CN101085772A - 一类具有PPARγ激动剂活性的化合物及其应用 - Google Patents

一类具有PPARγ激动剂活性的化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如通式(I)所述结构的化合物或其盐、它们的制备方法及其在治疗PPARγ受体相关疾病中的应用，其中各基团如说明书所示。本发明所述化合物是选择性PPARγ激动剂，具有特异性激动PPARγ的活性，从而可用于治疗PPARγ受体相关疾病、血糖异常升高相关疾病，尤其是糖尿病或代谢综合症等。

Description

一类具有PPARγ激动剂活性的化合物及其应用
技术领域
本发明涉及具有PPARγ激动剂活性的化合物、制备方法及其在治疗PPARγ受体相关疾病，如糖尿病或相关并发症方面的临床应用。
背景技术
糖尿病是多种基因紊乱而导致的疾病，困扰着全球相当一部分人群。分为两种类型：(1)I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，患者分泌极少或根本不分泌胰岛素；(2)II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(MDDM)，II型糖尿病患者血浆胰岛素的浓度与正常人基本相同。但是，患者的机体却对胰岛素具有抵抗作用，因而会进一步影响糖和脂肪在对胰岛素敏感的组织即肌肉、肝脏和脂肪组织中的代谢，并且II型糖尿病患者血浆中胰岛素的浓度不足以克服这种抵抗作用。糖尿病患者中90％是II型糖尿病。
近年来发现，II型糖尿病与过氧化物酶增殖体活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)存在密切的关系。PPAR属于由配体激活的转录因子-核激素受体超级家族中的一员，分为3个亚型，即PPARα、PPARγ和PPARδ。PPAR和维甲酸X受体(RXR)形成异二聚体，并与目标基因上的激素响应元件结合而激活基因表达。PPAR/RXR异二聚体在控制细胞脂质动态平衡和脂肪细胞分化方面起着重要作用。PPARγ主要在脂肪组织相关基因的表达和分化方面起着重要的调控作用，也是葡萄糖和脂类代谢靶基因的重要调节因子。PPARα刺激过氧化物酶的增殖，加速脂肪酸的氧化，从而减少血液中的脂肪酸含量，PPARα激动剂如Fibrates也因此而用于治疗血脂异常。
目前市场上的口服降血糖药物主要包括胰岛素、磺酰脲类药物、双胍类药物、葡萄糖苷酶抑制剂类药物和噻唑烷二酮(thiazolidinedione，TZD)类药物。TZD类化合物是以PPARγ为作用靶点的新型的胰岛素增敏剂，能够提高机体对胰岛素的敏感性，从而改善糖代谢异常，降低高糖毒性，并且不出现低血糖现象。另外，该类化合物还具有预防胰岛细胞的损失、疗效持续时间长等优点。TZD通过激动PPARγ来调节脂肪细胞的分化、提高对胰岛素的敏感性。这类能激动PPARγ受体、已上市的药物有罗格列酮(rosiglitazone，文迪雅，Avandia)和吡格列酮(pioglitazone，艾汀，Actos)。虽然TZD类化合物在临床上已被证明是非常有效的抗II型糖尿病药物，但由于此两种药物能造成病人体重增加、水肿、脂肪组织激增、骨髓脂肪酸改变等副作用，因此有必要寻找一类新的PPARγ激动剂。
发明内容
本发明公开了一类具有选择性激活PPARγ的化合物或其盐。
本发明还公开了所述化合物或其盐的制备方法，以及所述化合物作为治疗PPARγ受体相关疾病，如糖尿病或相关并发症的临床应用。
本发明描述了化学结构如通式(I)所示化合物或其盐：
Figure A20061002734400061
其中，X为卤素，优选氟、氯，更优选氯；
R1为C1-C4直链或支链烷基，R1优选正丁烷基；
R2可以是：
a)-CHO
b)
Figure A20061002734400071
其中，R′、R″分别独立的选自C1-C4直链或支链烷基，或R′与R″形成取代或非取代五元或六元环；
c)
Figure A20061002734400072
d)
Figure A20061002734400073
其中，n＝0或1，Ar1、Ar2分别为芳香环，优选苯环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为卤素、烷基或烷氧基，优选卤素取代，更优选氟、氯取代；
R3为以下基团：
Figure A20061002734400074
其中，R4为氢或C1-C4烷基，优选甲基。
更具体的说，本发明尤其优选以下化合物：
2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(5，5-二乙醚)或其盐；
2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(1，3-二氧戊环-4(5)-甲基-2-基)或其盐；
2-丁基-4-氯-1-[[2’-(C)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(1，3-二氧戊环-2-基)或其盐；
2-丁基-4-氯-1-[[2’-甲酸[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(1，3-二氧戊环)或其盐；
2-丁基-4-氯-1-[[2’-(甲酸甲酯)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛或其盐；
2-丁基-4-氯-1-[4’-(甲酸甲酯)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛或其盐；
2-丁基-4-氯-1-[[2’-(甲酸甲酯)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-苯甲醚或其盐；
2-丁基-4-氯-1-[[2’-(2H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-间氟苯甲醚或其盐；
2-丁基-4-氯-1-[[2’-(甲酸甲酯)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(亚甲基-苯甲胺)或其盐；
2-丁基-4-氯-1-[[2’-(甲酸甲酯)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(亚甲基对氯苯胺)或其盐；
2-丁基-4-氯-1-[[2’-甲酸-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-间氟苯甲醚或其盐；
2-丁基-4-氯-1-[[2’-甲酸[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(亚甲基-苯甲胺)或其盐。
本发明所述化合物可以通过以下工艺路线制备：
在上图所示路线中，各取代基如上文所述。咪唑醛与联苯苄溴在合适的条件下发生亲核取代反应，得到醛类目标化合物，结构通式如1所示；通式1化合物在合适的条件下与一元或多元醇起反应，得到缩醛类目标化合物2；通式1化合物在合适的条件下与芳香胺发生希夫碱反应，得到亚胺类目标化合物3；在合适的条件下，将通式1化合物还原为醇，所得醇与卤代芳香族化合物发生取代反应，得到醚类目标化合物4。
本发明中，可以将化合物转化成“盐”的形式。“盐”是指相对无毒的无机酸加成盐或有机酸加成盐。这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中现场制备，或者是使纯化的化合物以其游离碱形式与适宜的有机或无机酸进行反应，再将形成的盐分离而制成。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。它们可包含基于碱金属和碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒胺、季胺和胺阳离子等。
利用本发明所得的化合物或其盐可给药于人，所述化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。需要指出，本发明的化合物可以混合给药。可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂或滴剂)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。固体剂型中通常含有0.5～50％的活性成分，较佳的含有1～20％的活性成分，最佳的含有1～10％的活性成分。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明所述化合物在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物(包括人)进行用药，其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.01～200mg/kg体重，较佳用药剂量为每日0.01～100mg/kg体重，最佳用药剂量为每日0.01～50mg/kg体重，同时，最佳剂量视个体而定量。
本发明化合物或其盐可用于治疗或预防与RXR和PPARγ核受体调节相关的疾病，还可用于治疗血糖异常升高相关的疾病。具体地说，本发明化合物或其盐可用于治疗糖尿病，或用于治疗脂质紊乱、代谢综合症、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血胆固醇或肥胖症。
采用报告基因的方法，利用核受体活化后能激活它下游基因转录的原理设计了一种活细胞内筛选核受体激活剂的筛选模型，用来验证化合物激活PPAR受体的活性，实验方法如下：
PPARγ受体
用RT-PCR方法从脂肪组织中克隆到全长的PPARγcDNA，将扩增到的PCR产物插入pcDNA3.1表达载体后测序鉴定。报告基因用Promega公司的荧光素酶检测载体pGL3-Promoter构建。转染实验用U2OS细胞在96孔板中进行，在转染报告基因的同时共转染RXR和PPARγ基因，转染24小时后加入待检测的化合物，并使溶剂DMSO的终浓度保持在0.1％。化合物作用24小时后裂解细胞并进行荧光素酶活性的检测。通过观察发光的强度可以得知化合物对核受体的激活强度。为了校正转染效率、细胞接种数量及化合物毒性等因素造成的试验误差，还同时共转染了GFP质粒作为内参，在实验结果分析时所有试验孔的发光值都用GFP值进行了校正。试验结果用相对激活倍数表示，溶剂对照的值为1，值越大表明激活能力越高。在模型筛选中，观察了样品在6种不同浓度条件下对受体的激活情况，较全面地反应了化合物的药理特性，并且根据下面公式进行迭代计算拟合出化合物作用的浓度效应曲线，并计算出相应的半有效浓度(EC50)。
f ( x ) = a + b c + e - β ( x - α )
PPARα受体
萤火虫荧光素酶报告基因系统对化合物激活RXR/PPARα异二聚体活性的分析。用RT-PCR方法从脂肪组织中克隆到全长的PPARαcDNA，将扩增到的PCR产物插入pcDNA3.1表达载体后测序鉴定。报告基因用Promega公司的荧光素酶检测载体pGL3-Promoter构建。转染实验用U2OS细胞在96孔板中进行，在转染报告基因的同时共转染RXR和PPARα基因，转染24小时后加入待检测的化合物，并使溶剂DMSO的终浓度保持在0.1％。化合物作用24小时后裂解细胞并进行荧光素酶活性的检测。通过观察发光的强度可以得知化合物对核受体的激活强度。为了校正转染效率、细胞接种数量及化合物毒性等因素造成的试验误差，还同时共转染了GFP质粒作为内参，在实验结果分析时所有试验孔的发光值都用GFP值进行了校正。试验结果用相对激活倍数表示，溶剂对照的值为1，值越大表明激活能力越高。
下面结合实施例进一步阐明本发明内容，但本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实施例。
实施例1：2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(5，5-二乙醚)的制备
Figure A20061002734400121
在装有分水器、冷凝管的100ml烧瓶中加入5ml的乙醇、105mg(0.25mmol)的2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛，15ml正己烷，加入4eq的CuCl2 2H2O，回流反应14h。停止反应后蒸干乙醇，加入5ml的乙酸乙酯后用(5ml×3)饱和的氢氧化钠水溶液和水(5ml×2)洗涤后拌硅胶过柱，得53mg产物(41.67％)。
H-NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，δ7.60-7.55(t，2H)，δ7.41-7.40(t，2H)，δ7.26-7.15(d，2H)，δ7.07-7.00(d，2H)，δ5.30(s，2H)，δ3.3-3.27(t，2H)，δ2.63(d，2H)，δ2.38(t，2H)，δ1.34-1.28(t，2H)，δ1.26-1.25(t，3H)，δ1.08-1.04(t，3H)，δ0.90-0.82(t，3H)
实施例2：2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(1，3-二氧戊环-4(5)-甲基-2-基)的制备
Figure A20061002734400131
在100ml烧瓶中加入2ml的1，2-丙二醇、105mg(0.25mmol)的2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛、15ml正己烷，搅拌使之溶解，加入4eq的CuCl2 2H2O，回流反应12h。停止反应后蒸干1，2-丙二醇，加入5ml的乙酸乙酯后用(5ml×3)饱和的氢氧化钠水溶液和水(5ml×2)洗涤后拌硅胶过柱，得37mg产物(30.8％)。
H-NMR(CDCl3)δ7.60-7.57(t，2H)，δ7.51-7.47(t，2H)，δ7.08-7.04(s，4H)，δ5.44(s，2H)，δ4.10-4.02(t，2H)，δ3.40-3.39(d，1H)，δ2.49-2.45(t，2H)，δ1.47-1.43(t，2H)，δ1.28-1.21(t，3H)，δ1.19-1.11(t，2H)，δ0.84-0.81(t，3H).
实施例3：2-丁基-4-氯-1-[[2’-甲酸甲酯[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(1，3-二氧戊环)的制备
Figure A20061002734400132
在100ml烧瓶中加入2ml的乙二醇、105mg(0.25mmol)的2-丁基-4-氯-1-[[2’-甲酸甲酯[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛、15ml正己烷，搅拌使之溶解，加入4eq的CuCl22H2O，回流反应12h。停止反应后蒸干乙二醇，加入5ml的乙酸乙酯后用(5ml×3)饱和的氢氧化钠水溶液和水(5ml×2)洗涤后拌硅胶过柱，得37mg产物(30.8％)。
1H NMR(400Mz，CDCl3)：δ9.77(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝1.10Hz，7.70Hz)，7.56-7.49(1H，m)，7.45-7.39(1H，m)，7.36-7.26(3H，m)，7.09(2H，d，J＝8.43Hz)，5.17(1H，s)，5.02(2H，s)，4.29-4.23(2H，t，)，4.19-4.13(2H，t，)3.63(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.70Hz)，1.73-1.64(2H，m)，1.41-1.32(2H，m)，0.89(3H，t，J＝7.33Hz)
实施例4：2-丁基-4-氯-1-[[2’-甲酸[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(1，3-二氧戊环)的制备
Figure A20061002734400141
实施例3产物170mg溶于30ml二氧六环，加入10％NaOH溶液2ml，90℃反应6h。减压浓缩，残余物加水形成溶液，乙酸乙酯提取一次。水相析出白色固体，调PH成中性，过滤干燥得产物。
1H NMR(400Mz，CDCl3)：δ14.12(1H，s)，8.29(1H，s)，7.44-7.40(2H，dd，J＝1.10Hz，7.70Hz)，7.22-7.20(2H，m)，7.12-7.10(2H，m)，7.09(1H，d，J＝8.43Hz)，5.17(1H，s)，4.29-4.23(2H，t，)，4.19-4.13(2H，t，)3.63(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.70Hz)，1.73-1.64(2H，m)，1.41-1.32(2H，m)，0.89(3H，t，J＝7.33Hz)
实施例5：2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-甲酸甲酯-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛
Figure A20061002734400142
咪唑醛6.30g溶于80ml DMF，加入NaH 3.5g，有大量气体产生，室温搅拌反应1h，接着加入联苯苄溴9.36g，40度反应12h。原料转化完全后，加压蒸去大部分DMF后，乙酸乙酯稀释，水洗，有机相干燥后层析纯化得粘稠状产物。
1H NMR(400Mz，CDCl3)：δ9.77(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝1.10Hz，7.70Hz)，7.56-7.49(1H，m)，7.45-7.39(1H，m)，7.36-7.26(3H，m)，7.09(2H，d，J＝8.43Hz)，5.59(2H，s)，3.63(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.70Hz)，1.73-1.64(2H，m)，1.41-1.32(2H，m)，0.89(3H，t，J＝7.33Hz)
实施例6：2-丁基-4-氯-1-[4’-(1H-甲酸甲酯-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛
Figure A20061002734400151
咪唑醛1.86g，10mmol溶于15ml DMF中，加入410mg 60％NaH，2.50g，10mmol对溴苄溴固体，室温反应过夜。300ml乙酸乙酯稀释，冰水充分洗涤以除去DMF，有机相干燥，层析纯化得油状物。
取533mg，上述油状物，对甲酸甲酯苯基硼酸360mg，和K2CO3固体粉末414mg，一起溶于THF/EtOH(1∶1)混合溶液40ml中，Ar保护下，迅速加入催化剂Pd(PPh3)4230mg，，剧烈搅拌并升温80℃反应。体系开始是黄色，转化成红色，后又转化成暗红色。1h后终止反应，层析纯化得白色固体。
二氯甲烷/甲醇(20∶1)体系可以有效展开产物和杂质点。
1H NMR(300Mz，CDCl3)：δ9.77(1H，s)，8.1 3-8.06(2H，m)，7.64-7.54(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.39Hz)，5.60(2H，s)，3.93(3H，s)，2.68(2H，t，J＝7.78Hz)，1.75-1.65(2H，m)，1.45-1.30(2H，m)，0.88(3H，t，J＝7.32Hz).
实施例7：2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-甲酸甲酯-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-苯甲醚
Figure A20061002734400161
实施例4产物1.50g溶于THF/MeOH(2∶1)混合溶液40ml中，加入NaBH4固体276mg，2eq.体系放热，有气体产生。反应10min后，原料转化完全。浓缩去大部分溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，水洗。有机相干燥纯化得醛基还原产物固体1.43g，收率95％。
取上述还原产物0.48g，溶于8ml无水DMF中，加入56mg，1.2eq.NaH搅拌反应半小时后，滴加139μl苄溴室温反应5小时。乙酸乙酯稀释体系后，水洗，有机相干燥层析纯化得油状产物532mg，收率91％。
1H NMR(400Mz，CDCl3)：δ7.84(1H，dd，J＝1.01Hz，7.77Hz)，7.59-7.50(1H，m)，7.47-7.36(1H，m)，7.35-7.20(8H，m)，7.00-6.93(2H，m)，5.18(2H，s)，4.46(2H，s)，4.41(2H，s)，3.62(3H，s)，2.61-2.53(2H，m)，1.72-1.62(2H，m)，1.40-1.30(2H，m)，0.88(3H，t，J＝7.32Hz).
实施例8：2-丁基-4-氯-1-[[2’-(2H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-间氟苯甲醚
Figure A20061002734400162
三苯基氯沙坦665mg，溶于10ml DMF中，加入44mg 60％NaH，室温反应半小时，加入间氟苄溴122μl，反应12h。常规后处理后层析纯化得产物。
1H NMR(400Mz，CDCl3)：δ7.94(1H，m)，7.52-7.46(2H，m)，7.36-7.30(4H，m)，7.28-7.21(8H，m)，7.09(2H，d，J＝8.05Hz)，7.00-6.89(8H，m)，6.70(2H，d，J＝8.24Hz)，5.04(2H，s)，4.35(2H，s)，4.21(2H，s)，2.48(2H，t，J＝7.87Hz)，1.70-1.61(2H，m)，1.36-1.20(2H，m)，0.85(3H，t，J＝7.32Hz).
上述中间产物105mg溶于10ml无水甲醇中，加入45mg的KOH，回流反应2h，原料转化完全，浓缩后层析纯化得固体产物。
1H NMR(400Mz，CDCl3)：δ7.87(1H，d，J＝7.32Hz)，7.63-7.50(2H，m)，7.37(1H，d，J＝7.47Hz)，7.26-7.19(1H，m)，7.02(2H，d，J＝7.62Hz)，6.98-6.85(3H，m)，6.71(2H，d，J＝7.78Hz)，5.08(2H，s)，4.39(2H，s)，4.21(2H，s)，2.29(2H，t，J＝7.48Hz)，1.59-1.40(2H，m)，1.30-1.18(2H，m)，0.82(3H，t，J＝7.25Hz).
实施例9：2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-甲酸甲酯-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(亚甲基-苯甲胺)的制备
Figure A20061002734400171
在100ml烧瓶中加入206mg(0.5mmol)的2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-甲酯-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛，100mg苄胺，加入5ml甲醇搅拌使之溶解，加入50μl的冰醋酸，室温搅拌16h。析出白色固体，过滤后用水洗涤(10ml×3)烘干得153mg产物(51.5％)。
H-NMR(CDCl3)：δ8.38-8.37(s，1H)，δ7.84-7.55(d，1H)，δ7.84-7.81(d，1H)，δ7.55-7.51(t，1H)，δ7.44-7.39(t，1H)，δ7.27-7.16(m，5H)，δ7.03-7.01(d，2H)，δ7.15-7.14(d，2H)，δ5.81(s，2H)，δ4.69(s，2H)，δ3.58(s，3H)，δ2.64-2.60(t，2H)，δ1.71-1.65(t，2H)δ1.39-1.30(m，2H)，δ0.90-0.86(t，3H).
实施例10：2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-甲酸甲酯-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(亚甲基对氯苯胺)的制备
Figure A20061002734400181
在100ml烧瓶中加入206mg(0.5mmol)的2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-甲酯-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛，100mg对氯苯胺，加入5ml甲醇搅拌使之溶解，加入30μl的冰醋酸，室温搅拌16h。蒸干溶剂后加10ml乙酸乙酯溶解，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤(10ml×3)后过柱得30mg产物
H-NMR(CDCl3)：δ8.38(s，1H)，δ7.84-7.81(d，1H)，δ7.55-7.49(t，1H)，δ7.43-7.38(t，1H)，δ7.34-7.25(m，5H)，δ7.13-7.10(d，2H)，δ7.03-6.98(d，2H)，δ5.85(s，2H)，δ3.58(s，3H)，δ2.71-2.66(t，2H)，δ1.74-1.69(t，2H)，δ1.39-1.35(m，2H)，δ0.93-0.89(t，3H).
实施例11：2-丁基-4-氯-1-[[2’-甲酸-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-间氟苯甲醚
Figure A20061002734400182
实施例5化合物1.50g溶于THF/MeOH(2∶1)混合溶液40ml中，加入NaBH4固体276mg体系放热，有气体产生。10min后，原料转化完全。浓缩去大部分溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，水洗。有机相干燥纯化得醛基还原产物固体。
取上述还原产物0.6g，溶于8ml无水DMF中，加入69mg NaH搅拌反应半小时后，滴加139μl间氟苄溴室温反应5小时，TLC显示已经大部分转化。乙酸乙酯稀释体系后，水洗，有机相干燥层析纯化得油状产物。
1H NMR(400Mz，CDCl3)：δ7.87(1H，d，J＝7.32Hz)，7.63-7.50(2H，m)，7.37(1H，d，J＝7.47Hz)，7.26-7.19(1H，m)，7.02(2H，d，J＝7.62Hz)，6.98-6.85(3H，m)，6.71(2H，d，J＝7.78Hz)，5.08(2H，s)，4.39(2H，s)，4.21(2H，s)，3.63(3H，s)，2.29(2H，t，J＝7.48Hz)，1.59-1.40(2H，m)，1.30-1.18(2H，m)，0.82(3H，t，J＝7.25Hz).
取上述产物1g，溶于40ml THF中，加入10％NaOH溶液4ml，回流反应6小时，TLC显示原料转化完全后，浓缩体系，残余物用水溶解，1N HCl溶液调体系PH值2-3，析出大量固体。抽滤干燥得产物。
1H NMR(400Mz，CDCl3)：δ12.1(1H，s)，7.87(1H，d，J＝7.32Hz)，7.63-7.50(2H，m)，7.37(1H，d，J＝7.47Hz)，7.26-7.19(1H，m)，7.02(2H，d，J＝7.62Hz)，6.98-6.85(3H，m)，6.71(2H，d，J＝7.78Hz)，5.08(2H，s)，4.39(2H，s)，4.21(2H，s)，3.63(3H，s)，2.29(2H，t，J＝7.48Hz)，1.59-1.40(2H，m)，1.30-1.18(2H，m)，0.82(3H，t，J＝7.25Hz).
实施例12：2-丁基-4-氯-1-[[2’-甲酸[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(亚甲基-苯甲胺)的制备
Figure A20061002734400191
实施例9化合物190mg溶于30ml二氧六环，加入10％NaOH溶液2.5ml，90℃反应6h。减压浓缩，残余物加水形成溶液，乙酸乙酯提取一次。水相析出白色固体，调PH成中性，过滤干燥得产物。
1H NMR(400Mz，CDCl3)：δ14.12(1H，s)，9.19(1H，s)，δ8.29(s，1H)，δ7.43-7.39(m，3H)，δ7.27-7.21(m，3H)，δ5.06(s，2H)，δ4.74(s，2H)，δ2.64-2.60(t，2H)，δ1.71-1.65(t，2H)，δ1.39-1.30(m，2H)，δ0.90-0.86(t，3H).
上述实施例化合物，通过细胞学实验，测定了其对PPARγ、PPARα受体的激动活性，得到了浓度/效应关系，并计算出相应的EC50值。从实验结果得知，本发明实施例化合物对PPARγ受体有不同程度的激活作用，而对PPARα受体没有激活作用(ia：inactivity)。具体结果详见下表：
PPARγ：
实施例化合物     实验结果(激活倍数)     EC50
    0.001uM     0.01uM     0.1uM   1uM     5uM     10uM     (uM)
    1     1.00     0.76     1.09   0.96     1.69     1.85     3.39
    2     0.87     0.87     1.01   1.47     1.34     2.11     5.13
    3     0.92     0.81     1.12   0.95     3.53     2.91     1.18
    4     0.91     0.81     1.26   1.73     12.16     10.85     0.50
    5     0.82     0.89     1.01   1.21     1.49     1.70     2.95
    6     0.93     0.98     1.25   1.93     6.29     8.72     4.27
    7     1.09     1.03     1.39   2.68     5.10     5.17     1.35
    8     1.04     0.94     1.33   1.74     2.99     3.54     3.24
    9     0.88     0.75     0.97   1.86     3.27     3.57     2.04
    10     0.85     0.68     0.88   0.94     0.93     1.50     5.62
    11     0.82     0.89     0.98   1.25     2.53     4.04     6.03
    12     1.02     1.03     1.25   3.87     7.76     11.86     5.89
PPARα：
实施例化合物     实验结果(激活倍数)     EC50
    0.001uM     0.01uM     0.1uM   1uM     5uM     10uM     (uM)
    1     1.02     1.02     1.07   1.11     1.09     0.96     ia
    2     0.96     1.09     1.05   1.07     1.16     0.96     ia
    3     1.05     1.18     1.24   1.24     1.11     0.98 ia
    4     0.93     1.02     1.01   1.08     1.07     0.92 ia
    5     1.17     1.14     1.32   1.17     0.66     0.71 ia
    6     1.03     1.02     1.10   0.95     0.93     0.66 ia
    7     1.05     1.14     1.31   1.19     0.84     1.01 ia
    8     1.14     1.14     1.20   1.10     0.95     0.71     ia
    9     1.18     1.25     1.43   1.55     1.21     1.42 ia
    10     1.09     1.24     1.10   1.05     1.03     1.07 ia
    11     1.14     1.23     1.17   1.20     1.25     1.27     ia
    12     1.11     1.15     1.15   1.11     1.27     1.15 ia

Claims (28)

1.结构通式(I)所示化合物或其盐：
其中，X为卤素；
R1为C1-C4直链或支链烷基；
R2可以是：
a)-CHO；
Figure A2006100273440002C2
其中，R′、R″分别独立的选自C1-C4直链或支链烷基，或R′与R″形成取代或非取代的五元或六元环；
其中，Ar1、Ar2分别为芳香环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为卤素、烷基或烷氧基，n＝0或1；
R3为以下基团的取代：
Figure A2006100273440002C4
或——COOR4
其中，R4为氢或C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述化合物或其盐，其中R3为
Figure A2006100273440003C1
3.如权利要求1所述化合物或其盐，其中R3为-COOR4，所述R4为氢或甲基。
4.如权利要求2或3所述化合物或其盐，其中X为氯。
5.如权利要求2或3所述化合物或其盐，其中R1为正丁烷基。
6.如权利要求2或3所述化合物或其盐，其中X为氯，R1为正丁烷基。
7.如权利要求6所述化合物或其盐，其中R2为-CHO。
8.如权利要求6所述化合物或其盐，其中R2为
Figure A2006100273440003C2
其中，R′、R″分别独立的选自C1-C4直链或支链烷基，或R′与R″形成取代或非取代的五元或六元环。
9.如权利要求6所述化合物或其盐，其中R2为
其中，Ar1为苯环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟或氯。
10.如权利要求6所述化合物或其盐，其中R2为
Figure A2006100273440003C4
其中，Ar2为苯环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟或氯，
n＝0或1。
11.2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(5，5-二乙醚)或其盐。
12.2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(1，3-二氧戊环-4(5)-甲基-2-基)或其盐。
13.2-丁基-4-氯-1-[[2’-(甲酸甲酯)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(1，3-二氧戊环-2-基)或其盐。
14.2-丁基-4-氯-1-[[2’-甲酸[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(1，3-二氧戊环)或其盐。
15.2-丁基-4-氯-1-[[2’-(甲酸甲酯)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛或其盐。
16.2-丁基-4-氯-1-[4’-(甲酸甲酯)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醛或其盐。
17.2-丁基-4-氯-1-[[2’-(甲酸甲酯)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-苯甲醚或其盐。
18.2-丁基-4-氯-1-[[2’-(2H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-间氟苯甲醚或其盐。
19.2-丁基-4-氯-1-[[2’-(甲酸甲酯)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(亚甲基-苯甲胺)或其盐。
20.2-丁基-4-氯-1-[[2’-(甲酸甲酯)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(亚甲基对氯苯胺)或其盐。
21.2-丁基-4-氯-1-[[2’-甲酸-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-间氟苯甲醚或其盐。
22.2-丁基-4-氯-1-[[2’-甲酸[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-(亚甲基-苯甲胺)或其盐。
23.包含权利要求1～22任一所述化合物或其盐的组合物。
24.以权利要求1～22任一所述化合物或其盐为活性成分的制剂。
25.权利要求1～22任一所述化合物或其盐在治疗PPARγ受体相关疾病中的应用。
26.权利要求1～22任一所述化合物或其盐在治疗血糖异常升高相关疾病中的应用。
27.权利要求1～22任一所述化合物或其盐在治疗糖尿病中的应用。
28.权利要求1～22任一所述化合物或其盐在治疗脂质紊乱、代谢综合症、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血胆固醇或肥胖症中的应用。
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