JP2015517538A - 新規な1,3−ベンゾオキサゾール−2(3h)−オンならびに医薬品および化粧品としてのこれらの使用 - Google Patents
新規な1,3−ベンゾオキサゾール−2(3h)−オンならびに医薬品および化粧品としてのこれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015517538A JP2015517538A JP2015513042A JP2015513042A JP2015517538A JP 2015517538 A JP2015517538 A JP 2015517538A JP 2015513042 A JP2015513042 A JP 2015513042A JP 2015513042 A JP2015513042 A JP 2015513042A JP 2015517538 A JP2015517538 A JP 2015517538A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- hydrogen
- alkenyl
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C=CC=CCN Chemical compound *C=CC=CCN 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/007—Preparations for dry skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
- A61Q7/02—Preparations for inhibiting or slowing hair growth
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/10—General cosmetic use
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
上記の通りの目的は、驚いたことに本発明によって解決された。したがって、本発明は、以下の式(1)に従う特定の1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オンに関する。
R6が、C9−16アルキル、C9−16アルケニル(アルケニルは1、2、または3個の二重結合を含有する。)、(C6−10アリール)−C7−11アルキル、および(C6−10アリール)−C7−11アルケニル(アルケニルは1または2個の二重結合を含有する。)から選択されるものである。
R6が、C9−13アルキル、C9−13アルケニル(アルケニルは2個の二重結合を含有する。)、(C6−10アリール)−C7−9アルキル、および(C6−10アリール)−C7−9アルケニル(アルケニルは2個の二重結合を含有する。)から選択されるものである。
R2は、水素;ハロゲン、OH、OC1−6アルキル、−OC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で場合によって各々置換されている−C1−6アルキル、例えば、メチル、エチル、n−またはi−プロピル、n−またはi−ブチル、n−またはi−ペンチル、n−またはi−ヘキシル;ハロゲン、OH、OC1−6アルキル、OC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されている−C3−7シクロアルキル;ハロゲン、OH、OC1−6アルキル、OC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されている−(C3−7シクロアルキル)−C1−6−アルキルからなる群から選択される。好ましくは、R2は水素である、またはハロゲン、OH、OC1−6アルキル、OC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されているC1−6アルキルである。より好ましくは、R2は水素またはメチルであり、特に水素である。
構造式(1)および/または(2)の化合物は1つ以上の不斉中心を含有し、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物および個々のジアステレオ異性体として存在してもよい。本発明は、構造式(1)および/または(2)の化合物のかかる異性体形態すべてを包含するように意図される。
本発明による化合物は、医薬として許容される塩の形態で存在してもよい。用語「医薬として許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含めた、医薬として許容される無毒性塩基または酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガンの塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。医薬として許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
本発明の化合物は、これらを医薬としてまたは化粧用として許容される担体または賦形剤と混合することによって、医薬または化粧用調製物に組み込まれる。適切な担体は、当業者に公知である。好ましくは、組成物は、哺乳動物の皮膚または粘膜上に局所的に塗布するのに適した皮膚科用組成物である。組成物の形態は特に限定されないが、好ましい形態は、乳剤、懸濁剤および液剤である。ある実施形態では、組成物は、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、液剤、噴霧剤、洗浄剤、粉末、軟膏剤、ワックス、口紅、石鹸、シャンプー、含水アルコール溶液、懸濁剤、泡状物質、スクラブ、飽和パッド、皮膚または毛髪用コンディショニング剤の形態である。
式(1)および/または(2)の化合物は、ジアステレオ異性体混合物として存在するとき、適切な溶媒、例えば、メタノール、酢酸エチルまたはこれらの混合物からの分別結晶法によって、鏡像異性体のジアステレオ異性体の対に分離されてもよい。このように得られた鏡像異性体の対は、分割剤として光学活性酸を使用することによる従来の手段によって個々の立体異性体に分離されてもよい。あるいは、式(1)および/または(2)の化合物の任意の鏡像異性体は、既知の立体配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を使用する立体特異的合成によって得られてもよい。
AcOH 酢酸
Boc tert−ブトキシカルボニル
Bu ブチル
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIEA エチル−ジイソプロピルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
m/z 質量電荷比
Me メチル
min 分
MeOH メタノール
mp 融点
MW 分子量
Ph フェニル
RT 室温
TEA トリエチルアミン
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR(分)HPLC保持時間
ウィッティヒ−ホーナー反応を使用する、エチル(2E,4E)−2,4−ジエノエートおよび対応する酸の合成
(2E,4E)−2,4−ジエン酸の代替合成
(2E,4E)−2,4−ジエン酸エステルの還元
(2E,4E)−2,4−ジエン−1−アミンの合成
(2E,4E)−N−アルキル−2,4−ジエン−1−アミンの合成
アミドの合成
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミドの合成
アミドのN−アルキル化
置換5−アミノ−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オンの合成
分析条件概要:
ELSD(PL−ELS 2100)およびUV検出220から320nmまでのダイオードアレイ検出器、ならびにESI+およびESI−モードでのMass Selective Detector(MSD)(質量範囲:m/z=100−800)を有するAgilent 1100、
カラム:Waters Xbridge C18、3.5μm、2.1mm×50mm;
0.8ml/分の流量;カラム温度:30℃;
移動相A:アセトニトリル(0.1%HCOOH)
移動相B:水(0.1%HCOOH)
または
UV検出220から320nmまでのダイオードアレイ検出器、およびESI+およびESI−モードでのMass Selective Detector(MSD)(質量範囲:m/z=100−800)を有するAgilent 1200、
カラム:Waters Xbridge C18、3.5μm、2.1mm×50mm;
0.8ml/分の流量;カラム温度:30℃;
移動相A:アセトニトリル(0.1%HCOOH)
移動相B:水(0.1%HCOOH)
水(0.1%HCOOH)中アセトニトリルの2%から98%までの直線勾配
0.0分 2%A
3.5分 98%A
6.0分 98%A
ELSD(PL−ELS 2100)およびUV検出220から320nmまでのダイオードアレイ検出器(Agilent G1315B)、ならびにESI+およびESI−モードでのMass Selective Detector(MSD、Agilent LC/MSD G6130B)(質量範囲:m/z=100−800)を有するAgilent 1100、
カラム:Waters Xbridge C18、3.5μm、2.1mm×50mm;
0.8ml/分の流量;カラム温度:30℃;
移動相A: 水中95%アセトニトリル+5%10mM炭酸水素アンモニウム
移動相B: 水中10mM炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)
水中95%アセトニトリル+5%10mM炭酸水素アンモニウムの2%から98%までの直線勾配
0.0分 2%A
3.5分 98%A
6.0分 98%A
カラム:Waters Xselect C18、3.5μm、2.1mm×50mm;
0.8ml/分の流量;カラム温度:25℃;
移動相A: 水中95%アセトニトリル+5%10mM炭酸水素アンモニウム
移動相B: 水中10mM炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)
ELSD(PL−ELS 2100)およびUV検出220から320nmまでのダイオードアレイ検出器、ならびにESI+およびESI−モードでのMass Selective Detector(MSD)(質量範囲:m/z=100−800)を有するAgilent 1100、
カラム:Waters Xselect C18、3.5μm、2.1mm×50mm;
0.8ml/分の流量;カラム温度:35℃;
移動相A:アセトニトリル(0.1%HCOOH)
移動相B:水(0.1%HCOOH)
水(0.1%HCOOH)中アセトニトリルの2%から98%までの直線勾配
0.0分 2%A
3.5分 98%A
8.0分 98%A
ELSD(PL−ELS 2100)およびUV検出220から320nmまでのダイオードアレイ検出器、ならびにESI+およびESI−モードでのMass Selective Detector(MSD)(質量範囲:m/z=100−800)を有するAgilent 1100、
0.8ml/分の流量;カラム温度:35℃;
移動相A:水中95%アセトニトリル+5%10mM炭酸水素アンモニウム
移動相B:水中10mM炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)
水(0.1%HCOOH)中アセトニトリルの2%から98%までの直線勾配
0.0分 2%A
3.5分 98%A
8.0分 98%A
エチル(2E,4E)−ドデカ−2,4−ジエノエート
実施例4:
実施例10:
A. CB1およびCB2受容体についての放射性リガンド置換アッセイ
CB1受容体について、0.5nMの放射性リガンド[3H]CP55,940(168Ci/mmol)(Perkin Elmer、ウォルサム、MA、US)の存在下、30℃、シリコン処理したガラスバイアル中で、0.5ml(最終容量)のアッセイ用緩衝液(50mMトリス−HCl、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、0.5mg/mlの脂肪酸不含BSA、pH7.4)に再懸濁させた、組換えによりCB1を過剰発現している膜(番号RBHCB1M、Perkin Elmer、ウォルサム、MA、US)8.0μgを用いて結合実験を行った。試験化合物は種々の濃度で存在させ、放射性リガンドの非特異的結合を10μM WIN55,212−2(Tocris Cookson Ltd.、ブリストル、UK)の存在下で決定した。2時間のインキュベーションの後、懸濁液を0.1%ポリエチレンイミンに予め浸したUniFilter(R)−96GF/B(Perkin Elmer、ボストン、MA、US)を通して迅速にろ過し、167μlの氷冷アッセイ用緩衝液で12回洗浄した。乾燥し、封止したフィルタープレート上の放射活性を、Perkin Elmer 1450 Microbeta TRILUX液体シンチレーションカウンターを用いて、40μlのMicroScint 20シンチレーションカクテル(Perkin Elmer、ウォルサム、MA、US)中で測定した。三重に行った別個の3回の実験から収集したデータを、[3H]CP55,940の特異的結合100%から0%の間で正規化した。これらのデータをヒルプロットに描くことによってグラフ的に直線化し、それによりIC50値の算出を可能とした。[3H]CP55,940の解離定数(KD)および濃度依存性置換(IC50値)から導出し、競合化合物の阻害定数(Ki)をチェン−プルソフの式[Ki=IC50/(1+L/KD)]を使用して算出した。
染色ミセル化(Dye micellization)を、Eliyahuら、Novel dextran−spermine conjugates as transfecting agents:comparing water−soluble and micellar polymers.Gene Ther.2005年3月;12(6):494−503によって記載される方法の変法を用いて実施した。化合物(2mM原液から)を、濃度を上げながら、Nanopure蒸留水中室温で0.1nMフルオレセイン(遊離酸、99%、Fluka、スイス)と混合した。実験を、96ウェルのマイクロタイタープレート上で実施した(485nmで励起、535nmで発光)。フルオレセインの発光はpHに依存するので、混合物のpHを6.9に一定に保った。CMC範囲を、統計的に有意な蛍光の増加が最初に検出された濃度範囲として決定した。濃度範囲の適正な分解能において、こうした増加は漸進的なものではなく、急激なものであった。
ヒトリンパ腫U937細胞を、10%ウシ胎児血清、1g/mlのフンギソン(アンフォテリシンB)、100単位/mlのペニシリン、100g/mlのストレプトマイシン、および2mMのL−グルタミン(すべてInvitrogen製)を補ったRPMI 1640培地(Invitrogen、バーゼル、スイス)中で増殖し、細胞のAEA取り込みアッセイ用に選択した。2.5×106の細胞を収集し、シラン処理ガラスバイアルを使用して250μlのRPMI 1640培地(Invitrogen、バーゼル、スイス)中に37℃で懸濁させた。細胞を、10−11−10−5Mの濃度範囲の試験化合物の存在下または同量(5μl)のビヒクル対照(DMSO)の存在下、15分間37℃でプレインキュベートした。次いで、最終濃度100nMのAEAとなる、0.5nM [3H]−AEA(60Ci/mmol)(American Radiolabeled Chemicals,Inc.、サンルイス、MO、US)と99.5nMの非放射性AEA(Tocris Cookson Ltd.、ブリストル、UK)との混合物を添加し、試料を37℃でさらに15分間インキュベートした。PBS0.25%BSA(w/v)に予め浸したUniFilter(R)−96GF/C(Perkin Elmer、ボストン、MA、US)で迅速にろ過することによって、反応を止めた。細胞を、脂肪酸不含BSAを1%含有する氷冷PBS緩衝液(137mM NaCl、2.7mM KCl、10mM Na2HPO4、1.76mM KH2PO4、1%脂肪酸不含BSA、pH7.4)で3回洗浄し、乾燥し、40μlのMicroScint 20シンチレーションカクテル(Perkin Elmer、ウォルサム、MA、US)を添加した。放射活性は、Perkin Elmer 1450 Microbeta TRILUX液体シンチレーションカウンターを使用して測定した。結果は、溶媒で処理された細胞に対するAEA取り込みの割合(%)として表し、EC50およびIC50値は、GraphPad Prism 5.0(GraphPad Software、サンディエゴ、CA、US)を使用して作成したS字状曲線から算出した。
FAAHの活性を、ブタの脳またはU937のホモジネートを使用して、Omeirら、Arachidonoyl ethanolamide−[1,2−14C] as a substrate for anandamide amidase.Life sciences 56、1999−2005(1995年)によって記載され、Fowlerら、Selective inhibition of anandamide cellular uptake versus enzymatic hydrolysis−−a difficult issue to handle.European journal of pharmacology 492、1−11(2004年)によって適合された方法に従って評価した。
MAGL活性を、Monoacylglycerol Lipase Inhibitor Screening Assay Kit(Cayman Chemicals、MI、US)を使用して評価し、実験操作をキットプロトコルに従って実施した。簡単に述べると、様々な濃度(0.1−20μMの範囲)の10μlの試験化合物を、150μlのアッセイ用緩衝液、10μlのヒト組換えMAGLおよび10μlのアラキドノイル−1−チオ−グリセロール(アッセイでは150μM)に添加した。プレートを室温で5分間インキュベートし、その後10μlのDTNB(5,5’−ジチオビス(2−ニトロ安息香酸)、エルマン試薬)を各ウェルに添加した。プレートを10秒間振とうし、Genius Pro分光蛍光光度計(Tecan、グレーディヒ、オーストリア)を使用して、415nmでの吸光度を測定した。最初の100%の酵素活性(enzymatic activty)は、試験化合物の代わりに溶媒を使用して算出し、一方バックグラウンドは、ヒト組換え酵素を含まずに測定した。各値からブランクを差し引き、結果を、最初の酵素活性に対する割合(%)として表した。
試験化合物の局所投与後にマウスの引っ掻き行動を測定する。耳の厚さを測定し、組織学的パラメータを決定する(例えば、Elliott G.R.An automated method for registering and quantifying scratching activity in mice:use for drug evaluation.J.Pharmacol.Toxicol.Methods.2000年;44:453−459およびGijbels M.J.Therapeutic interventions in mice with chronic proliferative dermatitis(cpdm/cpdm).Exp.Dermatol.2000年;9:351−358を参照されたい。)。
Claims (15)
- 式(1)
(式中、
R1は、
−(CH2)nN(R4)C(O)R5および
−C(O)NR4R6
からなる群から選択され、
R2は、
水素、
ハロゲン、OH、OC1−6アルキル、OC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されている−C1−6アルキル、
ハロゲン、OH、OC1−6アルキル、OC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されている−C3−7シクロアルキル、
ハロゲン、OH、OC1−6アルキル、OC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されている−(C3−7シクロアルキル)−C1−6−アルキル
からなる群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたは−CNであり、
R4は、水素またはC1−6−アルキルであり、
R5は、C8−15アルキル、C8−15アルケニル、C8−15アルキニル、(C6−10アリール)−C6−10アルキル、(C6−10アリール)−C6−10アルケニル、および(C6−10アリール)−C6−10アルキニルから選択され、アリールは場合によって置換されており、
R6は、C9−16アルキル、C9−16アルケニル、C9−16アルキニル、(C6−10アリール)−C7−11アルキル、(C6−10アリール)−C7−11アルケニル、および(C6−10アリール)−C7−11アルキニルから選択され、アリールは場合によって置換されており、
nは、0、1、または2である。)。 - 式(1)中、
R1は、−(CH2)nN(R4)C(O)R5であり、nは、0または1であり、好ましくは0であり、
R2は、水素、またはハロゲン、OH、OC1−6アルキル、OC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されているC1−6アルキルであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、好ましくは水素であり、
R4は水素であり、ならびに
R5は、C8−15アルキル、C8−15アルケニル、(C6−10アリール)−C6−10アルキル、および(C6−10アリール)−C6−10アルケニルから選択され、アリールは場合によって置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - 式(1)中、
R1は、−C(O)NR4R6であり、
R2は、水素、またはハロゲン、OH、OC1−6アルキル、OC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されているC1−6アルキルであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、好ましくは水素であり、
R4は、水素であり、ならびに
R6は、C9−16アルキル、C9−16アルケニル、(C6−10アリール)−C7−11アルキル、および(C6−10アリール)−C7−11アルケニルから選択され、アリールは場合によって置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - R1は、−(CH2)nN(R4)C(O)R5であり、nは0であり、
R2は、水素またはメチルであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、ならびに
R5は、C8−15アルキル、1、2、または3個の二重結合を有するC8−15アルケニル、(C6−10アリール)−C6−10アルキル、および1または2個の二重結合を有する(C6−10アリール)−C6−10アルケニルから選択される、
請求項1および/または請求項2に記載の化合物。 - 式(1)中、
R1は、−C(O)NR4R6であり、
R2は、水素またはメチルであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、ならびに
R6は、C9−16アルキル、1、2、または3個の二重結合を有するC9−16アルケニル、(C6−10アリール)−C7−11アルキル、および1または2個の二重結合を有する(C6−10アリール)−C7−11アルケニルから選択される、
請求項1および/または請求項3に記載の化合物。 - R1は、−(CH2)nN(R4)C(O)R5であり、nは0であり、
R2は、水素またはメチルであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、ならびに
R5は、C8−12アルキル、2個の二重結合を有するC8−12アルケニル、(C6−10アリール)−C6−8アルキル、および2個の二重結合を有する(C6−10アリール)−C6−8アルケニルから選択される、
請求項1、2および/または4のいずれか一項に記載の化合物。 - R5は、C8−12アルキル、(2E,4E)−ジエン部分を含有するC8−12アルケニル、(C6−10アリール)−C6−8アルキル、および(2E,4E)−ジエン部分を含有する(C6−10アリール)−C6−8アルケニルから選択される、
請求項6に記載の化合物。 - 式(1)中、
R1は、−C(O)NR4R6であり、
R2は、水素またはメチルであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、ならびに
R6は、C9−13アルキル、2個の二重結合を有するC9−13アルケニル、(C6−10アリール)−C7−9アルキル、および2個の二重結合を有する(C6−10アリール)−C7−9アルケニルから選択される、
請求項1、3および/または5のいずれか一項に記載の化合物。 - R6は、C9−13アルキル、(2E,4E)−ジエン部分を含有するC9−13アルケニル、(C6−10アリール)−C7−9アルキル、および(2E,4E)−ジエン部分を含有する(C6−10アリール)−C7−9アルケニルから選択される、
請求項8に記載の化合物。 - 医薬品として、好ましくは皮膚科薬として使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- 好ましくは哺乳動物の皮膚および/もしくは粘膜上の、炎症、刺激、痒み、そう痒、疼痛、浮腫および/もしくはアレルギー誘発性状態もしくはアレルギー性状態、ならびに/または脱毛症、脱毛、皮脂腺障害、良性および悪性皮膚腫瘍、過剰増殖性皮膚疾患、過剰な発毛、皮膚炎、乾燥肌状態および/もしくは全身性硬化症を治療および/または予防するのに使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 哺乳動物の皮膚または粘膜上に局所的に塗布される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- 化粧品としての、好ましくは哺乳動物の皮膚および/または粘膜の美容処置のための、請求項1から9のいずれか一項に定義される化合物の非治療的使用。
- 炎症、刺激、痒み、そう痒、疼痛、浮腫および/またはアレルギー誘発性もしくはアレルギー性状態、ならびに脱毛症、脱毛、皮脂腺障害、過剰増殖性皮膚疾患、過剰な発毛、皮膚炎、乾燥肌状態および/または全身性硬化症を低減させるための、請求項13に記載の非治療的使用。
- 請求項1から12のいずれか一項に定義される化合物、ならびに医薬および/または化粧品として許容される担体、好ましくは無極性の担体を含み、好ましくは、リニメント剤、皮膚用クリーム剤、ゲル剤、またはローション剤である組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261649587P | 2012-05-21 | 2012-05-21 | |
EP12168639 | 2012-05-21 | ||
US61/649,587 | 2012-05-21 | ||
EP12168639.8 | 2012-05-21 | ||
PCT/EP2013/001501 WO2013174508A1 (en) | 2012-05-21 | 2013-05-21 | Novel 1,3-benzoxazol-2(3h)-ones and their use as medicaments and cosmetics |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015517538A true JP2015517538A (ja) | 2015-06-22 |
JP6125619B2 JP6125619B2 (ja) | 2017-05-10 |
Family
ID=49623174
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015513042A Active JP6125619B2 (ja) | 2012-05-21 | 2013-05-21 | 新規な1,3−ベンゾオキサゾール−2(3h)−オンならびに医薬品および化粧品としてのこれらの使用 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9199948B2 (ja) |
EP (1) | EP2852581B1 (ja) |
JP (1) | JP6125619B2 (ja) |
KR (1) | KR102054662B1 (ja) |
AU (1) | AU2013265720B2 (ja) |
BR (1) | BR112014029057B1 (ja) |
CA (1) | CA2871255C (ja) |
DK (1) | DK2852581T3 (ja) |
ES (1) | ES2585264T3 (ja) |
HK (1) | HK1208863A1 (ja) |
HU (1) | HUE029645T2 (ja) |
MX (1) | MX343073B (ja) |
NZ (1) | NZ701291A (ja) |
PL (1) | PL2852581T3 (ja) |
RU (1) | RU2629936C2 (ja) |
SG (1) | SG11201407566VA (ja) |
WO (1) | WO2013174508A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3932395A1 (en) | 2020-07-03 | 2022-01-05 | Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel | Stable emulsion containing an active pharmaceutical ingredient based on n(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)dodecanamide, production and use |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63107958A (ja) * | 1986-06-09 | 1988-05-12 | Taito Pfizer Kk | 新規なシクロオキシゲナ−ゼおよびリポキシゲナ−ゼ複合阻害剤 |
JPH0597828A (ja) * | 1991-03-25 | 1993-04-20 | Adir | 新規な複素環置換したアルキルアミド、それらの製造法およびそれらを含有する薬学組成物 |
JP2005519953A (ja) * | 2002-03-12 | 2005-07-07 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 環状アミド類 |
WO2010136221A1 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel | Dodeca-2e,4e-diene amides and their use as medicaments and cosmetics |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2717078B1 (fr) * | 1994-03-08 | 1996-12-13 | Oreal | Utilisation des acides sulfoniques comme agents antivieillissement dans une composition cosmétique ou dermatologique. |
-
2013
- 2013-05-21 WO PCT/EP2013/001501 patent/WO2013174508A1/en active Application Filing
- 2013-05-21 DK DK13723678.2T patent/DK2852581T3/en active
- 2013-05-21 NZ NZ701291A patent/NZ701291A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-05-21 US US14/401,989 patent/US9199948B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-21 KR KR1020147034448A patent/KR102054662B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-21 HU HUE13723678A patent/HUE029645T2/en unknown
- 2013-05-21 CA CA2871255A patent/CA2871255C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-21 SG SG11201407566VA patent/SG11201407566VA/en unknown
- 2013-05-21 MX MX2014014093A patent/MX343073B/es active IP Right Grant
- 2013-05-21 AU AU2013265720A patent/AU2013265720B2/en not_active Ceased
- 2013-05-21 PL PL13723678.2T patent/PL2852581T3/pl unknown
- 2013-05-21 ES ES13723678.2T patent/ES2585264T3/es active Active
- 2013-05-21 EP EP13723678.2A patent/EP2852581B1/en active Active
- 2013-05-21 BR BR112014029057-1A patent/BR112014029057B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-05-21 JP JP2015513042A patent/JP6125619B2/ja active Active
- 2013-05-21 RU RU2014151785A patent/RU2629936C2/ru active
-
2015
- 2015-09-25 HK HK15109508.9A patent/HK1208863A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63107958A (ja) * | 1986-06-09 | 1988-05-12 | Taito Pfizer Kk | 新規なシクロオキシゲナ−ゼおよびリポキシゲナ−ゼ複合阻害剤 |
JPH0597828A (ja) * | 1991-03-25 | 1993-04-20 | Adir | 新規な複素環置換したアルキルアミド、それらの製造法およびそれらを含有する薬学組成物 |
JP2005519953A (ja) * | 2002-03-12 | 2005-07-07 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 環状アミド類 |
WO2010136221A1 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel | Dodeca-2e,4e-diene amides and their use as medicaments and cosmetics |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUE029645T2 (en) | 2017-03-28 |
BR112014029057A2 (pt) | 2018-04-24 |
CA2871255A1 (en) | 2013-11-28 |
ES2585264T3 (es) | 2016-10-04 |
BR112014029057B1 (pt) | 2020-12-01 |
JP6125619B2 (ja) | 2017-05-10 |
RU2629936C2 (ru) | 2017-09-05 |
KR20150013728A (ko) | 2015-02-05 |
US20150111935A1 (en) | 2015-04-23 |
MX343073B (es) | 2016-10-21 |
PL2852581T3 (pl) | 2016-11-30 |
CA2871255C (en) | 2017-02-28 |
AU2013265720B2 (en) | 2017-04-20 |
AU2013265720A1 (en) | 2014-11-13 |
EP2852581B1 (en) | 2016-05-04 |
DK2852581T3 (en) | 2016-08-01 |
EP2852581A1 (en) | 2015-04-01 |
KR102054662B1 (ko) | 2019-12-11 |
NZ701291A (en) | 2015-12-24 |
HK1208863A1 (zh) | 2016-03-18 |
WO2013174508A1 (en) | 2013-11-28 |
US9199948B2 (en) | 2015-12-01 |
CN104520279A (zh) | 2015-04-15 |
MX2014014093A (es) | 2015-01-26 |
RU2014151785A (ru) | 2016-07-20 |
SG11201407566VA (en) | 2014-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6002785B2 (ja) | ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体 | |
ES2557314T3 (es) | Dodeca-2E,4E-dieno amidas y sus usos como medicamentos y cosméticos | |
CA3061611A1 (en) | Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof | |
ES2958391T3 (es) | Imidazo[1,5-a]pirimidinas sustituidas y su uso en el tratamiento de trastornos médicos | |
US9969772B2 (en) | Covalent granzyme B inhibitors | |
AU2015296675B2 (en) | Cyclic urea compounds as Granzyme B inhibitors | |
WO2018215557A1 (fr) | Composés inhibiteurs des canaux ioniques pour le traitement du cancer | |
JP2015083610A (ja) | 疼痛および他の疾患の処置のための化合物および方法 | |
FR3065000A1 (fr) | Derives pyrazoles en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t) | |
FR2724654A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide gallique, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
MX2014006812A (es) | [1,2,4] triazolopiridinas y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa. | |
JP6125619B2 (ja) | 新規な1,3−ベンゾオキサゾール−2(3h)−オンならびに医薬品および化粧品としてのこれらの使用 | |
EP2874987B1 (en) | alpha-AND gamma-TRUXILLIC ACID DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF | |
WO2012069605A1 (en) | Novel e,e-diene compounds and their use as medicaments and cosmetics | |
EP2666766A1 (en) | Novel E,E-diene compounds and their use as medicaments and cosmetics | |
CN104520279B (zh) | 1,3-苯并噁唑-2(3h)-酮及其作为药物和化妆品的应用 | |
MC MK et al. | 33611 Bielefeld (DE) | |
US20180185325A1 (en) | 12H-BENZO[b]XANTHEN-12-ONES, COMPOSITIONS CONTAINING, AND USES OF, SAME | |
JP2012518678A (ja) | 酵素soat−1を阻害する新規ジオキソ−イミダゾリジン誘導体並びにこれらを含む医薬組成物及び化粧品組成物 | |
LU85404A1 (fr) | Derives d'acides hydroxamiques cycliques,leur preparation et utilisation ainsi que les compositions contenant ces derives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151211 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160714 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160927 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161220 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170314 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170405 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6125619 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |