BR112018069930B1 - Compostos agonistas de ppar, uso dos mesmos e composição farmacêutica - Google Patents

Compostos agonistas de ppar, uso dos mesmos e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

são fornecidos aqui compostos e composições úteis no aumento da atividade de ppar delta. os compostos e composições fornecidos aqui são úteis para o tratamento de doenças relacionadas com ppar delta (por exemplo, doenças musculares, doença vascular, doença desmielinizante, e doenças metabólicas).

Description

REFERÊNCIA A PEDIDO RELACIONADO
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório Norte-americano N°. 62/322.017, depositado em 13 de abril de 2016, a íntegra do qual é incorporada aqui por referência.
CAMPO
[002] Este pedido refere-se a agonistas de receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPAR), particularmente PPAR delta (PPARδ), e métodos para seu uso, tal como para tratar ou prevenir uma ou mais doenças relacionadas com PPARδ.
ANTECEDENTES
[003] Receptor delta ativado por proliferador de peroxissoma (PPARδ) é um receptor nuclear que é capaz de regular biossíntese de mitocôndria. Como mostrado em PCT/2014/033088, incorporado aqui por referência, modular a atividade de PPARδ é útil para o tratamento de doenças, atrasos de desenvolvimento, e sintomas relacionados com disfunção mitocondrial, tal como, doença de Alpers, epilepsia mioclônica MERRF e doença de fibra vermelha Ragged, Síndrome de Pearson, e similares. Atividade de PPARδ de modulação é eficaz no tratamento de outras condições, tais como, doenças musculares, doenças desmielinizantes, doenças vasculares, e doenças metabólicas. De fato, PPARδ é um importante alvo biológico para compostos usados para auxiliar tratamento e prevenção de doenças mitocondriais, doenças e distúrbios relacionados com músculo, e outras condições relacionadas.
[004] Permanece, consequentemente, uma necessidade na técnica de novos compostos capazes de eficazmente e confiavelmente ativar PPARδ in vitro e in vivo. Existe também uma necessidade de compostos de ativação de PPARδ com propriedades farmacocinéticas melhoradas e estabilidade metabólica melhorada. A presente invenção trata dessas e outras tais necessidades.
SUMÁRIO
[005] Fornecidos aqui, inter alia, são compostos e composições compreendendo tais compostos que são úteis para aumentar atividade de PPARδ. Em particular, descritos aqui são métodos modulando a atividade de PPARδ para o tratamento de doenças, atrasos de desenvolvimento, e sintomas relacionados com disfunção mitocondrial (veja, por exemplo, Exemplo 1). Por exemplo, os compostos e composições descritos são úteis no tratamento de doenças mitocondriais, tais como, doença de Alpers, oftalmoplegia externa progressiva crônica de CPEO, Síndrome Kearns-Sayra (KSS), Neuropatia Ótica Hereditária de Leber (LHON), miopatia mitocondrial MELAS, encefalomiopatia, acidose lática, e episódios tipo acidente vascular cerebral, epilepsia mioclônica MERRF e doença de fibra vermelha Ragged, fraqueza muscular neurogênica de NARP, ataxia, e retinite pigmentosa, e Síndrome de Pearson. Alternativamente, os compostos e composições descritos são úteis no tratamento de outras doenças relacionadas com PPARδ, tais como, doenças musculares, doenças desmielinizantes, doenças vasculares, e doenças metabólicas.
[006] Além disso, os compostos descritos aqui possuem certas vantagens sobre similares compostos conhecidos na técnica. Em particular, os compostos descritos aqui inibem somente levemente, se assim o fizer, a atividade de hERG, mesmo em concentrações elevadas. Mais detalhes sobre a atividade anti-hERG dos compostos descritos aqui são fornecidos no Exemplo 1a.
[007] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é (CH2)5, que é opcionalmente substituído por um grupo metila; R1 é hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, CN, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, ou C3-C6 cicloalquila; R2 é hidrogênio, halogênio, CN, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, S(C1-C4- alquila), SO2(C1-C4 alquila), heterociclo de 5 ou 6 membros, arila, heteroarila de 5 membros, =-R2A, O(CH2)mR2B, NH(CI-C4 alquila), N(C1-C4-alquil)2, ou C(O)(C1-C4-alquila), em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por halogênio, OH, CN, C1-C4 alquila, formila, acetila, acetóxi, ou carbóxi, e em que m é um número inteiro tendo o valor de 1, 2, ou 3; x é um número inteiro tendo um valor de 0 ou 1; R2A e R2B são cada qual independentemente C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ou C3-C6 cicloalquila; R3 é uma C1-C4 haloalquila, -NO2, -CN, halogênio, ou C(O)O(C1-C4-alquila); e cada R20 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, CN, ou C1-C4 alcóxi.
[008] Composições farmacêuticas dos compostos descritos tam bém são descritas aqui. Particulares modalidades compreendem um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável e um ou mais dos compostos descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. As composições farmacêuticas da invenção podem ser usadas em terapia, por exemplo, para tratar uma doença ou condição relacionada com PPARδ em um indivíduo.
[009] Outra modalidade compreende tratar uma doença ou condição relacionada com PPARδ em um indivíduo administrando ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou um composição farmacêutica compreendendo o(s) composto(s).
[0010] É também fornecido aqui o uso de um ou mais dos com postos descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais dos compostos descritos, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição relacionada com PPARδ.
[0011] Em outra modalidade, fornecidos aqui os compostos descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais dos compostos descritos para uso no tratamento de uma doença ou condição relacionada com PPARδ.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0012] Receptor delta ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-δ), também conhecido como receptor beta ativado por prolife- rador de peroxissoma (PPAR-β) ou como NR1C2 (subfamília 1 de receptor nuclear, grupo C, membro 2), refere-se a uma proteína receptor nuclear que funciona como um fator de transcrição regulando a expressão de genes. Os ligantes de PPARδ podem promover proliferação de mioblasto após dano, tal como, dano ao músculo esquelético. Sequências de PPARδ (OMIM 600409) estão publicamente disponíveis, por exemplo, de base de dados de sequência GenBank® (por exemplo, números de acesso NP_001165289,1 (humano, proteína) NP_035275 (camundongo, proteína), NM_001171818 (humano, ácido nucleico) e NM_011145 (camundongo, ácido nucleico)).
[0013] Aqui, a frase "agonista de PPARδ" refere-se às substâncias que aumentam a atividade de PPARδ. As substâncias podem ser testadas para sua atividade de agonista de PPARδ contatando a substância com células expressando PPARδ, detectando sua ligação com PPARδ e em seguida detectando sinais que servem como o indicador da ativação de PPARδ. Veja, por exemplo, Exemplo 1a.
Definições
[0014] O termo "alquila" usado sozinho ou como parte de uma por ção maior, tais como, "alcóxi", "haloalquila", "haloalcóxi", "cicloalquila" e similares, significa radical hidrocarboneto monovalente ramificado ou de cadeia linear alifático saturado. A menos que de outro modo especificado, um grupo alquila tipicamente tem 1 a 4 átomos de carbono, isto é, C1-C4 alquila. Quando usado aqui, um grupo "C1-C4 alquila" significa um radical tendo de 1 a 4 átomos de carbono em uma disposição linear ou ramificada, e inclui metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila.
[0015] "Alcóxi" significa um radical alquila ligado através de um átomo de ligação de oxigênio, representado por -O alquila. Por exemplo, "C1-C4 alcóxi" inclui metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e butóxi.
[0016] Os termos "haloalquila" e "haloalcóxi" significam alquila ou alcóxi, conforme o caso, substituído por um ou mais átomos de halo- gênio. Por exemplo, "C1-C4 haloalquila" inclui fluorometila, difluoro- metila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, bromometila, fluoro- etila, difluoroetila, dicloroetila e cloropropila, e "C1-C4 haloalcóxi" inclui fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi, bromometóxi, fluoroetóxi, difluoroetóxi, dicloroetóxi e crolopropóxi.
[0017] O termo "halogênio" significa flúor ou flúor (F), cloro ou cloro (Cl), bromo ou bromo (Br), ou iodo ou iodo (I).
[0018] "Arila" refere-se a um grupo aromático carbocíclico. Exem plos de "arila" incluem fenila, naftila, antracenila, 1,2-di-hidronaftila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, fluorenila, indanila e indenila.
[0019] "Cicloalquila" significa um radical hidrocarboneto cíclico, alifático, saturado de 3 a 6 membros. Pode ser monocíclico, bicíclico (por exemplo, um anel bicíclico fundido ou em ponte), ou tricíclico. Por exemplo, C3-C6-cicloalquila monocíclica significa um radical tendo de 3 a 6 átomos de carbono dispostos em um anel monocíclico. Por exemplo, "C3-C6 cicloalquila" inclui, porém não é limitada a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0020] "Heterociclo de 5 ou 6 membros" significa um radical não aromático tendo de 5 ou 6 átomos de anel (incluindo 1 a 3 heteroátomos de anel) dispostos em um anel monocíclico. Exemplos de "heterociclo de 5 ou 6 membros" incluem, porém não estão limitados a, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, hidan- toinila, valerolactamila, di-hidroimidazol, di-hidrofuranila, di-hidropira- nila, di-hidropiridinila, di-hidropirimidinila, di-hidrotienila, di-hidrotiofenila, di-hidrotiopiranila, tetra-hidroimidazol, tetra-hidrofuranila, tetra-hidro- piranila, tetra-hidrotienila, tetra-hidropiridinila, tetra-hidropirimidinila, tetra-hidrotiofenila, e tetra-hidrotiopiranila.
[0021] "Heteroarila de 5 membros" significa um sistema de anel aromático monocíclico tendo cinco átomos de anel selecionados de carbono e pelo menos um (tipicamente 1 a 3, mais tipicamente 1 ou 2) heteroátomo de anel (por exemplo, oxigênio, nitrogênio ou enxofre). Exemplos típicos são heteroarila de 5 membros contendo 1 ou 2 átomos selecionados independentemente de átomos de nitrogênio, átomos de enxofre e átomos de oxigênio, tais como, pirrolila, tienila, furila, imida- zolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila e similares.
[0022] Se um grupo for descrito como sendo "substituído", um substituinte de não hidrogênio está no lugar de um hidrogênio sobre um carbono, enxofre ou nitrogênio do grupo. Desse modo, por exemplo, uma alquila substituída é uma alquila em que pelo menos um substituinte de não hidrogênio está no lugar de um hidrogênio sobre a alquila. Para ilustrar, monofluoroalquila é alquila substituída por um substituinte de flúor, e difluoroalquila é alquila substituída por dois substituintes de flúor. Deve ser reconhecido que se existir mais de uma substituição sobre um grupo, cada substituinte de não hidrogênio pode ser idêntico ou diferente (a menos que de outro modo estabelecido).
[0023] Compostos tendo um ou mais centros quirais podem existir em várias formas estereoisoméricas. Estereoisômeros são compostos que diferem somente em sua disposição espacial. Estereoisômeros incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas e epi- méricas, bem como, racematos e misturas dos mesmos. O termo "isômero geométrico" refere-se aos compostos tendo pelo menos uma ligação dupla, em que a(s) ligação(ões) dupla(s) pode(m) existir em formas cis (também referidas como syn ou entgegen (E)) ou trans (também referidas como anti ou zusammen (Z)), bem como, misturas dos mesmos. Quando um composto descrito for nomeado ou representado por estrutura sem indicar estereoquímica, é entendido que o nome ou a estrutura abrange um ou mais dos possíveis estereoisô- meros, ou isômeros geométricos, ou uma mistura dos estereoisômeros ou isômeros geométricos abrangidos.
[0024] Quando um isômero geométrico ou um estereoisômero for representado por nome ou estrutura, deve ser entendido que o isômero nomeado ou representado existe em um grau maior do que outro isômero, que é a pureza isomérica geométrica do isômero geométrico nomeado ou representado é maior do que 50%, tal como, pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% pura por peso. Pureza isomérica geométrica é determinada dividindo o peso do isômero geométrico nomeado ou representado na mistura pelo peso total de todos os isômeros geométricos na mistura.
[0025] Mistura racêmica significa 50% de um enantiômero e 50% de correspondente enantiômero. Quando um composto com um centro quiral é nomeado ou representado sem indicar a estereoquímica do centro quiral, é entendido que o nome ou estrutura abrange ambas as formas racêmicas, enantiomericamente puras ou enantiomericamente enriquecidas do composto. Quando um composto com dois ou mais centros quirais é nomeado ou representado sem indicar a estereoquí- mica dos centros quirais, é entendido que o nome ou estrutura abrange todas as possíveis formas diasterioméricas (por exemplo, diastereo- mericamente puras, diastereomericamente enriquecidas e misturas equimolares de um ou mais diastereômeros (por exemplo, misturas racêmicas) do composto.
[0026] Misturas enantioméricas e diastereoméricas podem ser resolvidas em seus estereoisômeros ou enantiômeros de componente por métodos bem conhecidos, tais como, cromatografia de gás de fase quiral, cromatografia líquida de performance elevada de fase quiral, cristalizando o composto como um complexo de sal quiral, ou cristalizando o composto em um solvente quiral. Enantiômeros e diaste- reômeros também podem ser obtidos de intermediários diastereomeri- camente ou enantiomericamente puros, reagentes e catalisadores por métodos sintéticos assimétricos bem conhecidos.
[0027] Quando um composto é designado por um nome ou estrutura que indica um enantiômero simples, a menos que de outro modo indicado, o composto é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% opticamente puro (também referido como "enantiome- ricamente puro"). Pureza óptica é o peso na mistura do enantiômero nomeado ou representado dividido pelo peso total na mistura de ambos os enantiômeros.
[0028] Quando a estereoquímica de um composto descrito é nomeada ou representada por estrutura, e a estrutura nomeada ou representada abrange mais do que um estereoisômero (por exemplo, como em um par diastereomérico), deve ser entendido que um dos estereoisômeros abrangidos ou qualquer mistura dos estereoisômeros abrangidos é incluído. Deve ser também entendido que a pureza estereoisomérica dos estereoisômeros representados ou nomeados é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% por peso. A pureza estereoisomérica neste caso é determinada dividindo o peso total na mistura dos estereoisômeros abrangidos pelo nome ou estrutura pelo peso total na mistura de todos os estereoisômeros.
[0029] Incluídos nos presentes ensinamentos são sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui. Os descritos compostos têm grupos amina básicos e, portanto, podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácido(s) farmaceuticamente aceitá- vel(eis). Adequados sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui incluem sais de ácidos inorgânicos (tais como, ácido clorídrico, ácidos bromídricos, fosfóricos, nítricos e sulfúricos) e de ácidos orgânicos (tais como, por exemplo, ácido acético, ácidos benzenossulfônicos, benzoicos, metanossulfônicos e p-toluenos- sulfônicos). Os descritos compostos têm um grupo carbocíclico e, portanto, podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácido(s) farmaceuticamente aceitável(eis). Compostos dos presentes ensinamentos com grupos acídicos, tais como, ácidos carboxílicos podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com base(s) farmaceutica- mente aceitável(eis). Adequados sais básicos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amônio, sais de metal de álcali (tais como, sais de sódio e potássio) e sais de metal alcalino terroso (tais como, sais de magnésio e cálcio).
[0030] Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais farmacêuticos que estão, dentro do escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais menores sem indevida toxicidade, irritação e resposta alérgica, e são comensuráveis com uma relação de risco/benefício razoáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et al. descreve sais farmacologicamente aceitáveis em J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19.
[0031] As formas neutras dos compostos da invenção são rege neradas de seus correspondentes sais contatando o sal com uma base ou ácido e isolando o composto origem da maneira convencional. A forma origem do composto pode diferir das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tal como, solubilidade em solventes polares. As formas neutras de compostos descritos aqui também são incluídas na invenção.
[0032] Os termos "administrador", "administrando", "administração", e similares, como usados aqui, referem-se aos métodos que podem ser usados para ativar a liberação de composições aos sítios desejados de ação biológica. Estes métodos incluem, porém não estão limitados a, intra-articular (nas juntas), intravenoso, intramuscular, intratumoral, intradérmico, intraperitoneal, subcutâneo, oral, topicamente, intrateca- mente, inalatório, transdérmico, retal e similares. As técnicas de administração que podem ser empregadas com os agentes e métodos descritos aqui são encontradas em, por exemplo, Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ed. atual; Pergamon; e Remington’s, Pharmaceutical Sciences (edição atual), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
[0033] Como usado aqui, os termos "coadministração", "adminis trados em combinação com", e seus equivalentes gramaticais, são destinados a abranger administração de dois ou mais agentes terapêuticos a um único indivíduo, e são destinados a incluir regimes de tratamento em que os agentes são administrados pela mesma, ou diferentes rotinas de administração ou no mesmo ou diferentes momentos. Em algumas modalidades, um ou mais compostos descritos aqui serão coadminis- trados com outros agentes. Estes termos abrangem administração de dois ou mais agentes ao indivíduo de modo que ambos os agentes e/ou seus metabólitos estejam presentes no indivíduo no mesmo momento. Eles incluem administração simultânea em composições separadas, administração em diferentes momentos em composições separadas, e/ou administração em uma composição em que ambos os agentes estão presentes. Desse modo, em algumas modalidades, os compostos descritos aqui e o(s) outro(s) agente(s) são administrados em uma única composição. Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui e o(s) outro(s) agente(s) são misturados na composição.
[0034] Geralmente, uma quantidade eficaz de um composto ensi nado aqui varia dependendo de vários fatores, tais como, o composto ou fármaco fornecido, a formulação farmacêutica, a rotina de administração, o tipo de doença ou distúrbio, a identidade do indivíduo ou hospedeiro sendo tratado, e similares, porém, pode, contudo, ser rotineiramente determinada por alguém versado na técnica. Uma quantidade eficaz de um composto dos presentes ensinamentos pode ser prontamente determinada por alguém versado por métodos de rotina conhecidos na técnica.
[0035] O termo "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade quando administrada ao indivíduo que resulta em resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos, por exemplo, inibe, suprime ou reduz os sintomas da condição sendo tratada no indivíduo quando comparada a um controle. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser fornecida em forma de dosagem unitária (por exemplo, de 1 mg a cerca de 50 g por dia, por exemplo, de 1 mg a cerca de 5 gramas por dia).
[0036] O particular modo de administração e o regime de dosagem serão selecionados pelo clínico assistente, levando em conta os particulares do caso (por exemplo, o indivíduo, a doença, o estado de doença envolvido, o tratamento particular, e se o tratamento é profilático). O tratamento pode envolver doses diárias ou ou multidiárias ou menos do que diárias (tal como, semanais ou mensais, etc.) durante um período de alguns dias a meses, ou ainda anos. Contudo, uma pessoas versada na técnica imediatamente reconheceria doses apropriadas e/ou equivalentes olhando em dosagens de composições aprovadas para tratar uma doença relacionada a PPARδ usando os descritos agonistas de PPAR para orientação.
[0037] Um "indivíduo" é um mamífero, preferencialmente um huma no, porém, também pode ser um animal em necessidade de tratamento veterinário, por exemplo, animais de companhia (por exemplo, cachorros, gatos e similares), animais de fazenda (por exemplo, vacas, ovelhas, porcos, cavalos e similares) e animais de laboratório (por exemplo, ratos, camundongos, cobaias e similares).
[0038] "Excipiente farmaceuticamente aceitável" e "veículo farma- ceuticamente aceitável" referem-se às substâncias que auxiliam a formulação e/ou administração de um agente ativo e/ou absorção por um indivíduo e podem ser incluídas nas composições da presente invenção sem causar um significante efeito toxicológico adverso ao indivíduo. Exemplos não limitantes de veículos e excipientes farmaceu- ticamente aceitáveis incluem água, NaCl, soluções salinas normais, Ringer's lactado, sacarose normal, glicose normal, aglutinantes, cargas, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, adoçantes, aromatizantes, soluções salinas (tal como, solução de Ringer), álcoois, óleos, gelatinas, carboidratos, tal como, lactose, amilose ou amido, ésteres de ácido graxo, hidroximeticelulose, polivinil pirrolidona, e colorantes e similares. Tais preparações podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, tais como, lubrificantes, preservativos, estabili- zantes, agentes umectantes, emulsificantes, sais para influenciar pressão osmótica, tampões, colorantes, e/ou substâncias aromáticas e similares que não reagem prejudicialmente com, ou interferem com a atividade dos compostos fornecidos aqui. Alguém versado na técnica reconhecerá que outros veículos e excipientes farmacêuticos são adequados para uso com compostos descritos.
Compostos da Invenção
[0039] São descritas aqui modalidades de um composto tendo a Fórmula geral (I): composto de Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é (CH2)5, que é opcionalmente substituído por um grupo metila; R1 é hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, CN, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, ou C3-C6 cicloalquila; R2 é hidrogênio, halogênio, CN, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, S(C1-C4- alquila), SO2(C1-C4-alquila), heterociclo de 5 ou 6 membros, arila, heteroarila de 5 membros, =-R2A, O(CH2)mR2B, NH(Ci-C4-alquila), N(C1-C4-alquil)2, ou C(O)(C1-C4-alquila), em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por halogênio, OH, CN, C1-C4 alquila, formila, acetila, acetóxi, ou carbóxi, e em que m é um número inteiro tendo o valor de 1, 2 ou 3; x é um número inteiro tendo um valor de 0 ou 1; R2A e R2B são cada qual independentemente C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ou C3-C6 cicloalquila; R3 é uma C1-C4 haloalquila, -NO2, -CN, halogênio, ou C(O)O(C1-C4-alquila); e cada R20 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, CN, ou C1-C4 alcóxi.
[0040] Em uma primeira modalidade, o composto tem a estrutura de Fórmulas (Ia) ou (Ib): ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, em que as variáveis são como definidas para a Fórmula (I).
[0041] Em uma segunda modalidade, o composto tem a estrutura de Fórmula (Ibb): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são como definidas para a Fórmula (I).
[0042] Em uma terceira modalidade, o composto tem a estrutura de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), ou (Ibb), em que R3 é halometila, CN ou halogênio; e o restante das variáveis é como definido para a Fórmula (I) ou como definido na primeira modalidade.
[0043] Em uma quarta modalidade, o composto tem a estrutura do composto que tem a estrutura de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), ou (Ibb), em que R3 é CF3, Cl ou CN; e o restante das variáveis é como definido para a Fórmula (I) ou como definido na primeira modalidade.
[0044] Em uma quinta modalidade, o composto tem a estrutura do composto que tem a estrutura de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), ou (Ibb), em que R2 é hidrogênio, halogênio, CN, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, S(C1-C4-alquila), ou furanila, em que a furanila pode ser opcionalmente substituída por C1-C4-alquila; e x é 0 ou 1; e o restante das variáveis é como definido para a Fórmula Formula (I) ou como definido na 1a, 2a, 3a ou 4a modalidade.
[0045] Em uma sexta modalidade, o composto tem a estrutura do composto que tem a estrutura de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), ou (Ibb), em que R2 é H, halogênio, CN, CH3, halometila, halometóxi, metóxi ou furanila, em que a furanila pode ser opcionalmente substituída por CH3; e R20 é metila ou halogênio; e o restante das variáveis é como definido na quinta modalidade.
[0046] Em uma sétima modalidade, o composto tem a estrutura do composto que tem a estrutura de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), ou (Ibb), em que R2 é H, F, Cl, CN, CF3, OCF3 ou furanila; e x é 0; e o restante das variáveis é como definido na sexta modalidade.
[0047] Em uma oitava modalidade, o composto tem a estrutura do composto que tem a estrutura de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), ou (Ibb), R1 é hidrogênio; e o restante das variáveis é como definido para a Fórmula (I) ou como definido na 1a, 2a, 3a, 4a, 5a, 6a ou 7a modalidade.
[0048] Em uma nona modalidade, o composto tem a estrutura do composto que tem a estrutura de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), ou (Ibb), R1 é hidrogênio ou flúor; e o restante das variáveis é como definido para a Fórmula (I) ou como definido na 1a, 2a, 3a, 4a, 5a, 6a, 7a, ou 8a modalidade.
[0049] Em determinadas modalidades, a invenção é qualquer um dos compostos representados na seção de exemplificação do presente pedido; sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como, as formas neutras destes compostos também são incluídos na invenção. Especificamente, a invenção é qualquer um dos compostos representados nos Exemplos 2A-2I; sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como, as formas neutras destes compostos também são incluídos na invenção. Em modalidades preferidas, a invenção é qualquer um dos Compostos 2a-2i; sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como, as formas neutras destes compostos também são incluídos na invenção.
Métodos de Preparar Compostos da Invenção
[0050] Métodos de preparar compostos de Fórmulas (I), (Ia), e (Ib) são descritos. Em geral, um composto de Fórmula (I) pode ser preparado reagindo um composto de Fórmula (II) com etano-1,2-diamina para dar origem um composto de Fórmula (III):
[0051] O composto de Fórmula (III) pode ser submetido às condições oxidativas para dar origem a um composto de Fórmula (IV):
[0052] O composto de Fórmula (IV), em seguida, pode ser reagido com 2-metóxi-5-(R1)-benzilbrometo para dar origem a um composto de Fórmula (V):
[0053] O composto de Fórmula (V) pode ser reagido com N- iodossuccinimida (NIS) para dar origem a um composto de Fórmula (VI):
[0054] Subsequentemente, o composto de Fórmula (VI) pode ser reagido com R3-Xa, em que Xa é um grupo de saída, para dar origem ao composto de Fórmula (VII):
[0055] O composto de Fórmula (VII) pode então ser submetido às condições de O-desmetilação para formar um composto de Fórmula (VIII):
[0056] Subsequentemente, o Composto de (VIII) pode ser reagido com um composto de Fórmula EtOCO-L-Br (IX) para dar origem a um composto de Fórmula (X):
[0057] Finalmente, o composto de Fórmula (X) pode ser submetido às condições de hidrólise para formar um composto de Fórmula (I).
[0058] Similarmente, um composto de Fórmula (Ia) pode ser preparado reagindo um composto de Fórmula (VIII) com 6-bromo-3- hexanoato de etila para dar origem a um composto de Fórmula (Xa):
[0059] Subsequente hidrólise do composto de Fórmula (Xa) fornece o composto de Fórmula (Ia).
[0060] Similarmente, um composto de Fórmula (Ib) pode ser preparado reagindo um composto de Fórmula (VIII) com 6-bromo-3- metilhexanoato de etila para dar origem a um composto de Fórmula (Xb):
[0061] Subsequente hidrólise do composto de Fórmula (Xb) fornece o composto de Fórmula (Ib).
[0062] Similarmente, um composto de Fórmula (Ibb) pode ser preparado reagindo um composto de Fórmula (VIII) com (R)-6-bromo-3- metilhexanoato de etila para dar origem a um composto de Fórmula (Xbb):
[0063] Subsequente hidrólise do composto de Fórmula (Xbb) fornece o composto de Fórmula (Ibb).
[0064] Protocolos sintéticos detalhados para preparar compostos exemplares de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), e (Ibb) são apresentados nos Exemplos 2A-2I.
Métodos de Tratamento
[0065] Métodos de tratar uma doença ou condição relacionada com PPARδ em um indivíduo são descritos. Os métodos podem incluir administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos ou composições fornecidos aqui.
[0066] Em uma modalidade, a doença relacionada com PPARδ é uma doença mitocondrial. Exemplos de doenças mitocondriais incluem, porém não estão limitados a, doença de Alpers, oftalmoplegia externa progressiva crônica de CPEO, Síndrome Kearns-Sayra (KSS), Neuropatia Ótica Hereditária de Leber (LHON), miopatia mitocondrial MELAS, encefalomiopatia, acidose lática, e episódios tipo acidente vascular cerebral, epilepsia mioclônica MERRF e doença de fibra vermelha Ragged, fraqueza muscular neurogênica de NARP, ataxia, e retinite pigmentosa, e síndrome de Pearson.
[0067] Em outras modalidades, a doença relacionada com PPARδ é uma doença vascular (tal como, uma doença cardiovascular ou qualquer doença que se beneficiaria de vascularização crescente em tecidos apresentando fluxo sanguíneo prejudicado ou inadequado). Em outras modalidades, a doença relacionada com PPARδ é uma doença muscular, tal como, uma distrofia muscular. Exemplos de distrofia muscular incluem, porém não estão limitados a, distrofia muscular Duchenne, distrofia muscular Becker, distrofia muscular da cintura pélvica, distrofia muscular congênita, distrofia muscular facioescapu- loumeral, distrofia muscular miotônica, distrofia muscular oculofaríngea, distrofia muscular distal, e distrofia muscular Emery-Dreifuss.
[0068] Em algumas modalidades, a doença ou condição relacio nada com PPARδ é uma doença desmielinizante, tal como, esclerose múltipla, doença Charcot-Marie-Tooth, doença Pelizaeus-Merzbacher, encefalomielite, neuromielite ótica, adrenoleucodistrofia, ou síndrome Guillian-Barre.
[0069] Em outras modalidades, a doença relacionada com PPARδ é uma doença metabólica. Exemplos de doenças metabólicas incluem, porém não estão limitados a, obesidade, hipertrigliceridemia, hiperlipi- demia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, Síndrome X, e diabetes melito tipo II.
[0070] Em ainda outras modalidades, a doença relacionada com PPARδ é um distúrbio de estrutura muscular. Exemplos de distúrbios de estrutura muscular incluem, porém não estão limitados a, miopatia de Bethlem, doença do núcleo central, desproporção do tipo figra com- gênita, distrofia muscular distal (MD), distrofia muscular de Duchenne & Becker, distrofia muscular de Emery-Dreifuss, distrofia muscular facioescapuloumeral, miopatia de corpo hialino, distrofia muscular da cintura pélvica, distúrbios do canal de sódio muscular, condrodistrofia miotônica, distrofia miotônica, miopatia miotubular, doença do corpo nemalino, distrofia muscular oculofaríngeo, e incontinência urinária por estresse.
[0071] Em ainda outras modalidades, a doença relacionada com PPARδ é um distúrbio de ativação neuronal. Exemplos de distúrbios de ativação neuronal incluem, porém não estão limitados a, esclerose lateral amiotrófica, doença Charcot-Marie-Tooth, síndrome Guillain- Barre, síndrome Lambert-Eaton, esclerose múltipla, miastenia grave, lesão de nervo, neuropatia periférica, atrofia muscular espinhal, paralisia tardia do nervo ulnar, e distúrbio mioneural tóxico.
[0072] Em outras modalidades, a doença relacionada com PPARδ é um distúrbio de fadiga muscular. Exemplos de distúrbios de fadiga muscular incluem, porém não estão limitados a, síndrome da fadiga crônica, diabetes (tipo I ou II), doença de armazenamento de glicogênio, fibromialgia, ataxia de Friedreich, claudicação intermitente, miopatia de armazenamento de lipídeo, MELAS, mucopolissacaridose, doença de Pompe, e miopatia tirotoxica.
[0073] Em algumas modalidades, a doença relacionada com PPARδ é um distúrbio de massa muscular. Exemplos de distúrbios de massa muscular incluem, porém não estão limitados a, caquexia, dege-neração de cartilagem, paralisia cerebral, síndrome do compartimento, miopatia de doença crítica, miosite de corpo de inclusão, atrofia muscular (desuso), sarcopenia, miopatia esteroide, e lúpus eritematoso sistêmico.
[0074] Em outras modalidades, a doença relacionada com PPARδ é uma doença de oxidação beta. Exemplos de doenças de oxidação beta incluem, porém não estão limitados a, transportador de carnitina sistêmico, deficiência de carnitina palmitoiltransferase (CPT) II, deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (LCHAD ou VLCAD), deficiência de enzima trifuncional, deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD), deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD), e distúrbios responsivos à riboflavina de e-oxidação (RR -MADD).
[0075] Em algumas modalidades, a doença relacionada com PPARδ é uma doença vascular. Exemplos de doenças vasculares incluem, porém não estão limitados a, insuficiência vascular periférica, doença vascular periférica, claudicação intermitente, doença vascular periférica (PVD), doença de artéria periférica (PAD), doença oclusiva de artéria periférica (PAOD), e arteriopatia obliterativa periférica.
[0076] Em outras modalidades, a doença relacionada com PPARδ é uma doença vascular ocular. Exemplos de doenças vasculares oculares incluem, porém não estão limitados a, degeneração macular relacionada com a idade (AMD), doença de Stargardt, retinopatia hipertensiva, retinopatia diabética, retinopatia, degeneração macular, hemorragia retinal e glaucoma.
[0077] Em ainda outras modalidades, a doença relacionada com PPARδ é uma doença muscular dos olhos. Exemplos de doenças musculares dos olhos incluem, porém não estão limitados a, estrabismo (oftalmoparese dos olhos cruzados/olhos errantes/walleye), oftalmople- gia externa progressiva, esotropia, exotropia, um distúrbio de refração e acomodação, hipermetropia, miopia, astigmatismo, anisometropia, presbiopia, um distúrbio de acomodação ou oftalmoplegia interna.
[0078] Em ainda outras modalidades, a doença relacionada com PPARδ é uma doença metabólica. Exemplos de distúrbios metabólicos incluem, porém não estão limitados a, hiperlipidemia, dislipidemia, hiperclolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocolesterolemia de HDL, hipercolesterolemia de LDL e/ou não colesterolemia de HLD, hiper- proteinemia de VLDL, dislipoproteinemia, hipoproteinemia de apolipo- proteína A-I, aterosclerose, doença de esclerose arterial, doença de sistemas cardiovasculares, doença cerebrovascular, doença circulatória periférica, síndrome metabólica, síndrome X, obesidade, diabetes (tipo I ou II), hiperglicemia, resistência à insulina, tolerância à glicose prejudicada, hiperinsulinismo, complicação diabética, insuficiência cardíaca, infarto cardíaco, cardiomiopatia, hipertensão, doença do fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), trombo, doença de Alzheimer, doença neurodegene- rativa, doença desmielinizante, esclerose múltipla, leucodistrofia adrenal, dermatite, psoríase, acne, envelhecimento da pele, tricose, inflamação, artrite, asma, síndrome do intestino hipersensível, colite ulcerativa, doença de Crohn, e pancreatite.
[0079] Em ainda outras modalidades, a doença relacionada com PPARδ é o câncer. Exemplos de câncer incluem, porém não estão limitados a, cânceres de cólon, intestino grosso, pele, mama, próstata, ovário, e/ou pulmão.
[0080] Em outras modalidades, a doença relacionada com PPARδ é uma doença renal. Exemplos de doenças renais incluem, porém não estão limitados a, glomerulonefrite, glomeruloesclerose, síndrome nefrótica, nefroesclerose hipertensiva, nefrite aguda, hematúria recorrente, hematúria persistente, nefrite crônica, nefrite rapidamente progressiva, insuficiência renal aguda, insuficiência renal crônica, nefropatia diabética, ou síndrome de Bartter. PCT/US2014/033088, incorporado aqui por referência, demonstra que a ativação genética e farmacológica de PPARδ promove a regeneração muscular em um modelo de camundongo de lesão térmica aguda. Consequentemente, o uso de PPARδ como um alvo terapêutico para realçar a eficiência regenerativa de músculo esqueletal é também fornecido.
Composições Farmacêuticas e Administração das mesmas Agentes Terapêuticos Adicionais
[0081] São descritas composições farmacêuticas que incluem um ou mais compostos fornecidos aqui (tal como, 1, 2, 3, 4 ou 5 de tais compostos), e tipicamente pelo menos uma substância adicional, tal como, um excipiente, um terapêutico conhecido exceto aqueles da presente invenção, e combinações dos mesmos. Em algumas moda-lidades, os agonistas de PPAR descritos podem ser usados em combinação com outros agentes conhecidos para ter atividade benéfica com os agonistas de PPAR descritos. Por exemplo, os compostos descritos podem ser administrados sozinhos ou em combinação com: um ou mais outros agonistas de PPAR, tais como, uma tiazolidinadiona, incluindo rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, e combinações das mesmas, ou um agente de sulfonilureia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tais como, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, glisoxepida, glisentida, glibornurida, glibenclamida, glime- pirida de gliquidona, gliclazida e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos, ou muraglitazar, farglitazar, naveglitazar, netoglita- zona, rivoglitazona, K-111, GW-677954, (-)-Halofenato, ácido, ácido arachidônico, clofbrato, genfibrozila, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibra- to, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, mevastatina, fluvastatina, indometacina, fenoprofeno, ibuprofeno, e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.
[0082] Em uma modalidade, os compostos descritos podem ser administrados em combinação com dexanfetamina, anfetamina, mazindol ou fentermina; e administrados em combinação com medicamento tendo um efeito anti-inflamatório.
[0083] Além disso, quando usadas para o tratamento de uma condição metabólica, as composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser administradas como uma terapia de combinação com uma ou mais substâncias farmacologicamente ativas tendo efeitos favoráveis sobre perturbações ou distúrbios metabólicos. Por exemplo, as composições farmacêuticas descritas podem ser administradas em combinação com agonistas de RXR para tratar doenças metabólicas e cardiovasculares, medicamentos que reduzem a glicose sanguínea; antidiabéticos, tais como, insulinas e derivados de insulina, incluindo Lantus, Apidra, e outras insulinas de rápida ação, e moduladores de receptor GLP-1; ingredientes ativos para tratar dislipidemias; medica-mentos antiateroscleróticos; agentes antiobesidade; ingredientes ativos anti-inflamatórios; ingredientes ativos para tratar tumores malignos; ingredientes ativos antitrombóticos; ingredientes ativos para tratar pressão sanguínea elevada; ingredientes ativos para tratar insuficiência cardíaca, e combinações dos mesmos.
EXEMPLIFICAÇÃO Exemplo 1a Avaliação da Atividade de PPARδ
[0084] Cultura e Transfecção Celular: as células CV-1 foram cultivadas em DMEM+10% de FCS desprovidos de carvão vegetal. As células foram semeadas em placas de 384 cavidades no dia anterior à transfecção para fornecer uma confluência de 50 a 80% na transfecção. Um total de 0,8 g de DNA contendo 0,64 microgramas de pCMX- PPARDelta LBD, 0,1 micrograma de pCMX.beta.Gal, 0,08 micrograma de pGLMH2004 repórter e 0,02 micrograma de vetor vazio de pCMX foi transfectado por cavidade usando o reagente de transfecção FuGene de acordo com as instruções do fabricante (Roche). As células foram deixadas expressar proteína durante 48 horas, seguidas por adição de composto.
[0085] Plasmídeos: PPARδ Humano foi usado para PCR amplificar o LBD de PPARδ. O domínio de ligação ao ligante (LBD) de cDNA amplificado da isoforma de PPARδ foi (aminoácido de PPARδ 128 para a terminação C) e fundido ao domínio de ligação a DNA (DBD) do fator de transcrição de levedura GAL4 subclonando fragmentos em estrutura no vetor pCMX GAL (Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137) gerando os plasmídeos pCMX-PPARDelta LBD. Fusões subsequentes foram verifica-das por sequenciamento. O repórter de luciferase pCMXMH2004 contém múltiplas cópias do elemento de resposta de DNA GAL4 sob um promotor eucariótico mínimo (Hollenberg e Evans, 1988). pCMXβGal foi gerado.
[0086] Compostos: Todos os compostos foram dissolvidos em DMSO e diluídos 1:1000 após a adição às células. Os compostos foram testados em quádruplo em concentrações que variam de 0,001 a 100 μM. As células foram tratadas com o composto durante 24 horas, seguido por ensaio de luciferase. Cada composto foi testado em pelo menos dois experimentos separados.
[0087] Ensaio de Luciferase: Meio incluindo o composto teste foi aspirado e lavado com PBS. 50 μl de PBS incluindo 1 mM de Mg++ e Ca++ foram então adicionados a cada cavidade. O ensaio de luciferase foi realizado usando o kit LucLite de acordo com as instruções do fabricante (Packard Instruments). Emissão de luz foi quantificada por contagem em uma leitora Perkin Elmer Envision. Para medir a atividade de 3-galactosidase, 25 μl de sobrenadante de cada lisado de transfecção foram transferidos para uma nova microplaca 384. Ensaios de beta-galactosidase foram realizados nas placas de microcavidades usando um kit de Promega e lidos em uma leitora Perkin Elmer Envision. Os dados de beta-galactosidase foram usados para normalizar (eficiência de transfecção, crescimento celular etc.) os dados de luciferase.
[0088] Métodos Estatísticos: A atividade de um composto é calcula da como vezes de indução comparada a uma amostra não tratada. Para cada composto a eficácia (atividade máxima) é dada como uma atividade relativa comparada a GW501516, um agonista de PPARδ. A EC50 é a concentração que fornece 50% de atividade máxima observada. Valores EC50 foram calculados por meio de regressão não linear usando GraphPad PRISM (GraphPad Software, São Diego, Calif.).
Avaliação da Inibição de hERG
[0089] Cultura Celular e Colheita Celular: As células foram cultivadas em meio DMEM/F-12 suplementado com 10% de soro bovino fetal e 400 μg/mL de Geneticina. As células foram cultivadas em frascos de cultura de tecido de 75 cm2 mantidos a 37°C com 5% de CO2 e inoculadas a cada 3 dias usando 0,05/0,02% de Tripsina/EDTA (confluência de <80%). Para o propósito de eletrofisiologia, as células foram semeadas em frascos de cultura de tecido de 25 cm2. Células de três dias de idade foram colhidas usando Tripsina/EDTA (0,025/0,01%) como agente destacador e ressuspensas em solução de registro externo.
[0090] Formulação de Item Teste: Quantidade pré-pesada de item teste foi dissolvida em DMSO de grau de cultura de tecido para preparar a solução de matéria prima primária. A intensidade da matéria prima primária foi de 1000x da concentração teste mais elevada pretendida. Subsequentemente, soluções de matéria prima de trabalho de intensidades apropriadas foram preparadas por diluição de matéria prima primária com DMSO. As soluções de matéria prima foram aliquotadas em tubos Eppendorff e armazenadas em um congelador a -20°C (<0°C) até o uso. No dia do experimento, as alíquotas foram descongeladas e usadas para preparar a solução de ensaio (solução teste).
[0091] Soluções teste foram preparadas frescas adicionando 4 μL de solução de matéria-prima a 3996 μL de solução de registro externo de modo que a concentração final de DMSO na solução de ensaio fosse de 0,1% v/v. Após adição, a solução foi inspecionada cuidadosamente contra luz a olho nu para quaisquer indicações de precipitação.
[0092] Percentagem de Inibição da Corrente de hERG: A corrente de estado constante após a aplicação de 0,1% de DMSO foi considerada como linha de base (corrente de controle). Corrente de estado constante obtida no término de cada adição de concentração teste foi usada para calcular o % de corrente de hERG inibido em cada concentração. Qualquer resumo devido à adição de veículo foi corrigido para calcular o % de inibição da corrente de hERG. Cada célula agia como seu próprio controle. Corrente média das últimas 3 a 5 varreduras de qualidade aceitável foi considerada para cálculo do % de inibição. Varreduras com artefatos e ruído foram omitidas durante o cálculo. Tabela 1. Dados de Transativação de PPARδ e Inibição de hERG
Exemplo 1b Avaliação Farmacocinética
[0093] Neste exemplo, o perfil PK de diversos agonistas de PPARδ descritos aqui em camundongos CD-1 machos ou ratos Wistar foi determinado pelos métodos descritos em Boxenbaum H. (1980). Interspecies variation in liver weight, hepetic blood flow and antipyrine intrinsic clearance ein extrapolation of benzodiazepines and phenytoin. J. Pharmacokinet Biopharm 8: 165-176. Métodos similares podem ser usados para analisar outros compostos fornecidos aqui.
[0094] Todos os compostos foram separadamente administrados a camundongos CD-1 a 1 mg/kg iv ou 3 mg/kg po. Os compostos foram separadamente administrados a ratos Wistar machos 1 mg/kg iv ou 3 mg/kg po. As espécies M referem-se a camundongo e R reporta a rato na tabela a seguir. NA significa não disponível. Abreviações Me metila Et etila nPr n-propila iPr isopropila cPr ciclopropila nBu n-butila iBu isobutila Boc terc-butiloxicarbonila Ac acetila Ph fenila Tf trifluorometanossulfonila Ts 4-metilfenilsulfonila DIAD azodicarboxilato de di-isopropila EDCI 3-(3-dimetilaminopropil)-1-etilcarbodi-imida HOBt 1-hidroxibenzotriazol HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino) me- tileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio HBTU Hexafluorofosfato de N,N,N,N’,N’-tetrametil-O-(1H-benzo- triazol-1-il)urônio NCS N-clorossuccinimida NIS N-iodossuccinimida TMSCF3 (Trimetilsilil)trifluorometano DIPEA di-isopropiletilamina Reagente de Togni 3,3-dimetil-1-(trifluorometil)-1,2-benziodoxol DCM diclorometano DME dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMF.DMA N,N-dimetilformamida dimetil acetal DMSO Dimetilsulfóxido TFA Ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano MW irradiação de micro-ondas aq Aquoso M concentração expressa em mol/L RT temperatura ambiente TLC cromatografia de camada fina HPLC cromatografia líquida de alto desempenho MPLC cromatografia líquida de média pressão LCMS espectrometria de massa de cromatografia líquida ESI+ m/z em espectroscopia de massa (Ionização ESI) ESI- valores m/z em espectroscopia de massa (Ionização ESI) 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm) de pico em 1H RMN em DMSO-d6 S singleto (espectro) d dubleto (espectro) t tripleto (espectro) q quarteto (espectro) dd duplo dubleto (espectro) br linha ampla (espectro) m multipleto (espectro). Exemplo 2 Preparação Sintética de Modalidades de Composto Exemplo 2A: Síntese de Composto 2a Síntese de ácido (3R)-3-metil-6-(2-((5-(trifluorometil)-2-(4-(trifluo- rometil) fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico Esquema 1: Reagentes e condições: a) i) HCl (gás), -30oC - RT, 12 h; ii) NaOH a 4 N, RT, 12 h; b) brometo de etila, K2CO3, DMF, RT, 2 h; c) m-CPBA, Et2O, -30°C-0°C, 20 h; d) NaIO4, 1,4-dioxano, RT, 12 h; e) NaBH4, MeOH, RT, 3 h; f) PBr3, DCM, 0°C - RT, 3 h Esquema 2: Reagentes e condições: a) Etano-1,2-diamina, I2, K2CO3, tBuOH, 85°C, 5 h; b) (Diacetóxi-iodo)benzeno, K2CO3, DMSO, 12 h; c) brometo de 2-metoxibenzila, NaH (60% de dispersão), DMF 0°C - RT, 4 horas; d) NIS, MeCN, 70°C, 12 horas; e) TMSCF3, Ag2CO3, 1,10-fenantrolina, KF, CuI, 100°C, 12 h; f) BBr3, DCM, RT, 3 horas; g) (3R)-6-bromo-3- metilhexanoato de etila, K2CO3, DMF, RT, 12 horas; h) LiOH.H2O, THF, EtOH, H2O, RT, 12 horas. Etapa 1: Síntese de ácido (3R)-3,7-dimetiloct-6-enoico:
[0095] Em um frasco de base redonda de três gargalos de 5 litros, (R)-pulegona (150,0 g, 986,84 mmols) foi purgado com gás de HCl durante 3 horas a -30°C. A mistura de reação foi transferida para tubo de reação resselável e a mistura deixada descansar em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi tratada com solução de NaOH (4 N, 3 L) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante mais 12 horas. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi diluída com água (1 L) e lavada com dietil éter (3 x 1 L). A camada aquosa foi acidificada (pH 4) com HCl diluído antes da extração com dietil éter (3 x 1 L). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (125 g, 74,8%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,01 (s, 1H), 5,07 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 15,0, 6,0 Hz, 1H), 2,03-1,78 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,36-1,17 (m, 2H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 2: Síntese de etil (3R)-3,7-dimetiloct-6-enoato:
[0096] Em um frasco de base redonda de 5 litros, uma suspensão de ácido (3R)-3,7-dimetiloct-6-enoico (100,0 g, 587,41 mmols) e K2CO3 (243,59 g, 1762,23 mmols) em DMF (1 L) foi tratada com brometo de etila (95,94 g, 881,12 mmols) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi diluída com água (1 L) e extraída com dietil éter (3 x 1 L). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 anidroso e concentrados sob pressão reduzida para obter o composto do título (101,1 g, 86,7%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 5,08 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (dd, J = 14,7, 6,0 Hz, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,39-1,16 (m, 2H), 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 3: Síntese de etil (3R)-5-(3,3-dimetiloxiran-2-il)-3-metil- pentanoato:
[0097] Em um frasco de base redonda de 5 litros, a uma solução de etil (3R)-3,7-dimetiloct-6-enoato (100,0 g, 504,51 mmols) em dietil éter (1 L) foi adicionada uma solução de 65% de m-CPBA (267,51 g, 1,01 mol) em dietil éter (1 L) gota a gota a -30°C. Assim que a adição foi concluída, a mistura foi aquecida para 0°C e agitada na mesma temperatura durante 6 horas, antes deixando-a descansar durante a noite (~ 14 h) a 0 - 3°C. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi diluída com dietil éter (1 L) e lavada com NaOH a 1 N (2 x 1 L), seguido por água (1 L). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título (99,5 g, 92,0%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,30 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 4: Síntese de etil (3R)-3-metil-6-oxo-hexanoato:
[0098] Em um frasco de base redonda de 5 litros, uma solução de etil (3R)-5-(3,3-dimetiloxiran-2-il)-3-metilpentanoato (99,0 g, 462,07 mmols) em 1,4-dioxano (1 L) foi tratada com uma solução de NaIO4 (296,49 g, 1,386 mol) em água (1 L) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 12 horas. Após a conclusão da reação (TLC), os sais inorgânicos foram filtrados através de almofada de Celite® e o filtrato foi extraído com EtOAc (3 x 1 L). O extrato orgânico combinado foi lavado com água, salmoura e secado sobre Na2SO4 anidroso. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título (79,56 g, 99,3%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9,79 (s, 1H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,27 (dd, J = 15, 6,6 Hz, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 1H), 1,54-1,50 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 5: Síntese de etil (3R)-6-hidróxi-3-metilhexanoato:
[0099] Em um frasco de base redonda de 1 litro, uma solução de etil (3R)-3-metil-6-oxo-hexanoato (79,0 g, 458,76 mmols) em metanol (400 mL) foi tratada com NaBH4 (27,75 g, 734,02 mmols) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (3 x 500 mL). O extrato orgânico combinado foi secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (70,0 g). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,30 (dd, J = 14,7, 6,6 Hz, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 5H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 6: Síntese de etil (3R)-6-bromo-3-metilhexanoato:
[00100] Em um frasco de base redonda de 1 litro, uma solução de etil (3R)-6-hidróxi-3-metilhexanoato (65,0 g, 373,56 mmols) em DCM (650 mL) foi tratada com PBr3 (101,0 g, 373,56 mmols) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi diluída com água (500 mL) e extraída com dietil éter (3 x 500 mL). O extrato orgânico foi separado e secado sobre Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O líquido obtido (57,12 g) foi usado diretamente na etapa seguinte sem outras purificações. Etapa 7: Síntese de 2-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-di-hidro-1H-imi- dazol :
[00101] Em um frasco de base redonda de 250 mL, uma solução agitada de 4-(trifluorometil)benzaldeído (5,0 g, 27,17 mmols) e etano- 1,2-diamina (1,80 g, 29,89 mmols) em tBuOH (80 mL) foi tratada com iodo (8,60 g, 33,96 mmols) e K2CO3 (11,30 g, 81,51 mmols) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 85°C durante 3 horas sob atmosfera de nitrogênio. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução saturada de Na2S2O3 e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto desejado como um sólido amarelo, que foi levado para a etapa seguinte sem qualquer purificação (5,1 g, 83,1%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 4H). 19F RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ -66,22 LCMS (ESI+, m/z): 215,2 (M+H)+. HPLC (210 nm): 90,59% Etapa 8: Síntese de 2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol :
[00102] Em um frasco de base redonda de 250 mL, uma solução agitada 2-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-di-hidro-1H-imidazol (5,0 g, 23,36 mmols) em DMSO (80 mL) foi tratada com K2CO3 (3,55 g, 25,7 mmols) e (diacetóxi-iodo)benzeno (8,30 g, 25,7 mmols) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi diluída com água resfriada e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso. e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluição, 40% de EtOAc em hexanos) para dar origem ao composto do título como um sólido amarelo (2,70 g, 54,7%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,81 (brs, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (s, 2H). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ -60,98 LCMS (ESI+, m/z): 213,0 (M+H)+. Etapa 9: Síntese de 1-(2-metoxibenzil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol :
[00103] Em um frasco de base redonda de 250 mL, uma solução agitada 2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (6,5 g, 30,66 mmols) em DMF (70 mL) foi tratada com NaH (60% de dispersão, 1,41 g, 36,79 mmols) a 0°C e agitada durante 30 minutos na mesma temperatura, sob atmosfera de nitrogênio. Após 30 minutos, a mistura foi tratada com brometo de 2-metoxibenzila (7,40 g, 36,79 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, sob atmosfera de nitrogênio. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução saturada de NH4Cl e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluição, 20% de EtOAc em hexanos) para dar origem ao composto do título como um sólido incolor (8 g, 82,5%) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,80 (brs, 4H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 6,9 Hz, 1H) 6,75 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,68 (s, 3H). 19F RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ -61,10 LCMS (ESI+, m/z): 333,2 (M+H)+. Etapa 10: Síntese de 5-iodo-1-(2-metoxibenzil)-2-(4-(trifluorome- til)fenil)-1H-imidazol:
[00104] Em um frasco de base redonda de 250 mL, uma solução agitada de 1-(2-metoxibenzil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (5 g, 15,06 mmols) em acetonitrila (50 mL) foi tratada com NIS (4,0 g, 18,07 mmols) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 70°C durante 12 horas. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução saturada de Na2S2O3 e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso.e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluição, 8% de EtOAc em hexanos) para dar origem ao composto do título como um sólido incolor (2,5 g, 36,3%). LCMS (ESI+, m/z): 459,0 (M+H)+. Etapa 11: Síntese de 1-(2-metoxibenzil)-5-(trifluorometil)-2-(4-(tri- fluorometil) fenil)-1H-imidazol :
[00105] Em um tubo de reação resselável de 100 mL, uma solução agitada de 5-iodo-1-(2-metoxibenzil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol (0,5 g, 1,09 mmol) em DMF (15 mL) foi purgada com gás de argônio em temperatura ambiente. Ag2CO3 (0,6 g, 2,18 mmols), KF (0,189 g, 3,27 mmols), 1,10-fenantrolina (0,196 g, 1,09 mmol) e CuI (0,207 g, 1,09 mmol) foram sequencialmente adicionados à mistura de reação acima sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e tratada com TMSCF3 (0,464 g, 3,27 mmols) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 mL), filtrada sobre leito de Celite® e lavada com acetato de etila (20 mL x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluição gradiente, 3 a 5% de EtOAc em hexanos) para dar origem ao composto do título como um óleo claro (0,26 g, 59,6%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,65-7,62 (m, 5H), 7,32-7,29 (m, 1H), 6,90 (t, J = 7,2 Hz 2H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 401,0 (M+H)+. Etapa 12: Síntese de 2-((5-(trifluorometil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)- 1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
[00106] Em um frasco de base redonda de 50 mL, uma solução de 1-(2-metoxibenzil)-5-(trifluorometil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (0,5 g, 1,25 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com BBr3 (1 M em DCM, 1 mL) gota a gota a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi basificada com solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (20 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título. Rendimento: 0,32 g, (66,4%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,91 (s, 1H), 7,87-7,83 (m, 5H), 7,08 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,81-6,68 (m, 2H), 6,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H). 19F RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ -57,93, -61,33 LCMS (ESI+, m/z): 387,0 (M+H)+. Etapa 13: Síntese de (3R)-3-metil-6-(2-((5-(trifluorometil)-2-(4-(tri- fluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila:
[00107] Em um frasco de base redonda de 50 mL, uma solução agitada de 2-((5-(trifluorometil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,3 g, 0,775 mmol) em DMF (5 mL) foi tratada com K2CO3 (0,642 g, 0,465 mmol) e (3R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etila (0,548 g, 2,36 mmols) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Após conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi interrompida bruscamente com água resfriada e extraída com acetato de etila (25 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluição gradiente, 15 a 30% de EtOAc em hexanos) para dar origem ao composto do título. Rendimento: 0,285 g (67,8%). LCMS (ESI+, m/z): 543,0 (M+H)+. Etapa 14: Síntese de ácido (3R)-3-metil-6-(2-((5-(trifluorometil)-2-(4- (trifluorometil) fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico:
[00108] Em um frasco de base redonda de 100 mL, uma solução agitada de (3R)-3-metil-6-(2-((5-(trifluorometil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)- 1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila (0,38 g, 0,701 mmol) em THF (5 mL), etanol (5 mL) e água (5 mL) foi tratada com mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,147 g, 3,50 mmols) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com EtOAc, diluído com água resfriada e acidificada (pH ~5) com HCl a 1 N. O sólido obtido foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Zorbax C18 (21,2 mm x 150 mm, 5 μm); fluxo: 20 mL/min; fase móvel: A/B =0,1% de TFA em água/MeCN; T/% de B = 0/40, 2/50, 7/80] para produzir o composto do título. Rendimento: 0,185 g (51,1%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,0 (s, 1H), 7,82-7,76 (m, 5H), 7,22 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H ), 5,34 (s, 2H), 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H),2,24-2,17 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 1H),1,90-1,80 (m, 1H), 1,68-1,61 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 1H),1,30-1,15 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 19F RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ -57,86, -61,38 LCMS (ESI+, m/z): 515,1 (M+H)+. HPLC (210 nm): 99,77% Exemplo 2B: Síntese de Composto 2b Síntese de ácido (R) -6-(2-((5-cloro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol-1-il)metil)fenóxi) -3-metilhexanoico Esquema Reagentes e condições: a) NCS, DMF, 45°C, 3 h; b) BBr3, DCM, -78°C - RT, 2 h; c) (R)-6-hidróxi-3-metilhexanoato de etila, PPh3, DIAD, PhMe, 65°C, 12 h; d) LiOH.H2O, THF, EtOH, H2O, RT, 16 h. Etapa 1: Síntese de 5-cloro-1-(2-metoxibenzil)-2-(4-(trifluorometil) fenil)-1H-imidazol :
[00109] Em um frasco de base redonda de 250 mL, uma solução agitada de 1-(2-metoxibenzil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (9 g, 27,1 mmols), que foi preparada pelos métodos descritos no Exemplo 2A, em DMF (90 mL) foi tratada com NCS (4,32 g, 32,0 mmols) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 45°C durante 3 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi interrompida bruscamente com água gelada e extraída com acetato de etila (100 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 anidroso e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluição gradiente, 5% de EtOAc em hexanos) para dar origem ao composto do título como um sólido branco (4,0 g, 40,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,60 (s, 4H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,94-6,90 (m, 2H), 6,70-6,65 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 367,3 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de 2-((5-cloro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imid- azol-1-il)metil)fenol:
[00110] Em um frasco de base redonda de 500 mL, uma solução de 5-cloro-1-(2-metoxibenzil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (6,0 g, 16,0 mmols) em diclorometano (60 mL) foi tratada com BBr3 (6,0 mL ) gota a gota a -78°C. A mistura de reação foi gradualmente aquecida para RT e agitada em temperatura ambiente durante duas horas. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi interrompida bruscamente com água gelada e basificada com NaHCO3 aquoso. O sólido foi filtrado e lavado com EtOAc, e secado sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título (5,5 g, 96,5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,92 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H). LCMS (ESI+, m/z): 353,2 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de (R)-6-(2-((5-cloro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoato de etila:
[00111] Em um frasco de base redonda de 250 mL, uma solução agitada de 2-((5-cloro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il) metil) fenol (5,5 g, 15,0 mmols) em tolueno (60 mL) foi tratada com DIAD (4,7 g, 23,0 mmols) e PPh3 (6,1 g, 23,0 mmols) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos e tratada com (3R)-6-hidróxi- 3-metilhexanoato de etila (3,2 g, 18,0 mmols), que foi preparado pelos métodos descritos no Exemplo 2A, sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida para 65°C durante 12 horas. Após conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi interrompida bruscamente com água resfriada e extraída com n-hexano (100 mL x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluição gradiente, 5 - 10% de EtOAc em hexanos) para dar origem ao composto do título (6,5 g, 81,9%). LCMS (ESI+, m/z): 509,3 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de ácido (R)-6-(2-((5-cloro-2-(4-(trifluorometil) fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoico:
[00112] Em um frasco de base redonda de 500 mL, uma solução agitada de (R) -6-(2-((5-cloro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1- il)metil)fenóxi) -3-metilhexanoato de etila (8,0 g, 15,0 mmols) em THF (100 mL) e água (100 mL), foi tratada com mono-hidrato de hidróxido de lítio (8,0 g, 191,0 mmols) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi diluída com água e lavada com dietil éter. A camada aquosa foi neutralizada com HCl a 1 N e o sólido obtido foi filtrado. O sólido foi recristalizado em etanol e lavado com n- hexano para obter composto puro (3,5 g, 46,7%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,03 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,22-2,17 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,69-1,63 (m, 2H), 1,37-1,33 (m, 1H), 1,24-1,22 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ -61,27 LCMS (ESI+, m/z): 481,3 (M+H)+. HPLC: 98,39% (210 nm). Exemplo 2C:Síntese de Composto 2c Síntese de ácido (3R)-6-(2-((5-ciano-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoico Esquema: Reagentes e condições: a) CuCN, Pd(PPh3)4, micro-ondas, 150°C, 2 h; b) BBr3, DCM, RT, 36 h; c) (3R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etila, K2CO3, DMF, RT, 24 h; d) UOH.H2O, THF, EtOH, H2O, 0°C - 10°C, 36 h. Etapa 1: Síntese de 1-(2-metoxibenzil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol-5-carbonitrila:
[00113] Em um frasco de micro-ondas de 20 mL, uma solução agitada de 5-iodo-1-(2-metoxibenzil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imi- dazol (2 g, 4,36 mmols) em DMF (10mL) foi purgada com gás de argônio em temperatura ambiente. CuCN (0,97g, 10,917 mmols) e Pd(PPh3)4 (0,2 g, 0,174 mmol) foram sequencialmente adicionados à mistura acima sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida a 150°C durante duas horas em um micro-ondas. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 mL) e água (20 mL), filtrada sobre leito de Celite® e lavada com acetato de etila (20 mL x 2). O filtrado combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidrosoe concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluição, 10% de EtOAc em hexanos) para dar origem ao composto do título como um sólido branco (0,7 g, 45,2%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,2 Hz, 4H), 7,32 (m, 1H), 6,93-6,88 (m, 2H), 6,73-6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,77 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 357,9 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de 1-(2-hidroxibenzil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol-5-carbonitrila:
[00114] Em um frasco de base redonda de 50 mL, uma solução agitada de 1-(2-metoxibenzil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-5- carbonitrila (0,7 g, 1,96 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com uma solução de BBr3 (1 M em DCM, 4,9 g, 19,60 mmols) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas e tratada novamente com uma solução de BBr3 em DCM (4,9 g, 19,60 mmols) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada durante mais 24 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução de NaHCO3 resfriada e extraída com DCM (50 mL x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluição gradiente, 10 - 15% de MeOH-CHCl3) para dar origem ao composto do título como sólido esbranquiçado (0,31 g, 44,8%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,90 (brs, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,0-7,81 (m, 4H), 7,15-7,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82-6,62 (m, 3H), 5,35 (s, 2H). LCMS (ESI+, m/z): 344,2 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de (3R)-6-(2-((5-ciano-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoato de etila:
[00115] O composto do título foi sintetizado de 1-(2-hidroxibenzil)-2- (4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-5-carbonitrila (0,15 g, 0,437 mmol) e (3R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etila (0,31 g, 1,311 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 13 de Exemplo 2A. Rendimento: 0,11 g (47,6%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,92-6,87 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,13 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,26-2,24 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,77-1,76 (m, 2H), 1,41 (m, 1H), 1,22-1,18 (m, 4H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 500,1 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de ácido (3R)-6-(2-((5-ciano-2-(4-(trifluorometil) fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoico:
[00116] O composto do título foi sintetizado de (3R)-6-(2-((5-ciano-2- (4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoato de etila (0,075 g, 0,150 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 14 de Exemplo 2A e a purificação foi feita por HPLC preparativa de fase reversa [Kinetex EVO C18: 21,2 mm x 150 mm); fluxo: 15 mL/min; fase móvel: A/B = água/MeCN; T/% de B = 0/45, 2/55, 12/75]. Rendimento: 0,032 g (45,1%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,92 (s, 1H), 7,80-7,73 (m, 4H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86-6,80 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,29-2,14 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,83-1,78 (m, 1H), 1,67-1,6 (m, 2H), 1,37-1,331 (m, 1H), 1,22-1,18 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H). 19F RMN (400 MHz, CD3OD): δ - 61,38 LCMS (ESI+, m/z): 472,3 (M+H)+. HPLC: 95,05% (210 nm). Exemplo 2D: Síntese de Composto 2d Síntese de ácido (3R)-6-(2-((2-(4-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoico Esquema: Reagentes e condições: a) Cloridrato de glicinato de metila, EDCI.HCl, HOBt, Et3N, DMF, 12 h; b) LiOH.H2O, THF, EtOH, H2O, RT, 12 h; c) anidrido 2,2,2-trifluoroacético, acetona, 0°C, 12 h; d) 1,4-Dioxano, H2O, 3 h; e) 2-Metoxibenzil amina, AcOH, tolueno, 120°C, 12 h; f) BBr3, DCM, -78°C - RT, 3 h; g) (3R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etila, K2CO3, DMF, RT, 12 h; h) LiOH.H2O, THF, EtOH, H2O, RT, 12 h. Etapa 1: Síntese de 2-(4-clorobenzamido)acetato de metila:
[00117] Em um frasco de base redonda de 1000 mL, uma solução agitada de ácido 4-clorobenzoico (25,0 g, 160 mmols) e cloridrato de glicinato de metila (30,12 g, 240 mmols) em DMF (250 mL) foi tratada sequencialmente com EDCI.HCl (61,28 g, 320 mmols), HOBt (43,23 g, 320 mmols) e Et3N (111 mL, 800 mmols) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi diluída com água resfriada e extraída com acetato de etila (500 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluição gradiente, 15 a 30% de EtOAc em hexanos) para dar origem ao composto do título (20,5 g, 56,4%) 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H),6,66 (brs, 1H), 4,24 (d, J = 4,8 Hz, 2H),3,80 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 227,9, 229,9 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de (4-clorobenzoil)glicina:
[00118] Em um frasco de base redonda de 500 mL, uma solução agitada de 2-(4-clorobenzamido)acetato de metila (20 g, 88,1 mmols) em THF (100 mL), metanol (100 mL) e água (100 mL) foi tratada com mono-hidrato de hidróxido de lítio (18,5 g, 441 mmols) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com EtOAc, diluído com água fria e acidificado (pH ~ 5) com HCl a 1 N. O sólido foi filtrado e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (14,21 g, 75,6%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,7 (brs, 1H), 8,93 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 6,3 Hz, 2H). LCMS (ESI+, m/z): 214,0, 216,0 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de 2-(4-clorofenil)-4-(2,2,2-trifluoroacetil)oxazol- 5(4H)-ona:
[00119] Em um frasco de base redonda de 250 mL, uma solução agitada de (4-clorobenzoil)glicina (10 g, 46,9 mmols) em acetona (100 mL) foi tratada com anidrido 2,2,2-trifluoroacético (29,8 g, 140 mmols) a 0°C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água fria e o sólido precipitado foi filtrado. O sólido foi lavado com água (100 mL) e secado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como um sólido marrom que foi levado para a etapa seguinte sem qualquer purificação (9,92 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H). Etapa 4: Síntese de 4-cloro-N-(3,3,3-trifluoro-2,2-di-hidroxipropil) benzamida:
[00120] Em um frasco de base redonda de 250 mL, uma solução agitada de 2-(4-clorofenil)-4-(2,2,2-trifluoroacetil)oxazol-5(4H)-ona (9,9 g, 34,1 mmols) em 1,4-dioxano (100 mL) e água (100 mL) foi aquecida a 100°C sob atmosfera de argônio durante 3 horas. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi diluída com água resfriada e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como um sólido marrom que foi levado para a etapa seguinte sem qualquer purificação (8,82 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H) 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,56(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22 (brs, 2H), 3,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H) Etapa 5: Síntese de 2-(4-clorofenil)-1-(2-metoxibenzil)-5-(trifluoro- metil)-1H-imidazol :
[00121] Em um tubo de reação resselável de 100 mL, uma solução agitada de 4-cloro-N-(3,3,3-trifluoro-2,2-di-hidroxipropil)benzamida (2 g, 7,06 mmols) em tolueno (20 mL) foi tratada com 2-metoxilbenzil amina (1,46 g, 10,70 mmols) e ácido acético (0,6 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 120°C sob atmosfera de argônio durante 18 horas. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila (25 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluição, 5% de EtOAc em hexanos) para dar origem ao composto do título como um óleo claro. (0,186 g, 7,2%) LCMS (ESI+, m/z): 367,0, 369,0 (M+H)+. Etapa 6: Síntese de 2-((2-(4-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-imida- zol-1-il)metil)fenol:
[00122] O composto do título foi sintetizado de 2-(4-clorofenil)-1-(2- metoxibenzil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol (0,4 g, 1,09 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 12 de Exemplo 2A. Rendimento: 0,15 g. LCMS (ESI+, m/z): 352,9, 354,9 (M+H)+. Etapa 7: Síntese de (3R)-6-(2-((2-(4-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoato de etila:
[00123] O composto do título foi sintetizado de 2-((2-(4-clorofenil)-5- (trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,15 g, 0,426 mmol) e (3R)- 6-bromo-3-metilhexanoato de etila (0,29 g, 1,29 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 13 de Exemplo 2A. Rendimento: 0,141 g (65,3%). LCMS (ESI+, m/z): 508,9, 510,9 (M+H)+. Etapa 8: Síntese de ácido (3R)-6-(2-((2-(4-clorofenil)-5-(trifluoro- metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoico:
[00124] O composto do título foi sintetizado de (3R)-6-(2-((2-(4- clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoato de etila (0,140 g, 0,275 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 14 de Exemplo 2A. Rendimento: 0,032 g (24,2%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 4H), 7,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H ), 5,36 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,34-2,29 (m, 1H), 2,15-2,10 (m, 1H), 2,00-1,82 (m, 1H), 1,80-1,73 (m, 2H),1,54-1,45 (m, 1H),1,36-1,29 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 19F RMN (400 MHz, CD3OD): δ -60,58 LCMS (ESI+, m/z): 481,0, 483,0 (M+H)+. HPLC (210 nm):96,02% Exemplo 2E: Síntese de Composto 2e Síntese de ácido (3R)-6-(2-((2-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoico Esquema: Reagentes e condições: a) Cloridrato de glicinato de metila, EDCI.HCl, HOBt, Et3N, DMF, RT, 12 h; b) LiOH.H2O, THF, EtOH, H2O, RT, 12 h; c) anidrido 2,2,2-trifluoroacético, acetona, 0°C, RT, 4 h; d) 1,4-Dioxano, H2O, 100°C, 3 h; e) 2-Metoxibenzil amina, AcOH, tolueno, 120°C, 12 h; f) BBr3, DCM 78°C - RT; g) (3R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etila, K2CO3, DMF, RT, 12 h; h) LiOH.H2O, THF, EtOH, H2O, RT, 12 h. Etapa 1: Síntese de (4-fluorobenzamido)acetato de metila:
[00125] O composto do título foi sintetizado de ácido 4-fluoroben- zoico (20,0 g, 142,74 mmols) e cloridrato de glicinato de metila (26,87 g, 214,11 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 1 de Exemplo 2D. Rendimento: 24,65 g (81,7%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,0 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,96-7,92 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 212,0 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de (4-fluorobenzoil)glicina:
[00126] O composto do título foi sintetizado de (4-fluorobenza- mido)acetato de metila (12,5 g, 59,1 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 2 de Exemplo 2D. Rendimento: 7,15 g (61,3%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,7 (brs, 1H), 8,88 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,96-7,91 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 2H), 3,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ -109,18 Etapa 3: Síntese de 2-(4-fluorofenil)-4-(2,2,2-trifluoroacetil)oxazol- 5(4H)-ona:
[00127] O composto do título foi sintetizado de (4-fluorobenzoil) glicina (11,2 g, 56,8 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 3 de Exemplo 2D. Rendimento: 11,7 g (74,8%). LCMS (ESI+, m/z): 276,1 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de 4-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2,2-di-hidroxipropil) benzamida:
[00128] O composto do título foi sintetizado de 2-(4-fluorofenil)-4- (2,2,2-trifluoroacetil)oxazol-5(4H)-ona (11,7 g, 42,5 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 4 de Exemplo 2D. Rendimento: 9,75 g (85,8%). LCMS (ESI+, m/z): 268,0 (M+H)+. Etapa 5: Síntese de 2-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxibenzil)-5-(trifluoro- metil)-1H-imidazol:
[00129] O composto do título foi sintetizado de 4-fluoro-N-(3,3,3- trifluoro-2,2-di-hidroxipropil)benzamida (1,0 g, 3,74 mmols) e 2-meto- xibenzil amina (0,769 g, 5,61 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 5 de Exemplo 2D. Rendimento: 0,12 g (9,2%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,62 (brs, 1H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,297,26 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,89 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). 19F RMN (400 MHz, CDCl3): δ -110,50, -59,24 LCMS (ESI+, m/z): 350,9 (M+H)+. Etapa 6: Síntese de 2-((2-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-imi- dazol-1-il)metil)fenol:
[00130] O composto do título foi sintetizado de 2-(4-fluorofenil)-1-(2- metoxibenzil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol (0,12 g, 0,34 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 12 de Exemplo 2A. Rendimento: 0,10 g (cru). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,85 (brs, 1H), 8,06 (brs, 1H), 7,64 (dd, J = 5,2 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,806,68 (m, 2H), 6,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,27 (s. 2H). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ -109,0, -58,20. LCMS (ESI+, m/z): 337,2 (M+H)+. Etapa 7: Síntese de (3R)-6-(2-((2-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoato de etila:
[00131] O composto do título foi sintetizado de 2-((2-(4-fluorofenil)-5- (trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,1 g, 0,29 mmol) e (3R)-6- bromo-3-metilhexanoato de etila (0,14 g, 0,59 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 13 de Exemplo 2A. Rendimento: 0,05 g (34,2%). LCMS (ESI+, m/z): 492,9 (M+H)+. Etapa 8: Síntese de ácido (3R)-6-(2-((2-(4-fluorofenil)-5-(trifluoro- metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoico:
[00132] O composto do título foi sintetizado de (3R)-6-(2-((2-(4- fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3- metilhexanoato de etila (0,62 g, 1,25 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 14 de Exemplo 2A. Rendimento: 0,018 g (38,3%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,64 (brs, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,28-2,23 (m, 1H), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,94-1,93 (m, 1H), 1,75-1,71 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 19F RMN (400 MHz, CD3OD): δ -112,00, -60,62. LCMS (ESI+, m/z): 465,3 (M+H)+. HPLC: 93,72% (210 nm). Exemplo 2F: Síntese de Composto 2f Síntese de ácido (R)-6-(2-((2-(4-cianofenil)-5-(trifluorometil)-1H- imidazol-1-il)metil) fenóxi)-3-metilhexanoico Esquema: Reagentes e condições: a) Etano-1,2-diamina, I2, K2CO3, tBuOH, 85°C, 5 h; b) (Diacetóxi-iodo)benzeno, K2CO3, DMSO, 12 h; c) brometo de 2-metoxibenzila, NaH, DMF, 0°C - RT, 4 h; d) NIS, DMF, 80°C, 12 h; e) TMSCF3, Ag2CO3, 1,10-fenantrolina, KF, CuI, 100°C, 12 h; f) BBr3, DCM, -78°C - RT, 3 h; g) (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etila, K2CO3, DMF, RT, 16 h; h) LiOH.H2O, THF, EtOH, H2O, RT, 12 h. Etapa 1: Síntese de 4-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)benzonitrila:
[00133] Em um frasco de base redonda de 1000 mL, uma solução agitada de 4-formilbenzonitrila (25,0 g, 190,65 mmols) e etano-1,2- diamina (12,60 g, 209,7 mmols) em tBuOH (250 mL) foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Iodo (58,11 g, 228,78 mmols) e K2CO3 (79,04 g, 571,95 mmols) foram sequencialmente adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 85°C durante 5 horas sob atmosfera de nitrogênio. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução saturada de Na2S2O3 e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso.e concentrado sob pressão reduzida para fornecer composto do título como um sólido amarelo, que foi levado para a etapa seguinte sem qualquer purificação (24,0 g, 73,5%). LCMS (ESI+, m/z): 172,2 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de 4-(1H-imidazol-2-il)benzonitrila:
[00134] Em um frasco de base redonda de 1000 mL, uma solução agitada 4-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)benzonitrila (24,0 g, 140,18 mmols) em DMSO (400 mL) foi tratada com K2CO3 (23,24 g, 168,21 mmols) e (diacetóxi-iodo)benzeno (54,18 g, 168,21 mmols) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi diluída com água resfriada e extraída com acetato de etila (200 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluição gradiente, 40% de EtOAc em hexanos) para dar origem ao composto do título como um sólido amarelo (18,5 g, 78,0%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,81 (brs, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (bs, 1H), 7,12 (brs, 1H). LCMS (ESI+, m/z): 170,3 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de 4-(1-(2-metoxibenzil)-1H-imidazol-2-il)benzonitrila:
[00135] Em um frasco de base redonda de 500 mL, uma solução agitada 4-(1H-imidazol-2-il)benzonitrila (10 g, 59,10 mmols) em DMF (100 mL) foi tratada com NaH (60%, 4,72 g, 118,20 mmols) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos na mesma temperatura, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi tratada com brometo de 2-metoxibenzila (15,48 g, 76,83 mmols) e a mistura de reação resultante foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução de NH4Cl saturada e extraída com acetato de etila (300 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluição gradiente, 20% de EtOAc em hexanos) para dar origem ao composto do título como um sólido branco (9,1 g, 53,2%) 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,72-7,64 (m, 4H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,94- 6,90 (m, 2H), 6,81 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 290,3 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de 4-(5-iodo-1-(2-metoxibenzil)-1H-imidazol-2- il)benzonitrila:
[00136] Em um frasco de base redonda de 250 mL, uma solução agitada de 4-(1-(2-metoxibenzil)-1H-imidazol-2-il)benzonitrila (5 g, 17,30 mmols) em DMF (60 mL) foi tratada com NIS (3,89 g, 17,30 mmols) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 12 horas. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução saturada de Na2S2O3 e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluição gradiente, 7 a 8% de EtOAc em hexanos) para dar origem ao composto do título como um sólido branco (1,41 g, 19,8%) 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,64-7,56 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95- 6,89 (m, 2H), 6,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 415,6 (M+H)+. Etapa 5: Síntese de 4-(1-(2-metoxibenzil)-5-(trifluorometil)-1H-imi- dazol-2-il)benzonitrila:
[00137] Em um tubo de reação resselável de 100 mL, uma solução agitada 4-(5-iodo-1-(2-metoxibenzil)-1H-imidazol-2-il)benzonitrila (2,5 g, 6,02 mmols) em DMF (15 mL) foi desgaseificada purgando com gás de argônio durante 5 minutos em temperatura ambiente. Ag2CO3 (3,31 g, 12,04 mmols), KF (1,047 g, 18,06 mmols), 1,10-fenantrolina (1,08 g, 6,02 mmols), CuI (1,143 g, 6,02 mmols) foram sequencialmente adicionados à mistura acima sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi resfriada para 0°C e tratada com TMSCF3 (2,56 g, 18,06 mmols) gota a gota sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 12 horas sob atmosfera de nitrogênio e tratada com mais quantidade de TMSCF3 (1,28 g, 9,03 mmols) para assegurar conclusão da reação (TLC). A mistura de reação foi resfriada para RT e diluída com acetato de etila (30 mL) antes de filtrar sobre leito de Celite®. O resíduo sólido foi lavado com acetato de etila (20 mL x 2). O filtrado combinado foi lavado com água, salmoura, secado sobre Na2SO4 anidrosoe concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluição gradiente, 3 a 5% de EtOAc em hexanos) para dar origem ao composto do título como um óleo claro (1,73 g, 74,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,67-7,60 (m, 5H), 7,32 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 2H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). 19F RMN (400 MHz, CDCl3): δ -59,25. LCMS (ESI+, m/z): 358,8 (M+H)+. Etapa 6: Síntese de 4-(1-(2-hidroxibenzil)-5-(trifluorometil)-1H-imi- dazol-2-il)benzonitrila:
[00138] Em um frasco de base redonda de 1000 mL, uma solução de 4-(1-(2-metoxibenzil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il) benzonitrila (1,5 g, 4,20 mmols) em diclorometano (15 mL) foi tratada com BBr3 (1,5 mL) gota a gota a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi basificada com NaHCO3 aquoso e extraída com DCM (30 mL x 2). O extrato orgânico combinado foi separado e lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com n- hexano (3 x 10 mL) e secado sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título (1,13 g). LCMS (ESI+, m/z): 344,4 (M+H)+. Etapa 7: Síntese de (R)-6-(2-((2-(4-cianofenil)-5-(trifluorometil)-1H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoato de etila:
[00139] Em um frasco de base redonda de 250 mL, uma solução agitada de 4-(1-(2-hidroxibenzil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)bem- zonitrila (1,0 g, 2,91 mmols) em DMF (5 mL) foi tratada com K2CO3 (1,2 g, 8,73 mmols) e (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etila (1,37 g, 5,83 mmols) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Após conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi diluída com água fria (50 mL), antes da extração com acetato de etila (50 mL). O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa [Coluna: GEMINI NX C18, 21,2 mm x 150 mm); Fluxo: 20 mL/min; fase móvel: A/B = 0,05% de TFA em água / MeCN-MeOH (2:1); T/% de B = 0/40, 2/50, 5/80] para dar origem ao composto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,65-7,63 (m, 5H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,90-6,85 (m, 2H), 6,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 2,18-2,10 (s, 1H), 2,09-1,86 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 2H), 1,51-1,42 (m, 1H), 1,35-1,26 (m, 1H), 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 19F RMN (300 MHz, CDCl3): δ -59,27. LCMS (ESI+, m/z): 500,5 (M+H)+. Etapa 8: Síntese de ácido (R)-6-(2-((2-(4-cianofenil)-5-(trifluoro- metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoico:
[00140] Em um frasco de base redonda de 500 mL, uma solução agitada de (R)-6-(2-((2-(4-cianofenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoato de etila (140 mg, 0,280 mmol) em THF (5 mL) e água (5 mL), foi tratada com mono-hidrato de hidróxido de lítio (14,0 g, 0,336 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi diluída com água e lavada com dietil éter. A camada aquosa foi acidificada com HCl a 1 N, e extraída com acetato de etila (50 mL). O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa (Kinetex C18, 21,2 mm x 150 mm; fluxo: 18,0 mL/min; fase móvel: A/B = água: MeCN, T/% de B = 0/10, 2/20/ 8/80) para dar origem ao composto do título (81 mg, 61,8%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,31-2,26 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,47-1,44 (m, 1H), 1,34-1,28 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ - 60,58 LCMS (ESI+, m/z): 472,4 (M+H)+. HPLC: 92,02% (210 nm). Exemplo 2G: Síntese de Composto 2g Síntese de ácido (3R)-3-metil-6-(2-((2-(4-(trifluorometóxi)fenil)-5- (trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico Esquema: Reagentes e condições: a) Cloridrato de glicinato de metila, EDCI.HCl, HOBt, Et3N, DMF, RT, 12 h; b) LiOH.H2O, THF, EtOH, H2O, RT, 12 h; c) anidrido 2,2,2-trifluoroacético, acetona, 0°C - RT, 12 h; d) 1,4-Dioxano- H2O, 100°C, 3 h; e) 2-Metoxibenzil amina, AcOH, tolueno,120°C, 12 h; f) BBr3, DCM , 0°C - RT, 3 h; g) (3R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etila, K2CO3, DMF, RT, 12 h; h) LiOH.H2O, THF, EtOH, H2O, RT, 12 h. Etapa 1: Síntese de (4-(trifluorometóxi)benzamido)acetato de metila:
[00141] O composto do título foi sintetizado de ácido 4-(trifluo- rometóxi)benzoico (10,0 g, 48,53 mmols) e cloridrato de glicinato de metila (9,13 g, 72,80 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 1 de Exemplo 2D. Rendimento: 9,8 g (72,8%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,86 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,72 (brs, 1H), 4,25 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H). 19F RMN (300 MHz, CDCl3): δ -57,73 LCMS (ESI+, m/z): 277,6 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de (4-(trifluorometóxi)benzoil)glicina:
[00142] O composto do título foi sintetizado de (4-(trifluorometóxi) benzamido)acetato de metila (9,8 g, 35,35 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 2 de Exemplo 2D. Rendimento: 7,5 g (80,6%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,73 (brs, 1H), 8,97 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 6,0 Hz, 2H). 19F RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ -56,69. LCMS (ESI+, m/z): 263,6 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de 4-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-(4-(trifluorometóxi) fenil)oxazol-5(4H)-ona:
[00143] O composto do título foi sintetizado de (4-(trifluorometóxi) benzoil)glicina (1,0 g, 3,80 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 3 de Exemplo 2D. Rendimento: 1,1 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Etapa 4: Síntese de N-(3,3,3-trifluoro-2,2-di-hidroxipropil)-4-(trifluo-rometóxi) benzamida:
[00144] O composto do título foi sintetizado de 4-(2,2,2-trifluoroacetil)- 2-(4-(trifluorometóxi)fenil)oxazol-5(4H)-ona (1,0 g, 4,14 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 4 de Exemplo 2D. Rendimento: 0,92 g. LCMS (ESI+, m/z): 333,9 (M+H)+. Etapa 5: Síntese de 1-(2-metoxibenzil)-2-(4-(trifluorometóxi)fenil)-5- (trifluorometil)-1H-imidazol :
[00145] O composto do título foi sintetizado de N-(3,3,3-trifluoro-2,2- di-hidroxipropil)-4-(trifluorometóxi)benzamida (0,9 g, 2,83 mmols) e 2- metoxibenzil amina (2,33 mL, 17,03 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 5 de Exemplo 2D. Rendimento: 0,14 g (13,4%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,64 (brs, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 416,9 (M+H)+. Etapa 6: Síntese de 2-((2-(4-(trifluorometóxi)fenil)-5-(trifluorometil)- 1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
[00146] O composto do título foi sintetizado de 1-(2-metoxibenzil)-2- (4-(trifluorometóxi)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol (0,14 g, 0,33 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 12 de Exemplo 2A. Rendimento: 0,115 g (cru). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,80 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,79-6,64 (m, 1H), 6,59 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H ), 5,24 (s, 2H). Etapa 7: Síntese de (3R)-3-metil-6-(2-((2-(4-(trifluorometóxi)fenil)-5- (trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila:
[00147] O composto do título foi sintetizado de 2-((2-(4-(tri- fluorometóxi) fenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,110 g, 0,27 mmol) e (3R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etila (0,185 g, 0,81 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 13 de Exemplo 2A. Rendimento: 0,075 g. LCMS (ESI+, m/z): 558,8 (M+H)+. Etapa 8: Síntese de ácido (3R)-3-metil-6-(2-((2-(4-(trifluorometóxi) fenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico:
[00148] O composto do título foi sintetizado de (3R)-3-metil-6-(2-((2- (4-(trifluorometóxi)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil) fenóxi) hexanoato de etila (0,07 g, 0,12 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 14 de Exemplo 2A. O composto foi purificado por condições de HPLC preparativa de fase reversa [EVO C18 (21,2 mm X 150 mm, 5 μ; fluxo: 15 mL/min; fase móvel: A/B = 0,1% de água de TFA/MeCN; tempo/% de B em fase móvel = 0/40, 2/45, 10/70] Rendimento: 0,021 g (31,8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,10 (brs, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,34-2,29 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,86-1,84 (m, 1H), 1,66-1,63 (m, 2H), 1,48-1,46 (m, 1H), 1,30-1,23 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 3H). 19F RMN (400 MHz, CDCl3): δ -57,80, -59,25 LCMS (ESI+, m/z): 531,0 (M+H)+. HPLC: 95,19% (210 nm). Exemplo 2H: Síntese de Composto 2h Síntese de ácido 6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico Esquema: Reagentes e condições: a) Cloridrato de glicinato de metila, EDCI.HCl, HOBt, Et3N, DMF, 12 h; b) LiOH.H2O, THF, EtOH, H2O, RT, 12 h; c) anidrido 2,2,2-trifluoroacético, acetona, 0°C - RT, 12 h; d) 1,4-Dioxano, H2O, 100°C, 3 h; e) 2-Metoxibenzil amina, AcOH, tolueno, 120°C, 12 h; f) BBr3, DCM, -78°C; g) 6-bromo-hexanoato de etila, K2CO3, DMF, RT, 12 h; h) ácido furan-2-borônico, Pd(PPh3)4, Na2CO3, DME, EtOH, H2O, 90°C, 12 h; i) LiOH.H2O, THF, EtOH, H2O, RT, 12 h. Etapa 1: Síntese de (4-iodobenzamido)acetato de metila:
[00149] O composto do título foi sintetizado de ácido 4-iodobenzoico (20,0 g, 142,74 mmols) e cloridrato de glicinato de metila (26,87 g, 214,11 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 1 de Exemplo 2D. Rendimento: (21,1 g, 81,6%) LCMS (ESI+, m/z): 319,9 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de (4-iodobenzoil)glicina:
[00150] O composto do título foi sintetizado de (4-iodobenza- mido)acetato de metila (21 g, 65,83 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 2 de Exemplo 2D. Rendimento: (17,1 g, 84,7%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,63 (brs, 1H), 8,93 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 5,7 Hz, 2H). LCMS (ESI+, m/z): 306,0 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de 2-(4-iodofenil)-4-(2,2,2-trifluoroacetil)oxazol- 5(4H)-ona:
[00151] O composto do título foi sintetizado de (4-iodobenzoil)glicina (17 g, 55,73 mmols) e anidrido 2,2,2-trifluoroacético (23,5 mL, 167,21 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 3 de Exemplo 2D. Rendimento: (11,7 g, 66,5%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H). LCMS (ESI-, m/z): 382,1 (M-H)+. Etapa 4: Síntese de 4-iodo-N-(3,3,3-trifluoro-2,2-di-hidroxipropil) benzamida:
[00152] O composto do título foi sintetizado de 2-(4-iodofenil)-4- (2,2,2-trifluoroacetil)oxazol-5(4H)-ona (14 g, 36,55 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 4 de Exemplo 2D. Rendimento: 9,75 g (59,1%) LCMS (ESI+, m/z): 376,1 (M+H)+. Etapa 5: Síntese de 2-(4-iodofenil)-1-(2-metoxibenzil)-5-(trifluoro- metil)-1H-imidazol:
[00153] O composto do título foi sintetizado de 4-iodo-N-(3,3,3- trifluoro-2,2-di-hidroxipropil)benzamida (3 g, 8,0 mmols) e 2-metoxi benzilamina (1,7 g, 12,0 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 5 de Exemplo 2D. Rendimento: 0,53 g (14,5%) 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,69 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,2 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,90-6,85 (m, 2H), 6,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 459,1 (M+H)+. Etapa 6: Síntese de 2-((2-(4-iodofenil)-5-(trifluorometil)-1H-imida- zol-1-il)metil)fenol:
[00154] O composto do título foi sintetizado de 2-(4-iodofenil)-1-(2- metoxibenzil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol (0,5 g, 1,09 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 12 de Exemplo 2A. Rendimento: 0,31 g (61,9%) LCMS (ESI+, m/z): 444,8 (M+H)+. Etapa 7: Síntese de 6-(2-((2-(4-iodofenil)-5-(trifluorometil)-1H-imi- dazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila:
[00155] O composto do título foi sintetizado de 2-((2-(4-iodofenil)-5- (trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,15 g, 0,337 mmol) e 6- bromo-hexanoato de etila (0,115 g, 0,506 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 13 de Exemplo 2A. Rendimento: 0,21 g LCMS (ESI+, m/z): 586,9 (M+H)+. Etapa 8: Síntese de 6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila:
[00156] Em um tubo de reação resselável de 100 mL, 6-(2-((2-(4- iodofenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila (0,2 g, 0,341 mmol) e ácido furan-2-borônico (0,075 g, 0,682 mmol) foram dissolvidos em combinação de solvente desgaseificada de DME (10 mL), EtOH (10 mL) e água (10 mL) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Pd(PPh3)4 (0,040 g, 0,0341 mmol), e Na2CO3 (0,110 g, 1,023 mmol) foram adicionados à solução acima sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi desgaseificada purgando gás de argônio durante 15 min, e a mistura de reação foi aquecida para 90°C até conclusão da reação (TLC). A mistura de reação foi resfriada para RT, diluída com água fria e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). O extrato combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título. Rendimento: 0,11 g (55,5%) LCMS (ESI+, m/z): 527,3 (M+H)+. Etapa 9: Síntese de ácido 6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-(trifluo- rometil) -1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico:
[00157] O composto do título foi sintetizado de 6-(2-((2-(4-(furan-2- il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila (0,14 g, 0,265 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 14 de Exemplo 2A. Rendimento: 0,03 g (23,1%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C): δ 12,1 (brs, 1H), 7,76 (brs, 2H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60-6,59 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,2-2,1 (m, 2H), 1,66-1,63 (m, 2H), 1,52-1,46 (m, 2H), 1,36-1,34 (m, 2H). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ -57,85 LCMS (ESI+, m/z): 499,3 (M+H)+. HPLC: 98,97% (210 nm). Exemplo 2I: Síntese de Composto 2i' Síntese de ácido (3R)-6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5- (trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoico Esquema: Reagentes e condições: a) Etano-1,2-diamina, I2, K2CO3, terc-BuOH, 85°C, 5 h; b) (Diacetóxi-iodo)benzeno, K2CO3, DMSO, 12 h; c) brometo de 2-metoxibenzila, NaH (60% de dispersão), DMF 0°C - RT, 4 h; d) NIS, DMF, 70°C, 12 h; e) TMSCF3, Ag2CO3, 1,10-fenantrolina, KF, CuI, 100°C, 12 h; f) BBr3, DCM, 0°C-RT, 3 h; g) (3R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etila, tBuOK, DMF, RT, 12 h; h) ácido furan-2-borônico, Pd(PPh3)4, Na2CO3, DME, EtOH, H2O, 90°C, 12 h; i) LiOH.H2O, THF, EtOH, H2O, RT, 12 h. Etapa 1: Síntese de 2-(4-bromofenil)-4,5-di-hidro-1H-imidazol:
[00158] O composto do título foi sintetizado de 4-bromobenzaldeído (25,0 g, 131,52 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 7 de Exemplo 2A. Rendimento: 22,3 g (77,13%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,59 (s, 4H), 3,48 (brs, 1H). LCMS (ESI+, m/z): 225,0, 227,0 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de 2-(4-bromofenil)-1H-imidazol:
[00159] O composto do título foi sintetizado de 2-(4-bromofenil)-4,5- di-hidro-1H-imidazol (10,0 g, 44,44 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 8 de Exemplo 2A. Rendimento: 4,5 g (45,4%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,6 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 2H), 7,13 (brs, 2H). LCMS (ESI+, m/z): 223,1, 225,1 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de 2-(4-bromofenil)-1-(2-metoxibenzil)-1H-imi- dazol:
[00160] O composto do título foi sintetizado de 2-(4-bromofenil)-1H- imidazol (4,5 g, 20,17 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 9 de Exemplo 2A. Rendimento: 3,1 g (82,5%) LCMS (ESI+, m/z): 342,9, 344,9 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de 2-(4-bromofenil)-5-iodo-1-(2-metoxibenzil)-1H- imidazol:
[00161] O composto do título foi sintetizado de 2-(4-bromofenil)-1-(2- metoxibenzil)-1H-imidazol (3 g, 8,746 mmols) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 10 de Exemplo 2A. Rendimento: 2,1 g (51,2%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 468,9, 470,9 (M+H)+. Etapa 5: Síntese de 2-(4-bromofenil)-1-(2-metoxibenzil)-5-(trifluoro- metil)-1H-imidazol:
[00162] O composto do título foi sintetizado de 2-(4-bromofenil)-5- iodo-1-(2-metoxibenzil)-1H-imidazol (0,5 g, 1,06 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 11 de Exemplo 2A. Rendimento: 0,22 g (50,2%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,61 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,91-6,75 (m, 2H), 6,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). 19F RMN (400 MHz, CDCl3) : δ -63,21. LCMS (ESI+, m/z): 411,1, 413,1(M+H)+. Etapa 6: Síntese de 2-((2-(4-bromofenil)-5-(trifluorometil)-1H- imidazol-1-il)metil)fenol:
[00163] O composto do título foi sintetizado de 2-(4-bromofenil)-1-(2- metoxibenzil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol (0,5 g, 1,216 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 12 de Exemplo 2A. Rendimento: 0,252 g, (52,08%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,91 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ -58,01. Etapa 7: Síntese de (3R)-6-(2-((2-(4-bromofenil)-5-(trifluorometil)- 1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoato de etila:
[00164] Em um frasco de base redonda de 100 mL, uma solução agitada de 2-((2-(4-bromofenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)metil) fenol (0,5 g, 1,259 mmol) em DMF (20 mL) foi tratada com KOtBu (0,435 g, 3,7 mmols) e (3R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etila (0,6 g, 2,518 mmols) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. Após conclusão da reação (TLC), a mistura de reação interrompida bruscamente com água resfriada e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluição gradiente, 15 a 30% de EtOAc em hexanos) para dar origem ao composto do título. Rendimento: 0,35 g (50,28%). LCMS (ESI+, m/z): 553,3, 555,3 (M+H)+. Etapa 8: Síntese de (3R)-6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-(trifluoro- metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoato de etila:
[00165] O composto do título foi sintetizado de (3R)-6-(2-((2-(4- bromofenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoato de etila (0,2 g, 0,361 mmol) e ácido furan-2-borônico (81 mg, 0,723 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 8 de Exemplo 2H. Rendimento: 0,1 g (51,28%). 19F RMN (400 MHz, CDCl3) : δ -59,18. LCMS (ESI+, m/z): 541,3 (M+H)+. Etapa 9: Síntese de ácido (3R)-6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-(trifluo- rometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metilhexanoico:
[00166] O composto do título foi sintetizado de (3R)-6-(2-((2-(4- (furan-2-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3- metilhexanoato de etila (0,25 g, 0,46 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na etapa 14 de Exemplo 2A. Rendimento: 0,135 g (56,96%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,01 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,42 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,24-2,19 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,68-1,61 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,30-1,15 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 3H). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ -57,83. LCMS (ESI+, m/z): 512,6 (M+H)+. HPLC (210 nm): 94,62%.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é (CH2)5, que é opcionalmente substituído por um grupo metila; R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio, halogênio, CN, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, ou furanila; R3 é uma C1-C4 haloalquila, -NO2, -CN, halogênio, ou C(O)O(C1-C4-alquila).
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ele tem a estrutura de qualquer uma das Fórmulas (Ia) ou (Ib):(Ia); ou (Ib); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que ele tem a estrutura de Fórmula (Ibb): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é halometila, CN ou halogênio.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é CF3, Cl ou CN.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é H, halogênio, CN, CH3, halometila, halometóxi, metóxi ou furanila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é H, F, Cl, CN, CF3, OCF3 ou furanila.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que é (3R) -6- (2 - ((2- (4-clorofenil) -5- (trifluorometil) -1H-imidazol-1-il) metil) fenoxi) -3- metilhexanóico ácido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que é (R) -6- (2 - ((5- cloro-2- (4- (trifluorometil) fenil) -1H-imidazol-1-il) metil) fenoxi) -3- ácido metilhexanóico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que é (R) -6- (2 - ((2- (4-cianofenil) -5- (trifluorometil) -1H-imidazol-1-il) metil) fenoxi) -3- metilhexanóico ácido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, caracterizado pelo fato de que é (3R) -3-metil- 6- (2 - ((5- (trifluorometil) -2- (4- (trifluorometil) fenil) -1H-imidazol-1-il) metil ) ácido fenoxi) hexanóico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável e o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em medicina.
14. Uso de um ou mais compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de uma doença ou condição relacionada com PPARδ em um indivíduo, em que a doença relacionada com PPARδ é um distúrbio de estrutura muscular, um distúrbio de ativação neuronal, um distúrbio de fadiga muscular, um distúrbio de massa muscular, uma doença mitocondrial, uma doença de oxidação beta, uma doença metabólica, um câncer, uma doença vascular, uma doença vascular ocular, uma doença muscular dos olhos, ou uma doença renal.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que: o distúrbio de estrutura muscular é selecionado de miopatia de Bethlem, doença do núcleo central, desproporção do tipo fibra congênita, distrofia muscular distal (MD), distrofia muscular de Duchenne & Becker, distrofia muscular de Emery-Dreifuss, distrofia muscular facioescapuloumeral, miopatia de corpo hialino, distrofia muscular da cintura pélvica, distúrbios do canal de sódio muscular, condrodistrofia miotônica, distrofia miotônica, miopatia miotubular, doença do corpo nemalino, distrofia muscular oculofaríngeo, ou incontinência urinária por estresse; o distúrbio de ativação neuronal é selecionado de esclerose lateral amiotrófica, doença Charcot-Marie-Tooth, síndrome Guillain- Barre, síndrome Lambert-Eaton, esclerose múltipla, miastenia grave, lesão de nervo, neuropatia periférica, atrofia muscular espinhal, paralisia tardia do nervo ulnar, ou distúrbio mioneural tóxico; o distúrbio de fadiga muscular é selecionado de síndrome da fadiga crônica, diabetes (tipo I ou II), doença de armazenamento de glicogênio, fibromialgia, ataxia de Friedreich, claudicação intermitente, miopatia de armazenamento de lipídeo, MELAS, mucopolissacaridose, doença de Pompe, ou miopatia tirotoxica; o distúrbio de massa muscular é caquexia, degeneração de cartilagem, paralisia cerebral, síndrome do compartimento, miopatia de doença crítica, miosite de corpo de inclusão, atrofia muscular (desuso), sarcopenia, miopatia esteroide, ou lúpus eritematoso sistêmico; a doença mitocondrial é selecionada de Doença de Alpers, oftalmoplegia externa progressiva crônica de CPEO, Síndrome Kearns- Sayra (KSS), Neuropatia Ótica Hereditária de Leber (LHON), miopatia mitocondrial MELAS, encefalomiopatia, acidose lática, e episódios tipo acidente vascular cerebral, epilepsia mioclônica MERRF e doença de fibra vermelha Ragged, fraqueza muscular neurogênica de NARP, ataxia, e retinite pigmentosa, ou Síndrome de Pearson; a doença de oxidação beta é selecionada de transportador de carnitina sistêmico, deficiência de carnitina palmitoiltransferase (CPT) II, deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (LChAD ou VLCAD), deficiência de enzima trifuncional, deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD), deficiência de acil- CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD) ou distúrbios responsivos à riboflavina de e-oxidação (RR -MADD); a doença metabólica é selecionada de hiperlipidemia, dislipidemia, hiperclolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocolesterole- mia de HDL, hipercolesterolemia de LDL e/ou não colesterolemia de HLD, hiperproteinemia de VLDL, dislipoproteinemia, hipoproteinemia de apolipoproteína A-I, aterosclerose, doença de esclerose arterial, doença de sistemas cardiovasculares, doença cerebrovascular, doença circulatória periférica, síndrome metabólica, síndrome X, obesidade, diabetes (tipo I ou II), hiperglicemia, resistência à insulina, tolerância à glicose prejudicada, hiperinsulinismo, complicação diabética, insufi-ciência cardíaca, infarto cardíaco, cardiomiopatia, hipertensão, doença do fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), trombo, doença de Alzheimer, doença neurodege- nerativa, doença desmielinizante, esclerose múltipla, leucodistrofia adrenal, dermatite, psoríase, acne, envelhecimento da pele, tricose, inflamação, artrite, asma, síndrome do intestino hipersensível, colite ulcerativa, doença de Crohn, ou pancreatite; o câncer é um câncer do cólon, intestino grosso, pele, mama, próstata, ovário, ou pulmão; a doença vascular é selecionada de insuficiência vascular periférica, doença vascular periférica, claudicação intermitente, doença vascular periférica (PVD), doença de artéria periférica (PAD), doença oclusiva de artéria periférica (PAOD), ou arteriopatia obliterativa periférica; a doença vascular ocular é selecionada de degeneração macular relacionada com a idade (AMD), doença de Stargardt, retinopatia hipertensiva, retinopatia diabética, retinopatia, degeneração macular, hemorragia retinal, ou glaucoma; a doença muscular dos olhos é selecionada de estrabismo, oftalmoplegia externa progressiva, esotropia, exotropia, um distúrbio de refração e acomodação, hipermetropia, miopia, astigmatismo, anisome-tropia, presbiopia, um distúrbio de acomodação, ou oftalmoplegia interna; e a doença renal é selecionada de glomerulonefrite, glomeru- loesclerose, síndrome nefrótica, nefroesclerose hipertensiva, nefrite aguda, hematúria recorrente, hematúria persistente, nefrite crônica, nefrite rapidamente progressiva, insuficiência renal aguda, insuficiência renal crônica, nefropatia diabética, ou síndrome de Bartter.
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