 Hz), 6.45 (1H, S), 3.05-3.01, (2H, m) 2.59-2.66 (2H, m), 2.01 (3H, S), 1.83-1.91 (2H, m).

Beispiel 24

1. 3-Formyl-tetrahydro-2H-pyran

5 % Pd/C (5 g) wurde zu einer Lösung von 3-Formyl- 5,6-dihydro-2H-pyran 1)(95,8 g, 0,81 mMol) in MeOH (200 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch für 15 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert (84-85ºC/36-39 mmHg) unter Erhalt von 3-Formyltetrahydro-2H-pyran (79,4 g, 85 % Ausbeute).
1H NMR: (CDCl&sub3;)
1.59-1.72 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 2H), 2.44-2.54 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H, J=11.7, 6.6 1Hz), 3.97 (dd, 1H, J=11.7, 3,7Hz), 9.72 (s, 1H).
(1) Japan Kokaitokkyo koho 34167584 (1984)

2. 4-Fluor-5-methyl-6-(tetrahydro-2H-pyranyl)methylamino-2-benzoxazolon

3-Formyltetrahydro-2H-pyran (12,9 g, 113 mMol) wurde zu einer Lösung von 6-Amino-4-fluor-5-methyl-2-benzoxazolon (17,4 g, 96 mMol) in MeOH (600 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. AcOH (1 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Zugabe von Natriumcyanoborhydrid (8,17 g, 130 mMol). Das Rühren wurde für 5 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser behandelt. Das Rohprodukt wurde aus EtOH umkristallisiert unter Erhalt der Titelverbindung.
1H NMR: (270 MHz, CDCl&sub3;-TMS) 11.58 (1H, s), 6.40 (1H, s), 4.99-5.03 (1H, m), 3.83 (1H, br.d, J=9 Hz), 3.72 (1H, br.d) J=11 Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 2.86-2.95 (2H,m), 2.00 (3H, s), 1.82-1.86 (1H, m), 1.43-1.61 (4H, m) 1.14-1.25 (1H, m)
IR (Nujol): 3430, 2700, 1780, 1670, 1635 cm&supmin;¹
E.A. Ber.für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;O&sub3;N&sub2;F: C 59.99%, H 6.11%, N 10%
Gefunden: C 59.65%, H 6.37%, N 9.91%
Fp. 165.8-166.2ºC

Herstellung A

5-Fluor-4-methyl-2-benzoxazolon

A.1 4-Fluor-2-nitroanisol

Natriumhydrid 4,59 g (7,64 g als 60 %-ige Mineralöldispersion) wurde in DMF (64 ml) unter Stickstoffatmosphäre suspendiert. Dazu wurde 4-Fluor-2-nitrophenol in 64 ml DMF innerhalb von 30 Minuten bei Raumtemperatur gegeben. Das Rühren wurde für 15 Minuten fortgesetzt. Methyljodid wurde anschließend innerhalb 15 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde weiterhin für 3 Stunden gerührt. Die gebildeten Niederschläge wurden abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und das Filtrat mit Wasser, wässeriger Natriumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen. Diese Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft unter Erhalt von 21,1 g der Titelverbindung: Fp. 60ºC.
IR(KBr): 1527, 1270 cm&supmin;¹
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,61 (dd, 1H, J=2,9, 8,1 Hz), 7,29 (ddd, 1H, J=2,9, 7,3, 8,8 Hz), 7,07 (dd, 1H, J=4,0, 8,8 Hz), 3,95 (s, 3H).

A. 2 2-Amino-4-fluoranisol

Eine Lösung von 20,5 g 4-Fluor-2-nitroanisol in Essigsäureethylester wurde über 5 % Palladiumkohle (2 g) bei Raumtemperatur für 16 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat eingedampft zu 17 g der Titelverbindung als ein braunes Öl.
IR(rein): 3500, 3400, 1624, 1516, 1222 cm&supmin;¹
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6,66 (dd, 1H, J=4,8, 8,8 Hz), 6,43 (dd, 1H, J=2,9, 9,5 Hz), 6,37 (ddd, 1H, J=2,9, 4,0, 8,8, 8,8 Hz), 3,88 (br.s., 3H), 3,81 (s, 3H).

A. 3 2-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-4-fluoranisol

Eine Lösung von 2-Amino-4-fluoranisol (17 g, 120 mMol) in 120 ml Tetrahydrofuran wurde mit Di-tert.-butyldicarbonat (29 g, 132 mMol) vereinigt. Das Gemisch wurde für 50 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Benzol gelöst. Die Benzollösung wurde mit 1 M Zitronensäurelösung und mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Restöl eingedampft. Dieses Öl wurde destilliert zu 23,3 g 2- (N-tert.-Butoxycarbonylamino)-4-fluoranisol als ein farbloses Öl: Sdp. 112-114ºC/0,2 mm Hg.

A. 4 2-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-4-fluor-3-methylanisol

Zu einer gerührten Lösung von 22,6 g (100 mMol) der vorangehenden Verbindung in 400 ml Tetrahydrofuran bei -78ºC wurde tropfenweise eine 1,4 M Lösung von sec.-Butyllithium (171 ml, 240 mMol) unter Stickstoff innerhalb 40 Minuten zugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten bei -78ºC wurde eine Lösung von Methyljodid (14,1 g, 100 mMol) in 150 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Nach Halten des Reaktionsgemisches bei -78ºC wurde es sich auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Rühren wurde für 1,5 Stunden fortgesetzt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Benzol verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab eines viskoses Öl, das durch Vakuumdestillation gereinigt wurde, zu 13,3 g der Titelverbindung als einen Feststoff; Fp. 81-82ºC.
IR(Nujol): 3320, 1740, 1692, 1250 cm&supmin;¹
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6,86 (dd, 1H, J=8,8, 8,8 Hz), 6,64 (dd, 1H, J=4,8, 9,5 Hz), 6,12 (br.s., 1H), 3,80 (s, 3H), 2,18 (d, 3H, J=2,2 Hz), 1,50 (s, 9H).

A. 5 2-Amino-4-fluor-3-methylphenol

Zu einem Gemisch aus Mercaptoethan (56 ml) und Dichlormethan (56 ml) wurde Aluminiumchlorid (22,4 g, 168 mMol) unter Rühren bei 0ºC gegeben. Anschließend wurde zu diesem 2- (N-tert.-Butoxycarbonylamino)-4-fluor-3-methylanisol (12,6 g, 56 mMol) langsam bei Raumtemperatur zugegeben. Das Rühren wurde für 1½ Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eis und Wasser gestoppt und mit 1 N HCl angesäuert. Der organische Stoff wurde mit Essigsäureethylester (3 x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit NaHCO&sub3; und mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt. Umkristallisation aus Chloroform ergab 3,15 der reinen Titelverbindung; Fp. 118-121ºC (Zers.
IR(KBr): 3410, 3330, 3250, 2950, 1590, 1490, 1244 cm&supmin;¹
¹H-NMR: 8,94 (br.s., 1H), 6,46 (dd, 1H, J=5,1, 8,8 Hz), 6,17 (dd, 1H, J=8,8, 8,8 Hz), 4,51 (br.s., 2H), 1,96 (d, 3H, J=2,2 Hz).
Zu einer Lösung von 2-Amino-4-fluor-3-methylphenol (3,00 g, 21 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise Chlorameisensäuretrichlormethylester (TCF, 5 ml, 42 mMol) bei 5ºC unter Rühren gegeben. Das Rühren wurde für 40 Minuten fortgesetzt. Wasser wurde zugegeben, um den Überschuß an TCF zu zerstören. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester verdünnt. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte wurden mit Wasser, wässeriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab ein Rohprodukt, das aus Essigsäureethylester umkristallisiert wurde unter Erhalt von 2,19 g (62 %) des Titelprodukts als einen schwach orangefarbenen Feststoff: Fp. 189º-190ºC.
IR(KBr): 3180, 3130, 1780, 1746, 1460, 1222 cm&supmin;¹
¹H-NMR: 11,89 (br.s., 1H), 7,12 (dd, 1H, J=4,4, 8,8 Hz), 6,87 (dd, 1H, J=8,8, 11,0 Hz), 2,21 (d, 3H, J=1,5 Hz).
Analyse: Berechnet für C&sub8;H&sub6;O&sub2;NF: C 57,49, H 3,62, N 8,38
Gefunden: C 57,56, H 3,55, N 8,51

Herstellung B

5-Fluor-7-methyl-2-benzoxazolon

B. 1 4-Fluor-6-methyl-2-phenylazophenol

Zu einem Gemisch aus Anilin (4,65 g, 50 mMol), konzentrierter Salzsäure (10 ml, 120 mMol) und Wasser (25 ml) wurde eine Lösung von Natriumnitrit (3,5 g, 50 mMol) in Wasser (13 ml) bei 5ºC über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. 4-Fluor-2-methylphenol (6,3 g, 50 mMol) wurde in wässeriger Natriumhydroxidlösung (6 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser gelöst) und mit Eis/Wasser gekühlt. Die frisch hergestellte Benzoldiazoniumlösung wurde langsam zu der vorstehenden Phenollösung innerhalb 20 Minuten unter Rühren zugegeben. Das Rühren wurde für 1 Stunde fortgesetzt. Der erhaltene orange Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Methanol-Wasser ergab orange Nadeln (5,54 g): Fp. 101-102ºC.
IR(KBr): 3080, 2980, 2930, 1480, 1460, 1280, 1264 cm&supmin;¹
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 12,91 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,01 (dd, 1H, J=3,3, 8,4 Hz), 2,32 (s, 3H).

B. 2 2-Amino-4-fluor-6-methylphenol

Ein Gemisch aus 5,75 g (25 mMol) 4-Fluor-6-methyl-2- phenylazophenol (B1) und 1,1 g 5 % Pd/C in Essigsäureethylester wurde in einer Parr-Schüttel-Apparatur unter Wasserstoff bei Raumtemperatur für 17,5 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingeengt, das an Silicagel durch Eluieren mit Hexan-Essigsäureethylester gereinigt wurde unter Erhalt von 3,2 g als einen weißen Feststoff: Fp. 97ºC (Zers.).
IR(KBr): 3400, 2950, 1620, 1500, 1196 cm&supmin;¹
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,40 (br.s., 1H), 6,34 (dd, 2H, J=2,9, 14,7 Hz), 6,31 (dd, 2H, J=2,9, 13,9 Hz), 3,8 (br.s., 2H), 2,20 (s, 3H).
Gemäß dem Verfahren von Herstellung A wurde das Produkt (3,1 g) von B2 cyclisiert unter Erhalt der Titelverbindung: Fp. 210ºC (Zers.)
IR(KBr): 3310, 2950, 2800, 1780, 1550, 1500 cm&supmin;¹
¹H-NMR: 11,73 (br.s., 1H), 6,82 (m, 2H), 2,29 (s, 3H).

Herstellung C

5,7-Difluor-2-benzoxazolon

C. 1 2,4-Difluor-6-nitrophenol

Zu einem Gemisch von Salpetersäure (100 ml) und Essigsäure (100 ml) wurde eine Lösung von 2,4-Difluorphenol (13 g, 100 mMol) in Essigsäure (100 ml) tropfenweise bei -5ºC unter Rühren zugegeben. Das Rühren wurde für 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Erhalt von 11,26 g eines gelben Feststoffes. Das Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet,
¹H-NMR: 11,15 (br.s., 1H), 7,68-7,79 (m, 2H).

C. 2 6-Amino-2,4-difluorphenol

Das Produkt von C. 1 (2,5 g, 14 mMol) wurde über 5 % Pd/C in Ethanol bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat zu einem braunen Feststoff eingeengt. Das Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
1H-NMR: 8,79 (br.s., 1H), 6,18-6,28 (m, 2H), 5,21 (br.s., 2H).
Gemäß dem Verfahren von Herstellung A wurde das Produkt (3,59 g) von C2 cyclisiert unter Erhalt von 5,62 g der Titelverbindung als ein braunes Pulver.
¹H-NMR: 12,48 (br.s., 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H).

Herstellung D

4-Fluor-5-methyl-benzoxazolon

D. 1 6-Fluor-5-methylsalicylsäure

Zu einer gerührten Lösung von 3-Fluor-4-methyl-1- (methoxymethoxy)benzol (7,65 g, 45 mMol) wurde 1,6 M n-Buli in Hexan (34 ml, 54 mMol) tropfenweise unterhalb -65ºC innerhalb 40 Minuten zugegeben. Nach Rühren bei -78ºC für 1,5 Stunden wurde das Kühlbad entfernt und Kohlendioxidgas in die Lösung für 1 Stunde eingeleitet. Methanol (50 ml) und konzentrierte Salzsäure (30 ml) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Anschließend wurde es in Wasser gegossen und der organische Stoff mit Dichlormethan (2 x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit Natriumbicarbonat (3 x) extrahiert. Die wässerigen Extrakte wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der organische Stoff mit Essigsäureethylester extrahiert, Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft unter Erhalt eines weinen Feststoffs (6,71 g, 39,4 mMol): Fp. 145-150ºC.
IR(KBr): 3080, 1660, 1622, 1592, 1480 cm&supmin;¹
¹H-NMR: 7,25 (dd, 1H, J=7,3, 8,8Hz), 6,66 (d, 1H, J=7,3 Hz), 2,12 (d, 3H, J=2,2 Hz).
Ein Gemisch aus 6-Fluor-5-methylsalicylsäure (6,46 g, 38 mMol), Diphenylphosphorylazid (10,5 g, 38 mMol) und Triethylamin (3,85 g, 38 mMol) in Toluol wurde bei 100ºC für 42 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Salzsäure, wässeriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Umkristallisation des Restprodukts aus Toluol ergab 2,71 g (43 %) der Titelverbindung, Fp. 149- 150ºC.
IR(KBr): 3200, 3100, 1770, 1660, 1634 cm&supmin;¹
¹H-NMR: 12,89 (br.s., 1H), 7,98 (s, 1H, 2,44 (d, 3H, 2,2 Hz).

Herstellung E

4-Fluor-5-methoxy-2-benzoxazolon

E. 1 6-Fluor-5-methoxysalicylsäure

Gemäß dem Verfahren zur Herstellung von Produkt D. 1 ergab 3-Fluor-4-methoxy-1-(methoxymethoxy)benzol das Titelprodukt: Fp. 154-155ºC.
IR (Nujol): 3150, 1872, 1698, 1620, 1600 cm&supmin;¹
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6,88 (dd, 1H, J=8,8, 9,5 Hz), 6,85 (dd, 1H, J=2,9, 12,5 Hz), 6,75 (ddd, 11H, J=1,5, 2,9, 8,8 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).
Gemäß dem Verfahren von Herstellung D wurde das Produkt von E. 1 (7,45 g) cyclisiert zu 7,68 g des Titelprodukts. Umkristallisation aus Toluol lieferte einen weißen Feststoff: Fp. 186-188ºC
IR (Nujol): 1768, 1666, 1634, 1530 cm&supmin;¹
¹H-NMR: 12,19 (br.s., 1H), 7,07 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,84 (dd, 1H, J=8,8, 8,8 Hz), 3,82 (s, 3H).

Herstellung F

5,7-Dimethyl-2-benzoxazolon

Ein Gemisch aus 2-Amino-4,6-dimethylphenol (6,86 g, 50 mMol) und Harnstoff (6,01, 100 mMol) wurde für 1 Stunde auf 170ºC erhitzt. Nach Kühlen wurde der erhaltene Feststoff in heißem Ethanol gelöst und umkristallisiert unter Erhalt von 6,05 g der Titelverbindung.

Claims

1. Verbindung der Formel:

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, worin R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeutet;

R&sub2; eine Gruppe der Formel:

-(CH&sub2;)m-Ar oder -(CH&sub2;)m-Het bedeutet,

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt und Ar Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, (C&sub1;- C&sub3;)-Alkylthio, Halogen, (C&sub1;-C&sub2;)-Alkylamino und Hydroxyl bedeutet; Het ausgewählt ist aus Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyranyl, Oxazolyl und Indazolyl; und Y&sub1;, Y&sub2; und Y&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Halogen, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten; mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Reste Y&sub1;, Y&sub2; und Y&sub3; von Wasserstoff verschieden sind.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei (a) Y&sub1;, Y&sub2; und Y&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl oder Fluor darstellen, (b) m 1, 2 oder 3 ist, (c) Ar Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Methyl, bedeutet und (d) Het Pyridyl oder Pyranyl ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei m 1 ist.

4. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R&sub1; H bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y&sub1; Wasserstoff bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei Y&sub2; und Y&sub3; jeweils Methyl oder Fluor darstellen.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Benzylamino- 4-fluor-5-methyl-2-benzoxazolon, 6-Benzylamino-5-fluor-4-methyl-2-benzoxazolon oder 6-(Tetrahydropyran-3-yl)methylamino- 4-fluor-5-methyl-2-benzoxazolon.

8. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der vorangehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und ein pharmazeutisch verträgliches Träger- oder Verdünnungsmittel.

9. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon zur Verwendung als Arzneimittel.

10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von allergischen oder entzündlichen Zuständen.

11. Verbindung der Formel:

worin R Amino oder Nitro bedeutet und Y&sub1;, Y&sub2; und Y&sub3; jeweils unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl oder Halogen darstellen; mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Reste Y&sub1;, Y&sub2; und Y&sub3; von Wasserstoff verschieden sind.