BR112014020992B1

BR112014020992B1 - Composto,uso de composto na fabricação de um medicamento e composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112014020992B1
Application number: BR112014020992-8A
Authority: BR
Inventors: Francesco Della Valle; Maria Federica Della Valle; Gabriele Marcolongo; Vincenzo Di Marzo; Salvatore Cuzzocrea
Original assignee: Epitech Group S.R.L.
Priority date: 2012-02-17
Filing date: 2012-02-17
Publication date: 2021-11-09
Also published as: IN2014DN06850A; AU2012327209B2; BR112014020992A2; WO2013121449A8; CN104244948A; CA2864259A1; EP2814489A1; DK2814489T3; US9512091B2; JP5982016B2; PT2814489T; AU2012327209A8; US20150057269A1; KR20140147819A; CN104244948B; AR090066A1; JP2015511239A; ES2648188T3; KR101854879B1; WO2013121449A1

Abstract

composto, uso de composto na fabricação de um medicamento e composição farmacêutica. a presente invenção se refere a composições e a métodos para a modulação de amidases capazes de hidrolisar n-aciletanolaminas úteis na terapia de doenças inflamatórias. em particular, a presente invenção se refere a um composto da fórmula geral (t): enanciômeros, diastereoisômeros, racemados e misturas, polimorfos, sais, solvatos dos mesmos, em que: (a) r é um radical alquila linear tendo 13 a 19 átomos de carbono ou radical alquenila tendo 13 a 19 átomos de carbono portando uma dupla ligação; (b) x é o ou s; (c) y é um resíduo de alquileno com 2 ou 3 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um ou dois grupos iguais ou diferentes um dos outros e selecionados a partir do grupo consistindo em: -ch3, -ch>0h, -coochs, -cooh. y pode ser, de preferência: =ch>-ch>-, -ch>-ch>-ch>-, ch(ch3)-ch>-, -ch>-ch(ch3)-, -ch>-c(ch3)>-, -ch>-ch(ch>0h)-, -ch>-c((ch>0h)>)-, -ch=ch-, -ch>-ch(coochs)-, -ch>-ch(cooh)-; para aplicação como um medicamento.

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção se refere a composições e a métodos para a modulação de amidases capazes de hidrolisar N-acil-etanolaminas úteis para tratamento de doenças inflamatórias.

Estado da Técnica

[002] Palmitoil-etanolamida (PEA), uma substância lipídica pertencendo à família considerada uma importante molécula endógena capaz de controlar a reatividade dos tecidos e dos fenômenos inflamatórios e álgicos relacionados, tanto em nível de tecido periférico inervado, quanto em nível de tecido nervoso central, espinhal e supraespinhal. Realmente, PEA reduz de maneira considerável a inflamação neurogênica induzida por substância P e ela exerce um efeito anti-inflamatório de muitas outras formas de inflamação aguda, tal como edema por dextrana, formalina e carragenana; anafilaxe da pele passiva, edema por TPA, dermatite por DNFB em camundongos e dermatite alérgica em cães. Além disso, sabe-se também que PEA exerce efeitos anti-inflamatórios consideráveis mesmo em modelos de inflamação crônica, tal como, por exemplo, granuloma por carragenana. PEA também revelou ser ativa tanto no modelo animal, quanto em patologia humana, para controlar a dor neuropática induzida por lesão ou alteração do sistema nervoso, tanto central quanto periférico. Finalmente, evidência recente revelou a capacidade de PEA em reduzir neuroinflamação, que caracteriza inúmeras doenças do sistema nervoso central, tais como a esclerose múltipla e a Doença de Alzheimer.

[003] Enzimas FAAH (hidrolase de amida de ácido graxo) e NAAA (amidase de ácido N- acil-etanolamina-hidrolisante) são hidrolases endógenas específicas, que degradam, de maneira mais ou menos específica, N-acil-etanolaminas (NAE); NAAA, em particular, é atualmente considerada uma amidase específica para a degradação da PEA. Enzimas de degradação de N-acil-etanolaminas foram consideradas, durante alguns anos, alvos terapêuticos, pelo fato que considerou-se que, o bloqueio das mesmas, de maneira mais ou menos específica, conduzindo ao aumento no tecido de PEA endógena, poderia ser útil para cura de doenças inflamatórias também associadas à dor. Em particular, revelou-se que tanto o fenótipo animal geneticamente com menos FAAH (animais com queda de FAAH), quanto o bloqueio farmacológico da enzima, determinam a redução da resposta inflamatória em inúmeros modelos experimentais. Com o objetivo de se obter o bloqueio farmacológico de FAAH, foram sintetizados vários compostos tendo estrutura química de carbamato marcada com "URB-n", capazes de inibir FAAH de maneira irreversível. Em particular, uma molécula marcada com URB597 (éster de 3'-carbamoil-bifenil-3-ila de ácido ciclo-hexil-carbâmico) se revelou capaz de reduzir, de maneira considerável, a inflamação em vários modelos experimentais, incluindo edema por carragenana, colite experimental, resposta inflamatória de hipotálamo induzida por LPS e dor inflamatória por LPS. A administração intraperitoneal de tais compostos tem efeitos adversos consideráveis sobre o sistema nervoso central. Estudos recentes conduziram à síntese de bloqueadores enzimáticos de FAAH, do assim chamado tipo de segunda geração, ainda do tipo químico do carbamato, incluindo o composto marcado com URB694, caracterizado tanto por maior reatividade com respeito à FAAH, quanto por características fármaco-cinéticas mais favoráveis. Finalmente, foram sintetizadas moléculas capazes de bloquear FAAH periférica sem afetar o sistema central. Tais estudos conduziram à síntese de um derivado de p-hidróxi-fenila, marcado URB937, não capaz de atravessar a barreira hemato-encefálica integral.

[004] Outros estudos, ao invés, se concentraram em uma série de bloqueadores de FAAH pertencendo à família de aril-piperazinil-uréias, incluindo um composto marcado JNJ- 1661010: uma molécula que se revelou ser seletiva na inibição de FAAH-2, através de uma ligação covalente semiestável com a mesma enzima.

[005] Outros grupos de pesquisa sintetizaram bloqueadores de enzimas específicas, tendo a função de imida inserida em um anel de beta-lactama, capaz de inibir FAAH de maneira reversível.

[006] Além dos bloqueadores de FAAH, bloqueadores de enzimas NAAA seletivos, cuja NAAA sendo considerada altamente específica para a degradação de PEA, também foram recentemente sintetizadas, tal como, por exemplo, (S)-N-(2-oxo-3-oxetanil)-3-fenil- propionamida, capazes de bloquear, de maneira seletiva, NAAA e, portanto, a degradação de PEA.

[007] Na pesquisa de moléculas mais ou menos seletivas, porém mais ou menos ativas em bloquear FAAH e/ou NAAA com o objetivo de determinar o aumento dos níveis endógenos de N-acil-etanolaminas, e, em particular, PEA, até agora, não foi considerado que o bloqueio farmacológico obtido com substâncias não fisiológicas e, assim, não metabolizáveis rapidamente de maneira fisiológica, pode determinar alterações metabólicas - mesmo bastante consideráveis - para o organismo; e isto sendo devido ao fato de que o papel regulador de enzimas, destinado a modular a disponibilidade de substratos, tal como PEA, produzidos sob demanda por células específicas do organismo (tais como, por exemplo, mastócitos, microglia, astroglia, por sua vez destinadas a regular a sensibilização central ou periférica) é extremamente difícil. Recentemente, foi observado que o bloqueio de FAAH é capaz de determinar efeitos paradoxais hiperativos inflamatórios celulares. Isso provavelmente depende do fato de que, a fim de adequadamente exercer o efeito regulador da mesma em células implicadas na inflamação neurogênica e na atividade de neuroinflamação, PEA - quando da determinação do efeito pleiotrópico sobre o complexo receptor (PPAR-α, CB2, GPR-55, etc.) envolvido na ativação das células de regulação - tem que ser transformada rapidamente nos componentes da mesma (ácido palmítico e etanolamina). Além disso, um efeito paradoxal subsequente ao bloqueio de FAAH (por exemplo, por URB597) foi repetidamente documentado; o bloqueio das enzimas de degradação determina um desequilíbrio do sistema endocanabinóide consistindo, por exemplo, em uma redução dos níveis de 2-araquidonoil-glicerol (2-AG) em determinadas áreas cerebrais e no cordão espinhal simultaneamente com o aumento de anandamida (AEA), um aumento que se revelou ser realmente bastante perigoso, devido às alterações do efeito tônico sobre os receptores CB e, em particular, em CBi.

[008] Também deve ser ter em mente que muitos dos bloqueadores sintéticos das enzimas de degradação das N-acil-amidas, conhecidos até agora, revelam seletividade pobre em face das enzimas alvo. URB597, por exemplo, inibe esterases hepáticas em mais de 40 %.

[009] A partir do que foi mencionado acima, surge a necessidade, em presença de estímulos potencialmente inflamatórios, de se modular farmacologicamente - e não de se bloquear - as amidases específicas para N-acil-amidas e, em particular, a enzima NAAA, de modo a não alterar o equilíbrio biológico de regulação sensível das células, que, a fim de manter a correta homeostase das mesmas, usam o complexo de mecanismos biológicos, intimamente interconectados uns aos outros, de síntese sob demanda rápida e de degradação igualmente rápida de PEA.

[0010] Dentre as estruturas químicas de oxazol e de tiazol conhecidas até agora, as únicas usadas para se tentar inibir FAAH incluem algumas estruturas ceto-heterocíclicas (na prática, ceto-oxazóis ou cetotiazóis).

[0011] Ao contrário, embora derivados de oxazolina de ácidos graxos sejam conhecidos a partir da literatura, este tipo de estruturas nunca tinham sido avaliados até agora em relação à inibição de FAAH e/ou de NAAA, ou em relação à possível atividade de inibição sobre processos inflamatórios.

[0012] Em particular, PEA oxazolina tem sido usada - até agora - exclusiva mente como um intermediário de síntese na preparação de polímeros de poli-2-oxazolina especiais.

[0013] O documento US 6.462.054 diz respeito ao mecanismo de inibição da enzima FAAH.

[0014] Em vez disso, os documentos US 2005/075380 e US 2009/274637 descrevem moléculas da classe estrutural das oxazolinas para uso como anti-inflamatórios.

Sumário da Invenção

[0015] Os inventores do presente pedido de patente, de maneira surpreendente, constataram que a modulação de NAAA, uma enzima de degradação específica de PEA, pode ser obtida, de maneira farmacológica, por um novo método, consistindo em usar moléculas de oxazol ou de tiazol, simultaneamente tendo duas atividades importantes: a) a capacidade de modular - e não de bloquear - a atividade enzimática da amidase específica de PEA (a enzima NAAA mencionada acima); b) a capacidade de ser transformada rapidamente, através de processos inteiramente fisiológicos, em PEA, um substrato específico para a mesma enzima.

[0016] Portanto, uma molécula simultaneamente dotada com ambas as atividades anteriormente mencionadas é capaz, por um lado, de otimizar a atividade enzimática de NAAA, determinando, assim, a disponibilidade máxima de acil-amida biologicamente útil (em particular, PEA) e, simultaneamente, garantindo - através da atividade da amidase específica - o "retorno" indispensável para o sistema biológico dos componentes da molécula de acil-amida (ácido palmítico e etanolamina, no caso de PEA), evitando, assim, a interferência com a síntese fisiológica sob demanda ulterior de PEA.

[0017] Em particular, os inventores do presente pedido de patente "constataram de maneira surpreendente" que a oxazolina de PEA é capaz de inibir simultaneamente de maneira eficiente - embora fracamente com respeito aos bloqueadores conhecidos até agora - a enzima NAAA contrária à estrutura não cíclica análoga (PEA) e, assim, determinando um efeito anti-inflamatório marcadamente maior do que aquele determinado pela estrutura não cíclica análoga (PEA).

[0018] Além disso, os inventores constataram que outras estruturas de oxazol, oxazina ou tiazol, derivadas a partir de acil-amidas de ácidos graxos saturados ou monoinsaturados, com cadeia compreendida entre 14 e 20 carbonos, algumas das quais são conhecidas e outras desconhecidas, são também capazes de determinar a inibição da enzima NAAA.

Descrição Detalhada da Invenção

[0019] A presente invenção se refere a um composto da fórmula geral (I):

enanciômeros, diastereoisômeros, racemados e misturas, polimorfos, sais, solvatos dos mesmos, em que:(a) R é um radical alquila linear tendo 13 a 19 átomos de carbono ou radical alquenila tendo 13 a 19 átomos de carbono portando uma dupla ligação;(b) XéOouS;(c) Y é um resíduo de alquileno com 2 ou 3 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um ou dois grupos iguais ou diferentes um dos outros e selecionados a partir do grupo consistindo em: -CH3, -CH2OH, -COOCH3, -COOH;Y pode ser, de preferência: -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH(CH2OH)-, -CH2-C((CH2OH)2)-, -CH=CH-, -CH2-CH(COOCH3)-, -CH2- CH(COOH)-;para aplicação como um medicamento.

[0020] Em particular, a invenção se refere a um composto da fórmula (I), conforme definida acima, para aplicação como um modulador da enzima NAAA.

[0021] De acordo com um aspecto preferido, a invenção se refere a um composto da fórmula (I), conforme definida acima, para aplicação como um anti-inflamatório.

[0022] De acordo com um aspecto preferido, os compostos da fórmula (I) têm X = oxigênio.

[0023] Um outro objeto da invenção são os compostos da fórmula geral (I), conforme definida acima, contanto que, quando X for oxigênio, R não será um radical saturado ou insaturado com C13, C15 ou C17.

Preparação dos Compostos da Invenção

[0024] A preparação de compostos heterocíclicos referíveis à fórmula geral (I) da presente invenção (2-oxazolinas, 2-oxazinas, 2-tiazolinas, 2-oxazóis) está amplamente documentada na literatura científica e de patentes (Vorbuggen H. Tetrahedron 1993, vol. 49, 9353-9372 e referências incluídas). Os compostos da invenção foram preparados de acordo com os métodos descritos, introduzindo-se adaptações adequadas de tempos em tempos úteis para aperfeiçoar os métodos em termos dos baixos custos e da segurança do processo, da qualidade e do rendimento dos produtos. De maneira geral, eles são obtidos através de reações de condensação a partir das amidas correspondentes de ácidos carboxílicos da fórmula geral (Ia).

na qual Z é um grupo Y-X-H ou um grupo -CH2-CH(OR'OR"), R, Y e X têm o significado indicado para fórmula (I) e R' e R" podem ser -CH3, -C2H5 ou, em conjunto, constituem um resíduo de propileno, para formar com os dois átomos de oxigênio e 0 átomo de carbono adjacente, um resíduo de dioxolano.

[0025] Os compostos da fórmula (Ia) foram submetidos à reação de condensação- ciclização, para se obter os compostos heterocíclicos da fórmula (I) objeto da invenção. As reações de condensação-ciclização foram realizadas partindo-se dos compostos da fórmula (Ia), em presença de agentes ou catalisadores de condensação adequados, em temperatura ambiente ou por aquecimento em uma temperatura compreendida entre 150 e 350°C ou usando micro-ondas.

[0026] A síntese dos compostos da invenção foi adicionalmente descrita através dos seguintes exemplos de preparação, adicionados meramente por meio de exemplo não limitante da invenção.

[0027] Os exemplos de preparação 1-6 se referem a produtos conhecidos na literatura, mas descritos para aplicações diferentes daquelas reivindicadas pela presente invenção.Exemplo 1: Preparação de 2-pentadecil-2-oxazolina (PEA-OXA)

[0028] 3,0 g de N-(2-hidróxi-etil) palmitamida são suspensos em 0°C e sob atmosfera de gás nitrogênio em 20 ml_ de SOCh. A mistura é agitada à 0°C durante 30 minutos, então, em temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada à secura em uma baixa pressão. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 ml_ de t-butil metil éter, isolado e secado sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 ml_ de tolueno anidro e 1,3 g de t-butóxido de potássio são adicionados. A mistura é aquecida à 40°C durante 2 horas, então, ela é resfriada para 4°C. A solução é extraída 3 vezes usando- se 6 mL de água e os extratos são descartados. A fase orgânica é evaporada à secura em uma baixa pressão e o resíduo é destilado sob vácuo elevado em cerca de 0,5 mm de Hg. A fração que destila em cerca de 175°C e que se solidifica em temperatura ambiente é coletada e preservada em atmosfera inerte. (Rendimento de cerca de 92 %).

[0029] O produto de 2-pentadecil-2-oxazolina tem as seguintes características: Fórmula molecular C18H35NO; C = 76,81 %, H = 12,53 %, N = 4,94 %, O = 5,68 %; Mr 281,5; ESIMS: 282 (MH+); Ponto de fusão: 46-48°C; Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol.Exemplo 2: Preparação de 2-heptadecil-2-oxazolina (SEA-OXA)

[0030] 3,28 g de N-(2-hidróxi-etil) octadecanamida são suspensos à 0°C e sob atmosfera de gás nitrogênio em 20 mL de SOCh. A mistura é agitada à 0°C durante 30 minutos, então, à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada à secura em uma baixa pressão. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 mL de acetato de etila, isolado e secado sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 mL de tolueno anidro e 1,3 g de t-butóxido de potássio são adicionados. A mistura é aquecida à 40°C durante 2 horas, então, ela é resfriada para 4°C. A solução é extraída 3 vezes usando-se 6 ml_ de água e os extratos são descartados. A fase orgânica é evaporada à secura em uma baixa pressão e o resíduo é destilado sob vácuo elevado em cerca de 0,01 mm de Hg. A fração que destila em cerca de 225°C e que se solidifica em temperatura ambiente é coletada e preservada em atmosfera inerte. (Rendimento de cerca de 90 %).

[0031] O produto de 2-heptadecil-2-oxazolina tem as seguintes características: Fórmula molecular C20H39NO; C = 77,61 %, H = 12,70 %, N = 4,53 %, O = 5,68 %; Mr 309,5; ESIMS: 310 (MH+); Ponto de fusão: 51-53°C; Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol.Exemplo 3: Preparação de 2-tridecil-2-oxazolina (MEA-OXA)

[0032] 2,72 g de N-(2-hidróxi-etil) miristamida são suspensos à 0°C e sob atmosfera de gás nitrogênio em 20 ml_ de SOCI2. A mistura é agitada à 0°C durante 30 minutos, então, à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada à secura em uma baixa pressão. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 ml_ de t-butil metil éter, isolado e secado sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 ml_ de tolueno anidro e 2,6 g de trifluoro-metanossulfonato de prata são adicionados. A mistura é aquecida à 40°C durante 2 horas, então, ela é resfriada para 4°C. O precipitado esbranquiçado formado é separado por filtração, a solução é extraída 3 vezes usando-se 6 mL de água e os extratos são descartados. A fase orgânica é evaporada à secura em uma baixa pressão e 0 resíduo é destilado sob vácuo elevado em cerca de 0,5 mm de Hg. A fração que destila em cerca de 160°C e que se solidifica em temperatura ambiente é coletada e preservada em atmosfera inerte. (Rendimento de cerca de 90 %).

[0033] O produto de 2-tridecil-2-oxazolina tem as seguintes características: Sólido ceroso; Fórmula molecular CI6H3INO; C = 75,83 %, H = 12,33 %, N = 5,53 %, O = 6,31 %; Mr 253,5; ESI-MS: 254 (MH+); Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol.Exemplo 4: Preparação de 2-(8-heptadecenil)-2-oxazolina (OEA-OXA)

[0034] 3,26 g de N-(2-hidróxi-etil) oleamida são suspensos à 0°C e sob atmosfera de gás nitrogênio em 20 mL de SOCI2. A mistura é agitada à 0°C durante 30 minutos, então, à temperatura ambiente durante 5 horas. A solução assim obtida é evaporada à secura em uma baixa pressão. O resíduo é usado sem purificação adicional. Ele é suspenso em 20 mL de tolueno anidro e 1,3 g de t-butóxido de potássio são adicionados. A mistura é aquecida à 40°C durante 2 horas, então, ela é resfriada para 4°C. A solução é extraída 3 vezes usando-se 6 mL de água e os extratos são descartados. A fase orgânica é evaporada à secura em uma baixa pressão e o resíduo amarronzado é purificado por destilação sob vácuo elevado em cerca de 0,5 mm de Hg. A fração que destila em cerca de 180°C é coletada e preservada em atmosfera inerte. (Rendimento: cerca de 88 %).

[0035] O produto de 2-(8-heptadecenil)-oxazolina tem as seguintes características: Fórmula molecular C20H37NO; C = 78,12 %, H = 12,13 %, N = 4,55 %, O = 5,20 %; Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol; Mr 307,5; ESI-MS: 308 (MH+).Exemplo 5: Preparação de 2-pentadecil-4,4-dimetil-2-oxazolina

[0036] 2,7 g de palmitato de metila são misturados com 5 g de 2-amino-2-metil-l- propano-diol e aquecidos em refluxo em um frasco equipado com condensador à 120°C, durante 5 horas, em atmosfera de nitrogênio. O metanol produzido por reação e 0 2-amino- 2-metil-l-propano-diol em excesso são eliminados por destilação sob vácuo. A amida bruta assim obtida é usada sem purificação adicional. O resíduo é aquecido uma vez mais à 200°C durante 6 horas sob vácuo de 15 mm de Hg, para eliminar a água produzida pela condensação. O resíduo obtido é purificado por destilação sob vácuo elevado à 0,05 mm de Hg. (Rendimento: cerca de 90 %).

[0037] O produto de 2-pentadecil-4,4-dimetil-2-oxazolina tem as seguintes características: Fórmula molecular C20H39NO; C = 77,61 %, H = 12,70 %, N = 4,53 %, O = 5,17 %; Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol; Mr 309,5; ESI-MS: 310 (MH+).Exemplo 6: Preparação de 2-pentadecil-4,4-bis(hidróxi-metil)-2-oxazolina

[0038] 2,7 g de palmitato de metila são misturados com 5 g de 2-amino-2-hidróxi-metil- 1,3-propano-diol e aquecidos em refluxo em um frasco equipado com condensador à 120°C, durante 5 horas, em atmosfera de nitrogênio. A mistura é resfriada e 0 resíduo é solubilizado usando-se 40 mL de acetato de etila. A solução é extraída 3 vezes usando-se 10 mL de água, que é descartada. A fase orgânica é evaporada à secura sem purificação adicional. O resíduo é aquecido uma vez mais à 200°C, durante 6 horas, sob vácuo de 15 mm de Hg, para eliminar a água produzida pela condensação. O resíduo obtido é purificado por cristalização a frio a partir de acetato de etila. (Rendimento: cerca de 90 %).

[0039] O produto de 2-pentadecil-4,4-bis(hidróxi-metil)-2-oxazolina tem as seguintes características: Fórmula molecular C20H39NO3; C = 70,34 %, H = 11,51 %, N = 4,10 %, O = 14,05 %; Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol; Mr 341,5; ESI-MS: 342 (MH+).Exemplo 7: Preparação de 2-tetradecil-2-oxazolina (C15EA-OXA)

[0040] 2,56 g de pentadecanoato de metila são misturados com 5 g de etanolamina e aquecidos em refluxo em um frasco equipado com condensador à 120°C, durante 5 horas, sob atmosfera de nitrogênio. O metanol produzido pela reação e a etanolamina em excesso são eliminados por destilação sob vácuo. O resíduo é solubilizado usando-se 50 mL de acetato de etila. A solução é extraída 3 vezes usando-se 10 mL de água, que é descartada. A fase orgânica é desidratada usando-se Na2SÜ4 e evaporada à secura sob vácuo. A amida bruta assim obtida é usada sem purificação adicional. O resíduo é suspenso, à 0°C e sob atmosfera de gás nitrogênio, em 20 mL de SOCh. A mistura é agitada à 0°C durante 30 minutos, então, em temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada à secura em uma baixa pressão. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 mL de t-butil metil éter, isolado e secado sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 mL de tolueno anidro e são adicionados 1,3 g de t-butóxido de potássio. A mistura é aquecida à 40°C durante 2 horas, então, ela é resfriada para 4°C. A solução é extraída 3 vezes usando-se 6 mL de água e os extratos são descartados. A fase orgânica é evaporada à secura em uma baixa pressão e 0 resíduo é destilado sob vácuo elevado em cerca de 0,5 mm de Hg. A fração que destila em cerca de 165°C e que se solidifica em temperatura ambiente é coletada e preservada em atmosfera inerte. (Rendimento de cerca de 94 %).

[0041] O produto de 2-tetradecil-2-oxazolina tem as seguintes características: Fórmula molecular C17H33NO; C = 76,34 %, H = 12,44 %, N = 5,24 %, O = 5,98 %; Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol; Mr 267,5; ESI-MS: 268 (MH+); Ponto de fusão: 41-44°C.Exemplo 8: Preparação de 2-hexadecil-2-oxazolina (C17EA-OXA)

[0042] 2,85 g de heptadecanoato de metila são misturados com 5 g de etanolamina e aquecidos em refluxo em um frasco equipado com condensador à 120°C, durante 5 horas, sob atmosfera de nitrogênio. O metanol produzido pela reação e a etanolamina em excesso são eliminados por destilação sob vácuo. O resíduo é solubilizado usando-se 50 mL de acetato de etila. A solução é extraída 3 vezes usando-se 10 mL de água, que é descartada. A fase orgânica é desidratada usando-se Na2SO4 e evaporada à secura sob vácuo. A amida bruta assim obtida é usada sem purificação adicional. O resíduo é suspenso, à 0°C e sob atmosfera de gás nitrogênio, em 20 mL de SOCh. A mistura é agitada à 0°C durante 30 minutos, então, em temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada à secura em uma baixa pressão. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 mL de t-butil metil éter, isolado e secado sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 mL de tolueno anidro e são adicionados 1,3 g de t-butóxido de potássio. A mistura é aquecida à 40°C durante 2 horas, então, ela é resfriada para temperatura ambiente. A solução é extraída 3 vezes usando-se 6 mL de água e os extratos são descartados. A fase orgânica é evaporada à secura em uma baixa pressão e 0 resíduo é destilado sob vácuo elevado em cerca de 0,5 mm de Hg. A fração que destila em cerca de 190°C e que se solidifica em temperatura ambiente é coletada e preservada em atmosfera inerte. (Rendimento de cerca de 90 %).

[0043] O produto de 2-hexadecil-2-oxazolina tem as seguintes características: Fórmula molecular C19H37NO; C = 77,23 %, H = 12,62 %, N = 4,74 %, O = 5,41 %; Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol; Mr 295,5; ESI-MS: 296 (MH+); Ponto de fusão: 49-51°C.Exemplo 9: Preparação de 2-pentadecil-5(R)-metil-2-oxazolina

[0044] 2,7 g de palmitato de metila são misturados com 5 g de R-(-)-l-amino-2-propanol e aquecidos em refluxo em um frasco equipado com condensador à 120°C, durante 5 horas, sob atmosfera de nitrogênio. O metanol produzido pela reação e a amina em excesso são eliminados por destilação sob vácuo. O resíduo é solubilizado usando-se 50 mL de acetato de etila. A solução é extraída 3 vezes usando-se 10 mL de água, que é descartada. A fase orgânica é desidratada usando-se Na2SO4 e evaporada à secura sob vácuo. A amida bruta assim obtida é usada sem purificação adicional. O resíduo é suspenso, à 0°C e sob atmosfera de gás nitrogênio, em 20 mL de SOCh. A mistura é agitada à 0°C durante 30 minutos, então, em temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada à secura em uma baixa pressão. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 mL de t-butil metil éter, isolado e secado sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 mL de tolueno anidro e são adicionados 1,3 g de t-butóxido de potássio. A mistura é aquecida à 40°C durante 2 horas, então, ela é resfriada para 4°C. A solução é extraída 3 vezes usando- se 6 mL de água e os extratos são descartados. A fase orgânica é evaporada à secura em uma baixa pressão e o resíduo é destilado sob vácuo elevado em cerca de 0,3 mm de Hg. A fração que destila em cerca de 190°C e que se solidifica em temperatura ambiente é coletada e preservada em atmosfera inerte. (Rendimento de cerca de 90 %).

[0045] O produto de 2-pentadecil-5(R)-metil-2-oxazolina tem as seguintes características: Fórmula molecular C19H37NO; C = 77,23 %, H = 12,62 %, N = 4,74 %, O = 5,41 %; Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol; Mr 295,5; ESI-MS: 296 (MH+).Exemplo 10: Preparação de 2-pentadecil-5(S)-metil-2-oxazolina

[0046] 2,7 g de palmitato de metila são misturados com 5 g de S-(+)-l-amino-2-propanol e aquecidos em refluxo em um frasco equipado com condensador à 120°C, durante 5 horas, sob atmosfera de nitrogênio. O metanol produzido pela reação e a amina em excesso são eliminados por destilação sob vácuo. O resíduo é solubilizado usando-se 50 mL de acetato de etila. A solução é extraída 3 vezes usando-se 10 mL de água, que é descartada. A fase orgânica é desidratada usando-se Na2SO4 e evaporada à secura sob vácuo. A amida bruta assim obtida é usada sem purificação adicional. O resíduo é suspenso, à 0°C e sob atmosfera de gás nitrogênio, em 20 mL de SOCb. A mistura é agitada à 0°C durante 30 minutos, então, em temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada à secura em uma baixa pressão. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 mL de t-butil metil éter, isolado e secado sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 mL de tolueno anidro e são adicionados 1,3 g de t-butóxido de potássio. A mistura é aquecida à 40°C durante 2 horas, então, ela é resfriada para 4°C. A solução é extraída 3 vezes usando- se 6 mL de água e os extratos são descartados. A fase orgânica é evaporada à secura em uma baixa pressão e 0 resíduo é destilado sob vácuo elevado em cerca de 0,3 mm de Hg. A fração que destila em cerca de 190°C e que se solidifica em temperatura ambiente é coletada e preservada em atmosfera inerte. (Rendimento de cerca de 91 %).

[0047] O produto de 2-pentadecil-5(S)-metil-2-oxazolina tem as seguintes características: Fórmula molecular C19H37NO; C = 77,23 %, H = 12,62 %, N = 4,74 %, O = 5,41 %; Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol; Mr 295,5; ESI-MS: 296 (MH+).Exemplo 11: Preparação de 2-pentadecil-4(R)-metil-2-oxazolina

[0048] 2,7 g de palmitato de metila são misturados com 5 g de R-(-)-2-amino-l-propanol e aquecidos em refluxo em um frasco equipado com condensador à 120°C, durante 5 horas, sob atmosfera de nitrogênio. O metanol produzido pela reação e a amina em excesso são eliminados por destilação sob vácuo. O resíduo é solubilizado usando-se 50 mL de acetato de etila. A solução é extraída 3 vezes usando-se 10 mL de água, que é descartada. A fase orgânica é desidratada usando-se Na2SÜ4 e evaporada à secura sob vácuo. A amida bruta assim obtida é usada sem purificação adicional. O resíduo é suspenso, à 0°C e sob atmosfera de gás nitrogênio, em 20 mL de SOCI2. A mistura é agitada à 0°C durante 30 minutos, então, em temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada à secura em uma baixa pressão. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 mL de t-butil metil éter, isolado e secado sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 mL de tolueno anidro e são adicionados 1,3 g de t-butóxido de potássio. A mistura é aquecida à 40°C durante 2 horas, então, ela é resfriada para 4°C. A solução é extraída 3 vezes usando- se 6 mL de água e os extratos são descartados. A fase orgânica é evaporada à secura em uma baixa pressão e 0 resíduo é destilado sob vácuo elevado em cerca de 0,3 mm de Hg. A fração que destila em cerca de 190°C e que se solidifica em temperatura ambiente é coletada e preservada em atmosfera inerte. (Rendimento de cerca de 94 %).

[0049] O produto de 2-pentadecil-4(R)-metil-2-oxazolina tem as seguintes características: Fórmula molecular C19H37NO; C = 77,23 %, H = 12,62 %, N = 4,74 %, O = 5,41 %; Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol; Mr 295,5; ESI-MS: 296 (MH+).Exemplo 12: Preparação de 2-pentadecil-4(S)-metil-2-oxazolina

[0050] 2,7 g de palmitato de metila são misturados com 5 g de S-(+)-2-amino-l-propanol e aquecidos em refluxo em um frasco equipado com condensador à 120°C, durante 5 horas, sob atmosfera de nitrogênio. O metanol produzido pela reação e a amina em excesso são eliminados por destilação sob vácuo. O resíduo é solubilizado usando-se 50 mL de acetato de etila. A solução é extraída 3 vezes usando-se 10 mL de água, que é descartada. A fase orgânica é desidratada usando-se Na2SO4 e evaporada à secura sob vácuo. A amida bruta assim obtida é usada sem purificação adicional. O resíduo é suspenso, à 0°C e sob atmosfera de gás nitrogênio, em 20 mL de SOCh. A mistura é agitada à 0°C durante 30 minutos, então, em temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada à secura em uma baixa pressão. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 mL de t-butil metil éter, isolado e secado sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 mL de tolueno anidro e são adicionados 1,3 g de t-butóxido de potássio. A mistura é aquecida à 40°C durante 2 horas, então, ela é resfriada para 4°C. A solução é extraída 3 vezes usando- se 6 mL de água e os extratos são descartados. A fase orgânica é evaporada à secura em uma baixa pressão e o resíduo é destilado sob vácuo elevado em cerca de 0,3 mm de Hg. A fração que destila em cerca de 190°C e que se solidifica em temperatura ambiente é coletada e preservada em atmosfera inerte. (Rendimento de cerca de 92 %).

[0051] O produto de 2-pentadecil-4(S)-metil-2-oxazolina tem as seguintes características: Fórmula molecular C19H37NO; C = 77,23 %, H = 12,62 %, N = 4,74 %, O = 5,41 %; Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol; Mr 295,5; ESI-MS: 296 (MH+).Exemplo 13: Preparação de 2-pentadecil-4-hidróxi-metil-2-oxazolina

Método de Preparação:

[0052] 0,91 g de 2-amino-l,3-propano-diol e 1,13 g de trietil-amina são solubilizados em 15 mL de tetraidrofurano à 0°C. A solução é agitada e colocada sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução de 2,74 g de cloreto de palmitoíla é adicionada gota a gota lentamente dentro de 30 minutos. Depois de outros 30 minutos de agitação em temperatura ambiente, a mistura é evaporada à secura. O resíduo é solubilizado usando-se 15 mL de acetato de etila e extraído usando-se 10 mL de água, que é descartada. A fase orgânica é desidratada usando-se Na2SÜ4 e evaporada à secura sob vácuo. A amida bruta assim obtida é usada sem purificação adicional. O resíduo é suspenso, à 0°C e sob atmosfera de gás nitrogênio, em 20 mL de SOCh. A mistura é agitada à 0°C durante 30 minutos, então, em temperatura ambiente durante 6 horas. A solução assim obtida é evaporada à secura em uma baixa pressão. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 mL de t-butil metil éter, isolado e secado sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 mL de tolueno anidro e são adicionados 1,3 g de t-butóxido de potássio. A mistura é aquecida à 40°C durante 2 horas, então, ela é resfriada para 4°C. A solução é extraída 3 vezes usando-se 6 mL de água e os extratos são descartados. A fase orgânica é evaporada à secura em uma baixa pressão e o resíduo é purificado através de cromatografia de flash em uma coluna de sílica gel, usando - como eluente - uma mistura de hexano e acetato de etila 1:3. As frações contendo o produto puro são recombinadas e evaporadas à secura sob vácuo. (Rendimento de cerca de 90 %).

[0053] O produto de 2-pentadecil-4-hidróxi-metil-2-oxazolina tem as seguintes características: Fórmula molecular C19H37NO2; C = 73,26 %, H = 11,97 %, N = 4,50 %, O = 10,27 %; Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol; Mr 311,5; ESI-MS: 312 (MH+).Exemplo 14: Preparação de 2-pentadecil-4-metilóxi-carbonil-2-oxazolina

[0054] 7,78 g de cloridrato de éster de metila de L-serina são solubilizados em 200 mL de água destilada. A solução é resfriada para 0°C e são adicionados 6,18 g de K2CO3. Uma solução de 13,7 g de cloreto de palmitoíla, em 50 mL de tetraidrofurano, é adicionada gota a gota lentamente dentro de 30 minutos à solução do éster de metila de serina, sob agitação vigorosa. Depois de outros 30 minutos de agitação à 0°C, a fase aquosa é separada e extraída uma vez mais usando-se 25 mL de tetraidrofurano. As duas fases orgânicas são lavadas usando-se 50 mL de solução saturada de NaCI, então, recombinadas e evaporadas à secura. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 200 mL de t-butil metil éter. São recuperados 14,5 gramas de intermediário de éster de metila de N-palmitoil-L-serina.

[0055] O produto cristalizado seco é suspenso, à 0°C e sob atmosfera de gás nitrogênio, em 100 mL de SOCh. A mistura é agitada à 0°C durante 30 minutos, então, em temperatura ambiente durante 6 horas. A solução assim obtida é evaporada à secura em uma baixa pressão. O resíduo é suspenso em 200 mL de tolueno anidro e são adicionados 5,5 g de t- butóxido de potássio. A mistura é aquecida à 40°C durante 2 horas, então, ela é resfriada para 4°C. A solução é extraída 3 vezes usando-se 6 mL de água e os extratos são descartados. A fase orgânica é evaporada à secura em uma baixa pressão e o resíduo é purificado através de cromatografia de flash em uma coluna de sílica gel, usando - como eluente - uma mistura de hexano e acetato de etila 1:5. As frações contendo o produto puro são recombinadas e evaporadas à secura sob vácuo. (Rendimento de cerca de 88 %).

[0056] O produto de 2-pentadecil-4-metilóxi-carbonil-2-oxazolina tem as seguintes características: Fórmula molecular C20H37NO3; C = 70,75 %, H = 10,98 %, N = 4,13 %, O = 14,14 %; Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol; Mr 339,5; ESI-MS: 340 (MH+).Exemplo 14b: Preparação de 2-pentadecil-4-carbóxi-2-oxazolina

[0057] 3,4 g do produto do Exemplo 14 são suspensos em 100 mL de metanol/água 1:1 e tratados usando-se 10 mL de NaOH 1 N. A mistura é aquecida à 45°C durante 1 hora, sob agitação, então, 0 metanol é evaporado sob vácuo. 11 mL de HCI1 N são adicionados e 0 produto precipitado é separado por filtração, lavado 3 vezes usando-se 10 mL de água e, finalmente, secado sob vácuo elevado. O sólido amorfo é cristalizado a partir de 30 mL de acetato de etila, separado por filtração e secado sob vácuo elevado.

[0058] O produto de 2-pentadecil-4-carbóxi-2-oxazolina tem as seguintes características: Fórmula molecular C19H35NO3; C = 70,11 %, H = 10,84 %, N = 4,30 %, O = 14,75 %; Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol; Mr 325,5.Exemplo 15: Preparação de 2-pentadecil-2-oxazina

[0059] 3,14 g de N-(3-hidróxi-propil) palmitamida são suspensos, à 0°C e sob atmosfera de gás nitrogênio, em 20 mL de SOCI2. A mistura é agitada à 0°C durante 30 minutos, então, em temperatura durante 8 horas. A solução assim obtida é evaporada à secura em uma baixa pressão. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 mL de acetato de etila, isolado e secado sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 mL de tolueno anidro e são adicionados 1,3 g de t-butóxido de potássio. A mistura é aquecida à 45°C durante 3 horas, então, ela é resfriada para 4°C. A solução é extraída 3 vezes usando-se 6 mL de água e os extratos são descartados. A fase orgânica é evaporada à secura em uma baixa pressão e 0 resíduo é destilado sob vácuo elevado em cerca de 0,5 mm de Hg. A fração que destila em cerca de 205°C e que se solidifica em temperatura ambiente é coletada e preservada em atmosfera inerte. (Rendimento de cerca de 88 %).

[0060] O produto de 2-pentadecil-2-oxazina tem as seguintes características: Fórmula molecular C19H37NO; C = 77,23 %, H = 12,62 %, N = 4,74 %, O = 5,41 %; Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol; Mr 295,5; ESI-MS: 296 (MH+).Exemplo 16: Preparação de 2-pentadecil-2-tiazolina

[0061] 4,5 g de dicloridrato de cistamina e 2,26 g de trietilamina são solubilizados em 15 mL de tetraidrofurano à 0°C. A solução é agitada sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução de 2,74 g de cloreto de palmitoíla é adicionada gota a gota dentro de 30 minutos. Depois de outros 30 minutos de agitação em temperatura ambiente, a mistura é evaporada à secura. O resíduo é solubilizado usando-se 15 mL de acetato de etila e extraído usando-se 10 mL de água, que é descartada. A fase orgânica é evaporada à secura sob vácuo. O resíduo é recuperado usando-se 40 mL de metanol/água 1:3. A mistura é reduzida com 200 mg de zinco metálico em grânulos e 10 mL de ácido clorídrico 4 N. Depois da separação do excesso de zinco metálico e de concentração sob vácuo em cerca de 10 mL, a massa é extraída usando-se 20 mL de acetato de etila. A fase orgânica é lavada 2 vezes usando-se 10 mL de água, desidratada usando-se Na2SÜ4 e evaporada à secura sob vácuo. A tioamida bruta assim obtida é usada sem purificação adicional. O resíduo é suspenso, à 0°C e, sob atmosfera de gás nitrogênio, em 20 mL de piridina, são adicionados 1,15 g de cloreto de mesila. A reação é mantida à 0°C durante 1 hora, então, levada à 45°C e mantida sob agitação durante 4 horas, sob atmosfera de nitrogênio. A solução é, então, evaporada à secura em uma baixa pressão. O resíduo é recuperado usando-se 30 mL de acetato de etila e a solução é extraída 3 vezes usando-se 10 mL de água, a qual é descartada. A fase orgânica é evaporada sob vácuo e 0 resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 mL de t-butil metil éter. (Rendimento de cerca de 84 % em cloreto de palmitoíla).

[0062] O produto de 2-pentadecil-2-tiazolina tem as seguintes características: Fórmula molecular C18H35NS; C = 72,66 %, H = 11,86 %, N = 4,71 %, S = 10,78 %; Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol; Mr 297,5; ESI-MS: 298 (MH+).Exemplo 17: Preparação de 2-pentadecil-2-oxazol

[0063] 2,7 g de palmitato de metila são misturados com 1,05 g de dimetil-acetal de amino- acetaldeído e aquecidos em refluxo em um frasco equipado com condensador à 110°C, durante 3 horas, sob atmosfera de nitrogênio. O metanol produzido pela reação é eliminado por destilação sob vácuo. A amida bruta assim obtida é usada sem purificação adicional. O resíduo é resfriado para temperatura ambiente e são adicionados 38,5 g de poli(ácido fosfórico), ainda sob atmosfera de nitrogênio, para remoção da umidade. A mistura é aquecida sob agitação durante 4 horas à 150°C, então, é resfriada e são adicionados 100 g de mistura água/gelo, finalmente, a mistura é neutralizada com NaOH. A mistura é extraída 2 vezes usando-se 2° mL de acetato de etila. A fase orgânica é concentrada por evaporação sob vácuo. O resíduo amarronzado obtido é purificado por destilação sob vácuo elevado à 0,05 mm de Hg. (Rendimento: cerca de 88 %).

[0064] O produto de 2-pentadecil-2-oxazol tem as seguintes características: Fórmula molecular C18H33NO; C = 77,36 %, H = 11,90 %, N = 5,01 %, O = 5,72 %; Solubilidade: pobremente solúvel em água, > 10 mg/mL em etanol; Mr 279,5; ESI-MS: 279 (MH+); Ponto de fusão: sólido deliquescente.Exemplos BiológicosA) Método para determinação da atividade sobre a enzima NAAA

[0065] O efeito das amostras sendo analisadas sobre a atividade enzimática da NAAA (amidase de ácido N-acil-etanolamina-hidrolisante) foi determinado em linhagens celulares transfectadas permanentemente de maneira adequada (HEK-NAAA). As células foram homogenizadas usando-se TRIS-HCI 20 mM (pH 7,4) por meio de dounce. Subsequentemente, foi realizada uma centrifugação branda (10 min, 800 g, 4°C) para remover os detritos celulares. A fração celular contendo as membranas foi obtida por meio de centrifugação subsequente (30 min, 12.000 g, 4°C). As membranas (50 μg/amostra) foram incubadas, durante 30 minutos à 37°C, com [14C]PEA (20 μM; 10.000 com/amostra;5 nCi/nmoles) em presença de e na ausência das substâncias a serem testadas. A incubação foi bloqueada por adição de 2 volumes de CHCI3/CH3OH (l:l/v:v). A radioatividade associada à fase aquosa contendo [14C]etanolamina (produzida pela hidrólise do substrato radioativo) foi determinada de contador β {Beckman Counter, LS6500Scintillation Counters, Milão).Resultados Obtidos

[0066] A Tabela 1 mostra os dados médios obtidos a partir de 10 experimentos:

[0067] Conforme observável, os compostos da invenção provocam a inibição parcial de NAAA, se comparados com o bloqueador exógeno (S)-N-(2-oxo-3-oxetanil)-3-fenil- propionamida, que se adapta adequadamente ao objeto de se obter uma modulação da atividade da enzima, na qual a presente invenção se baseia. Os compostos do estado da técnica, isto é, PEA, SEA, OEA e MEA, ao invés disso, mostram todos Ciso não determinada naquilo maior do que 50 μM, não revelando, assim, qualquer atividade inibidora com respeito à NAAA.B) Método para determinação da atividade anti-inflamatória

[0068] O modelo experimental de edema das pernas é induzido através de injeção subplantar de uma solução de carragenana (contendo 50 μL de solução de salina estéril e 1 % de carragenana) na perna direita do animal (rato).

[0069] Em intervalos de tempo específicos o volume plantar é medido por meio de um pletismômetro (Ugo Basile, Milão, Itália). O aumento do volume plantar é avaliado como a diferença entre o valor obtido nos intervalos de tempo específicos e o volume no instante basal (tempo 0) medido imediatamente antes da administração da carragenana. Resultados Obtidos

[0070] Os dados obtidos a partir de 5 experimentos diferentes, cada um envolvendo 10 animais por grupo, foram tabelados (Tabela 2), em percentagem como respeito aos animais tratados com carragenana isoladamente (carragenana = 100):

[0071] Os dados indicados acima mostram que o composto da invenção (PEA-OXA) tem uma atividade anti-inflamatória maior com respeito àquela da PEA análoga da técnica anterior, especialmente entre 2 e 5 horas da administração de carragenana.

[0072] Conforme previamente descrito, sem referência a uma teoria em particular, parece que o efeito farmacológico é mediado pela capacidade das 2-oxazolinas, 2-oxazinas, 2- tiazolinas e 2-oxazóis, derivados de N-acil-alcanolaminas - e, em particular, oxazolina de PEA - modularem, de uma maneira inibidora, a atividade das enzimas de degradação específicas - em particular, de NAAA - determinando, assim, a disponibilidade máxima de acilamida biologicamente útil (em particular de PEA), e, ao mesmo tempo, garantindo a "restituição" indispensável, ao sistema biológico, dos componentes da molécula de acilamida (no caso de PEA, ácido palmítico e etanolamina), evitando, assim, a interferência com - como ocorre, ao invés, usando-se substâncias sintéticas exógenas, que bloqueiam as ditas enzimas - a síntese fisiológica sob demanda ulterior de PEA.

[0073] Portanto, um composto da fórmula (I), conforme definido acima, para aplicação como um modulador inibitório da atividade das enzimas FAAH e NAAA, constitui um objeto da invenção.

[0074] Um outro objeto da invenção é um composto da fórmula (I), para aplicação definida acima, em combinação com um ou mais compostos diferentes da fórmula (I), ou com palmitoil-etanolamida, para uma administração combinada, separada ou sequencial.

[0075] Os compostos da fórmula (I) podem ser usados como agentes anti-inflamatórios. Em particular, os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de:1 - Processos inflamatórios neuroimunogênicos, ao nível de órgãos e sistemas periféricos do organismo, que suportem doenças, tais como a) a síndrome do intestino irritável, Doença de Crohn, doença celíaca; b) cistite intersticial, cistite recorrente, inflamações associadas a tratamentos de quimioterapia usados no tratamento de carcinoma do intestino; c) vulvodinia, vestibulodinia, vestibulite vulvar; d) vaginite de diferente etiologia; e) lesões de endometriose; f) prostatite não bacteriana crônica, hipertrofia prostática benigna; g) miastemia grave; h) artropatias de origem traumática ou degenerativa ou imunológica, que afetem as juntas móveis e/ou semimóveis; i) as doenças dolorosas dos discos intervertebrais, devido à neoinervação e à neovascularização do tecido cartilaginoso e das estruturas ligamentosas anexas - núcleo pulposo (nucleus pulposus) e/ou anéis fibrosos (anulus fíbrosus}, ligamentos longitudinais anteriores e posteriores, ligamento supraespinhal; j) síndromes de cefalgia devido à e não devido à inflamação do tecido meningeano; k) inflamações dos tecidos de mucosas e mucocutâneos da cavidade oral e da polpa dentária; I) doenças de base inflamatória da pele e dos apêndices cutâneos, tais como dermatite seborréica da pele e do couro cabeludo, acne, pitiríase versicolor, dermatite de contato, dermatite de contato irritativa, dermatite atópica, psoríase, líquen plano, lúpus eritematoso, alopecia aerata-, m) doenças de base inflamatória do sistema venoso, tais como insuficiência venosa crônica, restenose coronária depois de angiosplatia, aterosclerose; n) doenças de base inflamatória do sistema respiratório, tais como asma, rinite, faringite, laringite, bronquite, tonsilite, tosse recorrente; o) febre recorrente de base auto-inflamatória do tipo PFAPA em idade pediátrica e não pediátrica; p) neuralgia dermoepidérmica de base neuropática das fibras pequenas, nociceptiva e/ou pruriceptiva, tal como neuralgia posterpética, neuralgia associada ao diabetes, neuralgia devido à infecção por HIV, dermatite neuropática e/ou psicogênica; q) granuloma afetando o tecido dermoepidérmico; r) síndrome aderencial devido à peritonite e/ou à intervenções laparotômicas e/ou laparoscópicas; s) doenças dermatológicas, mesmo do tipo de gênese imunológica, caracterizadas por processos neuroinflamatórios, tanto agudos quanto crônicos; t) doenças com elevado componente inflamatório da região ocular, tanto agudas quanto crônicas, tais como uveíte, irite, iridociclite, glaucoma, esclerite, conjuntivite, cerato- conjuntivite, blefarite, neurite óptica, retinite pigmentosa, cório-retinite, síndrome do olho seco e, em particular, Síndrome de Sjogren; u) as doenças da região auricular com elevado componente inflamatório, tais como otite ceruminosa externa , otite eczematosa externa, otite média de forma recorrente aguda ou crônica, otite média catarral, otite interna, Síndrome de Meniere, neuronite vestibular; v) doenças a partir de razão de osteossíntese / osteólise alterada; w) doenças de base inflamatória, tóxica, infeciosa, traumática e dismetabólica, dolorosas e não dolorosas, do nervo periférico.2 - Processos neuroinflamatórios, também associados à neurodegeneração, que ocorram afetando estruturas nervosas do cordão espinhal devidos a: a) noxias traumáticas, dismetabólicas ou degenerativas, tais como estenose da cavidade medular, tais como espondilise e espondilolistese ou lesões traumáticas devido à flexoextensão da espinha; b) sofrimentos inflamatórios que afetem estruturas dos nervos encefálicos (derrame, esclerose múltipla, Doença de Parkinson, síndrome fibromiálgica) com ocorrência subsequente de dores periféricas, atualmente classificados como Síndromes de Dor Central; c) sofrimentos inflamatórios crônicos do sistema osteoarticular, de origem artrítica ou de artrose ou traumática, e do sistema nervoso periférico caracterizados principalmente por dor crônica e/ou neuropática;3 - Processos neuroinflamatórios, também associados à neurodegeneração, que ocorram afetando estruturas nervosas de dadas áreas encefálicas, devidos a noxias traumáticas, neurotóxicas, dismetabólicas ou degenerativas, tais como estados de sofrimento hipóxicos (derrame, ataque transisquêmico (TIA)), demências senis e pré-senis, também do tipo Alzheimer, traumas crânio-encefálicos, Doença de Parkinson, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica.

[0076] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração oral, bucal, parenteral, retal, intravesical ou transdérmica ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação (através tanto da boca quanto do nariz).

[0077] Para administração oral, as composições farmacêuticas podem, por exemplo, estar na forma de tabletes ou de cápsulas preparadas de maneira convencional usando-se excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de aglutinação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, poli(vinil-pirrolidona ou hidróxi-propil-metil-celulose); agentes de carga (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogeno-fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); agentes de desintegração (por exemplo, amido de batata ou amido-glicolato de sódio); ou agentes de inibição (por exemplo, lauril-sulfato de sódio). Os tabletes podem ser revestidos usando-se os métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas para administração oral podem por exemplo, estar na forma de soluções, xaropes ou suspensões ou elas podem estar na forma de produtos liofilizados ou granulados para serem reconstituídos, antes de usar, usando-se água ou outros veículos adequados. Tais preparações líquidas podem ser preparadas através de métodos convencionais usando-se aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xaropes de sorbitol, celulose ou derivados de gorduras hidrogenadas comestíveis); agentes de emulsificação (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres com base em óleo, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados); e preservantes (por exemplo, metil- ou propil-p-hidróxi-benzoatos ou ácido sórbico). A preparação também pode adequadamente conter flavorizantes, agentes de coloração e agentes de adoçamento.

[0078] As preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para permitirem a liberação controlada do ingrediente ativo.

[0079] Para administração bucal, as composições podem estar na forma de tabletes, pílulas ou grânulos formulados de maneira convencional, adequados para absorção ao nível da mucosa bucal. Formulações bucais típicas são tabletes para administração sublingual.

[0080] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados para a administração parenteral por injeção. As formulações para as injeções podem estar na forma de uma dosagem única, por exemplo, em ampolas, com preservante adicionado. As composições podem estar em tal forma como suspensões, soluções ou emulsões, em veículos com base em óleo ou aquosos, e elas podem conter agentes para formulação, tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó a ser reconstituído, antes de usar, usando-se um veículo adequado, por exemplo, usando-se água estéril.

[0081] De acordo com a presente invenção, os compostos também pode ser formulados de acordo com composições retais, tais como supositórios, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

[0082] Para administração tópica, os compostos da invenção podem ser formulados como cremes, pomadas, géis, gotas para os óleos ou outras formulações comumente usadas para tal finalidade.

[0083] Em adição às composições previamente descritas, os compostos também podem ser formulados como preparações depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, através de implantação subcutânea, transcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Portanto, por exemplo, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados usando-se materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, em forma de uma emulsão em um óleo adequado) ou resinas de troca iônica ou como derivados minimamente solúveis, por exemplo, como um sal minimamente solúvel.

[0084] De acordo com a presente invenção, a dosagem dos compostos propostos para administração a um ser humano (com peso corporal de cerca de 70 Kg) varia entre 0,1 mg e 1 g e, de preferência, entre 1 mg e 600 mg, do ingrediente ativo por unidade de dosagem. A unidade de dosagem pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes ao dia. A dosagem dependerá do método de administração selecionado. Deve ser considerado que pode surgir a necessidade de se variar continuamente a dosagem dependendo da idade e do peso do paciente, assim como da seriedade da condição clínica a ser tratada. Finalmente, a dosagem exata e o método de administração estarão ao discernimento do médico ou do veterinário administrando a dosagem.

[0085] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais, tais como, por exemplo, aquelas descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack. Pub. Co., N.Y., EUA, 17a edição, 1985.

Exemolos de FormulaçõesExemplo A: Tabletes para uso oral

[0086] Cada tablete contém:

- Revestimento gastro-resistente com base em macrogol 400, copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila (1:1), polissorbato 80.

Exemplo B: Tabletes para uso oral

[0087] Cada tablete contém:

Exemplo C: Tabletes para uso oral

[0088] Cada tablete contém:

Exemplo D: Tabletes para uso oral

[0089] Cada tablete contém:

Exemplo E: Tabletes para uso oral

[0090] Cada tablete contém:

Exemplo F: Cápsulas com base em óleo de gelatina macia

[0091] Cada cápsula de gelatina macia contém:

Exemplo G: Microgrânulos para uso sublingual

[0092] Uma dosagem de 1 g de microgrânulos para absorção sublingual:

Exemplo H: Frascos com recipiente de tampa para uso oral

[0093] Uma dose de 5 mL de suspensão estéril, para uso pediátrico, em um frasco com recipiente de tampa perfurável, contém:

Exemplo I: Microgrânulos desintegráveis na boca para uso oral

[0094] Uma dosagem de 5 g de microgrânulos desintegráveis na boca contém:

Exemplo L: Ampolas liofilizadas

[0095] Cada ampola liofilizada de 4 mL contém:

[0096] Cada ampola de solvente de 3 mL contém:

Exemplo M: Gotas para os olhos

[0097] Cada frasco de gotas para os olhos de 5 mL contém:

Exemplo N: Cápsulas com base em óleo de gelatina macia para uso veterinário

[0098] Cada cápsula de gelatina macia, para uso veterinário (cães e gatos), contém:

Exemplo O: Supositórios para uso retal

[0099] Cada supositório contém:

Exemplo P: Creme para uso dermatológico

[00100] 100 g de creme contém:

Exemplo Q: Gel para uso oral tópico

[00101] 100 g de gel oral contém:

Exemplo R: Gel vaginal

[00102] 100 g de gel vaginal contém:

Exemplo S: Frascos para instilação intravesical

[00103] Cada frasco estéril de 50 mL contém:

Exemplo T: Frasco para administração intravenosa

[00104] Cada frasco estéril de 500 mL contém:

Claims

1. Composto, caracterizado pela fórmula geral (I):

enanciômeros, diastereoisômeros, racemados e misturas, polimorfos, sais, solvatos dos mesmos, o qual é 2-pentadecil-2-oxazol.

2. Uso de composto na fabricação de um medicamento, o composto sendo selecionado entre:- 2-pentadecil-2-oxazolina,- 2-heptadecil-2-oxazolina,- 2-tridecil-2-oxazolina,- 2-(8-heptadecenil)-2-oxazolina e- 2-pentadecil-2-oxazolcaracterizado pelo fato de ser usado como um agente anti-inflamatório que possui atividade moduladora inibitória das enzimas FAAH e NAAA.

3. Uso de composto, de acordo a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser para aplicação no tratamento de processos inflamatórios neuroimunogênicos, ao nível de órgãos e sistemas periféricos do organismo, que suportem doenças, tais como a) a síndrome do intestino irritável, Doença de Crohn, doença celíaca; b) cistite intersticial, cistite recorrente, inflamações associadas a tratamentos de quimioterapia usados no tratamento de carcinoma do intestino; c) vulvodinia, vestibulodinia, vestibulite vulvar; d) vaginite de diferente etiologia; e) lesões de endometriose; f) prostatite não bacteriana crônica, hipertrofia prostática benigna; g) miastemia grave; h) artropatias de origem traumática ou degenerativa ou imunológica, que afetem as juntas móveis e/ou semimóveis; i) as doenças dolorosas dos discos intervertebrais, devido à neoinervação e à neovascularização do tecido cartilaginoso e das estruturas ligamentosas anexas - núcleo pulposo (nucleus pulposus) e/ou anéis fibrosos (anulus fibrosus), ligamentos longitudinais anteriores e posteriores, ligamento supraespinhal; j) síndromes de cefalgia devido à e não devido à inflamação do tecido meningeano; k) inflamações dos tecidos de mucosas e mucocutâneos da cavidade oral e da polpa dentária; l) doenças de base inflamatória da pele e dos apêndices cutâneos, tais como dermatite seborréica da pele e do couro cabeludo, acne, pitiríase versicolor, dermatite de contato, dermatite de contato irritativa, dermatite atópica, psoríase, líquen plano, lúpus eritematoso, alopecia aerata; m) doenças de base inflamatória do sistema venoso, tais como insuficiência venosa crônica, restenose coronária depois de angiosplatia, aterosclerose; n) doenças de base inflamatória do sistema respiratório, tais como asma, rinite, faringite, laringite, bronquite, tonsilite, tosse recorrente; o) febre recorrente de base auto-inflamatória do tipo PFAPA em idade pediátrica e não pediátrica; p) neuralgia dermoepidérmica de base neuropática das fibras pequenas, nociceptiva e/ou pruriceptiva, tal como neuralgia posterpética, neuralgia associada ao diabetes, neuralgia devido à infecção por HIV, dermatite neuropática e/ou psicogênica; q) granuloma afetando o tecido dermoepidérmico; r) síndrome aderencial devido à peritonite e/ou à intervenções laparotômicas e/ou laparoscópicas; s) doenças dermatológicas, mesmo do tipo de gênese imunológica, caracterizadas por processos neuroinflamatórios, tanto agudos quanto crônicos; t) doenças com elevado componente inflamatório da região ocular, tanto agudas quanto crônicas, tais como uveíte, irite, iridociclite, glaucoma, esclerite, conjuntivite, cerato- conjuntivite, blefarite, neurite óptica, retinite pigmentosa, cório-retinite, síndrome do olho seco e, em particular, Síndrome de Sjogren; u) as doenças da região auricular com elevado componente inflamatório, tais como otite ceruminosa externa , otite eczematosa externa, otite média de forma recorrente aguda ou crônica, otite média catarral, otite interna, Síndrome de Meniere, neuronite vestibular; v) doenças a partir de razão de osteossíntese / osteólise alterada; w) doenças de base inflamatória, tóxica, infeciosa, traumática e dismetabólica, dolorosas e não dolorosas, do nervo periférico.

4. Uso de composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado de ser para aplicação no tratamento de processos neuroinflamatórios, também associados à neurodegeneração, que ocorram afetando estruturas nervosas do cordão espinhal devidos a: a) noxias traumáticas, dismetabólicas ou degenerativas, tais como estenose da cavidade medular, tais como espondilise e espondilolistese ou lesões traumáticas devido à flexoextensão da espinha; b) sofrimentos inflamatórios que afetem estruturas dos nervos encefálicos, tais como derrame, esclerose múltipla, Doença de Parkinson, síndrome fibromiálgica, com ocorrência subsequente de dores periféricas, atualmente classificados como Síndromes de Dor Central; c) sofrimentos inflamatórios crônicos do sistema osteoarticular, de origem artrítica ou de artrose ou traumática, e do sistema nervoso periférico caracterizados principalmente por dor crônica e/ou neuropática.

5. Uso de composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado de ser para aplicação no tratamento de processos neuroinflamatórios, também associados à neurodegeneração, que ocorram afetando estruturas nervosas de dadas áreas encefálicas, devidos a noxias traumáticas, neurotóxicas, dismetabólicas ou degenerativas, tais como estados de sofrimento hipóxicos, tais como derrame, ataque transisquêmico (TIA), demências senis e pré-senis, também do tipo Alzheimer, traumas crânio-encefálicos, Doença de Parkinson, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica.

6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um ou mais compostos da reivindicação 2 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em conjunto com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

7. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de ser para administração oral, parenteral ou tópica.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para aplicação em associação com um ou mais compostos diferentes, para uma administração combinada, separada ou sequencial.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para aplicação em associação com palmitoil-etanolamida, para uma administração combinada, separada ou sequencial.