BR112014029057B1 - novas 1,3-benzoxazol-2 (3h) -onas e seu uso como medicamentos e cosméticos - Google Patents

Abstract

NOVAS 1,3-BENZOXAZOL-2(3H)-ONAS E SEU USO COMO MEDICAMENTOS E COSMÉTICOS. A presente invenção se refere a uma nova classe de 1,3-benzoxazol-2(3H)-ovas e seu uso como um medicamento, preferivelmente como um agente dermatológico, e como um cosmético. Estes novos compostos são particularmente úteis no tratamento e/ou prevenção de inflamação, irritação, coceira, prurido, dor, edema e/ou condições pró-alérgicas ou alérgicas em um paciente. Normalmente são topicamente aplicadas à pele ou mucosa na forma de uma composição farmacêutica ou cosmética compreendendo o composto e um veículo farmaceuticamente e/ou cosmeticamente aceitável.

Description

[0001] A presente invenção se refere a uma nova classe de 1,3-benzoxazol-2(3H)-onas e seu uso como um medicamento, preferivelmente como um agente dermatológico, e como cosmético. Estes novos compostos têm como alvo o sistema endocanabinoide e são particularmente úteis no tratamento e/ou prevenção inflamação, irritação, coceira, prurido, dor, edema, e/ou condições pró-alérgicas ou alérgicas em um paciente. Normalmente são topicamente aplicados à pele ou mucosa de um mamífero na forma de uma composição farmacêutica ou cosmética compreendendo o composto e um veículo farmaceuticamente e/ou cosmeticamente aceitável.

Antecedentes da invenção

[0002] O sistema endocanabinoide (ECS) compreende receptores canabinoides (CB1 e CB2, TRPV1 e potencialmente também GPR55), ligandos derivados do ácido araquidônico, e suas enzimas reguladoras. A importância do sistema endocanabinoide em tecidos periféricos foi demonstrada em numerosos estudos recentes (Di Marzo V. Targeting the endocannabinoid system: to enhance or reduce?Nat Rev Drug Discov. Maio de 2008; 7(5):438-55). Embora a ativação do sistema endocanabinoide periférico esteja com frequência associada a efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores, na pele o papel do ECS é mais complexo. A ativação do receptor CB2 foi mostrada que desencadeia endorfinas que agem localmente como analgésico (Ibrahim MM, Porreca F, Lai J, Albrecht PJ, Rice FL, Khodorova A, Davar G, Makriyannis A, Vanderah TW, Mata HP, Malan TP Jr. CB2 cannabinoid receptor activation produces antinociception by stimulating peripheral release of endogenous opioids. Proc Natl Acad Sci U S A. 22 de fevereiro de 2005;102(8):3093-8). Estudando camundongos silenciados para CB, foi observado que o ECS e o receptor CB1 podem inibir a patogênese de dermatite de contato alérgica (Karsak M, Gaffal E, Date R, Wang-Eckhardt L, Rehnelt J, Petrosino S, Starowicz K, Steuder R, Schlicker E, Cravatt B, Mechoulam R, Buettner R, Werner S, Di Marzo V, Tuting T, Zimmer A. Attenuation of allergic contact dermatitis through the endocannabinoid system. Science. 8 de junho de 2007; 316(5830):1494-7). De forma interessante, neste estudo mostrou-se que inibidores da degradação de anandamida via hidrolase de amida de ácido graxo (FAAH) poderia ser uma estratégia terapêutica promissora para tratar diferentes formas de dermatite. Em geral, o sistema endocanabinoide na pele está presente, ambos os receptores CB1 e CB2 foram detectados em queratinócitos e fibroblastos e os endocanabinoides são liberados na pele onde parecem que regulam múltiplos sinais envolvidos na inflamação. A anandamida exerce potentes efeitos anti-inflamatórios e antialérgicos (Leonti M, Casu L, Raduner S, Cottiglia F, Floris C, Altmann KH, Gertsch J. Falcarinol é um antagonista de receptor canabinoide CB1 covalente e induz efeitos pro-alérgicos na pele. Biochem. Pharmacol. 2010, 79: 1815-1826). Além disso, os inibidores de receptação da anandamida foram mostrados que exercem um número de efeitos benéficos incluindo dor neuropática e periférica (Yates M L, Baker EL. Inactivation and Biotransformation of the endogenous cannabinoids anandamide and 2-arachidonoyl glycerol. Mol. Pharmacol. 2009, 76: 11 17). No entanto, os mecanismos subjacentes ainda não são completamente compreendidos e ainda permanecem questões a seres respondidas.

[0003] O documento WO2010/136221 revela dodeca- 2E,4E-dieno amidas e seu uso como medicamentos e cosméticos.

[0004] Assim, a classe reivindicada de 1,3- benzoxazol-2(3H)-onas da presente invenção não é revelada no estado da técnica, sem mencionar que é adequada e ativa no tratamento e prevenção de transtornos da pele.

[0005] Além disso, mesmo se um grande número de agentes dermatológicos e preparações fosse conhecido no estado da técnica para o tratamento de qualquer tipo de desconforto da pele, ainda existe uma forte demanda para encontrar novos agentes ativos sendo mais eficazes, requerendo quantidades mais reduzidas a ser aplicada, e que tem menos efeitos secundários indesejáveis.

[0006] Assim, o objeto subjacente da presente invenção é o fornecimento de novos compostos adequados como medicamentos. É, além disso, um objeto da presente invenção proporcionar novos compostos adequados como agentes dermatológicos para o tratamento e prevenção de diversas condições incluindo inflamação, irritação, coceira, prurido, dor, edema, e/ou condições pró-alérgicas ou alérgicas etc., particularmente de a pele e mucosa de um mamífero, que compostos são mais eficazes, requerem quantidades reduzidas de ingrediente ativo em comparação com os compostos do estado da técnica e, e têm menos efeitos secundários indesejáveis.

Sumário da invenção

[0007] Os objetos como mencionados anteriormente supreendentemente foram resolvidos de acordo com a presente invenção. Assim, a presente invenção se refere a 1,3- benzoxazol-2(3H)-onas específicas de acordo com a fórmula (1) a seguir.

[0008] Os compostos de acordo com fórmula (1) são soluções alternativas ao mesmo problema e não foram óbvias para o técnico no assunto.

[0009] Na fórmula (1) o resíduo R1é selecionado a partir do grupo que consiste em -(CH2)nN(R4)C(O)R5 e - C(O)NR4R6. Preferivelmente R1é -(CH2)nN(R4)C(O)R5.

[0010] Na fórmula (1) o resíduo R2é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; -C1-6alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, OC1-6alquila, OC3- 7cicloalquila; -C3-7cicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, OC1-6alquila, OC3-7cicloalquila; -(C3- 7cicloalquil)-C1-6-alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, OC1-6alquila, OC3-7cicloalquila. Embora os substituintes opcionais mencionados anteriormente sejam preferíveis de acordo com a presente invenção, outros substituintes como mencionados a seguir na descrição são adequados de acordo com a presente invenção também.

[0011] Na fórmula (1) o resíduo R3é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxi, metoxi ou -CN.

[0012] Na fórmula (1) o resíduo R4é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio ou C1-6-alquila.

[0013] Na fórmula (1) o resíduo R5é selecionado a partir do grupo que consiste em C8-15alquila, C8-15alquenila, C8-15alquinila, (C6-10aril)-C6-10alquila, (C6-10aril)-C6- 10alquenila, e (C6-10aril)-C6-10alquinila. Na totalidade destes grupos contendo arila, a arila pode ser substituída por um ou mais dos substituintes como mencionados a seguir na presente descrição.

[0014] Na fórmula (1) o resíduo R6é selecionado a partir do grupo que consiste em C9-16alquila, C9-16alquenila, C9-16alquinila, (C6-10aril)-C7-11alquila, (C6-10aril)-C7- 11alquenila, e (C6-10aril)-C7-11alquinila. Na totalidade destes grupos contendo arila, a arila pode ser substituída por um ou mais dos substituintes como mencionados a seguir na presente descrição.

[0015] Na fórmula (1) n é 0, 1, ou 2, preferivelmente 0 ou 1, mais preferivelmente 0.

[0016] Preferivelmente, os compostos de acordo com a presente invenção são aqueles, em que na fórmula (1) R1é -(CH2)nN(R4)C(O)R5 com n sendo 0 ou 1, preferivelmente 0; R2 é hidrogênio ou C1-6alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, OC1-6alquila, OC3-7cicloalquila; R3é hidrogênio ou halogênio, preferivelmente hidrogênio; R4é hidrogênio; e R5é selecionado a partir de C8-15alquila, C8- 15alquenila, (C6-10aril)-C6-10alquila, e (C6-10aril)-C6- 10alquenila. Nestas definições arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes como é mencionado a seguir no presente documento.

[0017] Preferivelmente, os compostos de acordo com a presente invenção são aqueles, em que na fórmula (1) R1é -C(O)NR4R6; R2é hidrogênio ou C1-6alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, OC1-6alquila, OC3-7cicloalquila; R3 é hidrogênio ou halogênio, preferivelmente hidrogênio; R4é hidrogênio; e R6é selecionado a partir de C9-16alquila, C9- 16alquenila, (C6-10aril)-C7-11alquila, e (C6-10aril)-C7- 11alquenila, em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes como mencionado a seguir no presente documento.

[0018] Mais preferivelmente, os compostos de acordo com a presente invenção são aqueles, em que na fórmula (1) R1é -(CH2)nN(R4)C(O)R5 com n sendo 0; R2é hidrogênio ou metila; R3é hidrogênio; R4é hidrogênio; e R5é selecionado a partir de C8-15alquila, C8-15alquenila (em que alquenila contém 1, 2, ou 3 duplas ligações), (C6-10aril)-C6-10alquila, e (C6-10aril)-C6-10alquenila (em que alquenila contém 1 ou 2 duplas ligações).

[0019] Ainda preferivelmente, os compostos de acordo com a presente invenção são aqueles, em que na fórmula (1) R1é -C(O)NR4R6; R2é hidrogênio ou metila; R3é hidrogênio; R4é hidrogênio; e R6é selecionado a partir de C9-16alquila, C9- 16alquenila (em que alquenila contém 1, 2, ou 3 duplas ligações), (C6-10aril)-C7-11alquila, e (C6-10aril)-C7- 11alquenila (em que a alquenila contém 1 ou 2 duplas ligações).

[0020] Mais preferivelmente, os compostos de acordo com a presente invenção são aqueles, em que na fórmula (1) R1é -(CH2)nN(R4)C(O)R5 com n sendo 0; R2é hidrogênio ou metila; R3é hidrogênio; R4é hidrogênio; e R5é selecionado a partir de C8-12alquila, C8-12alquenila (em que alquenila contém 2 duplas ligações), (C6-10aril)-C6-8alquila, e (C6- 10aril)-C6-8alquenila (em que a alquenila contém 2 duplas ligações).

[0021] Em uma modalidade particularmente preferida da presente invenção o composto de acordo com fórmula (1) contém R1 sendo -(CH2)nN(R4)C(O)R5 com n sendo 0, R2 sendo hidrogênio ou metila, e R3 sendo hidrogênio. Na definição de R1 no presente documento, R4é hidrogênio e R5é selecionado a partir de C8-12alquila, C8-12alquenila contendo uma fração de (2E,4E)-dieno como a insaturação, (C6-10aril)- C6-8alquila, e (C6-10aril)-C6-8alquenila contendo uma fração de (2E,4E)-dieno como a insaturação no grupo alquenila do mesmo.

[0022] Também preferivelmente, os compostos de acordo com a presente invenção são aqueles, em que na fórmula (1) R1é -C(O)NR4R6; R2é hidrogênio ou metila; R3é hidrogênio; R4é hidrogênio; e

[0023] R6é selecionado a partir de C9-13alquila, C9- 13alquenila (em que alquenila contém 2 duplas ligações), (C6-10aril)-C7-9alquila, e (C6-10aril)-C7-9alquenila (em que a alquenila contém 2 duplas ligações).

[0024] Em uma outra modalidade particularmente preferida da presente invenção o composto de acordo com fórmula (1) contém R1 sendo -C(O)NR4R6, R2 sendo hidrogênio ou metila, e R3 sendo hidrogênio. Na definição de R1 no presente documento, R4é hidrogênio e R6é selecionado a partir de C9-13alquila, C9-13alquenila contendo uma fração de (2E,4E)-dieno como a insaturação, (C6-10aril)-C7-9alquila, e (C6-10aril)-C7-9alquenila contendo uma fração de (2E,4E)- dieno como a insaturação no grupo alquenila do mesmo.

[0025] Além disso, a presente invenção se refere ao uso destes compostos como um medicamento, preferivelmente um agente dermatológico, e como um cosmético. Os compostos são eficazes no tratamento e/ou prevenção de inflamação, irritação, coceira, prurido, dor, edema, e/ou condições pró-alérgicas ou alérgicas, particularmente da pele e mucosa de um mamífero. Além disso, a condições incluem crescimento capilar (por exemplo, formas de alopecia, eflúvio) e transtornos da glândula sebácea (por exemplo, acne, seborreia), tumores de pele benignos e malignos, doenças hiperproliferativas de pele (por exemplo, psoríase), crescimento capilar excessivo (por exemplo, hirsutismo), diferentes formas de dermatite, condições de pele seca, e esclerose sistêmica (escleroderma).

Descrição detalhada da invenção

[0026] De acordo com a presente invenção o depositante desenvolveu as novas 1,3-benzoxazol-2(3H)-onas conforme definidas na fórmula (1) e supreendentemente encontrou que estes compostos podem eficazmente ser usados como um medicamento, preferivelmente como um agente dermatológico, e como um cosmético devido a sua natureza lipofílica. As condições e doenças a serem tratadas são particularmente inflamação, coceira, prurido, irritação, dor, edema, e/ou condições pró-alérgicas ou alérgicas. Os compostos mostraram que são eficazes não somente no tratamento, mas também na prevenção das condições mencionadas anteriormente. As condições também compreendem reações inflamatórias e irritação de pele e mucosa de um mamífero, preferivelmente de um ser humano, por exemplo, causadas por stress e influências ambientais, tais como irradiação UV, substâncias tóxicas, e alérgenos em geral. Assim, os compostos têm mostrado que eficazmente reduzem diversos tipos de desconfortos de pele e mucosa como mencionado anteriormente. Em particular, têm mostrado que proporcionam propriedades analgésicas e antiprurido.

[0027] Sem pretender estar limitado à teoria, o depositante acredita que a razão pela qual a atividade das 1,3-benzoxazol-2(3H)-onas da presente invenção é à base de sua função como moduladores do sistema endocanabinoide. Neste respeito é conhecido que os endocanabinoides N- araquidonoiletanolamida (Anandamida, AEA) e 2- araquidonoilglicerol (2-AG) se ligam a receptores canabinoides CB1 e CB2 acoplados a proteína G. O receptor CB1 é primariamente (mas não exclusivamente) expresso em neurônios, o receptor CB2 está principalmente presente em imunócitos, tal como monócitos (esplenócitos), macrófagos, células B, mas também em células astrogliais. Na pele, os receptores CB, em particular o receptor CB2, são expressos em queratinócitos e fibroblastos. Após a ativação do receptor CB, os endocanabinoides são ativamente transportados através da membrana celular e degradados. As enzimas metabólicas de hidrolase de amida de ácido graxo (FAAH) e monoacil glicerol lipase (MAGL) são responsáveis pela hidrólise de AEA e 2-AG, respectivamente, assim levando à inativação destas moléculas de sinalização. Embora a ativação do receptor CB1 tenha mostrado que medeia distintos efeitos neurofisiológicos, a modulação do receptor CB2 por ambos os agonistas e agonistas inversos é conhecida que interfere com diferentes processos inflamatórios. A ativação do receptor CB2 pode levar a efeitos anti-inflamatórios in vivo e a modulação de receptor CB2 foi implicada na fisiopatologia de diversas doenças, incluindo dor crônica, inflamação do trato gastrointestinal, osteoporose, e doenças hepáticas. Plantas utilizam moléculas de sinalização estruturalmente semelhantes a lipídeo como animais para processa informação celular, incluindo derivados ácido graxo semelhantes a endocanabinoide. Uma vez que as plantas geralmente não sintetizam ácido araquidônico, diferentes N- aciletanolaminas como, por exemplo, N-palmitoiletanolamida são produzidas em plantas e estes lipídeos também têm mostrado que agem sobre proteínas diretamente ou indiretamente associadas ao sistema endocanabinoide (ECS) em animais e seres humanos, tal como FAAH, o receptor vaniloide potencial de receptor transitório (TRPV1) ou a receptor canabinoide recentemente postulado GPR55.

[0028] Assim, de acordo com a presente invenção foi encontrado que as 1,3-benzoxazol-2(3H)-onas de fórmula (1) mostram uma interferência funcional significativa com o ECS que é presumido que é uma razão para a sua atividade farmacológica. Em particular, as 1,3-benzoxazol-2(3H)-onas reivindicadas inibem a receptação de FAAH ou AEA. Além disso, alguns compostos da invenção inibem FAAH além da receptação de AEA. Em outras palavras, estes compostos inibem a receptação de AEA ou a atividade de FAAH ou ambos sem efetuar os receptores CB1 e CB2.

[0029] Se não for descrito de uma maneira diferente no presente documento, os termos usados para definir/descrever na fórmula (1) os respectivos grupos R (isto é, R1 a R6) incluindo seus substituintes, se houver qualquer, de acordo com a presente invenção têm o significado como descrito a seguir:

[0030] Alquila é uma alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, ou hexila.

[0031] Alquenila é uma alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e de uma a três duplas ligações, preferivelmente uma ou duas duplas ligações, mais preferivelmente uma dupla ligação. Exemplos preferidos de um grupo C2-6 alquenila são etenila, prop-1-enila, pro-2-enila, isoprop-1-enila, n-but-1-enila, n-but-2-enila, n-but-3-enila, isobut-1-enila, isobut-2- enila, n-pent-1-enila, n-pent-2-enila, n-pent-3-enila, n- pent-4-enila, n-pent-1,3-enila, isopent-1-enila, isopent-2- enila, neopent-1-enila, n-hex-1-enila, n-hex-2-enila, n- hex-3-enila, n-hex-4-enila, n-hex-5-enila, n-hex-1,3-enila, n-hex-2,4-enila, n-hex-3,5-enila, e n-hex-1,3,5-enila. Exemplos mais preferidos de um grupo C2-6 alquenila são etenila e prop-1-enila.

[0032] Alquinila é uma alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e uma a três triplas ligações, preferivelmente uma ou duas triplas ligações, mais preferivelmente uma tripla ligação. Exemplos preferidos de um grupo C2-6alquinila são etinila, prop-1-inila, pro-2-inila, n-but-1-inila, n-but-2-inila, n- but-3-inila, n-pent-1-inila, n-pent-2-inila, n-pent-3- inila, n-pent-4-inila, n-pent-1,3-inila, isopent-1-inila, neopent-1-inila, n-hex-1-inila, n-hex-2-inila, n-hex-3- inila, n-hex-4-inila, n-hex-5-inila, n-hex-1,3-inila, n- hex-2,4-inila, n-hex-3,5-inila, e n-hex-1,3,5-inila. Exemplos mais preferidos de um grupo C2-6alquinila são etinila e prop-1-inila.

[0033] Cicloalquila é um anel alquila que tem 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono no máximo, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila, mais preferivelmente 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.

[0034] Anéis são sistemas de anel de carbono saturados ou mono- a poli-insaturados que podem incluir um ou mais heteroátomos, tal como O, N, S, e/ou P. Preferidos são anéis de 5 ou 6 membros. Anéis particularmente incluem anéis arila e heteroarila, que pode ser anéis aromáticos fundidos.

[0035] Arila é uma fração aromática que tem de 6 a 20 átomos de carbono, preferivelmente de 6 a 10 átomos de carbono, e inclui anéis aromáticos fundidos. Mais preferido é fenila.

[0036] Heteroarila é uma fração aromática que tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de O, N e/ou S. Preferivelmente, a heteroarila compreende no máximo 10 átomos de anel (incluindo carbono e heteroátomos) e é preferivelmente selecionada a partir de tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, isoxazolila, furanila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila e indazolila, mais preferivelmente a partir de tienila, furanila, imidazolila, piridila, tiazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila e pirimidinila.

[0037] Heterociclila é um anel saturado ou insaturado contendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de O, N e/ou S e 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono. Preferivelmente, heterociclila compreende no máximo 11 átomos de anel (incluindo carbono e heteroátomos) e mais preferivelmente é um anel de 4 a 8 membros e ainda mais preferivelmente é selecionado a partir de tetrahidrofuranoila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piranila, morfolinila, tiazolinila, dioxanila, dioxolanila, e tiomorfolinila, mais preferivelmente a partir de piperidinila, tiazolinila, dioxanila, dioxolanila, e pirrolidinila.

[0038] Halogênio é um átomo de halogênio selecionado a partir de F, Cl, Br e I, preferivelmente a partir de F, Cl e Br.

[0039] Os compostos da presente invenção contêm a estrutura básica 1,3-benzoxazol-2(3H)-ona reapresentada pela seguinte fórmula (1).

[0040] Nos compostos de acordo com fórmula (1) a característica essencial para conseguir a atividade modulação/direcionamento do sistema endocanabinoide é acredita-se que seja a definição específica do resíduo R1, a saber, sendo -(CH2)nN(R4)C(O)R5 (n sendo 0, 1, ou 2, preferivelmente 0 ou 1, mais preferivelmente 0) ou - C(O)NR4R6.

[0041] Para ambas as definições anteriores de R1 e, além disso, independentemente um do outro, as seguintes definições de R2 a R6 se aplicam de acordo com a presente invenção:

[0042] R2é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; -C1-6alquila, tal como metila, etila, n- ou i-propila, n- ou i-butila, n- ou i-pentila, n- ou i-hexila, cada opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, OC1- 6alquila, -OC3-7cicloalquila; -C3-7cicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, OC1-6alquila, OC3- 7cicloalquila; -(C3-7cicloalquil)-C1-6-alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, OC1-6alquila, OC3-7cicloalquila. Preferivelmente R2 é hidrogênio ou C1-6alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, OC1-6alquila, OC3- 7cicloalquila. Mais preferivelmente, R2é hidrogênio ou metila, particularmente hidrogênio.

[0043] R3é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxi, metoxi ou -CN. Preferivelmente R3 é hidrogênio ou halogênio, mais preferivelmente hidrogênio. Os compostos de acordo com fórmula (I) contêm três grupos R3 que pode ser iguais ou diferentes. Mais preferivelmente todos eles são hidrogênio.

[0044] R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio ou C1-6-alquila, tal como metila, etila, n- ou i-propila, n- ou i-butila, n- ou i-pentila, nou i-hexila. Preferivelmente R4 é hidrogênio ou metila, mais preferivelmente hidrogênio.

[0045] R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em C8-15alquila, C8-15alquenila, C8-15alquinila, (C6- 10aril)-C6-10alquila, (C6-10aril)-C6-10alquenila, e (C6-10aril)- C6-10alquinila. Na totalidade destes grupos contendo arila, a arila pode ser substituída por um ou mais dos substituintes como mencionados a seguir na presente descrição. Preferivelmente R5 é selecionado a partir de C8- 15alquila, C8-15alquenila, (C6-10aril)-C6-10alquila, e (C6- 10aril)-C6-10alquenila. Mais preferivelmente, R5 é selecionado a partir de C8-15alquila, C8-15alquenila (em que a alquenila contém 1, 2, ou 3, preferivelmente 2 duplas ligações), (C6-10aril)-C6-10alquila, e (C6-10aril)-C6- 10alquenila (em que a alquenila contém 1 ou 2, preferivelmente 2 duplas ligações). Mais preferivelmente, R5é selecionado a partir de C8-12alquila, C8-12alquenila contendo uma fração de (2E,4E)-dieno como a insaturação, (C6-10aril)-C6-8alquila, e (C6-10aril)-C6-8alquenila contendo uma fração de (2E,4E)-dieno como a insaturação no grupo alquenila do mesmo.

[0046] R6é selecionado a partir do grupo que consiste em C9-16alquila, C9-16alquenila, C9-16alquinila, (C6- 10aril)-C7-11alquila, (C6-10aril)-C7-11alquenila, e (C6-10aril)- C7-11alquinila. Na totalidade destes grupos contendo arila, a arila pode ser substituída por um ou mais dos substituintes como mencionados a seguir na presente descrição. Preferivelmente, R6é selecionado a partir de C9- 16alquila, C9-16alquenila, (C6-10aril)-C7-11alquila, e (C6- 10aril)-C7-11alquenila. Mais preferivelmente, R6 é selecionado a partir de C9-16alquila, C9-16alquenila (em que a alquenila contém 1, 2, ou 3, preferivelmente 2 duplas ligações), (C6-10aril)-C7-11alquila, e (C6-10aril)-C7- 11alquenila (em que a alquenila contém 1 ou 2, preferivelmente 2 duplas ligações). Mais preferivelmente, R6é selecionado a partir de C9-13alquila, C9-13alquenila contendo uma fração de (2E,4E)-dieno como a insaturação, (C6-10aril)-C7-9alquila, e (C6-10aril)-C7-9alquenila contendo uma fração de (2E,4E)-dieno como a insaturação no grupo alquenila do mesmo.

[0047] Especificamente, no caso de R1 ser - (CH2)nN(R4)C(O)R5 com n = 0, R5 pode não ser uma cadeia linear C11 com uma fração de (2E,4E)-dieno.

[0048] De modo similar, no caso de R1 ser -C(O)NR4R6 conforme definido no presente documento, R6 pode não conter uma fração de (2E,4E)-dieno, ou R6 pode não conter uma fração linear de dodeca-(2E,4E)-dieno, aril-hexa-(2E,4E)- dieno, aril-hepta-(2E,4E)-dieno, e/ou aril-octa- (2E,4E)- dieno.

[0049] Todas as combinações possíveis das definições de R1 a R6 na fórmula (1) incluídos nas listas acima deveria ser entendido como sendo diretamente e inequivocamente revelada de acordo com a presente invenção.

[0050] Em geral, substituintes das cadeias de carbono e anéis de acordo com a invenção são halogênios, preferivelmente F, Cl, Br e I, C1-10alquila, C1-10alcoxi, C6- 20arila, hidroxila, -SH, -SO3H, grupos amina, -COOH, COOR’, em que R’ é um C1-10alquila ou um metal alcalino, CONHR’’, e CON(R’’)2, em que R’’ é um C1-10alquila. Em geral, grupos alquila e alcoxi particularmente preferidos usados como substituintes de acordo com a presente invenção como descrito no presente documento são grupos C1-6alquila e C1- 6alcoxi, mais preferivelmente metila, etila, n-propila, i- propila, n-butila, i-butila, n-pentila, iso-pentila, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, n- pentoxi, iso-pentoxi. Similarmente, grupos arila particularmente preferidos são grupos C6-10arila, mais preferivelmente fenila. Os substituintes adequados são também selecionados a partir de alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila, heterociclila conforme definido no presente documento.

[0051] Em modalidades particularmente preferidas da presente invenção, os compostos são de acordo com a seguinte fórmula (2):

[0052] Na fórmula (2) R2é preferivelmente hidrogênio ou metila, mais preferivelmente hidrogênio. Além disso, R1é conforme definido acima.

[0053] De acordo com a presente invenção, em compostos de fórmulas (1) e/ou (2), R1 pode também ser selecionado a partir do grupo que consiste nos seguintes radicais (que podem ser substituídos por grupos substituintes conforme definidos no presente documento):

[0054] Os compostos de fórmula estrutural (1) são eficazes como moduladores do sistema endocanabinoide e são particularmente eficazes como inibidores de AEAT (AEA transport) ou FAAH. São úteis para o tratamento e/ou prevenção de transtornos sensíveis à inibição de AEAT ou FAAH, tal como inflamação, irritação, coceira, prurido, dor, edema e/ou condições pro-alérgicas, alérgicas e outras doenças em particular com o envolvimento de AEAT ou FAAH.

Isômeros Ópticos - Diastereômeros -Isômeros Geométricos - Tautômeros

[0055] Os compostos de fórmulas estruturais (1) e/ou (2) contêm um ou mais centros assimétricos e podem ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros individuais, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. A presente invenção pretende compreender a totalidade de tais formas isoméricas dos compostos de fórmulas estruturais (1) e/ou (2).

[0056] Os compostos de fórmulas estruturais (1) e/ou (2) podem ser separados em seus diastereômeros individuais por meio de, por exemplo, cristalização fracionada de um solvente adequado, por exemplo, metanol ou acetato de etila ou uma mistura dos mesmos, ou via cromatografia quiral usando uma fase estacionária opticamente ativa. A estereoquímica absoluta pode ser determinada por cristalografia de raios X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivatizados, se for necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida.

[0057] Alternativamente, qualquer estereoisômero de um composto das fórmulas gerais (1) e/ou (2) pode ser obtido por meio de síntese estereoespecífica usando materiais de partida opticamente puros ou reagentes de configuração absoluta conhecida.

Sais

[0058] Os compostos de acordo com a invenção podem estar presentes na forma de sais farmacêuticos aceitáveis. O termo “sais farmacêuticos aceitáveis” se refere a sais preparados a partir de bases ou ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zínco e similares. Particularmente preferidos são os sais de amônio, cálcio, lítio, magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitável não tóxicas incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo de aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tal como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares.

[0059] Quando o composto da presente invenção é básico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, ácidos incluindo inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem ácido acético, benzenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, etanosulfônico, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, malônico, múcico, nítrico, parnoico, pantotênico, fosfórico, propiônico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico, trifluoroacético e similares. Particularmente preferidos são ácidos cítrico, fumárico, bromídrico, clorídrico, maléico, fosfórico, sulfúrico e tartárico.

Administração, Intervalos de dose e Formulação

[0060] Os compostos da invenção são incorporados em preparações farmacêuticas ou cosméticas por sua mistura com um veículo ou excipiente farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável. Os veículos adequados são conhecidos pelo técnico no assunto. Preferivelmente a composição é uma composição dermatológica adequada para ser aplicada topicamente na pele ou mucosa de um mamífero. A forma da composição não é particularmente limitada, no entanto, formas preferidas são emulsões, suspensões e soluções. Em certas modalidades, as composições estão na forma de loções, cremes, géis, soluções, sprays, cremes para a pele, pós, pomadas, ceras, batons, sabões, shampoos, soluções hidroalcoólicas, suspensões, espumas, loções para limpeza da pele, almofadas saturadas, agentes de condicionamento para a pele ou cabelo.

[0061] As composições de acordo com a invenção, no entanto, podem ser aplicadas de qualquer outra maneira desconhecida para o técnico no assunto, tais como oral ou parenteral. Exemplos não limitantes são sublingual, vaginal, retal, intravenosa, nasal, intramuscular, inalativa, ocular e percutânea. Os veículos e excipientes adequados são comumente conhecidos para o técnico no assunto.

[0062] As composições de acordo com a presente invenção podem conter os compostos de 1,3-benzoxazol-2(3H)- ona em quantidades de 0,001 a 40 % em peso da composição, preferivelmente de 0,01 a 5 % em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 2 % em peso e mais preferivelmente de 0,5 a 1,5 % em peso.

[0063] As composições de acordo com a presente invenção podem conter auxiliares cosmeticamente e farmaceuticamente/dermatologicamente aceitáveis normalmente utilizados em preparações cosméticas e farmacêuticas e conhecidas ao técnico no assunto. Estas incluem, por exemplo, conservantes, bactericidas, perfumes, espessantes, emulsionantes, tensoativos, agentes de amolecimento, agentes umectantes, óleos, gorduras, ceras, solventes orgânicos, água, álcoois, polióis, polímeros, estabilizantes de espuma, agentes antiespumantes, melhoradores de penetração ou outros componentes convencionais de uma preparação farmacêutica ou cosmética.

Preparação dos Compostos da invenção

[0064] Os compostos de fórmulas (1) e/ou (2), quando existem como uma mistura diastereomérica, podem ser separados em pares diastereoméricos de enantiômeros por cristalização fracionada de um solvente adequado tal como metanol, acetato de etila ou uma mistura dos mesmos. O par de enantiômeros assim obtido pode ser separado em estereoisômeros individuais por meios convencionais usando um ácido opticamente ativo como um agente de resolução. Alternativamente, qualquer enantiômero de um composto das fórmulas (1) e/ou (2) pode ser obtido por meio de sínteses estereoespecíficas usando materiais de partida opticamente puros ou reagentes de configuração conhecida.

[0065] Os compostos de fórmulas (1) e/ou (2) da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos seguintes esquemas e exemplos, usando materiais apropriados e são adicionalmente exemplificados pelos seguintes exemplos específicos. Além disso, utilizando os procedimentos descritos no presente documento, juntamente com perícia comum na técnica, compostos adicionais da presente invenção reivindicados no presente documento podem ser facilmente preparados. Os compostos ilustrados nos exemplos não são, no entanto, para ser interpretados como formando único gênero que é considerado como a invenção. Os exemplos, além disso, ilustram detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção. Os técnicos no assunto facilmente entenderão que variações conhecidas das condições e processos dos seguintes procedimentos preparativos podem ser usadas para preparar estes compostos. Os compostos contendo um grupo ácido ou básico podem ser, além disso, convertidos na forma de seus sais farmacêuticos aceitáveis, tal como descrito anteriormente. Todas as temperaturas estão em graus Celsius.

[0066] Nos esquemas, preparações e exemplos a seguir, vários símbolos de reagente e abreviações têm os seguintes significados: AcOH ácido acético Boc terc-butoxicarbonila Bu butila CDI 1,1’-carbonildiimidazol DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM diclorometano DIBAL-H hidreto de diisobutilalumínio DIEA etil-diisopropilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila DPPA difenila fosforila azida EDCI N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida Et etila Et2O dietil éter EtOH etanol h hora(s) HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol m/z razão de massa para carga Me metila min minuto(s) MeOH metanol pf ponto de fusão PM peso molecular Ph fenila TA temperatura ambiente TEA trietilamina TEMPO 1-oxil 2,2,6,6-tetrametilpiperidina THF tetrahidrofurano TLC cromatografia de camada fina tR (min) tempo de retenção de HPLC Esquema de Reação 1: Síntese de (2E,4E)-2,4-dienoatos de etila e os ácidos correspondentes usando uma reação de Wittig-Horner

R= C4-C11alquila, aril-C2-C6alquila

[0067] O material de partida para a síntese dos compostos da presente invenção, (2E,4E)-2,4-dienoatos de etila opcionalmente substituídos, podem ser obtidos pela reação de um (2E)-2-enal opcionalmente substituído com um trialquilfosfonoacetato na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou butil lítio em um solvente inerte como tetrahidrofurano em uma temperatura apropriada. A saponificação subsequente com uma base tal como hidróxido de sódio em um solvente como uma mistura de água e metanol em uma temperatura adequada leva ao correspondente ácido (2E,4E)-2,4-dienoico. Esquema de Reação 2: Síntese Alternativa de ácidos (2E,4E)-2,4-dienoicos

R= C4-C11alquila, aril-C2-C6alquila

[0068] Como mostrado no Esquema de Reação 2, o material de partida para a síntese de compostos da presente invenção, (2E,4E)-2,4-dienoatos de etila opcionalmente substituída e ácidos (2E,4E)-2,4-dienoicos podem também ser preparados partindo de aldeídos opcionalmente substituídos saturados. Neste caso as duas duplas ligações com trans estereoquímica são introduzidas pela aplicação de duas reações de Wittig-Horner. Éster a, 0-Insaturado é obtido pela reação de um aldeído com trialquilfosfonoacetato em um solvente inerte como tetrahidrofurano na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou butil lítio a baixa temperatura. A redução com DIBAL-H em um solvente adequado como tolueno a -78 °C proporciona o correspondente álcool alílico que é subsequentemente oxidado com hipoclorito de sódio e TEMPO na presença de brometo de potássio em um solvente apropriado tal como uma mistura de água e diclorometano ao aldeído a, 0-insaturado. Alternativamente, o álcool pode ser oxidado aplicando uma oxidação de Swern usando cloreto de oxalila e DMSO em um solvente apropriado como DCM na presença de uma base tal como trietilamina a - 78 °C. O aldeído é submetido a uma segunda reação de Wittig-Horner aplicando as condições descritas acima para proporcionar o (2E,4E)-2,4-dienoato de etila. Finalmente, ácido (2E,4E)-2,4-dienoico é obtido hidrolisando o éster na presença de uma base tal como hidróxido de sódio aquoso em metanol em temperatura elevada. Esquema de Reação 3: Redução de ésteres de ácido (2E,4E)-2,4-dienoico

R= C4-C11alquila, aril-C2-C6alquila

[0069] Éster de ácido (2E,4E)-2,4-dienoico opcionalmente substituído pode ser reduzido ao correspondente álcool pela reação com um reagente de redução tal como DIBAL-H em um solvente inerte como heptano em uma temperatura adequada, como representado no Esquema de Reação 3. Esquema de Reação 4: Síntese de (2E,4E)-2,4-dien-1-aminas

R= C4-C11alquila, aril-C2-C6alquila

[0070] O esquema de reação 4 mostra a preparação de (2E,4E)-2,4-dien-1-aminas. Álcool (2E,4E)-2,4-dien-1-ílico opcionalmente substituído pode ser reagido com um reagente tal como difenil fosforil azida na presença de um base apropriada como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em um solvente tal como tolueno para proporcionar a correspondente azida. A redução subsequente com um agente de redução como hidreto de lítio e alumínio em um solvente inerte tal como dietil éter em uma temperatura apropriada proporciona o composto alvo.

[0071] Alternativamente, a azida pode ser reduzida à correspondente amina primária em uma reação de Staudinger pela reação com trifenilfosfina em um solvente adequado tal como uma mistura de água e THF. Esquema de Reação 5: Síntese de (2E,4E)-N-alquil-2,4-dien-1-aminas

[0072] (2E,4E)-2,4-dien-1-ilamina opcionalmente substituída pode ser convertida à correspondente amina N- alquilada como representado no Esquema de Reação 5. A em um solvente adequado como DCM é de alquilação com um halogeneto de iodeto de metila em um solvente como DMF na presença de uma base tal como hidreto de sódio. alquilada pode ser desprotegida usando um reagente como HCl em dioxano em um solvente apropriado como dietil éter. O produto pode ser isolado como sal cloridrato ou a base livre pode ser liberada. Esquema de Reação 6: Síntese de amidas

[0073] Cloretos ácidos a partir de fontes comerciais podem ser usados ou ácido carboxílico opcionalmente substituído pode ser reagido com cloreto de oxalila em um solvente inerte tal como DCM em uma temperatura apropriada para proporcionar o correspondente cloreto ácido R5COCl. Cloreto ácido opcionalmente substituída pode ser reagido com 5-(omega-aminoalquil)-1,3- benzoxazol-2(3H)-ona opcionalmente substituída na presença de uma base tal como trietilamina em um solvente inerte como diclorometano para dar acesso à amida correspondente.

[0074] Alternativamente, a síntese podem também ser conseguida pela reação do correspondente ácido de R5COOH com 5-(omega-aminoalquil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona opcionalmente substituída em um solvente como DCM ou DMF na presença de um reagente tal como HOAt e EDCI. Esquema de Reação 7: Síntese de 2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-carboxamidas

[0075] Ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazole-5- carboxílico opcionalmente substituído pode ser convertido ao correspondente cloreto ácido pela reação com um reagente tal como cloreto de oxalila ou cloreto de tionila em um solvente adequado como DCM. A reação com uma amina HNR4R6 em um solvente inerte como DCM rende o produto desejado. A reação pode ser levada a cabo na presença ou sem uma base tal como DMAP.

[0076] Alternativamente, a síntese de amidas do ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5- carboxílico opcionalmente substituídas pode também ser conseguida pela reação do correspondente ácido com uma amina HNR4R6 em um solvente como DCM ou DMF na presença de um reagente tal como HOAt e EDCI. Esquema de Reação 8: N-alquilação de Amida

[0077] Substituintes R4 no átomo de nitrogênio da amida podem ser introduzidos como mostram no Esquema de Reação 8. A amida é desprotonada com uma base adequada tal como hidreto de sódio em um solvente apropriado como DMF e subsequentemente reagido com um reagente X-R4 em que X representa um grupo abandonante tal como um halogeneto. Esquema de Reação 9: Síntese de 5-amino-1,3-benzoxazol-2(3H)-onas substituídas

[0078] 5-amino-1,3-benzoxazol-2(3H)-onas substituídas podem ser obtidas como representadas no Esquema de Reação 9. 5-nitro-1,3-benzoxazol-2(3H)-onas opcionalmente R3-substituída são desprotonadas com uma base adequada tal como hidreto de sódio em um solvente apropriado como DMF em temperatura elevada e subsequentemente reagida com um reagente X-R2 em que X representa um grupo abandonante tal como um halogeneto. O grupo nitro pode, por exemplo, ser reduzido aplicando reagentes como ferro e cloreto de amônio em uma mistura de água e metanol em temperatura elevada para render os compostos alvo. LC-MS analítica Resumo das condições analíticas: Agilent 1100 com ELSD (PL-ELS 2100) e detector de arranjo de diodo com detecção de UV entre 220 e 320 nm e Detector de Massa Seletivo (MSD) em modo ESI+ e ESI- (faixa de massa: m/z = 100-800), Coluna: Waters Xbridge C18, 3,5 pm, 2,1 mm x 50 mm; Taxa de fluxo de 0,8 ml/min; temperatura da coluna: 30 °C; Fase móvel A: acetonitrila (0,1 % de HCOOH) Fase móvel B: água (0,1 % de HCOOH) ou Agilent 1200 com detector de arranjo de diodo com detecção de UV entre 220 e 320 nm e Detector de Massa Seletivo (MSD) em modo ESI+ e ESI- (faixa de massa: m/z = 100-800), Coluna: Waters Xbridge C18, 3,5 pm, 2,1 mm x 50 mm; Taxa de fluxo de 0,8 ml/min; temperatura da coluna: 30 °C; Fase móvel A: acetonitrila (0,1 % de HCOOH) Fase móvel B: água (0,1 % de HCOOH) Gradiente A: gradiente linear desde 2 % até 98 % de acetonitrila em água (0,1 % de HCOOH) 0,0 min 2 % de A 3,5 min 98 % de A 6,0 min 98 % de A

[0079] Agilent 1100 com ELSD (PL-ELS 2100) e detector de arranjo de diodo (Agilent G1315B) com detecção de UV entre 220 e 320 nm e Detector de Massa Seletivo (MSD, Agilent LC/MSD G6130B) em modo ESI+ e ESI- (faixa de massa: m/z = 100-800),

[0080] Coluna: Waters Xbridge C18, 3,5 pm, 2,1 mm x 50 mm;

[0081] Taxa de fluxo de 0,8 ml/min;

[0082] temperatura da coluna: 30 °C;

[0083] Fase móvel A: 95 % de acetonitrila + 5 % de bicarbonato de amônio a 10 mM em água

[0084] Fase móvel B: bicarbonato de amônio a 10 mM em água (pH = 9,5)

[0085] Gradiente B: gradiente linear desde 2 % até 98 % de 95 % de acetonitrila + 5 % de bicarbonato de amônio a 10 mM em água 0,0 min 2 % de A 3,5 min 98 % de A 6,0 min 98 % de A Coluna: Waters Xselect C18, 3,5 pm, 2,1 mm x 50 mm; Taxa de fluxo de 0,8 ml/min; temperatura da coluna: 25 °C; Fase móvel A: 95 % de acetonitrila + 5 % de bicarbonato de amônio a 10 mM em água Fase móvel B: bicarbonato de amônio a 10 mM em água (pH = 9,5)

[0086] Gradiente C: Agilent 1100 com ELSD (PL-ELS 2100) e detector de arranjo de diodo com detecção de UV entre 220 e 320 nm e Detector de Massa Seletivo (MSD) em modo ESI+ e ESI- (faixa de massa: m/z = 100-800), Coluna: Waters Xselect C18, 3,5 pm, 2,1 mm x 50 mm; Taxa de fluxo de 0,8 ml/min; temperatura da coluna: 35 °C; Fase móvel A: acetonitrila (0,1 % de HCOOH) Fase móvel B: água (0,1 % de HCOOH) gradiente linear desde 2 % até 98 % de acetonitrila em água (0,1 % de HCOOH) 0,0 min 2 % de A 3,5 min 98 % de A 8,0 min 98 % de A

[0087] Gradiente D: Agilent 1100 com ELSD (PL-ELS 2100) e detector de arranjo de diodo com detecção de UV entre 220 e 320 nm e Detector de Massa Seletivo (MSD) em modo ESI+ e ESI- (faixa de massa: m/z = 100-800), Taxa de fluxo de 0,8 ml/min; temperatura da coluna: 35 °C; Fase móvel A: 95 % de acetonitrila + 5 % de bicarbonato de amônio a 10 mM em água Fase móvel B: bicarbonato de amônio a 10 mM em água (pH = 9,5) gradiente linear desde 2 % até 98 % de acetonitrila em água (0,1 % de HCOOH) 0,0 min 2 % de A 3,5 min 98 % de A 8,0 min 98 % de A

[0088] O seguinte descreve os exemplos detalhados da invenção que foram preparados via os esquemas de reação 1 a 9. Tabela 1:

[0089] Os seguintes exemplos são proporcionados para ilustrar a invenção e não são limitantes do escopo da invenção em qualquer maneira. Intermediários Comuns: (2E,4E)-Dodeca-2,4-dienoato de etila

[0090] Hidreto de sódio (60 % em peso, 3,11 g) foi suspenso em tetrahidrofurano seco (200 ml) e resfriado até 0 °C. Fosfonato de O,O-Dietil etoxicarbonilmetila (15,43 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min e resfriada até -78 °C após o qual (E)-dec-2-enal (11,90 ml) foi adicionado gota a gota. A agitação foi continuada a esta temperatura durante 2 h, após o qual a mistura foi aquecida até temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna. Ácido (2E,4E)-dodeca-2,4-dienoico

[0091] (2E,4E)-dodeca-2,4-dienoato de etila (11,84 g) foi dissolvido em metanol (130 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M (35 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida até 60 °C até a conversão completa ter sido observada. Após resfriamento até temperatura ambiente a mistura foi acidificada com HCl aquoso diluído. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, e os solventes foram evaporados. O produto bruto foi usado para a seguinte etapa sem purificação adicional. Cloreto de (2E,4E)-dodeca-2,4-dienoila

[0092] Ácido (2E,4E)-dodeca-2,4-dienoico (2,5 g) foi dissolvido em diclorometano (25 ml). Cloreto de oxalila (2,23 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 3 h. Solvente e o excesso de cloreto de oxalila foram removidos, e o resíduo foi retirado diversas vezes com DCM. O cloreto ácido bruto foi usado como tal na etapa seguinte. (2E,4E)-Dodeca-2,4-dien-1-ol

[0093] Sob atmosfera de nitrogênio, dodeca-2,4- dienoato de (2E,4E)-etila (6,1 g) foi dissolvida em n- heptano (120 ml) e resfriado até -70°C. DIBAL-H em hexanos (82 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada a -70°C durante 45 min. Salmoura (60 ml) e dietil éter (100 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 45 min enquanto aquecia até TA. A camada orgânica foi separada e lavada com 1N HCl, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Um líquido incolor foi isolado que solidificou após ligeiro resfriamento. (2E,4E)-1-Azidodeca-2,4-dieno

[0094] (2E,4E)-Dodeca-2,4-dien-1-ol (4,95 g) foi dissolvido em tolueno seco (110 ml) e difenilfosfinila azida (7,92 g) foi adicionada. DBU (4,91 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura se tornou opaca sob evolução de aquecimento. O solvente foi evaporado e dietil éter foi adicionado ao resíduo. A mistura de reação foi lavada com HCl a 1 M, NaOH a 1 M e salmoura e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar um líquido amarelo claro. O produto bruto foi filtrado em sílica gel. (2E,4E)-Dodeca-2,4-dien-1-amina

[0095] Sob atmosfera de nitrogênio, LiAlH4 a 1 M em dietil éter (2,89 ml) foi diluído com dietil éter seco (30 ml) e resfriado em um banho de gelo. Uma solução de (2E,4E)-1-azidododeca-2,4-dieno (1 g) em dietil éter seco (10 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h, o banho de gelo foi removido e a agitação foi continuada durante 1 h enquanto aquecia até temperatura ambiente. Água foi adicionada cuidadosamente até a evolução do gás cessar e a mistura de reação foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar um líquido amarelo. (2E)-5-Fenilpent-2-enoato de etila

[0096] Hidreto de sódio (60 % em peso, 181 mg) foi suspenso em tetrahidrofurano seco (5 ml) e resfriado até 0 °C. fosfonoacetato de trietila (896 pl) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min. Após resfriamento até -78 °C 3-fenilpropionaldeído (500 pl) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 1 h. A mistura de reação foi deixada que aquecesse até temperatura ambiente, hidrolisada com água/THF, vertida em água e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash. (2E)-5-Fenilpent-2-enal

[0097] Uma solução de 5-fenilpent-2-enoato de (E)- etila (732 mg) em tolueno seco (5 ml) foi resfriada até -78 °C. DIBAL-H (1 M em hexanos, 7,17 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 3 h. Uma segunda porção de DIBAL-H (1 M em hexanos, 0,717 ml) foi adicionada e a agitação foi continuada durante outras 3 h. A mistura foi deixada que aquecesse até TA e hidrolisada com HCl aquoso a 1 M (5 ml). HCl aquoso a 3 M adicional foi adicionado até pH=1 e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e TEMPO (28,0 mg), brometo de potássio (42,6 mg) e água (5 ml) foram adicionado. Uma solução de hipoclorito de sódio aquoso (13 %, 1,642 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15 h. Após separação de fase a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi lavada com HCl a 1 M, água e salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash para render um óleo ligeiramente laranja. (2E,4E)-7-Fenilhepta-2,4-dienoato de etila

[0098] Hidreto de sódio (60 % em peso, 74,0 mg) foi suspenso em tetrahidrofurano seco (5 ml) e resfriado até 0 °C. Fosfonoacetato de trietila (0,367 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min e subsequentemente resfriada até -78 °C após o qual (E)-5-fenilpent-2-enal (247 mg) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 1 h. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada durante uma hora adicional. A mistura de reação foi hidrolisada com água/THF, vertida em água e a camada aquosa foi extraída com duas vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, e concentrada. O produto bruto foi usado como tal na etapa seguinte. Ácido (2E,4E)-7-Fenilhepta-2,4-dienoico

[0099] 7-fenilhepta-2,4-dienoato de (2E,4E)-etila (355 mg) foi dissolvido em metanol (5 ml). Hidróxido de sódio aquoso a 2 M (1,002 ml) foi adicionado e a suspensão resultante foi aquecida até 60 °C. A mistura de reação foi agitada durante 2 h. Após resfriamento até temperatura ambiente a mistura foi acidificada com HCl aquoso a 1 M e extraída três vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada para render um sólido branco pérola. O resíduo foi absorvido com NaOH aquoso a 1 M (10 ml) e extraídos com Et2O. A camada aquosa foi acidificada com HCl aquoso a 2 M e extraída duas vezes com EtOAc. A camada combinada de EtOAc foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. (2E,4E)-7-Fenilhepta-2,4-dien-1-ol

[00100] Uma solução de (2E,4E)-7-fenilhepta-2,4- dienoato de etila (7,32 g) em tolueno seco (75 ml) foi resfriada até -78 °C. DIBAL-H (1 M em hexanos, 65,2 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 3 h. A mistura foi deixada que aquecesse até temperatura ambiente e hidrolisada com HCl aquoso a 1 M com resfriamento em banho de gelo/água. Adicional, HCl aquoso a 3 M foi adicionado até pH=1. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna para render um óleo incolor. [(3E,5E)-7-Azidohepta-3,5-dien-1-il]benzene

[00101] (2E,4E)-7-Fenilhepta-2,4-dien-1-ol (6,8 g) foi dissolvida em tolueno seco (130 ml) e resfriado em um banho de gelo-sal. Fosforazidato de difenila (7,83 ml) foi adicionado, seguido por adição gota a gota de DBU (6,53 ml) em tolueno seco (15 ml). A mistura foi agitada durante 15 h enquanto aquecia até temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi particionado entre dietil éter e NaOH a 1 N. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia de coluna rendeu um líquido incolor. [(2E,4E)-7-Fenilhepta-2,4-dien-1-il]carbamato de terc- butila

[00102] Sob uma atmosfera de nitrogênio, LiAlH4 (4 N em dietil éter, 4,50 ml) e dietil éter seco (200 ml) foram resfriados até 0°C. Uma solução de [(3E,5E)-7-azidohepta- 3,5-dien-1-il]benzeno (6,4 g) em dietil éter seco (70 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 h, então a temperatura ambiente durante 1 h. Água foi adicionada gota a gota até a evolução do gás cessar. A mistura foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar a amina intermediária como um líquido amarelo. A amina intermediária (5,6 g) foi dissolvida em diclorometano (150 ml) e resfriada até 0°C. Trietilamina (4,60 ml) foi adicionada, seguida por Boc2O (6,97 ml). O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15 h. Água (200 ml) foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (200 ml). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna para render um líquido incolor. (2E,4E)-7-Fenilhepta-2,4-dien-1-amina

[00103] (2E,4E)-7-fenilhepta-2,4-dienilcarbamato de terc-butila (800 mg) foi dissolvido em ácido clorídrico em dioxano (4,0 M, 8,35 ml). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi evaporado e co-evaporado duas vezes com Et2O, Et2O foi adicionado, os sólidos foram retirados por meio de filtração sob uma corrente de nitrogênio para render o produto como um sólido branco pérola. Síntese do Exemplo 4: Exemplo 4:

[00104] A uma solução resfriada (0 °C) de ácido 2- oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazole-5-carboxílico (150 mg) e (2E,4E)-dodeca-2,4-dien-1-amina (138 mg) em diclorometano (3 ml) e N,N-dimetilformamida seca (2 ml) foi adicionado EDCI.HCl (161 mg) seguido por 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (10,36 mg) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em EtOAc e eluído sobre uma pequena almofada de sílica usando EtOAc seguido por evaporação sob pressão reduzida para proporcionar um sólido amarelo bruto. Ao sólido bruto foi adicionado H2O e EtOAc, a mistura foi aquecida enquanto se agitava vigorosamente até a completa dissolução ocorrer. Após a separação das camadas enquanto ainda quente, a camada orgânica de EtOAc foi filtrada usando um separador de fase e evaporado até a secura sob pressão reduzida. Purificação adicional via cromatografia de coluna de fase reversa deu o produto como um sólido branco. Síntese do Exemplo 10: Exemplo 10:

[00105] A uma suspensão de 5-amino-3-metil-1,3- benzoxazol-2(3H)-ona (125 mg) e ácido (2E,4E)-7-fenilhepta- 2,4-dienoico (140 mg) em diclorometano (3 ml) e N,N- dimetilformamida seca (2 ml) foi adicionado EDCI.HCl (146 mg) seguido por 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (9,42 mg) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por meio de cromatografia de coluna flash (10-70 % de EtOAc em heptano) para render o produto como um sólido branco.

[00106] Os exemplos 1-3, 5-9 e 11-17 como indicado na Tabela 1 acima foram preparados de uma maneira análoga como os Exemplos 4 e 10 usando os respectivos compostos de partida.

ENSAIOS BIOLÓGICOS A. Ensaios de deslocamento de radioligando em Receptores CB1 e CB2

[00107] Para o receptor CB1, os experimentos de ligação foram realizados na presença de 0,5 nM do radioligando [3H]CP55.940 (168 Ci/mmol) (Perkin Elmer, Waltham, MA, US) a 30 °C em viais de vidro siliconizados juntamente com 8,0 pg de membrana que sobre expressa de forma recombinante CBi (N° RBHCB1M, Perkin Elmer, Waltham, MA, US), que foi ressuspenso em 0,5 ml (volume final) de tampão de ensaio (50 mM de TRIS-HCl, 2,5 mM de EDTA, 5 mM de MgCl2, 0,5 mg/ml de BSA livre de ácido graxo, pH 7,4). Os compostos de teste estavam presentes em concentrações variáveis e a ligação não específica do radioligando foi determinada na presença de 10 pM de WIN55,212-2 (Tocris Cookson Ltd., Bristol, RU). Após 2 h de incubação, a suspensão foi rapidamente filtrada através de 0,1 % de polietilenimina pré-embebida UniFilter®-96 GF/B (Perkin Elmer, Boston MA, US) lavada doze vezes com 167 pl de tampão de ensaio resfriado com gelo. A radioatividade em placas de filtro secas e vedadas foi medida com um contador de cintilação em líquido Perkin Elmer 1450 Microbeta TRILUX em 40 pl de coquetel de cintilação MicroScint 20 (Perkin Elmer, Waltham, MA, US). Os dados colhidos de três experimentos independentes realizados em triplicatas foram normalizados entre 100 % e 0 % de ligação específica para [3H]CP55.940. Estes dados foram graficamente linearizados projetando gráficos de Hill, que permitiram o cálculo de valores de IC50. Derivada da constante de dissociação (KD) de [3H]CP55.940 e o deslocamento dependente da concentração (valor de IC50), constantes de inibição (Ki) de compostos competidores foram calculados usando a equação de Cheng- Prusoff [Ki = IC50/(1 + L/KD)].

[00108] Para os estudos de ligação de CB2-receptor 3,8 pg de membrana superexpressando recombinantemente CB2 (N° RBXCB2M, Perkin Elmer, Waltham, MA, US) foram ressuspensos em 0,5 ml de tampão de ensaio (ver acima) juntamente com 0,5 nM do radioligando [3H]CP55.94 0. O ensaio de ligação de CB2 foi conduzido da mesma maneira que para CB1.

B. Medições de concentração micelar crítica (CMC)

[00109] A micelização de corante foi levada a cabo com uma versão modificada do método descrito por Eliyahu et al., Novel dextran-spermine conjugates as transfecting agents: comparing water-soluble and micellar polymers. Gene Ther. Março de 2005; 12(6):494-503. Os compostos (de 2 mM de soluções de estoque) foram misturados em concentrações crescentes com 0,1 nM de fluoresceína (ácido livre, 99 %, Fluka, Suíça) a temperatura ambiente em água destilada Nanopure. Os experimentos foram levados a cabo em placas de microtitulação de 96 poços (excitação a 485 nm, emissão a 535 nm). Uma vez que a emissão de fluoresceína é dependente do pH, o pH da mistura foi mantido constante a 6,9. A faixa de CMC foi determinada como a faixa de concentração onde o primeiro aumento estatisticamente significativo em fluorescência foi detectado. Em uma resolução apropriada da faixa de concentração este aumento não foi gradual, mas sim repentino.

C. Absorção celular de [3H]-AEA

[00110] As células U937 de linfoma humano foram crescidas em meio RPMI 1640 (Invitrogen, Basel, Suíça) suplementado com 10 % de soro fetal bovino, 1 g/ml de fungizona (anfotericina B), 100 unidades/ml de penicilina, 100 g/ml de estreptomicina, e 2 mM de L-glutamina (todos da Invitrogen) e selecionadas para o ensaio de absorção de AEA celular. 2,5 x 106células foram colhidas e suspensas em 250 pl de meio RPMI 1640 (Invitrogen, Basel, Suíça) a 37 °C usando viais silanizados de vidro. As células foram pré- incubadas 15 min a 37 °C na presença de compostos de teste em uma faixa de concentração de 10-11 - 10-5 M ou na presença da mesma quantidade (5 pl) de veículo de controle (DMSO). Então uma mistura de 0,5 nM de [3H]-AEA (60 Ci/mmol) (American Radiolabeled Chemicals, Inc., San Louis, MO, US) e 99,5 nM de AEA não radioativo (Tocris Cookson Ltd., Bristol, UK) resultando em uma concentração final de 100 nM de AEA foi adicionada e amostras foram incubadas a 37 °C durante mais 15 minutos. A reação foi parada por filtração rápida em UniFilter®-96 GF/C (Perkin Elmer, Boston MA, US) pré-embebido com PBS 0,25 % de BSA (p/v). As células foram lavadas três vezes com tampão de PBS em gelo frio contendo 1 % de BSA livre de ácido graxo (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 10 mM de Na2HPO4, 1,76 mM de KH2PO4, 1 % de BSA livre de ácido graxo, pH 7,4), secas e 40 pl de coquetel de cintilação MicroScint 20 (Perkin Elmer, Waltham, MA, US) foram adicionados. A radioatividade foi medida usando um contador de cintilação de líquido Perkin Elmer 1450 Microbeta TRILUX. Os resultados foram expressos como % de absorção de AEA versus células tratadas com solvente e os valores de EC50 e IC50 foram calculados a partir das curvas sigmoidais, que foram geradas usando o GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software, San Diego, CA, US).

[00111] Tabela 2: Inibição de Transporte de Araquidonoiletanolamida (AEAT) (Determinação conforme Descrito em Ensaios Biológicos C)

D. Inibição de hidrolase de amida de ácido graxo (FAAH)

[00112] A atividade de FAAH foi avaliada usando cérebro de porco ou homogeneizado U937 de acordo com o método descrito por Omeir et al. Arachidonoyl ethanolamide- [1,2-14C] as a substrate for anandamide amidase. Life sciences 56, 1999-2005 (1995) e adaptado por Fowler et al. Selective inhibition of anandamide cellular uptake versus enzymatic hydrolysis--a difficult issue to handle. European journal of pharmacology 492, 1-11 (2004).

[00113] Brevemente, 10 pl de veículo ou controle positivo URB597 (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, US) resultando em uma concentração final de 100 nM ou do inibidor nas concentrações adequadas foram pré-incubados a 37 °C por 15 min a 450 rpm com 490 pl de cérebro de porco diluído (200 pg por amostra) ou homogeneizado U937 (0,63 mg de proteína por amostra corr. 106 células U937) em tampão de atividade de FAAH (10 mM de Tris-HCl e 1 mM de EDTA, pH 8,0, 0,1 % p/v de BSA livre de ácido graxo (Sigma, San Louis, MO, US)). Uma mistura de 0,5 nM de [3H]AEA (60 Ci/mmol) e 99,5 nM de AEA não radioativo resultando em uma concentração total de 100 nM AEA foi adicionada e incubada por 15 min. Sucessivamente, 1 ml de uma mistura 1:1 (v/v) de metanol:clorofórmio foi adicionado a cada amostra e, após submeter a vórtex vigoroso, fases aquosas e orgânicas foram separadas por centrifugação a 10.000 rpm por 10 min a 4 °C. A radioatividade associada à [3H]-etanolamina (produzida por quebra catalisada por FAAH de [3H]-AEA) foi medida após a adição de 3 ml de líquido de cintilação Ultima Gold (Perkin Elmer, Waltham, MA, US) à fase aquosa (superior), usando um Analisador de Líquido de Cintilação PACKARD TRI-CARB 2100TR. Os resultados foram expressos como % de atividade de FAAH vs. homogeneizado tratado com veículo. Os dados colhidos foram normalizados por subtração do sinal não específico na inibição total de FAAH por URB597. Os valores únicos de inibição de FAAH ou valores de IC50 das curvas sigmoidais geradas foram calculados usando GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software, San Diego, CA, US).

E. Inibição de monoacilglicerol lipase (MAGL)

[00114] A atividade de MAGL foi avaliada usando o Kit de Ensaio de Triagem de Inibidor de Monoacilglicerol Lipase (Cayman Chemicals, MI, US) e o procedimento experimental foi levado a cabo de acordo com o protocolo do kit. Brevemente, 10 pl de compostos de teste em diferentes concentrações (faixa de 0,1-20 pM) foram adicionados a 150 pl de tampão de ensaio, 10 pl de MAGL recombinante humano e 10 pl de araquidonoil-1-tio-glicerol (150 pM no ensaio). A placa foi incubada a temperatura ambiente por 5 min, depois disso, 10 pl de DTNB (ácido 5, 5'-ditiobis-(2- nitrobenzoico), reagente de Ellman) foram adicionados a cada poço. A placa foi agitada por 10 segundos e a absorbância foi medida a 415 nm usando espectrofluorímetro Genius Pro (Tecan, Grodig, Áustria). A atividade enzimática inicial de 100 % foi calculada usando solvente ao invés dos compostos de teste, enquanto o fundo foi medido sem a enzima recombinante humana. A amostra de referência foi subtraída de cada valor e os resultados foram expressos como % de atividade enzimática inicial.

F. Modelo in vivo para o prurido associado ao modelo de oxazolona de uma reação de hipersensibilidade do tipo retardada

[00115] A atividade de coçar em camundongos é medida após a aplicação tópica do composto de teste. A espessura da orelha é medida e parâmetros de histologia são determinados (ver, por exemplo, Elliott G.R. Um automated método for registering e quantifying scratching atividade em camundongos: uso for drug evaluação. J. Pharmacol. Toxicol. Métodos. 2000;44:453-459 e Gijbels M.J. Therapeutic interventions in mice with chronic proliferative dermatitis (cpdm/cpdm). Exp. Dermatol. 2000;9:351-358). Exemplos de uma Composição Farmacêutica Exemplo de Composição 9:

[00116] Exemplo de Composição 7:

Aplicabilidade industrial - Utilidade

[00117] Os resultados acima claramente mostram os efeitos técnicos melhorados proporcionados pelos compostos de 1,3-benzoxazol-2(3H)-ona da presente invenção. Foi supreendentemente encontrado pelos presentes inventores que estes compostos são adequados como ingredientes ativos em composições farmacêuticas e cosméticas, preferivelmente agentes dermatológicos. Além disso, os compostos têm mostrado ser eficazes no tratamento e/ou prevenção de diversas doenças e condições incluindo, mas não limitadas a inflamação, irritação, coceira, prurido, dor, edema, e/ou condições pró-alérgicas ou alérgicas, em particular quando são topicamente aplicados à pele ou mucosa na forma de composições farmacêuticas e cosméticas contendo um veículo adequado, preferivelmente um veículo apolar. Em particular, a inflamação induzida por sinais de stress celular pode eficazmente ser atenuada por estes compostos. Além disso, os compostos da invenção são eficazes no tratamento/prevenção de condições de crescimento capilar (por exemplo, alopecia, eflúvio), transtornos da glândula sebácea (por exemplo, acne, seborreia), tumores de pele benignos e malignos, doenças hiperproliferativas de pele (por exemplo, psoríase), crescimento capilar excessivo (por exemplo, hirsutismo), diferentes formas de dermatite, condições de pele seca e/ou esclerose sistêmica (por exemplo, escleroderma). Os compostos de fórmulas (1) e/ou (2) são moduladores do sistema endocanabinoide e como tal são úteis no tratamento, controle ou prevenção das doenças, transtornos ou condições mencionadas anteriormente sendo respondedoras a um ou mais constituintes do sistema endocanabinoide incluindo, mas não limitados a CB1 e CB2, TRPV1, GPR55, FAAH, monoacilgliceol lipase (MAGL) ou AEAT. As composições e preparações farmacêuticas (dermatológicas) contendo os compostos da presente invenção são altamente ativas, mesmo se a quantidade de composto ativo for reduzida em comparação com compostos do estado da técnica, e mostram menos efeitos secundários indesejáveis.

[00118] Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com referência a certas modalidades preferidas da mesma, os técnicos no assunto apreciarão que várias mudanças, modificações e substituições podem ser feitas na mesma sem se afastar do espírito e do escopo da invenção. Por exemplo, dosagens eficazes, diferentes das doses preferidas conforme apresentado acima, podem ser aplicáveis como uma consequência das respostas farmacológicas específicas observadas e podem variar dependendo do composto ativo particular selecionado, bem como do tipo de formulação e modo de administração utilizado, e tais variações esperadas ou diferenças nos resultados são contempladas de acordo com os objetos e práticas da presente invenção. É pretendido, portanto, que a invenção seja limitada somente pelo escopo das reivindicações a seguir e que tais reivindicações sejam interpretadas tão amplamente quanto seja razoável.

Claims (14)

1. Composto de fórmula (1)

e seus enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em - (CH2)nN(R4)C(O)R5 e - C(O)NR4R6; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, - C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, OC1-6 alquila, OC3-7 cicloalquila, - C3-7 cicloalquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, OC1-6 alquila, OC3-7 cicloalquila, - (C3-7 cicloalquil)-C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, OC1-6 alquila, OC3-7 cicloalquila; R3 é hidrogênio, halogênio, hidroxi, metoxi ou -CN; R4 é hidrogênio ou C1-6-alquila; R5 é selecionado a partir de C8-15 alquila, C8-15 alquenila, C8-15 alquinila, (C6-10 arila)-C6-10 alquila, (C6-10 arila)-C6-10 alquenila, e (C6-10 arila)-C6-10 alquinila, em que a arila é opcionalmente substituída; R6 é selecionado a partir de C9-16 alquila, C9-16 alquenila, C9-16 alquinila, (C6-10 arila)-C7-11 alquila, (C6-10 aril)-C7-11 alquenila, e (C6-10 aril)-C7-11 alquinila, em que a arila é opcionalmente substituída; n é 0, 1, ou 2.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na fórmula (1) R1 é -(CH2)nN(R4)C(O)R5, em que n é 0 ou 1, preferivelmente 0; R2 é hidrogênio ou C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, OC1-6 alquila, OC3-7 cicloalquila; R3 é hidrogênio ou halogênio, preferivelmente hidrogênio; R4 é hidrogênio; e R5 é selecionado a partir de C8-15 alquila, C8-15 alquenila, (C6-10 arila)-C6-10 alquila, e (C6-10 arila)-C6-10 alquenila, em que a arila é opcionalmente substituída.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na fórmula (1): R1 é -C(O)NR4R6; R2 é hidrogênio ou C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, OC1-6 alquila, OC3-7 cicloalquila; R3 é hidrogênio ou halogênio, preferivelmente hidrogênio; R4 é hidrogênio; e R6 é selecionado a partir de C9-16 alquila, C9-16 alquenila, (C6-10 arila)-C7-11 alquila, e (C6-10 arila)-C7-11 alquenila, em que a arila é opcionalmente substituída.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que: R1 é -(CH2)nN(R4)C(O)R5, em que n é 0; R2 é hidrogênio ou metila; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; e R5 é selecionado a partir de C8-15 alquila, C8-15 alquenila que tem 1, 2, ou 3 ligações duplas, (C6-10 arila)- C6-10 alquila, e (C6-10 arila)-C6-10 alquenila tendo 1 ou 2 ligações duplas.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3, caracterizadopelo fato de que na fórmula (1): R1 é -C(O)NR4R6; R2 é hidrogênio ou metila; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; e R6 é selecionado a partir de C9-16 alquila, C9-16 alquenila tendo 1, 2, ou 3 ligações duplas, (C6-10 aril)-C7-11 alquila, e (C6-10 aril)-C7-11 alquenila tendo 1 ou 2 ligações duplas.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 4, caracterizadopelo fato de que: R1 é -(CH2)nN(R4)C(O)R5, em que n é 0; R2 é hidrogênio ou metila; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; e R5 é selecionado a partir de C8-12 alquila, C8-12 alquenila tendo 2 ligações duplas, (C6-10 arila)-C6-8 alquila, e (C6-10 arila)-C6-8 alquenila tendo 2 ligações duplas.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que: R5é selecionado a partir de C8-12 alquila, C8-12 alquenila contendo uma fração de (2E,4E)-dieno, (C6-10 arila)-C6-8 alquila, e (C6-10 arila)-C6-8 alquenila contendo uma fração de (2E,4E)-dieno.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 e 5, caracterizadopelo fato de que na fórmula (1): R1 é -C(O)NR4R6; R2 é hidrogênio ou metila; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; e R6 é selecionado a partir de C9-13 alquila, C9-13 alquenila tendo 2 ligações duplas, (C6-10 arila)-C7-9 alquila, e (C6-10 arila)-C7-9 alquenila tendo 2 ligações duplas.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que: R6 é selecionado a partir de C9-13 alquila, C9-13 alquenila contendo uma fração de (2E,4E)-dieno, (C6-10 arila)-C7-9 alquila, e (C6-10 arila)-C7-9 alquenila contendo uma fração de (2E,4E)-dieno.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizadopelo fato de ser para o uso como um medicamento, preferivelmente como um agente dermatológico.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizadopelo fato de ser para o uso no tratamento e/ou prevenção de inflamação, irritação, coceira, prurido, dor, edema e/ou condições pró- alérgicas ou alérgicas, preferivelmente na pele e/ou mucosa de um mamífero, e/ou alopecia, eflúvio, transtornos da glândula sebácea, tumores de pele benignos e malignos, doenças hiperproliferativas de pele, crescimento capilar excessivo, dermatite, condições de pele seca e/ou esclerose sistêmica.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadopelo fato de que é aplicado topicamente na pele ou mucosa de um mamífero.

13. Uso não terapêutico do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizadopelo fato de ser como um cosmético, preferivelmente para o tratamento cosmético da pele e/ou mucosa de um mamífero.

14. Composição caracterizadapelo fato de que compreende o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um veículo farmaceuticamente e/ou cosmeticamente aceitável, preferivelmente um veículo apolar, em que a composição preferivelmente é um linimento, creme para a pele, gel, ou loção.