PT94750A

PT94750A - Processo para a preparacao de benzoxazolonas 4,5,6,7-tetra-substituidas

Info

Publication number: PT94750A
Application number: PT94750A
Authority: PT
Inventors: Masami Nakane; Takashi Mano; Fumitaka Ito
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-07-20
Filing date: 1990-07-18
Publication date: 1991-03-20
Also published as: CA2021421A1; DE69009607T2; AU5919390A; IE63203B1; EP0409484A2; ATE106877T1; IL95085A0; JPH0352875A; DK0409484T3; NO903230L; NO903230D0; JPH0678327B2; FI95378B; IL95085A; FI95378C; HU206101B; DE69009607D1; HUT57745A; ES2055332T3; IE902630A1

Description

0 presente invento diz respeito a certos novos derivados de 6-aril- ou. 6- he t e r oa r i - a I q u i 1 am i noben z ο κ a z o 1 on a 3 e eles são ainda substituídos de maneira variável nas posições 4? 5 e 7» Estes compostas são inbidores duplos das enzimas LD (liposíigena-se) a CO íciclooKigenase)5 e são úteis como agentes anti-alérgi-cos e anti-inflamatórios em seres mamíferos. 0 pedido de patente Europeia (publicado em ié de Dezembro de 1987, sob o No. ® 249 4€>7> por Kitaura divulga os compostos benzoxalona relacionados tendo um grupona posição ò9 os quais são inibidores duais LO e CO.

No Pedido da Patente PCT WO 85/Θ1289 descrevem-se e reivindicam-se um número de derivados benzoKãlona e benzotiazolo— na os quais são úteis no tratamento de condições inflamatórias e tromboses. Não há nenhuma divulgação de quaisquer sr i I s. Iquil— -amino substituídas. Também? a inibição dupla dos LO e CO não é assinalada nestes compostos anteriores da arte. Q presente invento fornece compostos hensoxasolona de fórmulas

(I) .. \ ' '·< ou um seu sal ácido de adição farmaceuiicamente aceitável em que R1 é hidrogénio ou alquilji é um grupo de fórmula - C CH„)m - Ar ou - (CH„)m - Het <d £ em que m ê um inteiro de 1 a 6 e Ar é fenilo opcionalmente substituída por um ou mais radicais ssleccionados entre - C-») alquil, (Cj ~ C^> alcoxi, <C* ~ C^.) alquiltio, halo, (Cj - C^> slquilamino ou hídroxilop Het ser seleccionado entre furilo, iienilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, piranilo, oxasolilo ou indasolilo; e Y1 , Y^s e Y^ são cada um indspendente-mente hidrogénios <0^ — CL,) alquil, halo ou <0^ - CT> alcoxi ou t r i f 1 uo rorn-e t i 1 o 5 com a condição de que pelo menos dois de Y, , e Y_, são outros X <£> w além do hidrogénio» "Halo" significa flúor, cloro ou bromo»

Os compostos preferidos são aqueles em que ê hidrogénio»

Dentro deste grupo preferido de compostos5 os valores preferidos para Yj, Y7 e Y-» são cada um independentemente hidro-qénio, <C» - C^> alquil ou fluor» Qs valores preferidos para ffl são 1, 2 e 3« Os valores dos radicais Ar preferidas slo fenilo opcionalmente substituído com metilo, mais preferivelmente fenilo não substituído» Os “Het*5 preferidos são piridilo e piranilo»

Os compostos mais preferidos tem m como 1 e ou ou Y-? como hidrogénio» Dentro deste grupo, quando Y1 é hidrogénio, V-. s Y3 são cada um de preferencia metilo ou fluor» Quando Y3 ê s hidrogénio, Y1 e Y.., são cada um de preferencia metilo ou fluor. Os compostos individuais especialmente preferidos deste invento sãos 6” (Tetra-hidropiran-3-i 1) meti lamino-4-f Iuoro-5-meti 1-2-ben-zaxazolonas 6-Benz i1amino-4-f1uaro-5-meti1-2-benzoxazolona; e 6-Ben z i 1 ami n o-5- f 1 uorο-4-met i 1 -2- ben zoxazolona.

Adicionalmente, os intermediários favorecidos e preferidos de fórmulas (III) e (IV) podem servir como intermediários para os compostos favorecidos e preferidos de fórmula (I).

Os sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (15 são as formados a partir de ácidas os quais formam sais ácidos de adição não tóKicos, por enemplo os sais hidrocloreto, bidrobrometo, sulfata ou bisulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, citrato, fumarato, gluconeto, lactato, maleato, succinato, tartarato, metanosulfonato, benzeno sulfonato e tolueno sulfonato e formato» 0 presente invento inclui uma composição farmacêutica compreendendo um suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável e um composta de fórmula <I), e um método para o tratamento de uma condição alérgica ou inflamatória num mamífero, em especial o homem, o qual compreende a admnistração ao referida mamifero de uma quantidade efectiva anti alérgica ou anti inflamatória de um composto de fórmula (I).

Também englobado no presente invento está um método de inibição da acção da lipoxigenase bem como a acção da

cicloxigenase num mamífero? o qual compreende a dmnistração a lai mamífero de uma quantidade inibidora de lipoxigenase a cicloxi-genase de um composto de fórmula CD»

Descrição Detalhada do Invento

Os novos compostos de fórmula (D podem ser preparados como se mostra a seguir no esquema 1» Os compostos intermediários de fórmulas (IV) e CV) são os novos compostos»

Γ' J S ? * saida fác são 15 • n 11

e Y-, o como C*

Mas fórmulas anteriores? m? como antes definidos» L é um grupo de Br? I. o

Ma primeira etapa um aminofenol de fórmula CID contendo os susbstituintes desejados Y1 ? Y-, e Y·^ é ciclizado na benso-xazolona correspondente (III). A ciclizaçSo é efectuada por reacção do composto de fórmula (II) com cloroformato de tricloro-metilo (TCF). Como será aparente para um especialista da arte?

TCF pode sar substiiuido por ureia. Os solventes apropriados para esta reacção incluem acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, s tolueno. Quando empregamos a ureia, a reacção não precisa necessáriamente dum solvente. A ciclizaçSo pode ser efectuada ao longo de uma grande gama de temperaturas. No entanto, prefere—se uma temperatura de cerca de %°C até à temperatura de refluxo do solvente, a cuja temperatura a reacção fica completa em 1 a 24 horas. Pode ser necessária uma base para facilitar esta ciclização. fts bases preferidas são a trietilamina, etóxido de sódio, hidreto de sódio, carbonato de sódio e carbonato de potássio» 0 produto sólido resultante é isolado por métodos convencionais e purificado, se o desejarmos, 0 salicilato de fórmula (II') contendo so substituint.es desejados Y,, Y_ e Y_ são também eficazmente convertidos na correspondente henzoxazolona CHI) utilizando difenilfosforil—azi-da. Solventes adequados para esta reacção incluem tolueno, xileno, benzeno e tetra-hidrofurano» Esta reacção requer geral-mente a temperatura de refluxo do solvente. 0 produto pode ser isolado de uma maneira convencional, A nitração de benzoxazolona (III) seguida por hidroge-nação fornece o composto (V). A nltração é tipicamente efectuada por agitação CIII) em ácido nitrico concentrado a uma temperatura de €í°C a 9€>°C» Podemos também usar em conjunto com o ácido nitrico solventes tais como, ácido acético, anídrido acética e nitrometano* Após completação da reacção, o produto é recolhido por métodos padrão. A nitrabenzoxazolona <IV) é a seguir convertida na aminobenzoxazolona (V) por hidrogenação» Esta hidrogena-çlo ê efectuada na presença de um cataiizador de metal nobre tal como paládio (Pd/c) com baixas pressões- de hidrogénio (la 3 atm). A temperatura não é critica mas é de preferencia a temperatura ambiente. 0 solvente para a hidrogenação deve ser, por

X exemplo* metanol ou. etanol. A hidrogenação prossegue até comple-tação em cerca de uma hora até toda a noite» 0 produto è de novo recuperado convencionalmente* e = g, por filtração* isolamento e rec r i s ta1i z aç ão» A etapa seguinte CV) a CV 1) envolve uma formação de imina seguida por redução do intermediário imina. Assim* o composto (V) ê condensado com um aldeido de fórmula Ar-(CH„)

2 ui X -CHO ou Het-ÍCH^) .-CHO onde "Ar", "Het" s m são como antes d. m— 1 definidos» Os reagentes são pçsstos em contacto em quantidades equimolares na presença de um solvente apropriado» Um solvente preferido para ambas as reacçSes é o etanol» Na primeira condensação podemos usar temperaturas de cerca da temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente» Os tempos de reacção tipicos slo de i a ó horas» Podemos usar um agente de desidratação para acelerar a condensação* embora não seja normalmente necessário» Tais agentes de desidratação incluem peneiros moleculares* sulfato de magnésio* hidrogenosulfito de potássio e sulfato de sódio» A segunda redução exige um hidreto metálico* de preferencia, borohidreta de sódio* cinoborohidreta de sódio ou cinoborohidreto de litio» 0 solvente para esta redução deve ser um solvente alcoólico prótico* e„g. metanol* etanol ou isopro-pano 1 » A temperatura da reácçSo não é critica e á de preferencia a temperatura ambiente. A redução fica completa ente 1 a 24 horas» Esta reduçação pode também ser efectuada por hidrogenação catalítica* a qual emprega uma quantidade catalítica de metais nobres tais como Pd* Pt, Ni ou Rh* sob hidrogénio atmosférico» Solventes comuns para esta redução incluem metanol* etanol* acetato de etilo* e tetra-hidrofurano» O produto de fórmula (VI) pode ser isolada e purificado por processos convencionais* tal como recristalização ou cromato-grafia»

Os compostos de fórmula (I) em que é outro além do hidrogénio são obtidos por reacção adicional de <VI) com R«L» Um processo alternativo mas não favorecido para a preparação de compostos íl) em que R1 é o metilo compreende a condensação de (I) com formaldeido e redução subsequente do sal amónio gerado in situ- Um agente preferido para a redução é o borohidreto de sódio» Assim o composto íl), formaldeido e borohidreto de sódio combinam-se a uma temperatura entre €> e 25°C num solvente tal como etanol» 0 produto pode ser isolado e purificado canvencio-nalmente»

Os materiais de partida de fórmula íll) ou são compostos conhecidos ou são facilmente pre-parados a partir de materiais comercialmente disponíveis por sintese padrão»

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos novos compostos (I) do presente invento são prontamente preparados por contacto do referido composto com uma quantidade estequiométrica de um ácido minerai ou orgânico apropriado quer em solução aquosa quer em solvente orgânico aprpriado» 0 sal pode ser a seguir obtido por precipitação ou. por evaporação do solvente»

Os coflipostas deste invento possuem actividade inibidora na acção da cicloxigenase bem como na seção da lipoxigenase. Esta. actividade tem sido demonstrada através de um ensaio que usa células residentes da cavidade peritoneal do rato o que determina o efeito dos referidos compostos sobre o metabolismo do ácido araquidónico»

Neste teste alguns compostos preferidos indicam valores IC5Ô baixos, na gama de θ,5 a 3® μΚ, em relação a ambos os inibidores lipoKigenase/cicloxigenase» A capacidade dos compostos do presente invento para inibir ambas as enzimas torna-os úteis no controla de sintomas induzidos pelos metabolitos endógenos provenientes de ácido araquidónico num ser mamífero. Os compostos são portanto valiosos na prevenção e tratamento de tais estados de doença nos quais acumulação dos referidos metabóiitos de ácido araquidónico é o factor causativo, i.e, asma bronquica alérgica, desordens da pele, artrite reumatóide, osteoartrite, e trombose. A actividads dos compostos deste invento pode também ser demonstrada no teste padrão do edema do pé do rato induzido por csrragenins (C. A. Winter et al.s Proc. Soe» Εκρ, Biol. III, p544, 1962).

Assim, os compostos Cl) e os seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis são de uso particular no tratamento ou alivio de condiçSes alérgicas ou inflamatórias num ser humano.

Para o tratamento de várias condições acima descritas, os compostos de fórmula Π) e os seus sais farmacsuticamente aceitáveis podem ser admnistrados a um ser humano quer sós, ou, de preferencia5 em combinação com suportes ou diluentes farmaceti-ticamente aceitáveis numa composição farmacêuticas de acordo com a prática farmacêutica padrão. Um composto pode ser admnistrado por uma variedade de vias de administração convencionais, incluindo a oralj parenteral e por inalação. Quando os compostos são administrados oralmerste, a gama de dosagem será de cerca de 0,1 a Q mg/kg de peso do corpo do indivíduo a ser tratado por dia5 de preferencia de cerca de Θ,Ι a 1,0 mg/kg por dia em doses únicas ou divididas. Se for desejad um administração parentérica, então uma dose eficaz será de desde 0,1 a 1,0 mg/kg de peso do corpo do indivíduo a ser tratado or dia. Nalguns casos pode ser necessário usar dosagens fora destes limites, uma vez que a dosagem variará necsssáriamente de acordo co® a idade, peso e resposta do doente

individual bem como da severidade dos sintomas do doente e da potência do composto particular a ser admnistrado.

Para admnistração oral, os compostos de fórmula (I) podem ser admnistrados, por exemplo, na forma de pastilhas, pós, rebuçados, xaropes ou cápsulas, ou. na forma de uma solução ou suspensão aquosa. No caso de pastilhas para uso oral, os suportes que são vulgarmente usados incluem lactose e amido de milho, e juntamos agentes luforificantes, tal como estearato de magnésio. No caso de cápsulas, os diluentes úteis são a lactose e amido de milho seco. Quando são necessárias suspensões aquosas para uso oral, o ingrediente activo junta-se com agentes emulsionantes e de suspensão. Se o desejarmos, podemos juntar certos agentes de adoçamento e/ou fragrantes. Para uso intramuscular, intraperito-neal, subcutâneo e intravenoso, preparamos normalmente soluções-estéreis do ingrediente activo, e o pH das soluções deve ser apropriadamente ajustado e tamponado, Para uso intravenoso, a concentração total do soluto deve ser controlada para tornar a preparação isotónica. O presente invento é ilustrado com os Exemplas seguintes. No entanto, deverá compreender-se que o invento não está limitado aos detalhes específicos destes exemplos. 0 espectro de ressonância magnética nuclear protónica (NMR) foi medida a 27© MHz a menos que indicado de outro modo para soluções em perdeuterodimetil-sulfóxido (DMSO-d^) e as posições dos picos são expressas em partes por milhão (ppm) a para campas mais baixos a partir do tetrametilsilano. A forma dos picos é designado como se segues s, singeleto? d, dupletof t, tripletoj m, muitipleto; b, largo.

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Exemplo 1 5--F1 uo r~4~me t i 1 - 6-n i t r o-2- ben z d k a z o i on a

Tratamos 5-f luor-4--metil-2~benzoxazalana (Preparação A, 2.,01 g, 12 HiiísO 1 ss) com ácido nitrico concentrado (24 ml) á temperatura ambiente sob agitação» A mistura foi aquecida a 50*C b a agitação continuou durante 20 minutos» Juntamos gelo e água à mistura e os sólidos resultantes foram recolhidos, e lavados com água e a seguir com etanol». 0 produto em bruto foi seco sob pressão reduzida e recristalizado a partir de etanol para obtermos 15 84 g (72%) do composto em ti tu. los m«p« 194* - 196°C« IR (Nujol) s 17 a8 5 1624, -1 1346 cm 1H NMR s 12 , 66 (br»s. , 1H), 8,0 (d , 1H, J = Hz í, 9 9Q / H J. SJ Δ.. t t ϋ , 1H, J = 2 I Hz) Análise s Ca led « para 5 c, 45329ρ H, N, 13 ,21 = Ob ser v âcá b. s C, 45,39? 1H 5 2,41p N, 1 Exemplos 2 : —* henzoxazo-

Empregando o processo do Exemplo 1 s partindo das 2-benzoxazolonas apropriadas, preparamos as 6~nitro—2· lonas seguintes»

1 \ Y. Xi 0 * ExemploNo, *1 h h ι&· p · IR (cm*1) NMR 2 CH3 F H 214-216 3250, 1750, 1630, 1540» 1480 12.39 (br.s., 1H), 7.24 (d, 1H, J-9.5 Hz), 2.36 3H) 3 F F H 9.83 (br^ ., 1H), 6.94 (dd, 1H, >10 2 Hz) 4 Η ch3 f 182-184 3280, 1800, 1764, 1660, 1540 12.89 (br,s ,» 1H), 7.98 (s 1H), 2.44 (d, 3H, >2.2 Hz) 5 Η ch3o f 156-158 1760, 1660, 1550 12.95 Cs, 1H), 7.91 (d, 2H, >1.6 Hz), 3.97 's 3H) 6 ch3 ch3 h

Exemplo 7 ά-Aminp—5—fluor~4-metil~2"bensoKasplQna

Agitamos uma mistura de í,S© g <3,5© mmoles) de 5-fluor--4“metil-6-nitro~2—bensoKazolona (Exemplo 1) e 180 mg de 5% de Pd/c em etanol, num agitador Parr sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso à temperatura ambiente durante 8 horas» A mistura reagente foi filtrada,, através de celite e o filtrado evaporado até obtermos sólidos» 0 produto em bruto foi recristalizado a partir de metanol para obtermos 1,©4 g do composto em titulo na forma de sólidos castanhos claros: m«p« 209° - 212°C (dec)» IR <KBr) s 3230., 18Θ4? 1776, 1724 cm*1 1H NMR s íi532 ífar.s» 5 1H)? ó,55 Cd, 1H, J ~ 6,6 Hz>, 4584 íd5 2H, J ~ 5,9 Hz), 2,ló <d, 3H, J = 1,5 Hz)

Análise s Calcd. paira li / jl» Λ·* * Γ 75 5 H 5 O 3 0 / p N, 15,38. Observada s C, S3,05j U dk IX* Π J *T 5 Λ -mf· 5 N,

Empregando o processo do Exemplo 7 e agitando com as apropriadas ò-nitro--2~benzoxazolonás5 em ve2 5~f luor-4-nsetil--ó-nitro~2-benzoKazolona, preparamos as ó-amino—2-benzoxazolonas seguintes variadamente substituídas»

-J

IR (cm"1) . Ejemplcíío. Y^ Yj Y^ m.p.(*c) 8 9 10 11 12

NKR ch3 F H F F H H CH3 F H CH30 F ch3 ch3 H 215-216 3210, 1790, 1770, 1746, 1662, 1480, 11.12 (br.s., 1H), 6.72 (d, 1H, J-9.5 Hz), 4.67 (d, 2H, J-5.9 Hz), 2.11 (S, 3H) 9 3150, 1850, 1815, 1750, 11.56 (br.s.,1H), 6.80 (dd, 1H, J-10.2 Hz), 5.00 (S, 2H) 179-182 (dec) 3450, 3170, 1780, 1670, 1634 180-183 3470, 3360, 3200, 3120, 1884, 1854, 1740, 1660, 11.66 (br.s., 1H), 6.46 (d, 1H, J*1.5 Hz), 5.04 (S, 2H), 3.72 (S, 3H) 212(dec) 3470, 3390, 3200, 1770, 1650, 1630 10.94 (br.s., 1H), 6.56 (S, 1H), 4.42 (br.s., 2H), 2.08 (S, 3H), 2.07 (S, 3H) \ -Ν %

Exemplo 15 à-Benzilamino-S-fluo?— -meti 1--2--benzQxazolona

Uma mistura de é-amino-S—fluor~4-metil—2-benzoxazolona (Exemplo 7, 0,43 g, 2,40 etmoles) e benzaldeido <$,26 g, 2,40 mmoles) em etanol Í2 ml) foi refluxada durante 2,5 horas» Após arrefecimento, o produto precipitado foi recolhido e lavado com etanol frio» A uma mistura do precipitado (0,63 g> e etanol (8 ml) juntamos porções de horohidreto de sódio <300 mg) à temperatura ambiente sob agitação» A agitação continuou durante 15 horas» A mistura reagente foi diluida com acetato de etilo e lavada com água» A fase aquosa foi extraida duas vezes com acetato de etilo» 0 conjunto dos extractos de acetato de etilo foi seco sobre sulfato de sódio e evaporado à secura» 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel, eluindo com acetato de etilo/hexano <ls4 em volume) para obtermos o composto em titulo <0,50 g)» A recristalizaçlo a partir de metanol originou o, 44 g (68%) do composto em titulo na forma de agulhas laranja pálidos m»p» 204 - 206°C« IR (KBr)s 1H NMR :

Análise s 3440, 317Θ, 3100, 3Θ4Φ, 1756, 1656, 1508 cm”1 11.30 íbr.s», 1H), 7,29 im, 5H>, 7,23 Cd, 1H, J = 1,5 Hz), 6,41 <t, 1H, J = 6,6 Hz), 4.30 <d, 2H, ϋ = 5,1 Hz>» 2,13 <d, 3H, J = 1,5 Hz)»

Calcd» para s C, 66,17? H, 4,81? 1ϋ iv à- N, 10,29»

Observada s C, óò,08j Η, 4,86p N, 10,23» 18

Exemplos 14

Empregando o processo do Exemplo 13 s agitandc apropriadas ó~n.11ro-2-heηzq>;asolonas ? em vez de à-afiiincH ~4-metil-2~beri20Kazolona5 preparamos as é-benziiamino-2-zolonas seguintes variadamente substituídas» 3 com :<—fluor -benzox

ÍB IA CH3 F Η 144 15 F F Η 175-176 16 H CH3 F 184-185 3230, 1730, 11.31 (br.s., 1H), 1635, 1450 7.30 (m, 5H), 6.70 (d, 1H, J=11.0 Hz), A.89 (t, 1H, J=6.80 Hz) 3620, 3300, 11.6A (br.s, 1H), 1800, 1763 7.29-7.17 (m, 5H), 6.78 (dd, 1H, J=10, 2 Hz), 5.61-5.50 (m, 1H), A.31 (d, 2H, J=6 Hz) 3A80, 3190, 11.56 (br.s., 1H), 3120, 1765, 7.37-7.17 (m, 5H), 1628 6.22 (S, 1H), 5.85 (t, 1H, J=5.9 Hz), A.34 (d, 2H, J= 4.0 Hz), 2.1 (d, 3H, J-2.2 Hz)

17 H CH 0 F 18 ch3 CH3 H 194-196 3150, 2650, 2600, 2550, 2470, 1780, 1620 11.88 (br.s), 7.39-7.32 (α, 5H), 6.85 (S, 1H), 4.43 (S, 1H), 4.43 (S, 2H), 3.70 (br.s., 1H) - 19

Exemplo 19 2~henzDi<azQiona 4-F1uorQ-5-metQKi-&-< 5~mgti1ben £ i1amino)

Seguindo o processo do Exemplo 13, a ò-amino-5-fluor-~5-ffletoxi-2“benzoKaeolQna (Exemplo 11) reagiu com 3—tolualdeido e o produto resultante foi reduzido com borohidreto de sódio para obtermos o composto em títulos m»p = 16© - 161 °C* IR (Nujol) 5 3240, 1768, 1634, 152© cm”1 1H NMR s 11,68 Cbr»s« , 1H), 7,21-7,11 (m, 3H>, 7,01 í d, 1H , J = 6,6 Hz), 6,3© íd, 1H, J = 1,5

Hz), 2H, 6,02 (t, 1U *? ~- X1 i g iJ — L· i;. W Hz), 4,28 <d, C.4 i! 5,9 Hz > , "7 70 / C ·»»* IJ / Cí wf ts TI 5 \ òn ; <t ^2 n >l» / K Ο α 3H)»

Exeinolos 2© - 22

De maneira análoga empregando os aldeidos apropriados e 6—amino-4—fluor-5-metil-2-benzoxazolona no processo do Exemplo 13 obtemos os compostos seguintes»

20 Free 192-193 base 3440, 1766, 11.55 (br.s., 1H), 1666, 1632, 7.21-7.11 (m, 3H), 1608 7.02 (d, 1H, J=6.6 Hz), 6.21 (S, 1H), 5.81 (t, 1H, J=6.2 Hz), 4.29 (d, 2H, J=4.5 Hz), 2.28 (S, 3H), 2.07 (d, 3H, J=2,2 Hz)

CHj 21 Hydrochlorât· 183-199 2730, 1814, 11.67 (br.t., 1H), (dec) 1796, 1662, 7.22-7.13 (·. 3H). 1634, 1588 7.04 (d, 1H, J-7.3 Hz), 6.31 (S, 1H), 4.30 (S, 2H), 2.27 (S, 3H), 2.09 (d. 3H, J-2.2 Hz) 11 /=r\ 232-233 3460, 1810, 11.60 (br.·., 1B), 1770, 1668, 8.58 (d, 1H, 1638, 1602, J-1.5 Hz), 8.42 (dd - 1584, 1520 1H, J-1.5, 4.9 Hz), 7.74 (ddd, 1H, J-1.5, 1.5, 7.8 Bz) 7.33 (dd, 1H, J-4.9 7.8 Bz), 6.31 (S, IR), 5.88 (t, 1H, 5.9 Bz), 4.37 (d, 2B, J-5.9 Hz), 2.07 (d, 3H, J-2.2 Bz) \ t-??emplo 25 \ 4--F1 uor-S-mati i~Là~i5~(uiridin 11) propi. 13 aminu 3—2-ben ^ oxaza 1 ona

Juntamos aldeido de 3-(piridin-3-il)propilo (15,2 g, 113 mraol) a uma solução de é-amino-4-f luDr-5“-iííStii-2~benzoxazolo~ na <17,4 g, 96 mmal) em MeOH (&&Θ ml). A mistura foi agitada durante 1 hora è temperatura ambienteπ Juntamos AcOH Cl ml), seguido pela adição de çianoborohidreto de sódio ÍS,17 g, 130 mmol). A agitação continuou durante 5 horas» A mistura reagente foi concentrada in vacuo, e o residuo foi tratado com água» 0 precipitado resultante foi recolhido e lavado com água. Este produto em bruto foi recristalizado, para obtermos o compostos em titu1d m«p. 2S0 °C Cdec.í» E.A. ! IR CNujoDs 1H NMRs

Calcd.: Observada 3450, C 63,77% C 63,94% H 5,35% H 5,46% N 13,95% N 14,01% O tf TU 7-,58 1760, 1660 cm “ IH, d, J = 2 Hz ), 8,38 <1H, dd, J « 5,2 Hz), 7,62 < 1H, ín) , 7,4-0 <1H, dd. T = 5,5 Hz), 6,45 , 3,05 ·- 3,01 ( 2H, m), 2,59 — 2,66 (2H, m), 3H, S) , 1 , CS-»* — 1,91 C2H, ffl), 24

Exemplo 1» 5-Formil-tetrahidro-2H-oirana

Juntamos 5% de Pd, /0 C5 q> a uma solução de 3-formil-1) 1 -5,6-dihid.ro-2H-pxrano <95,8 g, Θ581 mal) em MeOH <20€i ml) è temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 15 horas sob uma atmosfera de hidrogénio, 0 catalisador foi filtrada, e o solvente foi removido in vacuo. 0 óleo resultante foi destilado

-X X . ' . ί sob pressão reduzida í84-85 °C/36--39 mmHg) para obtermos 3-for m.il-tetrahidro“2H-pxrãno <79,4 g, rendimento de 85%). 1H NHRs (CDCl-r) i 559-í ,72 <m, 2H), 1.,82-1:,98 ím, 2H), 2,44-2,54 ím,lH>, 3,52-3,61 íffi, 1H), 3,88-3,74 (m, 1H), 3,82 <dd, 1H, J * 11,7, 6,6 Hz), 3,97 Cdd, 1H, J = 11,7, 3,7 Hz), 9,72 ís, 1H). 1)

Japan Kokaitokkyo koho 84187584 (1984) 2, 4-Fluor~5--meti 1 -6-(tetrahidrn-2H-~oirani 1 )meti 1 amino--5—ben zo;<al ona sara «

Juntamos 3-formiltetrahitíro-2H-pirsno <12,9 g, 113 mmol) a uma solução de 6-amino-4-fluoro-5—metii—2-benzoxalon& <17,4 g, 96 mmol) em MeOH <6m ml), A mistura foi agitada durante 1 hora á temperatura ambiente. Juntamos AcOH i 1 ml), seguido por uma adição de cianoborobidreto de sódio <8,17 g? 130 mmol). A agitação continuou durante 5 horas, A mistura reagente foi concentrado in vacuo, e o resíduo foi tratado com água, Este produto em bruto foi recristalizado a partir de EtOH, obtermos o composto em titulo.

iH NMRs (27Θ MHz, CDCl^-TMS) 11,58 í1H, s), 654© (IH, s>, 4,99-5,03 ÍÍH, m>, 3,83 (IH, br»d, ã ~ 9 Hz), 3,72 (IH, br«d, J = li Hz), 3,09 - 3,20 (iH, m), 2,86 - 2,95 (2H, m), 2,0Θ (3H, s), 1,82-1,86 í IH, m), í ,43 - i ,61 Í4H, m> , 1,14-1,25 (IH, m> a IR (Nujol)s 3430, 2700, 1780, 1635 cm 1 E.A.

Calcd. para C14Hl703M2Fs Observadas C 59,997», H 6,11%, C 59,657«, H 6,377« N 10% N 9,91%

mps 165,8 - 166,2 °C

Preparação ft 5-Fluor-4-metil-2-benzQ>íazolona A« 1 4-F l upr-'2-ni troanisol

Suspendemos 4,59 g de hidreta de sódio (7,64 g na forma de dispersão a 6©% em óleo mineral) em BMF (64 ml) sob uma atmosfera de azoto= A este juntamos 4-fluor—2-nitrofenol em 64 ml de DHF durante 30 minutos è temperatura ambiente» A agitação continuou, durante 15 minutos» Juntamos a seguir iodeto de metilo durante 15 minutos» A mistura foi adicionalmente agitada durante 3 horas» Os precipitados que se formaram foram filtrados e o filtrado foi evaporado à secura» 0 residuo foi dissolvido em benseno e o filtrado foi lavado com água, hidróxido de sódio aquoso e água salgada. Esta solução foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada para obtermos 21,1 g do composto em titulas m..p» 60°C» h. >

1H, J = 2.,9, 7,3, 8,8 Hz>, 7,®7 (dd, 1H, J = 4?®, 8,8 Hz)5 3,95 (S? 3H> A»2 -· 2-fttnino-4-fluproanisol

Uma solução de 2®s5 g de 4-fluor—2-nitroanisol em acetato de et.il o foi hidrogenada sobre 5% de paládio em carbono (2 g) á temperatura ambiente durante 16 horas» 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado evaporado para obtermos 17 g do composto em titulo na. forma de um óleo castanho»

IRísimplesls 35®®, 34®®, 1624, 1222 cm~J NMRCCDC1> s 6,66 (dd, 1H, d = 4,8, 8,8 Hz), 6,43 ídd? 1H, J = 2,9, 9,5 Hz), 6,37 Cddd, 1H, 3 = 2,9, 8,8, 8,8 Hz), 3,88 íbr.s, 2H), 3,81 (5, 3H>. A »3 -· 2- (N-terc-butoxicarboni lamino) -4~f 1 uoroanisol

Uma solução de. 2-amino~4-f1uoroanisol (17 g, 12® mmoles) em 12® ml de tetrahidrofurano foi combinada com dicarbo-nato de di-terc-butilo (29 g, 132 mmoles)» A mistura foi refluxa-da durante 5® horas* Após arrefecimento o solvente foi removido e o residuo foi dissolvido em benzeno» A solução de benzeno foi lavada com solução de ácido citrico 1 M e com água salgada, seca sobre sulfato de sódio, e evaporada para obtermos 23,3 g de 2-ÍN-terc~butoxicarbani lamino )-4--fluoroanisol na forma de um óleo incolor s bp 112-114*C/®,2 mmHg» Α.4 - 2-(N-terc-Butoxicarbonilamino)-4-fluor-5- metilanisol A uma solução agitada de 22,6 g (1€«3 amoles) do composta anterior em 488 ml de tetrahidrofurana, a —7S°C, juntaroos gota a gota uma solução 1,4 M de sec-butil litio (171 ml, 248 mmoles) sob azoto durante 4# minutos. Após agitação durante 38 minutos a -7B°C, juntamos durante 28 minutos uma solução de iodeto de metilo (14,1 g, 188 mmolss) em 158 ml de tetrahidrofurano. Após mantermos a mistura reagente a -7B°C, deixamos aquecer à temperatura ambiente. A agitação continuou durante 1,3 horas. Juntamos água (5 ml) para arrefecer a reacção. A mistura reagente foi diluida com benzeno, lavada com água e com água salgada, e seca sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente originou um óleo viscoso, o qual foi purificado por destilação em vácua para obtermos 13,3 g do compostos em titulo na forma de um sólido? m.p. 81—82°C. XRÍNujoDs 3328. 1748, 1692, 1258 cm * NHR<CDC1^)s 6,86 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 6,Ó4 (dd, 1H, J = 4,8, 9,2 Hz), 6,12 íhr.s, 1H>, 3,88 ÍS, 3H5, 2,18 (d, 3H, J = 2,2 Hz), 1,58 (S, 9H) . A.5 - 2-Afflino-4-fluor-3-metilfenol

A uma mistura rie mercaptoetano <56 ml) e diclorometano (56 ml) juntamos cloreto de alumínio <22,4 g, 168 mmoles) sob agitação a 8°C. A esta juntamos 2-(N-terc-butoí<icarbonilamino>--4-fluar-3-metilanisol (12,6 g, 56 mmoles) lentamente à temperatura ambiente. A agitação continuou durante 1 1/2 horas. A reacção foi arrefecida por adição de gelo e água e a solução acidificada com HC1 1M« A substancia organice foi extraída com acetato de etilo ( x 3). 0 conjunto dos extractos foi lavado com * * concen- ti r às m = p»

NaHCO-^ s com água salgada, seco sobre sulfato de sódio í trado para obtermos um sólido» A recristalização a Ps-r clorofórmio originou 3,15 g do produto puro em titu.1·0* 118-121 ° <dec»>* IRíKBr> " 3410, 3330, 325®, 2950, 1590, i^‘0? -1

NMR 1244 cm 8,94 <br.s., 1H), 6,46 Cdd, 1H, ^ 5515 8,8 Hz), 6,17 <dd, 1H, 3 ~ 8,8, 4,51 <br»s, 2H), 1,96 <d, 3H, 3 ** Hz). fi uma solução de 2-amino-4-fluor-3-metilfenol 9? 21 mmoles) em tetrahidrofurano <1€j0 ml) juntamos gota a gota triclorometil cloroformato (TCF, 5 ml, 42 mmoles) a 5°C sob agitação. A agitação continuou durante 40 minutos. Juntamos água para destruir o excesso de TCF. A mistura reagente foi diluída com água e extraída com acetato de etilo* 0 conjunto dos extrac— tos de acetato de etilo foram lavados com água, solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado, e água salgada, e seco sobre sulfato de magnésio» A remoção do solvente sob pressão reduzida originou um produto em bruto, o qual é reeristãlizado a partir de acetato de etilo para obtermos 2,19 g (627) do produto puro em titulo na forma de um sólido laranja claro? m»p„ 189-190 °C. 2/ 2/ IRCKBr) ih nm ' 7 4/-V/>

11,89 tbr.s., 1H>, 7,12 (dd, 1H, J = 4,4, 8,8 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,8, 11,0 Hz), 2 = 21 (d* 3H, J = 1,5 Hz).

Análises Calcd. para CgH^cyMF, C, 5/,49; H, a,62; N, 8,38

Observadas C, 57,5éj H, 3,55íf N, 8,51

Prssaracio B; 5—Fluor—/—meti 1-2—benzoxazolona B.l - 4—F1 upr-6-meti 1 — 2-·feni 1 azafeno3. A uma mistura de anilina (4,65 g, 50 mmoles), ácido clorídrico concentrado (1Θ ml, 120 orneies) e água (25 ml) juntamos uma solução de nitrito de sódio <3,5 g, 50 mmoles) em água (13 ml) a 5°C durante 20 minutos= Dissolvemos 4-fluor-2-metilfe-nol (6,3 g, 50 mmoles) em hidróxido de sódio aquoso C 6 g de hidróxido de sódio dissolvido em 50 ml de água), e arrefecemos com gelo/água. A solução de benzensdiazónio acabada de preparar foi lentamente adicionada á solução de fenol anterior durante 20 minutos com agitação» A agitação continuou durante 1 hora» 0 sólida laranja resultante foi recolhido e lavado com água» ft recristalização a partir de metanol-água originou uma agulha cor de laranja (5,54 g); m.p. 101—102 °C. W' IR (KBr) s 0080, 2V8% ), 293 0, 1480, 1460 , 1280, — 1 12ó4 cm 1H NMR ÍCDCl-ζ) s 12,81 (S, ÍH), 7,87 <m. 2H), 7,51 ím, 4H), 7,Φ1 (dd, 1 Li 1 — *t=- *rr inji *J ““ 0« n %> ? 8,4 Hz 1, rf TO / Q TLI 1

Sm ÍJ 'mJSm \ W Q •«.‘Π / a

Uma mistura de 5,75 g (25 mmoles) de 4-fluor-é-metiI-2--fenilazofenol (Bi) s 1,1 g de 5% Pd/C em acetato de etilo foi agitada num agitador Parr sob hidrogénio à temperatura ambiente durante 17,5 horas» A mistura reagente foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado na forma de um óleo o qual foi purificada sobre silica gel eluinda com heKana-acetato de etila, originando 3,2 g de um sólido branco? m»p. 97°C (dec«). IR(KBr) s 3400, 2950, 1620, 1500, 1196 cm-1 1H NMR ÍCDCI^s 7,40 íbr.s, 1H> , 6,34 (dd, 2H, J - 2,9, 14,7 Hz), 6,31 (dd, 2H, J = 2,9, 13,9 Hz>, -3,8 Cbr.s», 2H), 2,20 (S, 3H)»

Seguindo o processo da Preparação A, o produto (3,1 g) de B2 foi ciclizado para obtermos 2,12 g do composto em titulo? m»p. 210°C (dec)» IR(KBr) s 3310, 2950, 280Θ, Í7S0, 1550, 1500 cm'1 1H NMR s 11,73 (br.s, 1H), 6,82 (m, 2H), 2,29 (B, 3H)»

Preparação C 5,7-B i f1uor-2-ben zoKazolana C»1 - 2,4—Difluor-6-ηitrofsno1 A uma mistura de ácido nitrico (1ΘΦ ml) e ácido acético í1Θ0 ml) juntamos gota a gota uma solução de 2,4-difluorofenol (13 g, 10Φ mmoles) a -5°C sob agitação, A agitação continuou durante 2 horas» A mistura reagente foi deitada em gelo» O precipitado foi recolhido, lavado com água e seco para obtermos -X . Ν iís2ò g de um sólido amarelo» 0 material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional» ÍH NMRs 11,15 íbr.s., 1H), 7,68-7,79 ím, 2H). C..2 - &-Aminp~2»4-difiuorofenol 0 produto de Cl (2,5 g, 14 mmoles) foi hidrogenado sobre 5% Pd/C em etanol á temperatura ambiente» ft mistura reagente foi filtrada através de celite e o filtrado concentrada para obtermos um sólido castanho» 0 material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMRs 8,79 (br»s«, 1H), 6,18-6,23 ím, 2H) , 5,21 í br.s» 5 2H) =

Seguindo o processo da Preparação A, o produto <3,59 g> de C2 foi ciclizado para obtermos 5,62 g do composto em titulo na forma de um pó castanho» 1H NMRs 12,48 íbr.s», 1H), 7,40 ídd, 1H>, 7,22-7,20 ím, 1H) »

Preparação D 4-Fluor-5-mstil-2-bensoKa£Qlona D.l - Ácido 6-fluor-S-metilsalicilico A uma solução agitada de 3-f1uor-4-meti1—1 — <me toximela-xi)benzsno (7,65 g, 45 mmoles) juntamos gota a gota 1,6 M n-Buli em hexano <34 ml, 54 mmoles) abaixo de -ò5°C durante 4Θ minutos» Após agitação a -78C‘C durante 1,5 horas removemos o banho de arrefecimento e fazemos borbulhar dióxido de carbono gasoso na - solução, durante ί hora» Juntamos metanol (50 ml) e ácido clori-drico concentrado (30 ml) e a mistura reagente foi agitada durante a noite. Foi a seguir deitada em água e a substancia organica foi extraída com dielorometano (k 2). 0 conjunto dos extractos foi lavado com água, e extraído com bicarbonato da sódio (x 3). Os extractos aquosos foram acidificados com ácido clorídrico concentrado e a substancia organica extraída com acetato de etilo» 0 conjunto dos extractos foi lavado com água salgada, seco sobre sulfato de sódio e evaporado à secura até se obterem sólidos brancos íè,7i g, 39,4 mmoles). m.p* 145-i5®°C.

IRÍKBr> 1H NMR 308®, 1660, ÍÓ22, 1592, 148® -i cm 7,25 ídd, 1H, J = 7,3, 8,8 Hz • / ς ô n J = 7 ,3 Hz, 2,12 (d, 3H, J = 2,2 Hz)

Uma mistura de ácido ó-fluor-5-metilsalicilico (6,46 g, -3S mmoles), difenilfosforil azida <10,5 g, 38 mmoles) e trietil-amina (3,85 g, 38 mmoles) em.tolueno foi agitada a 100 °C durante 42 horas» A mistura reagente foi diluída com acetato de etilo e lavada com ácido clorídrico, solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado, e água salgada» A camada organica foi separada, seca sobre sulfata de sódio e concentrada em vácuo» A recristali-zação do produto residual a partir da tolueno originou 2,71 g (43%) do composto em titulos m.p» 149—150 °C» IR(KBr)s 3200, 3100, 177®, 1660, 1634 cm ^ 7,98 (S, 1H>, 2,44 íd, 3H, 1H NMR s 12,89 (br.s, 1H), 2,2 Hs).

'•V

£. 1 - Ac ido 6-f Iuor-5—meto>; isa 1 ic i 1 ico

De acordo com o processo de preparação do produto de Dl 5 o 3-f iuar-4~matco<i-l-CmetaKimetoxi >-benzeria originou o produto em titulos m=p* Í54-Í55°C, 315€> , 187 2, 1698, 162®, i6®Ô cm ’ ± 6 5 88 Cdd s ÍH, J ~ 8,8, 9 ui r!2< ), & , 85 tdd , 1H, 3 = 2,9, 12,5 H Z ) 5 Ò “/R 9 / w tddd, 1H, J = 1 ?5, 2,9, 8,8 Hz ), 5, 10 í S, 3H) c>,4/ te, 3H> . IRCNujol) 1H NMRÍCDCl

Seguindo a processo da Preparação D, o produto de EI ¢7,45 g) foi ciclizado para obtermos 7,68 g do produto em titulo. A recristalização a partir de tolueno originou um sólido brancos m»p. 186--138 *C, IRíNujol) s 1/68, 1666, 1634, 153© cm i 1H NMR s 12,19 tbr.s, 1H), 7,07 Cd, 2H, J = 8,8 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = o o w j « 5 8,8 5J-- \ OO / C-Π 4 / q v* ή \ i_? q 3H).

Preparação F 5,7"-Dimetil"-2-benzo;<azolona

5® °C

Uma mistura de 2-aiT!Íno-45é~dimetilfenol C6,S6 g, mmoles) e ureia <6,6i g, ΙβΘ mmoles) foi aquecida a. 17® Λ Ο Λ Ο durante 1 dissolvida hora» Após arrefecimento o sólido resultante foi em etanol quente e recristalizado para obtermos 6?95 g do composta em titulo»

Claims

REIVINDICftCSES % lã. - fórmula <I> s Processo para a prspars.çgQ de um composto de

em que Rj é hidrogénio ou Ci-C2 alquilo; R^j é um grupo de fórmula ~ C CH^)ro “ Ar ou ( CH„)m Het em ijue m è um inteiro ( de 1 a 6 e Ar é feniio opcionalmente substituído por um òu mais radicais selsccionados entre (G. —G.^) alquilo, ίΟ,-Ο^) alccxi, (Cj-C-^.) alquxltio, halo, alquil-amino ou hidroKílo? Het é seleccionado entre furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, imidazolxlo, piranilo, oxazolilo ou inda-zolilo? & Y1? Y'2 ε Υ-ς cada um independem temente hidrogénio, (Gj-Ctt) alquilo, halo ou CC^-C^) slcoxi ou trifluorometílo? com a condição de que pelo menos dois de Y1 , Y.-, e Y-j sejam diferentes de hidrogénio? caracterizado pelo facto de compreender a condensação de um aldeído com um composto de fórmula ΐ V> s

para formar uma imina§ e a redução da referida imina» 2ã» - Processo de acordo com a Reivindicação 2? carac-terizado pelo facto de o agente de desidratação ser usado para acelerar a referida condensação e a referida imina ser reduzida com um hidreto metálico» 3ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 29 carácter izado pelo facto de a referida condensação ocorrer a cerca da temperatura ambiente até cerca da temperatura de refluxo durante um período de cerca de í a 6 horas e a referida imina ser reduzida com um hidreto metálico» t 4â« - Processo de acordo com a Reivindicação 3, carac— terizado pelo facto ds o referido composto de fórmula Cl) ser o ó-benzilamino-4—fluoro—5—meti1-2—benzoxazolona. 5ã» - Processo de acordo com a Reivindicação 3? carac- terizado pelo facto de o referido composto de fórmula (I) ser o ó—benzilamino—5—f1uoro-4—meti1-2—henzoxazolona= ó§. - Processo para a preparação de um composto de fórmulas

ί* em que R é amino ou nitra e ¥1 , ¥.-,, e são cada um indspenden- temente hidroqénio, íC—CL> alquilo ou halo? com a condição de " ' 1 o ’ que pelo menos dois de Y^ , Y^? a Y^ sejam diferentes de hidrogénio? caracterizado pelo facto de se proceder à nitração de um composto de fórmula íIIDs

'ti a) seguido? facultativamente, pela hidrogenação do composto obtido, Lisboa, 18 de Julho de 1Υ9Θ

Αρηΐδ Oficiai da Praarlseade iuájsírlaí RUA VICTCíi C©J©ON, 10-Á, 1/ 1200 LI&B&£