KR900000552B1 - 항알레르기 및 소염 제제와 그의 제조방법 - Google Patents

항알레르기 및 소염 제제와 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

항알레르기 및 소염 제제와 그의 제조방법
본 발명은 벤젠 환에 부착된 측쇄에 알킬아미노 그룹을 함유하고 이 알킬아민 그룹은 또한 아릴 또는 헤테로아릴을 함유하는 그룹으로 치환될 수 있는 신규한 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다. 이 신규한 화합물은 사이클로옥시게네이스(CO) 및 리폭시게네이스(LO)효소의 억제물이며 사람을 포함한 포유류의 알레르기 또는 염증 상태를 치료 또는 경감시키는데 사용한다.
아라키돈산은 몇몇 그룹의 내래성 대사산물, 즉 프로스타사이클린, 트롬복산스 (thromboxances) 및 루코트리엔스(leukotriences)를 포함하는 프로스타글란딘의 생물학적 전구체로 알려져 있다. 아라키돈산의 제1단계는 포스포리페이스의 작용을 통해 막 인지질로부터 에스테르화된 아라키돈산 및 관련된 불포화 지방산의 방출이다. 유리 지방산은 이어서 사이클로옥시게네이스에 의해 프로스타글란딘 및 트롬복산을 생성시키거나, 또는 리폭시게네이스에 의해 루코트리엔으로 전환될 수 있는 하이드로페록시 지방산을 생성시킴으로써 대사된다. 프로스타글란딘은 그들의 구조에 따라 다양한 생리학적 효과를 나타낸다. 예를들면 PGE 및 PGA는 위액분비 뿐만 아니라 낮은 동맥 혈압을 억제한다. 트롬복산, 특히 트롬복산 A2는 강력한 혈관수축제 및 혈소판 응집물질이다. 루코트리엔은 과민증(SRS-A)의 저속 반응물질의 생물학적 공급원, 즉 알레르기성 기관지 천식의 화학적 중재물이다.
아스피린 및 대부분의 다른 바스테로이드성소염 약제는 사이클로옥시게네이스 효소를 억제한다. 이들 약제와 관련된 소염 활성 및 진통 활성은 사이클로옥시게네이스의 작용에 대한 그들의 억제력면에서 볼 때 타당하다. 한 제제 AA 861(2,3,5-트리메틸-6-(12-하이드록시-5,10-클로데카디이닐)-1,4-벤조퀴논)의 리폭시게네이스 억제활성이 보고된바 있다. [참조 : Yoshimoto et al., Biochim, et Biophys. 713, 470-473(1982)], CGS-5391 B[참조 : C.E. Hock et al., Prostaglandins 28,557-571(1984)]가, 최근에 사이클로옥시게네이스 및 리폭시게네이스의 조합적 억제물로서 알려졌다.
이 발명의 화합물이 사이클로옥시게네이스 및 리폭시게네이스를 억제한다는 확정은 염증 전단계 및 과민성 반응을 예방하는데 있어 이 화합물의 임상적 가치를 시사한다.
PCT 특허원(WO 8501289)에는 염증 상태 및 혈전증의 치료에 유용한 다수의 벤존사졸론 및 벤조티아졸론 유도체가 기술 되어있고 또한 특허청구되어 있다.
이 발명은 하기 일반식의 신규한 헤테로사이클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제공한다.
Figure kpo00001
상기식에서 R은 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 벤질 또는 카복시메틸이고; R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸이며; R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알카노일 또는 벤질이고; X는 C=0, CH2, NH, 산소 또는 황이며; n은 0 내지 7이고; Y는 스티릴, 메틸, 페닐아미노, 페녹시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 페닐 또는 치환된 페닐(여기에서, 치환체는 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로이나, 단, n이 0이고 Y가 스티릴인 경우이다)이다.
일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것들, 예를들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 또는 비셀페이트, 포스페이트 또는 산성 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 락테이트, 말리에이트, 석시네이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 톨루엔설포네이트, 포르메이트 염이다.
일반식(I)에서 알킬아미노 그룹을 함유하는 y 및 수소가 아닌 R1에 의한 치환 위치는 제한받지 않으나, 바람직하게는 각각 벤조 환의 4-위치, 5-위치 및 6-위치이며, 더욱 바람직하게는 두 그룹이 서로 오르토 관계에 있다.
본 발명 화합물의 바람직한 그룹은 X가 C=0이고 n이 3인 것들이다. 이 그룹내에서 특히 바람직한 것은 Y가 페닐이고, R,R1및 R2가 각각 수소인 화합물이다. 두 번째로 바람직한 화합물의 그룹은 X가 CH2이고 n이 1 또는 3인 것이다. 이 그룹내에서 특히 바람직한 것은 Y가 페닐이고 R,R1및 R2가 각각 수소인화합물이다.
바람직한 화합물의 제3그룹은 X가 NH이고, R이 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R1이 탄소수 1 내지 3의 알콕시이고, R2가 수소인 것이다. 특히 바람직한 것은 Y가 스타릴이고, n이 0 또는 2인 화합물 및 Y가 페닐이이고, n이 1 또는 3인 화합물이다. 바람직한 화합물의 제4그룹은 X가 S이고 n이 3인 것이다. 특히 바람직한 것은 Y가 페닐이고 R,R1및 R2가 각각 수소인 화합물이다.
바람직한 화합물의 제5그룹은 X가 0이고, Y가 스티릴, 메틸 페닐, 티에닐 또는 치환된 페닐이며, 여기에서 상기 치환체는 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로이고, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시 또는 메틸이고, R2는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬인 것이다. 특히 바람직한 것은 Y가 메틸 또는 페닐이고, R 및 R1이 각각 수소이며, n이 1,3 또는 5인 화합물이다. 또한 이 그룹에서 특히 바람직한 것은 Y가 페닐이고, R 및 R2가 각각 수소이며, n이 1,3 또는 5이고, R1이 5-위치에서 치환된 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로이다.
이 발명의 특히 바람직한 각각의 화합물은 다음과 같다 :
6-(3-페닐프로필아미노)-2-벤족사졸론; 6-(5-페닐펜틸아미노)-2-벤족사졸론; 6-(n-헵틸아미노)-2-벤족사졸론; 6-N-메틸-N'-(3-페닐프로필아미노) -2-벤족사졸론; 5-플루오로-6-(3-페닐프로필아미노)-2-벤족사졸론; 5-메틸-6-(3-페닐프로필아미노)-2-벤족사졸론; 5-메톡시-6-(3-페닐프로필아미노)-2-벤족사졸론; 및 6-(3-페닐프로필아미노)-2-벤족사졸론.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 일반식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 일반식(I) 화합물의 항알레르기 또는 소염 유효량을 투여하여 포유류, 특히 사람에 있어서 알레르기 또는 염증 상태를 치료하는 방법을 포함한다.
일반식(I)의 화합물은 여러 가지 경로에 의해 제조할 수 있다. 한 태양에서는 하기 반응단계에 따라 일반식(II)의 아미노-치환된 화합물로부터 제조하고 있다 :
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기에서 X,n,R 및 R1은 상기 정의한 바와같고, L은 양호한 이탈 그룹이다.
제1단계는 탈수제의 존재하에 화합물(II)를 알데하이드 Y-(CH2)n-1-CHO로 처리하는 것이다. 이 반응은 바람직하게는 주변온도에서 수행한다. 80℃까지의 높은 온도를 특별한 불이익없이 사용할 수 있다. 반응 및/또는 생성물과 반응하지 않는 적절한 용매는 예를들면 벤젠, 톨루엔 및 테트라 하이드로푸란이다. 황산마그네숨, 아황산수소칼륨 및 황산나트륨을 사용할 수도 있으나 바람직한 탈수제는 분자체이다. 바람직한 온도를 사용할 경우 반응은 수분내에 실질적으로 완료된다. 완료되면 생성물(II)를 통상적으로 예를들면 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 단리 및/또는 정제할 수 있다. 그러나 이 생성물을 단리하지 않고 그것을(즉 있는 그대로) 제2단계의 반응조건으로 반응시키는 것이 편리하다.
출발물질(II) 및 알데하이드 Y-(CH2)n-1-CHO는 공지된 화합물이며 선행 문헌[예를들면 R.L.Clark and A.A. Pessolano. J. Am. Chem. Soc., 80, 1662(1958)]에 기록된 방법으로 제조할 수도 있다.
제2단계는 적절한 수소 공급원과 반응시켜 C=N 이중결합을 환원시키는 것이다. 환원은 여러 가지 방법으로 수행할 수 있다. 화합물(III)은 촉매적으로 수소에 의해 환원될 수 있다. 통상 주변온도하에 예를들면 메탄올 또는 에탄올중에서 폴라티늄 (PtO2), 팔라듐(Pd/C) 또는 니켈과 같은 이종 촉매로 수행한다. 가열할 수 도 있으나 일반적으로 불필요하다. 또한 금속 할라이드를 사용하여 화합물을 환원시킬 수 있다. 이 환원에 적절하게 사용되는 수소화물 제제는 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 리듐 시아노보로하이드라이드이다. 이 반응은 주변온도하에 예를들면 메탄올 또는 에탄올중에서 과량의 수소화물 제제로 수행한다. 환원제로서 염화 제1주석을 사용한 유사한 환원반응을 메탄올/수성 염산중에서 수행할 수 있다. 이를 수행하기 위해 바람직한 온도는 0 내지 80℃이다. 환원은 보통 수시간내에 완료된다. 일반식 (I)의 생성물은 당 분야에 공지된 표준방법으로 단리한다. R2가 수소 이외의 것인 화합물 (I)는 화원된 생성물을 R2L과 반응시켜, 예를들면 알킬화시켜 수득할 수 있다. 정제는 재결정화 또는 크로마토그래피와 같은 종래의 수단으로 수행할 수 있다.
다른 태양에서 일반식(I)의 화합물은 하기 방법으로 제조한다. :
Figure kpo00004
상기식에서, X,n,R 및 R1은 상기 정의한 바와같고, Z 및 Z1은 둘다 양호한 이탈 그룹이다.
환형성 반응은 통상 염기의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 화합물과 접촉시켜 수행한다. 화합물(V)의 대표적인 실례로는 이에 한정되는 것은 아니나 포스겐, 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트, 우레아 및 N,N-카보디이미다졸이 있다. 여러 가지 염기를 이 반응에 사용할 수 있으며 이들은 유기아민, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 토금속 수소화물 및 알칼리 토금속 알콕사이드를 포함한다. 바람직한 염기성 제제는 트리에틸아민, 수산화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼슘, 탄산칼륨 및 탄산나트륨이다. 적절한 반응-불활성 용매는 아세톤, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 물, C1-C3알칸올, 메틸렌 클로라이드, N,N-디메틸포름아마이드 및 톨루엔이다. 반응은 통상-20℃내지 100℃의 온도범위에서 수행한다. 30분 내지 수시간의 반응시간이 통상적이다. 생성물은 재결정화 또는 크로마토그래피와 같은 종래 방법에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
일반식(I)의 신규한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 화합물을 수용액 또는 적절한 유기 용매에서 적절한 광물산 또는 유기산의 화학양론적 양과 접촉시켜 용이하게 제조한다. 이어서 염은 침전 또는 용매의 증발에 의해 수득한다. 선행하는 것들중 특히 바람직한 염은 염산염이다.
일반식(I)의 화합물은 사이클로옥시게네이스의 작용 뿐만 아니라 리폭시게네이스의 작용에 대해 억제활성을 소유한다. 이 활성은 아리키돈산의 대사에 대한 상기 화합물의 효능을 측정하는 래트의 복강에 있는 세포를 사용한 세포 배양 측정법에 의해 확인되었다.
두 효소를 억제하는 일반식(I) 화합물의 활성은 포유류에서 아라키돈산으로부터 일어나는 내래성 대사산물에 의해 유도된 증상을 조절하는데 유용하다. 그러므로, 이 화합물은 상기 아라키돈산 대사산물의 축적이 원인 인자인 질별 상태, 예를들면 알레르기성 기관지 천식, 피부병, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 혈전증의 예방과 치료시 가치가 있다.
따라서 이들 화합물은 사람에게 있어 알레르기 또는 염증 상태를 치료 또는 경감시키는데 특별한 용도가 있다.
일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 항알레르기 제제 또는 소염 제제로 사용할 경우, 표준 약제학적 관례에 따라 사람에게 단독 또는, 바람직하게는 약제학적 조성물중에 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 배합해서 투여할 수 있다. 화합물은 경구, 비경구 및 흡입을 비롯한 여러 가지 종래의 투여경로로 투여할 수 있다. 화합물을 경구로 투여할 경우 용량 범위는 매일 치료할 대상물의 중량 ㎏당 0.1내지 20㎎이며, 바람직하게는 1회 또는 분할 용량으로 1일 약 0.1 내지 1.0㎎/㎏이다. 비경구투여가 바람직한 경우, 효과 용량은 치료할 대상물의 체중 ㎏당 1일 0.1 내지 1.0㎎이다. 약간의 경우에는 투여량이 환자 개개인의 연령, 체중 및 감응도, 뿐만 아니라 환자 증상의 경중도 및 투여할 특정 화합물의 효력에 따라 필연적으로 다양하므로, 이런 제한에서 벗어나는 투여량을 사용할 필요가 있다.
경구투여시 일반식(I)의 화합물은 예를들면, 정제, 분제, 로젠지, 시럽 또는 캡슐 형태로서 또는 수성용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우에 있어 통상 사용하는 담체는 유당 및 옥수수 전분이며 마그네슘 스테아레이트와 같은 활탁제를 통상 가한다. 캡슐의 경우 유용한 희석제는 유당 및 건조된 옥수수 전분이다. 수성 현탁액이 경구용으로 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 혼합한다. 경우에 따라 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하내 및 정맥내 용도의 경우 활성성분의 멸균 용액을 통상 제조하며, 용액의 pH는 적당히 조정 및 완충시킨다. 정맥내용의 경우 용질의 총 농도는 제제가 등장이 되도록 조절해야 한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명되고 있다. 그러나 본 발명이 이들 실시예의 특정 내용에 한정되지 않음을 주지하여야 한다. 양자 핵자기공명 스팩트럼(NMR)은 용액에 대해 달리 지시가 없는한 퍼듀터러디메틸 설폭사이드(Perdeuterodimethyl sulfoxide; DMSO-d6)중에서 60MHz로 측정하였고, 피크 위치는 테트라 메틸 실란을 기준으로 하여 ppm으로 표시하였다.
피크 형태는 다음과 같이 표시한다 : s, 단일선; d,이중선; t,삼중선; q사중선; m,다중선; b,광범위
[실시예 1]
6-(3-페닐프로필)아미노-2-벤족사졸론
무수 벤젠(100ml)중 6-아미노-2-벤족사졸론(6.00g) 및 분자체 4A(10.0g)의 현탁액에 3-페닐프로판알(5.25ml)을 가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 메탄올(150ml)을 이것과 합하고 나트륨 보로하이드라이드(1.50g)을 실온에서 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하며 5% 중탄산나트륨을 가한다. 유기 물질을 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄상을 분리하고 염수로 세척한다. 감압하에 용매를 건조 제거하여 조생성물을 수득하고, 고온의 에탄올로 결정화하여 표제 화합물 7.07g을 수득한다.
융점 129° 내지 130℃.
IR(Nujiol) : 3350, 3200, 1730, 1700, 1630cm-1.
NMR(CDCl3) : 1.10-2.25(m, 2H), 2.50-4.40(m, 3H), 6.20-7.55(m,8H), 8.80-9.40(m, 1H).
[실시예 2]
6-(3-페닐프로필아미노)-2-벤족사졸론 하이드로클로라이드
6-(3-페닐프로필아미노-2-벤족사졸론 3.06g을 함유하는 메탄올 용액(40ml)을 가스상 염화수소로 포화된 에테르성 용액(40ml)과 빙욕 온도에서 합한다. 생성된 고체를 여과로 수거하고 에테르로 세척하며 건조하여 표제 화합물(3.47g)을 수득한다.
융점 : 155 내지 158℃
Figure kpo00005
[실시예 3]
6-(N-메틸-N'-3-페닐프로필아미노)-2-벤족사졸론 하이드로클로라이드
3M 황산(0.81ml) 및 40% 수성 포름알데하이드(0.46ml)의 혼합용액에 -10℃에서 나트륨 보로하이드라이드(272㎎) 및 6-(3-페닐프로필아미노)-2-벤족사졸론(536㎎)의 현탁액을 적가한다. 첨가후 디클로로에탄(30ml)을 가하고 수성상을 5%중탄산 나트륨 용액을 가하여 염기성으로 한다. 유기층을 분리하고 염수고 세척한다. 건조된 용액을 감압하에 증발시키고 수득한 잔사(479㎎)를 에탄올(10ml)에 용해시킨다. 여기에 가스상 염화수소로 포화된 에테르성 용액(30ml)을 가한다. 침전된 생성물을 디클로로메탄-에테르로 재결정화하여 표제 화합물 337㎎을 수득한다.
Figure kpo00006
[실시예 4]
3-메틸-6-(3-페닐프로필아미노)-2-벤족사졸론
실시예 1의 방법을 사용하여 6-아미노-3-메틸-2-벤조사졸론을 페닐프로판알과 반응시켜서 표제 화합물을 제조한다.
Figure kpo00007
[실시예 5]
5-(3-페닐프로필아미노)-3,3-에틸렌디옥시-2-옥신돌
실시예1의 방법을 사용하여 5-아미노-3,3-에틸렌디옥시-2-옥신돌을 3-페닐프로판알과 반응시켜서 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 106 내지 108℃
Figure kpo00008
[실시예 6]
5-벤질아미노-2-옥신돌
실시예 1의 방법을 사용하여 5-아미노-2-옥신돌을 벤즈알데하이드와 반응시켜서 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 203 내지 205.5℃
Figure kpo00009
[실시예 7]
5-(3-페닐프로필아미노)-2-옥신돌
실시예 1의 방법을 사용하여 5-아미노-2-옥신돌(1.48g)을 3-페닐프로판알과 반응시켜서 표제 화합물(1.20g)을 제조한다.
융점 : 120 내지 122℃
Figure kpo00010
[실시예 8]
6-(3-페닐프로필아미노)-2-벤조티아졸론
실시예 1의 방법을 사용하여 6-아미노-2-벤조티아졸론(1.66g)을 3-페닐프로판알과 반응시켜서 표제 화합물(0.82g)을 제조한다.
융점 : 145 내지 149℃
Figure kpo00011
[실시예 9 내지 24]
하기 화합물들은 5-아미노 또는 6-아미노 또는 7-아미노-2-벤족사졸론 및 적절한 알데하이드를 사용하여 실시예 1 및 실시예 2의 방법에 의해 제조한다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
[실시예25-27]
실시예 1의 방법에 따라 6-아미노-5-메톡시-1-메틸-2-벤즈 이미다졸론을 적절한 알데하이드와 반응시켜 하기 화합물을 수득한다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
[실시예 28-31]
실시예 1의 방법에 따라 5-치환된 -6-아미노-2-벤족사졸론을 적절한 알데하이드와 반응시켜 하기 화합물들을 수득한다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020

Claims (17)

  1. 일반식(III)의 화합물을 환원시키고 경우에 따라 R2가 수소인 이들 화합물을 알킬화 또는 아실화시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    상기식에서, R은 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 벤질 또는 카복시 메틸이고; R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸이며; R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알카노일 또는 벤질이고; x는 C=0, CH2NH, 산소 또는 황이며; n은 1 내지 7의 정수이고; y는 스티릴, 메틸, 페닐아미노, 페녹시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 페닐 또는 치환된 페닐(여기에서, 치환체는 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, 환원제가 나트륨 보로하이드라이드인 방법.
  3. 제1항에 있어서, X가 C=0이고 n이 3인 방법.
  4. 제1항에 있어서, Y가 페닐이고 R,R1및 R2가 각각 수소인 방법.
  5. 제1항에 있어서, X가 CH2이고 n이 1 또는 3인 방법.
  6. 제1항에 있어서, n이 1이고, Y가 페닐이며, R,R1및 R2가 직각 수소인 방법.
  7. 제1항에 있어서, n이 3이고, Y가 페닐이며, R,R1및 R2가 직각 수소인 방법.
  8. 제1항에 있어서, X가 NH이고, R이 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, R1이 탄소수 1 내지 3의 알콕시이고, R2가 수소인 방법.
  9. 제1항에 있어서, n이 3이고 Y가 페닐인 방법.
  10. 제1항에 있어서, n이 1이고 Y가 페닐인 방법.
  11. 제1항에 있어서, n이 2이고 Y가 스티릴인 방법.
  12. 제1항에 있어서, X가 황이고 n이 3인방법.
  13. 제1항에 있어서, Y가 페닐이고 R,R1및 R2가 각각 수소인 방법.
  14. 제1항에 있어서, X가 산소이고;Y가 스티릴, 메틸, 페닐, 티에닐 또는 치환된 페닐(여기에서, 치환체는 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로이다)이며; R이 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고; R1이 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시 또는 메틸이며; R2가 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬인 방법.
  15. 제1항에 있어서, Y가 메틸 또는 페닐이고, R 및 R1이 각각 수소이며, n이 1,3 또는 5인 방법.
  16. 제1항에 있어서, Y가 페닐이고, R 및 R2가 각각 수소이며, n이 1,3 또는 5이고, R1이 5-위치에서 치환된 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로인 방법.
  17. 제1항에 있어서, n이 0이고 Y가 스티릴인 방법.
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