ES2585264T3 - 1,3-Benzoxazol-2(3H)-onas novedosas y su uso como medicamentos y cosméticos - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (1)**Fórmula** y los enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)nN(R4)C(O)R5 y -C(O)NR4R6; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, Oalquilo C1-6, Ocicloalquilo C3-7, -cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, Oalquilo C1-6, Ocicloalquilo C3-7, -(cicloalquilo C3-7)-alquilo C1-6-, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, Oalquilo C1-6, Ocicloalquilo C3-7; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, metoxi o -CN; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 se selecciona de alquilo C8-15, alquenilo C8-15, alquinilo C8-15, (aril C6-10)-alquilo C6-10, (aril C6-10)-alquenilo C6-10 y (aril C6-10)-alquinilo C6-10, en donde el arilo está opcionalmente sustituido; R6 se selecciona de alquilo C9-16, alquenilo C9-16, alquinilo C9-16, (aril C6-10)-alquilo C7-11, (aril C6-10)-alquenilo C7-11 y (aril C6-10)-alquinilo C7-11, en donde el arilo está opcionalmente sustituido; n es 0, 1, o 2.

Description

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Los compuestos de la fórmula estructural (1) son efectivos como moduladores del sistema endocannabinoide y son especialmente efectivos como inhibidores de AEAT (transporte de AEA) o FAAH. Son útiles para el tratamiento y/o la prevención de trastornos que responden a la inhibición de AEAT o FAAH, tal como inflamación, irritación, comezón, prurito, dolor, edema y/o afecciones pro-alérgicas y alérgicas y otras enfermedades en particular con la participación de AEAT o FAAH.

Isómeros ópticos – Diastereómeros – Isómeros Geométricos – Tautómeros

Los compuestos de fórmulas estructurales (1) y/o (2) contienen uno o más centros asimétricos y pueden aparecer como mezclas racémicas y racemato, enantiómeros únicos, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. La presente invención pretende comprender todas de dichas formas isoméricas de los compuestos de las fórmulas estructurales (1) y/o (2).

Los compuestos de las fórmulas estructurales (1) y/o (2) pueden ser separados en sus diastereómeros individuales, por ejemplo, por cristalización fraccionaria de un disolvente adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla del mismo, o a través de cromatografía quiral utilizando una fase estacionaria ópticamente activa. Su estereoquímica absoluta puede determinarse por cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que son derivatizados, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida.

Alternativamente, cualquier estereoisómero de un compuesto de las fórmulas generales (1) y/o (2) puede ser obtenido por síntesis estereoespecífica utilizando materiales o reactivos de partida de configuración absoluta conocida.

Sales

Los compuestos según la invención pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticas aceptables. El término "sales farmacéuticas aceptables" se refiere a las sales preparadas de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Especialmente preferidas son las sales de amonio, de calcio, de litio, de magnesio, de potasio y de sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas, orgánicas y farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tal como arginina, betaina, cafeína, colina, N,N´-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales pueden ser preparadas de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico, malónico, múcico, nítrico, parnóico, pantoténico, fosfórico, propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico, P-toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Especialmente preferidos son los ácidos cítrico, fumárico, bromhídrico, clorhídrico, maléico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.

Administración, Intervalos de Dosis y Formulación

Los compuestos de la invención se incorporan en preparaciones farmacéuticas o cosméticas al mezclarlos con un portador o excipiente farmacéuticamente o cosméticamente aceptable. Los portadores adecuados son conocidos por el experto. Preferentemente la composición es una composición dermatológica adecuada para ser aplicada tópicamente en la piel o mucosa de un mamífero. La forma de la composición no se limita especialmente, sin embargo, las formas preferidas son emulsiones, suspensiones y soluciones. En ciertas realizaciones, las composiciones están en forma de lociones, cremas, geles, soluciones, rocíos, limpiadores, polvos, ungüentos, ceras, lápices de labios, jabones, champús, soluciones hidroalcohólicas, suspensiones, espumas, exfoliantes, almohadillas saturadas, agentes acondicionadores de la piel o el cabello.

Las composiciones según la invención pueden ser aplicadas, sin embargo, en cualquier otra manera conocida a la persona experta tal como oral o parenteral. Ejemplos no limitativos son sublinguales, vaginales, rectales, intravenosos, nasales, intramusculares, inhalantes, ocular y percutáneo. Los portadores y excipientes adecuados son conocidos comúnmente por el experto.

Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden contener los compuestos de 1,3-benzoxazol2(3H)-ona en cantidades de 0,001 a 40 % en peso de la composición, preferentemente 0,01 a 5 % en peso, más preferentemente 0,1 a 2 % en peso y más preferentemente 0,5 a 1,5 % en peso.

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Los sustituyentes R4 en el átomo de nitrógeno de la amida pueden introducirse como se muestra en el esquema de Reacción 8. La amida se desprotona con una base adecuada tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado como DMF y posteriormente se hace reaccionar con un reactivo X-R4 en el cual X representa un grupo saliente tal como un halogenuro.

Esquema de reacción 9Síntesis de 5-amino-1,3-benzoxazol-2(3H)-onas sustituidas

3 R3 R3 imagen15R

X-R2 Fe

O

OO NH4ClNaH OO

O N O2NN H2NN

O2N DMF 2H2O 2

H RR

 MeOH 

Las 5-amino-1,3-benzoxazol-2(3H)-onas sustituidas pueden obtenerse como se representa en el esquema de Reacción 9. Opcionalmente, las 5-nitro-1,3-benzoxazol-2(3H)-onas R3-sustituidas se desprotonan con una base adecuada tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado como DMF a temperatura elevada y posteriormente se hacen reaccionar con un reactivo X-R2 en el cual X representa un grupo saliente tal como un halogenuro. El grupo nitro puede por ejemplo, reducirse aplicando reactivos como hierro y cloruro de amonio en una mezcla de agua y metanol a temperatura elevada para producir los compuestos objetivo.

LC-MS Analítico

Resumen de las condiciones analíticas

Agilent 1100 con ELSD (PL-ELS 2100) y detector de serie de diodos con detección de UV entre 220 y 320 nm y Detector Selectivo de Masa (MSD) en ESI+ y ESI-modo (intervalo de masa: m/z = 100-800), Columna: Waters Xbridge C18, 3,5 µm, 2,1 mm x 50 mm; Caudal 0,8 ml/min; temperatura de columna: 30 ºC; Fase Móvil A: acetonitrilo (HCOOH al 0,1 %) Fase Móvil B: agua (HCOOH al 0,1 %)

o

Agilent 1200 con detector de serie de diodos con detección de UV entre 220 y 320 nm y Detector Selectivo de Masa (MSD) en ESI+ y ESI-modo (intervalo de masa: m/z = 100-800), Columna: Waters Xbridge C18, 3,5 µm, 2,1 mm x 50 mm; Caudal 0,8 ml/min; temperatura de columna: 30 ºC; Fase Móvil A: acetonitrilo (HCOOH al 0,1 %) Fase Móvil B: agua (HCOOH al 0,1 %)

Gradiente A

gradiente lineal de 2 % a 98 % de acetonitrilo en agua (HCOOH al 0,1 %) 0,0 min 2%A 3,5 min 98%A 6,0 min 98%A

Agilent 1100 con ELSD (PL-ELS 2100) y detector de serie de diodos (Agilent G1315B) con detección de UV entre 220 y 320 nm y Detector Selectivo de Masa (MSD, Agilent LC/MSD G6130B) en ESI+ y ESI-modo (intervalo de masa: m/z = 100-800), Columna: Waters Xbridge C18, 3,5 µm, 2,1 mm x 50 mm; Caudal 0,8 ml/min; temperatura de columna: 30 ºC; Fase móvil A: 95 % acetonitrilo + bicarbonato de amonio en agua al 5 % 10 mM Fase móvil B: bicarbonato de amonio en agua 10 mM (pH = 9.5)

Gradiente B

gradiente lineal de 2 % a 98 % de acetonitrilo al 95 % + bicarbonato de amonio en agua al 5 % 10 mM 0,0 min 2%A 3,5 min 98%A 6,0 min 98%A

Columna: Waters Xselect C18, 3,5 µm, 2,1 mm x 50 mm; Caudal 0,8 ml/min; temperatura de columna: 25 ºC; Fase móvil A: 95 % acetonitrilo + bicarbonato de amonio en agua al 5 % 10 mM Fase móvil B: bicarbonato de amonio en agua 10 mM (pH = 9.5)

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Gradiente C

Agilent 1100 con ELSD (PL-ELS 2100) y detector de serie de diodos con detección de UV entre 220 y 320 nm y Detector Selectivo de Masa (MSD) en ESI+ y ESI-modo (intervalo de masa: m/z = 100-800),

10 Columna: Waters Xselect C18, 3,5 µm, 2,1 mm x 50 mm; Caudal 0,8 ml/min; temperatura de columna: 35 ºC; Fase Móvil A: acetonitrilo (HCOOH al 0,1 %) Fase Móvil B: agua (HCOOH al 0,1 %)

15 gradiente lineal de 2 % a 98 % acetonitrilo en agua (HCOOH al 0,1 %) 0,0 min 2%A 3,5 min 98%A 8,0 min 98%A

20 Gradiente D

Agilent 1100 con ELSD (PL-ELS 2100) y detector de serie de diodos con detección de UV entre 220 y 320 nm y Detector Selectivo de Masa (MSD) en ESI+ y ESI-modo (intervalo de masa: m/z = 100-800), Caudal 0,8 ml/min; temperatura de columna: 35 ºC;

25 Fase móvil A: 95 % acetonitrilo + bicarbonato de amonio en agua al 5 % 10 mM Fase móvil B: bicarbonato de amonio en agua 10 mM (pH = 9.5) gradiente lineal de 2 % a 98 % acetonitrilo en agua (HCOOH al 0,1 %) 0,0 min 2%A 3,5 min 98%A

30 8,0 min 98%A

Lo siguiente describe ejemplos detallados de la invención que se han preparado a través de los esquemas de reacción 1 a 9.

35 Tabla 1

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R

HPLC

MS

n.º

R2 R1 tR (min) método PM (calc.) base libre [M+H+] (encontrado)

1

H N H O 4,25 B 332,45 333

2

Me N H O 4,50 B 346,47 347

3

H N H O 4,25 A 346,47 347

4

H N H O 4,08 A 342,44 343

5

Me N H O 4,41 A 360,50 361

6

Me N H O 4,30 B 356,47 357

HPLC

MS

n.º

R2 R1 tR (min) método PM (calc.) base libre [M+H+] (encontrado)

7

Me N H O 4,25 B 342,44 343

8

H N H O 3,56 A 348,41 349

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Me N H O 3,69 A 362,43 363

10

Me N H O 3,79 B 348,41 349

11

Me N H O 3,75 A 304,39 305

12

Me N H O 3,87 A 366,46 367

13

Me N O 4,32 C 360,50 361

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-(CH2)2OH N H O 4,06 C 376,50 377

15

Et N H O 4,64 D 360,50 361

16

Me N O 4,32 C 374,53 375

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Bu N H O 4,71 C 388,55 389

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención y no son limitativos del alcance de la invención de ninguna manera.

Intermedios comunes (2E,4E)-dodeca-2,4-dienoato de etilo

O

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10 Se suspendió hidruro de sodio (60 % en peso, 3,11 g) en tetrahidrofurano seco (200 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota O,O-Dietil etoxicarbonilmetil fosfonato (15,43 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min y se enfrió a -78 ºC después de lo cual se añadió gota a gota (E)-dec-2-enal (11,90 ml). La agitación se continuó a esta temperatura durante 2 h, después de lo cual la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con

15 salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna.

Ácido (2E,4E)-dodeca-2,4-dienoico

O

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[(3E,5E)-7-azidohepta-3,5-dien-1-il]benceno

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5 Se disolvió (2E,4E)-7-fenilhepta-2,4-dien-1-ol (6,8 g) en tolueno seco (130 ml) y se enfrió en un baño se hielo-sal. Se añadió fosforazidato de difenilo (7,83 ml), seguido de adición gota a gota de DBU (6,53 ml) en tolueno seco (15 ml). La mezcla se agitó durante 15 h mientras se calentaba a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron y el residuo se dividió entre dietil éter y NaOH 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna produjo un líquido incoloro.

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[(2E,4E)-7-fenilhepta-2,4-dien-1-il]carbamato de terc-butilo

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15 En una atmósfera de nitrógeno, LiAlH4 (4N en dietil éter, 4,50 ml) y dietil éter seco (200 ml) se enfriaron a 0 ºC. Una solución de [(3E,5E)-7-azidohepta-3,5-dien-1-il]benceno (6,4 g) en dietil éter seco (70 ml) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h, luego a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua gota a gota hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar la amina intermedia como un líquido amarillo. La amina intermedia (5,6 g) se disolvió en diclorometano (150 ml) y se

20 enfrió a 0 ºC. Se añadió trietilamina (4,60 ml), seguido de Boc2O (6,97 ml). El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua (200 ml) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para producir un líquido incoloro.

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(2E,4E)-7-fenilhepta-2,4-dien-1-amina

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30 Se disolvió (2E,4E)-7-fenilhepta-2,4-dienilcarbamato de terc-butilo (800 mg) en ácido clorhídrico en dioxano (4,0 M, 8,35 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó y co-evaporó dos veces con Et2O, se añadió Et2O, los sólidos se filtraron bajo una corriente de nitrógeno para producir el producto como un sólido blanco mate.

35 Síntesis del Ejemplo 4

Ejemplo 4

A una solución enfriada (0 ºC) de ácido 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-carboxílico (150 mg) y (2E,4E)-dodeca

40 2,4-dien-1-amina (138 mg) en diclorometano (3 ml) y N,N-dimetilformamida seca (2 ml) se añadió EDCI.HCl (161 mg) seguido de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (10,36 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se disolvió en EtOAc y se eluyó sobre una almohadilla de gel de sílice usando EtOAc seguido por evaporación bajo presión reducida para producir un sólido amarillo en bruto. Al sólido en bruto se añadió H2O y EtOAc, la mezcla se calentó mientras se

45 agitaba vigorosamente hasta que ocurrió una disolución completa. Después de la separación de las capas mientras estaba caliente, la capa orgánica de EtOAc se filtró usando un separador de fases y se evaporó a sequedad a presión reducida. Una purificación adicional por cromatografía en columna de fase inversa dio el producto como un sólido blanco.

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Síntesis del Ejemplo 10

Ejemplo 10

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A una suspensión de 5-amino-3-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (125 mg) y ácido (2E,4E)-7-fenilhepta-2,4-dienoico (140 mg) en diclorometano (3 ml) y N,N-dimetilformamida seca (2 ml) se añadió EDCI.HCl (146 mg) seguido de 1hidroxi-7-azabenzotriazol (9,42 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y purificó por cromatografía en columna instantánea (10-70 % EtOAc en heptano) para producir el producto como un sólido blanco.

Los Ejemplos 1 a 3, 5 a 9 y 11 a 17 como se indican en la Tabla 1 anterior se han preparado en una manera análoga a la de los Ejemplos 4 y 10 usando los respectivos compuestos de partida.

Ensayos biológicos

A. Ensayos de desplazamiento de radioligando en los receptores CB1 y CB2

Para el receptor CB1, los experimentos de unión se realizaron en presencia de 0,5 nM del radioligando 3HCP55,940 (168 Ci/mmoles) (Perkin Elmer, Waltham, MA, EUA) a 30 ºC en frascos de vidrio siliconizado junto con 8,0 g de membrana que sobre-expresa recombinantemente el CB1 (No. RBHCB1M, Perkin Elmer, Waltham, MA, EUA), que se resuspendió en 0,5 ml (volumen final) de tampón de ensayo (TRIS-HCl 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCl2 5 mM, 0,5 mg/ml de BSA libre de ácido graso, pH 7,4). Los compuestos de prueba estuvieron presentes en concentraciones variables y la unión no específica del radioligando se determinó en presencia de WIN55,212-2 10 M (Tocris Cookson Ltd., Bristol, RU). Después de 2 h de incubación, la suspensión se filtró rápidamente a través de 0,1 % de polietilenimina remojada previamente UniFilter®-96 GF/B (Perkin Elmer, Boston MA, EUA) lavada doce veces con 167 l de tampón de ensayo enfriado con hielo. La radioactividad en las placas secadas y selladas se midió en un contador de centelleo líquido Perkin Elmer 1450 Microbeta TRILUX en un cóctel de centelleo de 40 l MicroScint 20 (Perkin Elmer, Waltham, MA, EUA). Los datos recogidos de tres experimentos independientes realizados por triplicado se normalizaron entre 100 % y 0 % de unión específica para 3HCP55,940. Estos datos se linealizaron gráficamente proyectando gráficos de Hill, que permitieron el cálculo de los valores de IC50. Derivado de la constante de disociación (KD) de [3H]CP55.940 y el desplazamiento dependiente de la concentración (el valor de IC50), las constantes de inhibición (Ki) de los compuestos competidores se calcularon usando la ecuación de Cheng-Prusoff [Ki = IC50/(1 + L/KD)].

Para los estudios de unión del receptor de CB2 se resuspendieron 3,8 g de membrana que sobre-expresa recombinantemente CB2 (No. RBXCB2M, Perkin Elmer, Waltham, MA, EUA) en 0,5 ml de tampón de ensayo (véase lo anterior) junto con 0,5 nM del radioligando 3HCP55.940. El ensayo de unión del CB2 se realizó en la misma manera como para CB1.

B. Mediciones de la concentración micelar crítica (CMC)

La micelización seca se realizó con una versión modificada del método descrito por Eliyahu et al., Novel dextranspermine conjugates as transfecting agents: comparing water-soluble and micellar polymers. Gene Ther. 2005 Mar;12(6):494-503. Los compuestos (de soluciones de reserva 2 mM) se mezclaron a concentraciones incrementales con 0,1 nM de fluoresceína (ácido libre, 99 %, Fluka, Suiza) a temperatura ambiente en agua destilado Nanopure. Los experimentos se realizaron en placas de microtitulación de 96 pocillos (excitación a 485 nm, emisión a 535 nm). Ya que la emisión de la fluoresceína es dependiente del pH, el pH de la mezcla se mantuvo constante a 6,9. El intervalo de CMC se determinó como el intervalo de concentración donde se detectó el primer aumento estadísticamente significativo en la fluorescencia. A una resolución apropiada del intervalo de concentración este aumento no fue gradual sino súbito.

C. Captación celular de [3H]-AEA

Se cultivaron células de linfoma humano U937 en medio RPMI 1640 (Invitrogen, Basel, Suiza) suplementado con 10 % de suero bovino fetal, 1 g/ml de fungizona (amfotericina B), 100 unidades/ml de penicilina, 100 g/ml estreptomicina y 2 mM L-glutamina (todas de Invitrogen) y se seleccionaron para el ensayo de captación celular de AEA. Se recolectaron 2,5 x 106 células y se suspendieron en 250 µl de medio RPMI 1640 (Invitrogen, Basel, Suiza) a 37 ºC usando frascos de vidrio silanizado. Las células se pre-incubaron 15 min a 37 ºC en presencia de compuestos de prueba en un intervalo de concentración de 10-11 -10-5 M o en presencia de la misma cantidad (5 µl) de control de vehículo (DMSO). Luego se añadió una mezcla de 0,5 nM [3H]-AEA (60 Ci/mmoles) (American Radiolabeled

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5'-ditiobis-(2-nitrobenzoico), reactivo de Ellman) se añadió a cada pocillo. La placa se agitó durante 10 segundos y la absorbancia se midió a 415 nm usando un espectrofluorímetro Genius Pro (Tecan, Grodig, Austria). La actividad enzimática inicial al 100 % se calculó usando disolvente en lugar de los compuestos de prueba, mientras que el fondo se midió sin la enzima recombinante humana. La plantilla se restó de cada valor y los resultados se expresaron como % de la actividad enzimática.

F. Modelo in vivo para prurito asociado con el modelo de oxazolona de una reacción de ultrasensibilidad del tipo retardado

La actividad del rascado en ratones se mide después de la aplicación tópica del compuesto de prueba. Se midió el grosor de la oreja y se determinaron los parámetros de histología (véase, por ejemplo Elliott G.R. An automated metod for registering and quantifying scratching activity in mice: use for drug evaluation. J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2000;44:453-459 y Gijbels M.J. Therapeutic interventions in mice with chronic proliferative dermatitis (cpdm/cpdm). Exp. Dermatol. 2000;9:351-358).

Ejemplos de composición farmacéutica

Composición del Ejemplo 9:

Crema

Compuesto

del

Ejemplo 9

1,00

Alcohol cetoestearílico

7,00

Macrogol-6-cetoestearil éter

1,50

Macrogol-25-cetoestearil éter

1,50

Parafina líquida

12,00

Propilenglicol

8,00

Metilparabeno

0,15

Etilparabeno

0,08

Butilhidroxitolueno

0,04

Edetato disódico

0,05

Agua

68,68

Composición del Ejemplo 7:

Gel

Compuesto del Ejemplo 7

0,50

Etanol

15,00

Polioxil 40 Aceite de ricino hidrogenado

1,00

Butilhidroxitolueno

0,04

Edetato disódico

0,05

Carbómero

0,50

Trietanolamina

0,70

Agua

82,21

Aplicabilidad industrial -Utilidad

Los resultados antes mencionas muestran claramente los efectos técnicos mejorados proporcionados por los compuestos 1,3-benzoxazol-2(3H)-ona de la presente invención. Se ha encontrado, sorprendentemente, por los presentes inventores que estos compuestos son adecuados como ingredientes activos en las composiciones cosméticas y farmacéuticas, preferentemente los agentes dermatológicos. Además, los compuestos han mostrado ser efectivos para tratar y/o prevenir diversas enfermedades y afecciones incluyendo, pero no limitada a inflamación, irritación, comezón, prurito, dolor, edema, y/o afecciones pro-alérgicas o alérgicas, en particular cuando son aplicadas tópicamente a la piel o la mucosa en forma de producto farmacéutico o composiciones cosméticas que contienen un portador adecuado, preferentemente un portador apolar. En particular, la inflamación inducida por las señales de estrés celular puede atenuarse efectivamente por estos compuestos. Además, los compuestos de la invención son efectivos en el tratamiento/prevención de afecciones de crecimiento del cabello (por ejemplo alopecia, efluvio), trastornos de las glándulas sebáceas (por ejemplo acné, seborrea), tumores benignos y malignos de la piel, enfermedades hiperproliferativas de la piel (por ejemplo soriasis), crecimiento excesivo del cabello (por ejemplo hirsutismo), diferentes formas de dermatitis, afecciones de la piel seca y/o esclerosis sistémica (por ejemplo

escleroderma). Los compuestos de las fórmulas (1) y/o (2) son moduladores del sistema endocannabinoide y, como tales, son útiles en el tratamiento, control o prevención de las enfermedades, trastornos o afecciones antes mencionadas, que responden a uno o más constituyentes del sistema endocannabinoide incluyendo, pero no limitado a CB1 y CB2, TRPV1, GPR55, FAAH, monoacilgliceol lipasa (MAGL) o AEAT. Las composiciones y

5 preparaciones farmacéuticas (dermatológicas) que contienen los compuestos de la presente invención son sumamente activos, incluso si la cantidad de compuesto activo se reduce en comparación con los compuestos de la técnica anterior, y muestra menos efectos secundarios indeseables.

Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con respecto a ciertas realizaciones preferidas de la misma, los

10 expertos en la materia apreciarán que pueden hacerse diversos cambios, modificaciones y sustituciones, por ejemplo, las dosis efectivas, diferentes de las dosis preferidas como se ha expuesto antes, pueden ser aplicables como resultado de las respuestas farmacológicas específicas observadas y pueden variar dependiendo del compuesto activo particular seleccionado, así como del tipo de formulación y del modo de administración empleado, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con los objetivos y las

15 prácticas de la presente invención. Por lo tanto, se pretende que la invención esté limitada solo por el alcance de las siguientes reivindicaciones y que tales reivindicaciones sean interpretadas tan ampliamente como sea razonable.

Claims (1)

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