CN102040517A - 白藜芦醇衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及白藜芦醇衍生物及其医药用途。具体公开了式I化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体，其中R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、C1-C3烷基、或以下式i取代基：并且R1、R2和R3中的至少一个为式i取代基；R选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、苄基、或苯基，R4和R5各自独立地选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基，n为1-5的整数。本发明还公开了包含式I化合物的药物组合物，以及式I化合物在制备用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的用途。本发明式I化合物可以有效地用于治疗和/或预防心脑血管疾病例如高脂血症。
Description
技术领域
本发明涉及新的白藜芦醇衍生物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备降脂药物的用途。
背景技术
心脑血管疾病是威胁人类生命健康的头号疾病，而以血浆低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白水平升高为特征的高胆固醇血症是心脑血管疾病的主要致病因子之一；血脂增高还可导致脂肪肝、肝硬化。降血脂治疗已成为防治冠心病及其它心脑血管疾病的重要手段，也是治疗脂肪肝、肝纤维化及肝硬化的有效措施。
目前临床常用的降脂药包括以非诺贝特、吉非罗齐等为代表的苯氧基烷酸类化合物，以及辛伐他汀及阿伐他汀为代表的他汀类药物。但是，这些降脂药在临床应用中常产生转氨酶升高的副作用。除此之外，他汀类药物还会引起肌炎、肌肉溶解、肝肾损害等副作用；贝特类药物可使胆结石的发生率增高，还可引起肌肉病变，表现为肌肉疼痛、肌肉抽搐、乏力等。这些副作用使降脂药物的临床应用受到限制。
白黎芦醇是一种反式二苯乙烯类化合物，主要来源于蓼科植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.的根茎提取物。白藜芦醇是一种天然的抗氧化剂，具有多种生物活性。如降血脂、降低血液粘稠度，抑制血小板凝结和血管舒张，保持血液畅通，还可预防癌症的发生及发展。白黎芦醇的化学结构式如下：
白藜芦醇
但是白黎芦醇水溶性差，口服生物利用度低，其生物活性有待提高。因此，寻找具有降血脂等作用的活性更佳的药物化合物仍是本领域技术人员有待努力的研究课题。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有降血脂等作用的活性更佳的药物化合物。本发明人令人惊奇地发现，本发明提供的白藜芦醇衍生物具有令人期待的药理学特征。本发明基于上述发现而得以完成。
发明概述：
本发明第一方面提供了由具有结构式I所示的白藜芦醇的衍生物，即本发明第一方面提供了以下式I化合物：
或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体，其中
R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、C1-C3烷基、或以下式i取代基：
并且R1、R2和R3中的至少一个为式i取代基；
R 选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、苄基、或苯基，
R4和R5各自独立地选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基，
n 为1-5的整数。
根据本发明第一方面任一项的式I化合物，在一个实施方案中，R1为式i取代基，并且R2和R3各自独立地选自氢原子、C1-C3烷基、或式i取代基；在一个实施方案中，R2为式i取代基，并且R1和R3各自独立地选自氢原子、C1-C3烷基、或式i取代基；在一个实施方案中，R3为式i取代基，并且R1和R2各自独立地选自氢原子、C1-C3烷基、或式i取代基；在一个实施方案中，R1和R2为式i取代基，并且R3为氢原子、C1-C3烷基、或式i取代基；在一个实施方案中，R1和R3为式i取代基，并且R2为氢原子、C1-C3烷基、或式i取代基；在一个实施方案中，R2和R3为式i取代基，并且R1为氢原子、C1-C3烷基、或式i取代基。
根据本发明第一方面任一项的式I化合物，在一个实施方案中，R为氢原子；在一个实施方案中，R为取代或未取代的C1-C5烷基，或者R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、或戊基；在一个实施方案中，R为取代或未取代的C3-C6环烷基；在一个实施方案中，R为苄基；在一个实施方案中，R为苯基。
根据本发明第一方面任一项的式I化合物，在一个实施方案中，R4为氢原子；在一个实施方案中，R4为取代或未取代的C1-C5烷基，或者R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、或戊基；在一个实施方案中，R4为取代或未取代的C3-C6环烷基。
根据本发明第一方面任一项的式I化合物，在一个实施方案中，R5为氢原子；在一个实施方案中，R5为取代或未取代的C1-C5烷基，或者R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、或戊基；在一个实施方案中，R5为取代或未取代的C3-C6环烷基。
根据本发明第一方面任一项的式I化合物，在一个实施方案中，n为1；在一个实施方案中，n为2；在一个实施方案中，n为3；在一个实施方案中，n为4；在一个实施方案中，n为5。
进一步地，本发明提供下式Ia化合物所示的白藜芦醇衍生物：
或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体，其中
R1和R2各自独立地选自氢原子、或C1-C3烷基；
R 选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、苄基、或苯基；
R4和R5各自独立地选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基；
n 为1-5的整数。
进一步地，本发明提供下式Ib化合物所示的白藜芦醇衍生物：
或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体，其中
R2和R3各自独立地选自氢原子、或C1-C3烷基；
R 选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、苄基、或苯基；
R4和R5各自独立地选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基；
n 为1-5的整数。
进一步地，本发明提供下式Ic化合物所示的白藜芦醇衍生物：
或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体，其中
R3选自氢原子、或C1-C3烷基；
R 选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、苄基、或苯基；
R4和R5各自独立地选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基；
n 为1-5的整数。
进一步地，本发明提供下式Id化合物所示的白藜芦醇衍生物：
或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体，其中
R2选自氢原子、或C1-C3烷基；
R 选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、苄基、或苯基；
R4和R5各自独立地选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基；
n 为1-5的整数。
根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其选自：
3，5-二羟基-4′-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia1)；
3，5-二羟基-4′-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia2)；
3，5-二甲氧基-4′-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia3)；
3，5-二甲氧基-4′-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia4)；
3，4’-二羟基-5-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib1)；
3，4’-二羟基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib2)；
3，4′-二甲氧基-5-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib3)；
3，4′-二甲氧基-5-(3-甲基-3-乙氧羰基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib4)；
3，4′-二甲氧基-5-(2-甲基-2-乙氧羰基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib5)；
3，4′-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib6)；
3，4′-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基乙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib7)；
3，4′-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基-甲氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib8)；
3-羟基-4′-甲氧基-5-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib9)；
3，4′-二甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib10)；
3，4′-二甲氧基-5-(3-甲基-3-羧基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib11)；
3，4′-二甲氧基-5-(2-甲基-2-羧基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib12)；
3，4′-二甲氧基-5-(2-羧基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib13)；
3，4′-二甲氧基-5-(2-羧基乙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib14)；
3，4′-二甲氧基-5-(2-羧基-甲氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib15)；
3-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-甲氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Ib16)；
3，5-二(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-4′-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic1)；
3，5-二(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic2)；
3，4′-二(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Id1)；
3，4′-二(3-甲基-3-乙氧羰基丁氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Id2)；
3，4′-二(2-甲基-2-乙氧羰基丙氧基)-5-羟基-(E-二苯乙烯(Id3)；
3，4′-二(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id4)；
3，4′-二(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id5)；
3，4′-二(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id6)；
3，4′-二(4-甲基-4-羧基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id7)；
3，4′-二(3-甲基-3-羧基丁氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id8)；和
3，4′-二(2-甲基-2-羧基丙氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id9)，
或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体。
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述式I化合物的方法，其包括以下步骤：
a)在碱(例如无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠)存在下，使白芦藜醇的羟基与以下式ii所示卤代烷基羧酸酯化合物上的卤素进行置换，
得到以下式i取代基取代的白芦藜醇衍生物
b)在金属氢氧化物(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂)存在下，使步骤a)的产物中的R基团水解；或者
c)在碱(例如无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠)存在下，使步骤a)的产物与烷基卤化物(例如烷基碘化物，例如甲基碘)进行烷基化反应；然后再任选的，在金属氢氧化物(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂)存在下，使以上烷基化反应产物中的R基团水解，
其中X表示卤素，R、R4、R5、n的定义同本发明第一方面对式I化合物的定义。
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述式I化合物的方法，其包括以下步骤：
a)在碱(例如无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠)存在下，使白芦藜醇上的部分羟基用烷基卤化物烷基化；
b)在碱(例如无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠)存在下，使步骤a)的产物的羟基与以下式ii所示卤代烷基羧酸酯化合物上的卤素进行置换，
得到以下式i取代基取代的白芦藜醇衍生物
以及任选的
c)在金属氢氧化物(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂)存在下，使步骤b)的产物中的R基团水解，
其中X表示卤素，R、R4、R5、n的定义同本发明第一方面对式I化合物的定义。
本发明的第三方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述的式I化合物以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。本发明的药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述的式I化合物或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的用途。根据本发明第四方面的用途，其中所述的心脑血管疾病是高血脂症。
本发明第五方面提供了本发明第一方面任一项所述的式I化合物或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于抗氧化、清除自由基、降低血液粘稠度、抑制血小板凝结、和舒张血管的药物中的用途。
本发明第六方面提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防心脑血管疾病的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述的式I化合物或者本发明第三方面任一项所述药物组合物。根据本发明第六方面的方法，其中所述的心脑血管疾病是高血脂症。
本发明第七方面提供了一种在有需要的哺乳动物中产生抗氧化、清除自由基、降低血液粘稠度、抑制血小板凝结、和舒张血管作用的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述的式I化合物或者本发明第三方面任一项所述药物组合物。
发明详述：
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
术语“卤”、“卤素”、“Hal”或“卤代”是指氟、氯、溴、和碘。
本发明中所采用的术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”具有本领域公知的一般含义，它们是直链或支链的烃基基团，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、烯丙基、丙烯基、丙炔基等，并且所述的“烷基”、“链烯基”和“炔基”可以统称为“烃基”或“链烃基”。
如本文使用的，短语“取代或未取代的C1-C5烷基”是指具有指定数目碳原子的取代或未取代的烷基基团，其实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基。
如本文使用的，短语“取代或未取代的C3-C6环烷基”是指具有指定数目碳原子的取代或未取代的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
根据本发明，可以容易地合成本发明的式I化合物。
在一个实施方案中，结构式Ia所示的目标化合物可以按照如下所示的一种示例性的合成路线来制备：
合成路线一
在本发明上下文的反应路线流程中，“reflux”表示“回流”，“acetone”表示“丙酮”。
参考合成路线一，白藜芦醇在K2CO3作用下，与卤代烷基羧酸酯ii反应，经硅胶柱层析分离，得到3，5-酚羟基游离的酯类目标化合物；该化合物在K2CO3作用下，与CH3I反应，得到甲基化的酯类目标化合物；酯类目标化合物进一步水解得到游离羧酸形式的目标化合物；游离羧酸形式的目标化合物可以与有机碱或无机碱成盐。
在一个实施方案中，结构式Ib所示的目标化合物可以按照类似的合成路线制备，一种示例性的合成路线如下：
合成路线二
参考合成路线二，白藜芦醇在K2CO3作用下，与卤代烷基羧酸酯ii反应，经硅胶柱层析分离，得到3，4’-酚羟基游离的酯类目标化合物；该目标化合物在K2CO3作用下，与CH3I反应，得到甲基化的酯类目标化合物；酯类目标化合物进一步水解得到游离羧酸形式的目标化合物；游离羧酸形式的目标化合物可以与有机碱或无机碱成盐。
在一个实施方案中，结构式Ib所示的目标化合物也可以按照如下的一种示例性的合成路线制备：
合成路线三
参考合成路线三，白藜芦醇在K2CO3作用下，与CH3I反应，反应产物经硅胶柱层析分离，可分别得到3，4′-位双甲基化产物II 1和4′-位单甲基化产物II 2；II 1或II 2与卤代烷基羧酸酯ii反应，产物经硅胶柱色谱分离，得到酯类目标化合物，后者进一步水解得到游离羧酸形式的目标化合物；游离羧酸形式的目标化合物可以与有机碱或无机碱成盐。
在一个实施方案中，按照类似方法，可以制备结构式Ic所示的目标化合物，一种示例性的合成路线如下：
合成路线四
参考合成路线四，4′-单甲基化的白梨芦醇衍生物II 2与卤代烷基羧酸酯ii反应，产物经硅胶柱色谱分离，得到羧酸酯的目标化合物，后者进一步水解得到游离羧酸形式的目标化合物；游离羧酸形式的目标化合物可以与有机碱或无机碱成盐。
在一个实施方案中，结构式Id所示的目标化合物可以按照如下的一种示例性的合成路线制备：
合成路线五
参考合成路线五，白藜芦醇在K2CO3作用下，与卤代烷基羧酸酯ii反应，反应产物经硅胶柱层析分离，可得到3-酚羟基游离的双取代的酯类目标化合物；该类目标化合物在K2CO3作用下，与CH3I反应，得到甲基化的酯类目标化合物，后者进一步水解得到游离羧酸形式的目标化合物；游离羧酸形式的目标化合物可以与有机碱或无机碱成盐。
在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式I化合物。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
本发明式I化合物还包括其异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯，本发明式I化合物以及它的异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的本发明化合物的药物组合物。因此本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。
在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类(poly(orthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
本发明化合物或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。口服给药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，肠道外用药制剂有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟悉的方法制备的。为了制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的辅料，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂如水、乙醇、丙二醇、植物油(如玉米油、花生油、橄榄油等)。含有本发明化合物的制剂中还有其它辅料，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂和色素等。在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂和栓剂中含有本发明式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式I化合物一般含量为1-5000mg，优选的单元剂型含有10-500mg，更优选的单元剂型含有20-300mg。具体地说，本发明可以提供的供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。
片剂、糖衣丸剂(dragees)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。
供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它们在室温下为固体，但在体温下则为液体，因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。
本发明的化合物及其组合物还考虑用于局部给药。供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可单独或者一起使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。参见例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33。
本发明人惊奇地发现，结构式I所示的白藜芦醇的衍生物具有比白藜芦醇更好的降血脂活性。由于其保留了白藜芦醇的基本结构单元，因此该类化合物在产生降脂作用的同时，还可兼有白藜芦醇的抗氧化、清除自由基、降低血液粘稠度，抑制血小板凝结和血管舒张作用。因此，本发明提供了兼有降脂活性和心血管活性的新化合物。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
实施例1 3，5-二羟基-4′-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia1)的合成
在250mL干燥的圆底烧瓶中加入10g(43.8mmol)白藜芦醇、36.26g(262.8mmol)K2CO3、100mL干燥的DMF，氮气保护下搅拌加热至55℃，滴加5-氯-2，2-二甲基戊酸异丁酯38.67g(175.2mmol)，加毕，继续在55℃加热反应24h，停止加热，待冷却后，于反应液中加入100mL乙酸乙酯；将所得到的溶液用1N的盐酸洗3次，50mL/次；将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用200-300目的硅胶经柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(9.5∶0.5∶0.1)混合溶剂洗脱，得到7.9g的Ia1的浅黄色固体，1H-NMR (d6-DMSO)：δppm 0.88-0.90(6H，m)，1.15(6H，s)，1.63(4H，s)，1.82-1.91(1H，m)，3.78-3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，3.95(2H，m)，6.12(1H，m)，6.40(2H，br.s)，6.87-7.00(4H，m)，7.48-7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，9.24(2H，s)。
实施例2 3，5-二羟基-4′-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia2)的合成
将1.13g Ia1溶于20mL甲醇中，将4g的LiOH·H2O配成水溶液15mL。搅拌下，将LiOH的水溶液缓慢滴加到Ia1的甲醇溶液中，室温搅拌反应4天，TLC跟踪反应，至原料点完全消失。然后向反应液中加入80mL水，用3M盐酸调pH至3-4，用乙酸乙酯萃取3次(20mL/次)；合并萃取液，用水洗至中性，将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干即得Ia2的白色固体0.78g，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.12(6H，s)，1.61-1.63(4H，m)，3.94-3.97(2H，m)，6.12(1H，m)，6.40(2H，m)，6.89-7.00(4H，m)，7.48-7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，9.22(2H，s)，12.15(1H，s)。
使用常规的反应条件，使目标化合物Ia2与等当量的氢氧化钠溶液混合，即得Ia2的钠盐。
实施例3 3，5-二甲氧基-4′-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia3)的合成
将Ia11.12g(2.72mmol)溶于20mL丙酮中，依次加入1.13g(8.19mmol)K2CO3和0.35mL(6.83mmol)CH3I，氮气保护下加热回流反应24h，停止加热，待冷却后，过滤，用丙酮洗涤滤饼，合并滤液、洗液，浓缩后用200-300目的硅胶经柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯(9∶1)混合溶剂洗脱，得Ia3的无色油状物0.95g，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm0.85-0.90(6H，m)，1.16(6H，s)，1.63(4H，m)，1.84-1.88(1H，m)，3.79(6H，m)，3.94(2H，m)，6.39-6.40(1H，m)，6.74(2H，br.s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝16Hz)，7.21(1H，d，J＝16.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)。
实施例4 3，5-二甲氧基-4′-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia4)的合成
参照实施例2的方法，在LiOH作用下，将Ia3水解，得到Ia4的浅黄色固体，产率82％，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm 1.11(6H，s)，1.61-1.64(4H，m)，3.79(6H，m)，3.97(2H，m)，6.39-6.40(1H，m)，6.74(2H，d，J＝2Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝16Hz)，7.21(1H，d，J＝16.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，12.11(1H，s)。
实施例5 3，4’-二羟基-5-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib1)的合成
在250mL干燥的圆底烧瓶中加入10g(43.8mmol)白藜芦醇、36.26g(262.8mmol)K2CO3、100mL干燥的DMF，氮气保护下搅拌加热至55℃，滴加5-氯-2，2-二甲基戊酸异丁酯38.67g(175.2mmol)，加毕，继续在55℃加热反应24h，停止加热，待冷却后，于反应液中加入100mL乙酸乙酯；将所得到的溶液用1N的盐酸洗3次，50mL/次；将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用200-300目的硅胶经柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(9.5∶0.5∶0.1)混合溶剂洗脱，得到3.9g的Ib1的无色油状物，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm0.88-0.90(6H，m)，1.15(6H，s)，1.63(4H，s)，1.82-1.91(1H，m)，3.78-3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，3.95(2H，m)，6.12(1H，m)，6.40(2H，br.s)，6.87-7.00(4H，m)，7.48-7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，9.34(1H，s)，9.46(1H，s)。
实施例6 3，4’-二羟基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib2)的合成
参照实施例2的方法，在LiOH作用下，将Ib1水解，得到Ib2的白色固体，产率90％，1H-NMR(d6-DMSO)：δ ppm 1.12-1.23(6H，s)，1.58-1.63(4H，m)，3.89-3.92(2H，m)，6.19(1H，m)，6.50-6.56(2H，d，J＝22Hz)，6.75-6.77(2H，d，J＝8.4Hz)，6.88-6.84(1H，d，J＝16Hz)，7.01-7.05(1H，d，J＝16Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，9.37(1H，s)，9.56(1H，s)，12.20(1H，s)。
实施例7 3，4′-二甲氧基-5-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib3)的合成
将20g(87.6mmol)白藜芦醇溶于400mL丙酮中，依次加入30.26g(219mmol)K2CO3和6.66mL(131.4mmol)CH3I，氮气保护下加热回流反应10h，停止加热，待冷却后，过滤，用丙酮洗涤滤饼；合并滤液、洗液，浓缩后用200-300目的硅胶经柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(8.5∶1.5∶0.16)混合溶剂洗脱，得到5.5g 3，4′-二甲氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯(II 1)，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm3.76(3H，s)，6.13(1H，br.s)，6.39(2H，br.s)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，6.90(1H，d，J＝16.4Hz)，6.97(1H，d，J＝16.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，9.24(2H，s)。
将1.27g(4.95mmol)II 1溶于干燥的20mL DMF中，加入2.05g(14.8mmol)K2CO3，氮气保护下搅拌加热至55℃，滴加5-氯-2，2-二甲基戊酸异丁酯1.64g(7.42mmol)，加毕，继续在55℃加热反应18h，停止加热，待冷却后，于反应液中加入100mL乙酸乙酯，用1N的盐酸洗3次，50mL/次；将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用200-300目的硅胶经柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(8∶2∶0.2)混合溶剂洗脱，得Ib3的无色油状物0.71g，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm 0.85-0.91(6H，m)，1.13(6H，s)，1.61-1.68(4H，m)，1.80-1.91(1H，m)，3.78(6H，m)，3.94-3.97(4H，m)，6.36(1H，m)，6.72(2H，d，J＝7.6Hz)，6.93-7.03(3H，m)，7.23(1H，d，J＝16.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例8 3，4′-二甲氧基-5-(3-甲基-3-乙氧羰基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib4)的合成
将0.9g(3.54mmol)II 1溶于20mL干燥的DMF中，加入1.46g(10.6mmol)K2CO3，氮气保护下搅拌加热至55℃，滴加1.26mL(7.1mmol)4-氯-2，2-二甲基丁酸乙酯，加毕，继续55℃加热反应18h，停止加热，待冷却后，反应液中加入100mL乙酸乙酯，用1N的盐酸洗3次，50mL/次。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用200-300目的硅胶柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯(8∶2)混合溶剂洗脱，得Ib4的白色固体，产率0.86g，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm 1.15-1.21(9H，m)，2.13(2H，m)，3.78(6H，m)，4.12-4.21(4H，m)，6.36(1H，m)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，6.93-7.04(3H，m)，7.24(1H，d，J＝16.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例9 3，4′-二甲氧基-5-(2-甲基-2-乙氧羰基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib5)的合成
将II 10.9g(3.54mmol)溶于干燥的20mL的DMF中，加入1.46g(10.6mmol)K2CO3，氮气保护下搅拌加热至55℃，滴加1.48g(7.1mmol)3-溴-2，2-二甲基丙酸乙酯，加毕，继续55℃加热反应18h，停止加热，待冷却后，反应液中加入100mL乙酸乙酯，用1N的盐酸洗3次，50mL/次。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用200-300目的硅胶柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯(8∶2)混合溶剂洗脱，得Ib5的白色固体0.75g，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm 1.13-1.19(9H，m)，3.78(6H，m)，4.13-4.18(4H，m)，6.36(1H，m)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，6.93-7.04(3H，m)，7.24(1H，d，J＝16.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例10 3，4′-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(化合物Ib6)的合成
将II 10.9g(3.54mmol)溶于干燥的20mL DMF中，加入1.46g(10.6mmol)K2CO3，氮气保护下搅拌加热至55℃，滴加1.37g(7.1mmol)3-溴-2-甲基丙酸乙酯，加毕，继续55℃加热反应18h，停止加热，待冷却后，反应液中加入100mL乙酸乙酯，1N的盐酸洗3次，50mL/次，有机层无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用200-300目的硅胶柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯(8∶2)混合溶剂洗脱，得Ib6的白色固体0.62g，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm 1.13-1.19(6H，m)，2.84(1H，m)，3.78(6H，m)，4.15-4.21(4H，m)，6.36(1H，m)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，6.93-7.04(3H，m)，7.24(1H，d，J＝16.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例11 3，4′-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基乙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib7)的合成
将0.9g(3.54mmol)II 1溶于干燥的20mL DMF中，加入1.46g(10.6mmol)K2CO3，氮气保护下搅拌加热至55℃，滴加1.27g(7.1mmol)3-溴丙酸乙酯，加毕，继续55℃加热反应18h，停止加热，待冷却后，反应液中加入100mL乙酸乙酯，1N的盐酸洗3次，50mL/次，有机层无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用200-300目的硅胶柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯(8∶2)混合溶剂洗脱，得Ib7的白色固体0.73g，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm 1.15(3H，t，J＝7.108)，2.57(2H，t，J＝6.70)，3.78(6H，m)，4.17(2H，t，J＝6.70)，4.27(2H，m)，6.36(1H，m)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，6.93-7.04(3H，m)，7.24(1H，d，J＝16.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例12 3，4′-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基-甲氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib8)的合成
将II 11.27g(4.95mmol)溶于干燥的20mL DMF中，加入2.05g(14.8mmol)K2CO3，氮气保护下搅拌加热至55℃，滴加1.18g(7.1mmol)2-溴乙酸乙酯，加毕，继续在55℃加热反应18h，停止加热，待冷却后，于反应液中加入100mL乙酸乙酯，用1N的盐酸洗3次，50mL/次；将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用200-300目的硅胶经柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(8∶2∶0.2)混合溶剂洗脱，得Ib8的无色油状物0.81g，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm 1.15(3H，t，J＝7.11)，3.78(6H，m)，4.27(2H，q)，5.13(2H，s)，6.36(1H，m)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，6.93-7.04(3H，m)，7.24(1H，d，J＝16.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例13 3-羟基-4′-甲氧基-5-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib9)的合成
将白藜芦醇10g(43.8mmol)溶于200mL丙酮中，依次加入15.13g(109.5mmol)K2CO3和3.33mL(65.7mmol)CH3I，氮气保护下加热回流反应10h，停止加热，待冷却后，过滤，用丙酮洗涤滤饼；合并滤液、洗液，浓缩后用200-300目的硅胶经柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(8.5∶1.5∶0.16)混合溶剂洗脱，得到8.9g 3，5-二羟基-4′-甲氧基二苯乙烯(II 2)，1H-NMR(d6-DMSO：δppm 3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，6.23(1H，m)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，6.93-6.98(3H，m)，7.10(1H，d，J＝16.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，9.45(1H，s)。
将II 22g(8.3mmol)溶于干燥的20mL DMF中，加入4.59g(33.2mmol)K2CO3，氮气保护下搅拌加热至55℃，滴加3.66g(16.6mmol)5-氯-2，2-二甲基戊酸异丁酯，加毕，继续在55℃加热反应48h，停止加热，待冷却后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯；用1N的盐酸洗3次，50mL/次；将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用200-300目的硅胶经柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(8.5∶1.5∶0.25)混合溶剂洗脱，得到1.3g的Ib9，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm0.88-0.90(6H，m)，1.15(6H，s)，1.59-1.61(4H，m)，1.82-1.91(1H，m)，3.73-3.77(3H，m)，3.91-3.97(4H，m)，6.20(1H，m)，6.52-6.59(2H，m)，6.91-7.08(4H，m)，7.50-7.53(2H，m)，9.43(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例14 3，4′-二甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib10)的合成
参照实施例2的方法，在LiOH作用下，将Ib3水解，得到Ib10的白色固体，产率78％，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.12(6H，s)，1.60-1.68(4H，m)，3.77(6H，m)，3.95-3.97(2H，m)，6.36(1H，m)，6.72(2H，d，J＝7.6Hz)，6.94-7.03(3H，m)，7.22(1H，d，J＝16.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，12.16(1H，s)。
实施例15 3，4′-二甲氧基-5-(3-甲基-3-羧基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib11)的合成
参照实施例2的方法，在LiOH作用下，将Ib4水解，得到Ib11的白色固体，产率90％，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm 1.15-1.21(6H，m)，2.12(2H，m)，3.78(6H，m)，4.12(2H，m)，6.36(1H，m)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，6.93-7.04(3H，m)，7.24(1H，d，J＝16.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例16 3，4′-二甲氧基-5-(2-甲基-2-羧基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib12)的合成
参照实施例2的方法，在LiOH作用下，将Ib5水解，得到Ib12的白色固体，产率82％，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm 1.13-1.19(6H，m)，3.78(6H，m)，4.15(2H，m)，6.36(1H，m)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，6.93-7.04(3H，m)，7.24(1H，d，J＝16.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例17 3，4′-二甲氧基-5-(2-羧基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib13)的合成
参照实施例2的方法，在LiOH作用下，将Ib6水解，得到Ib13的白色固体，产率79％，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm 1.13-1.19(3H，m)，3.03(1H，m)，3.78(6H，m)，4.11(2H，m)，6.36(1H，m)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，6.93-7.04(3H，m)，7.24(1H，d，J＝16.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例18 3，4′-二甲氧基-5-(2-羧基乙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib14)的合成
参照实施例2的方法，在LiOH作用下，将Ib7水解，得到Ib14的白色固体，产率86％，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm2.73(2H，t，J＝6.68)，3.77(6H，m)，4.17(2H，t，J＝6.68)，6.36(1H，m)，6.72(2H，d，J＝7.6Hz)，6.94-7.03(3H，m)，7.22(1H，d，J＝16.8Hz)，7.53(1H，d，J＝8.8Hz)，12.93(1H，s)。
实施例19 3，4′-二甲氧基-5-(2-羧基-甲氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib15)的合成
参照实施例2的方法，在LiOH作用下，将Ib8水解，得到Ib15的白色固体，产率89％，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm 3.78(6H，m)，5.13(2H，s)，6.36(1H，m)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，6.93-7.04(3H，m)，7.24(1H，d，J＝16.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，12.93(1H，s)。
实施例20 3-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-甲氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Ib16)的合成
参照实施例2的方法，在LiOH作用下，将Ib9水解，得到Ib16的浅黄色固体，产率88％，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.15(6H，s)，1.59-1.61(4H，m)，3.73-3.77(3H，m)，3.91-3.97(2H，m)，6.20(1H，m)，6.52-6.59(2H，m)，6.91-7.08(4H，m)，7.50-7.53(2H，m)，9.43(1H，d，J＝8.8Hz)，12.16(1H，s)。
实施例21 3，5-二(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-4′-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic1)的合成
将II 22g(8.3mmol)溶于干燥的20mL DMF中，加入4.59g K2CO3(33.2mmol)，氮气保护下搅拌加热至55℃，滴加5-氯-2，2-二甲基戊酸异丁酯3.66g(16.6mmol)，加毕，继续在55℃加热反应48h，停止加热，待冷却后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯；用1N的盐酸洗3次，50mL/次；将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用200-300目的硅胶经柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(8.5∶1.5∶0.25)混合溶剂洗脱，得到0.87g的Ic1，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm0.84-0.92(12H，m)，1.11-1.17(12H，m)，1.59-1.68(8H，m)，1.81-1.92(2H，m)，3.77(3H，m)，3.93-3.98(8H，m)，6.34-6.37(1H，m)，6.70-6.74(2H，m)，6.92-7.03(3H，m)，7.18-7.23(1H，m)，7.50-7.54(2H，m)。
实施例22 3，5-二(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic2)的合成
参照实施例2的方法，在LiOH作用下，将Ic1水解，得到Ic2的无色油状物，产率76％，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.12-1.18(12H，m)，1.59-1.68(8H，m)，3.77(3H，m)，3.96(4H，m)，6.35(1H，m)，6.70(2H，m)，6.92-7.02(3H，m)，7.18-7.23(1H，m)，7.50-7.54(2H，m)，12.16(2H，s)。
实施例23 3，4′-二(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Id1)的合成
在250mL干燥的圆底烧瓶中加入10g(43.8mmol)白藜芦醇、36.26g(262.8mmol)K2CO3、100mL干燥的DMF，氮气保护下搅拌加热至55℃，滴加29.08g(131.4mmol)5-氯-2，2-二甲基戊酸异丁酯，加毕，55℃继续加热反应24h，停止加热，待冷却后，反应液中加入100mL乙酸乙酯，用1N的盐酸洗3次，50mL/次。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后以200-300目的硅胶柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(9.5∶0.5∶0.1)得7.3g的Id1，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm 0.86-0.90(12H，m)，1.16(12H，m)，1.64(8H，m)，1.86(2H，m)，3.78-3.80(4H，m)，3.96(4H，m)，6.35(1H，m)，6.71(2H，m)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97-7.02(1H，d，J＝16.8Hz)，7.17-7.21(1H，d，J＝16.4Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，9.35(1H，s)。
实施例24 3，4′-二(3-甲基-3-乙氧羰基丁氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Id2)的合成
在250mL干燥的圆底烧瓶中加入10g(43.8mmol)白藜芦醇、36.26g(262.8mmol)K2CO3、100mL干燥的DMF，氮气保护下搅拌加热至55℃，滴加23.39g(131.4mmol)4-氯-2，2-二甲基丁酸乙酯，加毕，55℃继续加热反应24h，停止加热，待冷却后，反应液中加入100mL乙酸乙酯，1N的盐酸洗3次，50mL/次，将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后以200-300目的硅胶柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(9.5∶0.5∶0.1)得7.1g的Id2，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.16-1.22(18H，m)，2.13(4H，m)，4.12-4.20(4H，m)，4.28(4H，m)，6.34(1H，m)，6.72(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97-7.03(1H，d，J＝16.8Hz)，7.16-7.20(1H，d，J＝16.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，9.36(1H，s)。
实施例25 3，4′-二(2-甲基-2-乙氧羰基丙氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Id3)的合成
在250mL干燥的圆底烧瓶中加入10g(43.8mmol)白藜芦醇、36.26g(262.8mmol)K2CO3、100mL干燥的DMF，氮气保护下搅拌加热至55℃，滴加27.33g(131.4mmol)3-溴-2，2-二甲基丙酸乙酯，加毕，55℃继续加热反应24h，停止加热，待冷却后，反应液中加入100mL乙酸乙酯，用1N的盐酸洗3次，50mL/次，将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后以200-300目的硅胶柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(9.5∶0.5∶0.1)得，得7.6g的Id3，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm 0.86-0.90(12H，m)，1.16(12H，m)，1.64(8H，m)，1.86(2H，m)，3.78-3.80(4H，m)，3.96(4H，m)，6.35(1H，m)，6.71(2H，m)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97-7.02(1H，d，J＝16.8Hz)，7.17-7.21(1H，d，J＝16.4Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，9.35(1H，s)。
实施例26 3，4′-二(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基--(E)-二苯乙烯(Id4)的合成
将3.6g(6.04mmol)Id1溶于50mL干燥的丙酮中，加入2.08g(15.1mmol)K2CO3、0.34mL CH3I(6.64mmol)，氮气保护下加热回流反应24h，停止加热，待冷却后，过滤，丙酮洗涤滤饼，滤液、洗液合并，浓缩后以200-300目的硅胶柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得Id4的无色油状物3.4g，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm 0.86-0.90(12H，m)，1.16(12H，m)，1.64(8H，m)，1.86(2H，m)，3.76(3H，s)，3.78-3.80(4H，m)，3.96(4H，m)，6.35(1H，m)，6.71(2H，m)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97-7.02(1H，d，J＝16.8Hz)，7.17-7.21(1H，d，J＝16.4Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例27 3，4′-二(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id5)的合成
将3.09g(6.04mmol)Id2溶于50mL干燥的丙酮中，加入2.08g(15.1mmol)K2CO3、0.34mL(6.64mmol)CH3I，氮气保护下加热回流反应24h，停止加热，待冷却后，过滤，丙酮洗涤滤饼，滤液、洗液合并，浓缩后以200-300目的硅胶柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得Id5的无色油状物2.8g，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.16-1.22(18H，m)，2.13(4H，m)，3.76(3H，s)，4.12-4.20(4H，m)，4.28(4H，m)，6.34(1H，m)，6.72(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97-7.03(1H，d，J＝16.8Hz)，7.16-7.20(1H，d，J＝16.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例28 3，4′-二(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id6)的合成
将3.6g(6.04mmol)Id3溶于50mL干燥的丙酮中，加入2.08g(15.1mmol)K2CO3、0.34mL CH3I(6.64mmol)，氮气保护下加热回流反应24h，停止加热，待冷却后，过滤，丙酮洗涤滤饼，滤液、洗液合并，浓缩浓缩后以200-300目的硅胶柱色谱分离，用石油醚∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得Id6的无色油状物3.5g，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm0.86-0.90(12H，m)，1.16(12H，m)，1.64(8H，m)，1.86(2H，m)，3.76(3H，s)，3.78-3.80(4H，m)，3.96(4H，m)，6.35(1H，m)，6.71(2H，m)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97-7.02(1H，d，J＝16.8Hz)，7.17-7.21(1H，d，J＝16.4Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例29 3，4′-二(4-甲基-4-羧基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id7)的合成
参照实施例2的方法，在LiOH作用下，将Id4水解，得到Id7的浅黄色固体，产率89％，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.12(12H，s)，1.62-1.64(8H，m)，3.76(3H，s)，3.95-3.98(4H，m)，6.36(1H，m)，6.72(2H，m)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98-7.02(1H，d，J＝16.8Hz)，7.19-7.23(1H，d，J＝16.4Hz)，7.50-7.52(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例30 3，4′-二(3-甲基-3-羧基丁氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id8)的合成
参照实施例2的方法，在LiOH作用下，将Id5水解，得到Id8的浅黄色固体，产率91％，1H-NMR(d6-DMSO)：1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.16-1.23(12H，m)，2.10(4H，m)，3.77(3H，s)，4.10-4.15(4H，m)，6.33(1H，m)，6.72(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97-7.02(1H，d，J＝16.8Hz)，7.16-7.21(1H，d，J＝16.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例31 3，4′-二(2-甲基-2-羧基丙氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id9)的合成
参照实施例2的方法，在LiOH作用下，将Id6水解，得到Id9的浅黄色固体，产率92％，1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.13-1.18(12H，m)，3.76(3H，s)，4.11-4.19(4H，m)，6.32(1H，m)，6.73(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96-7.03(1H，d，J＝16.8Hz)，7.14-7.20(1H，d，J＝16.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例32 3，4′，5-三(乙氧基羰基甲基氧基)-(E)-二苯乙烯(1a)的合成
在1000mL的三颈烧瓶中，加入22.8g的白藜芦醇、600mL的DMF、82.8g的无水碳酸钾，在搅拌下滴加73.5g的氯乙酸乙酯，加毕，慢慢升温至100℃，TLC跟踪反应，至原料点完全消失。约4小时后反应结束，停止加热，待冷却后，加入至600mL水中，用二氯甲烷萃取(200mL x 5)，所得有机相用水洗涤(300mL x 3)，其后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，固体物用200-300目的硅胶经柱色谱分离，得到31.6g白色固体的化合物，收率65％，熔点：83～84.1℃，1H-NMR(CDCl3)：1.08(9H，m)，4.28(6H，m)，4.62(6H，m)，6.40(1H，t)，6.67(2H，d)，6.85(1H，s)，6.89(2H，t)，6.99(1H，d)，7.42(2H，d)，MS(FAB)：486(M+)。
实验例1 降脂活性的评价
昆明种小鼠，25±2g，随机分为溶媒对照组、白藜芦醇组、非诺贝特酸阳性对照组和受试化合物组(Cremophor EL助溶)。各组灌胃给予各药300mg·kg-130min后或腹腔注射给予各药100mg·kg-120min后，尾静脉iv.Triton WR-1339400mg·kg-1，24h(禁食不禁水)后摘眼球取血，按试剂盒方法测定血清中TG(甘油三酯)、TC(总胆固醇)含量，结果见表1。
表1.化合物对Triton WR-1339所致高血脂小鼠TC、TG的影响
与溶媒对照组相比，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。本发明其它实施例化合物的TG和TC值与化合物Ib16的结果基本上相同。
由表1结果可知，目标化合物比白藜芦醇具有更显著的降脂作用。
Claims (10)
1.式I化合物：
或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体，其中
R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、C1-C3烷基、或以下式i取代基：
并且R1、R2和R3中的至少一个为式i取代基；
R 选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、苄基、或苯基，
R4和R5各自独立地选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基，
n 为1-5的整数。
2.权利要求1的化合物，其为以下式Ia化合物：
或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体，其中
R1和R2各自独立地选自氢原子、或C1-C3烷基；
R 选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、苄基、或苯基；
R4和R5各自独立地选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基；
n 为1-5的整数。
3.权利要求1的化合物，其为以下式Ib化合物：
或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体，其中
R2和R3各自独立地选自氢原子、或C1-C3烷基；
R 选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、苄基、或苯基；
R4和R5各自独立地选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基；
n 为1-5的整数。
4.权利要求1的化合物，其为以下式Ic化合物：
或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体，其中
R3选自氢原子、或C1-C3烷基；
R 选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、苄基、或苯基；
R4和R5各自独立地选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基；
n 为1-5的整数。
5.权利要求1的化合物，其为以下式Id化合物：
或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体，其中
R2选自氢原子、或C1-C3烷基；
R 选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、苄基、或苯基；
R4和R5各自独立地选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基；
n 为1-5的整数。
6.权利要求1至5任一项的化合物，其选自：
3，5-二羟基-4′-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia1)；
3，5-二羟基-4′-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia2)；
3，5-二甲氧基-4′-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia3)；
3，5-二甲氧基-4′-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia4)；
3，4’-二羟基-5-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib1)；
3，4’二羟基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib2)；
3，4′-二甲氧基-5-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib3)；
3，4′-二甲氧基-5-(3-甲基-3-乙氧羰基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib4)；
3，4′-二甲氧基-5-(2-甲基-2-乙氧羰基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib5)；
3，4′-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib6)；
3，4′-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基乙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib7)；
3，4′-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基-甲氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib8)；
3-羟基-4′-甲氧基-5-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib9)；
3，4′-二甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib10)；
3，4′-二甲氧基-5-(3-甲基-3-羧基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib11)；
3，4′-二甲氧基-5-(2-甲基-2-羧基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib12)；
3，4′-二甲氧基-5-(2-羧基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib13)；
3，4′-二甲氧基-5-(2-羧基乙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib14)；
3，4′-二甲氧基-5-(2-羧基-甲氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib15)；
3-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-甲氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Ib16)；
3，5-二(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-4′-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic1)；
3，5-二(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic2)；
3，4′-二(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Id1)；
3，4′-二(3-甲基-3-乙氧羰基丁氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Id2)；
3，4′-二(2-甲基-2-乙氧羰基丙氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Id3)；
3，4′-二(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基--(E)-二苯乙烯(Id4)；
3，4′-二(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id5)；
3，4′-二(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id6)；
3，4′-二(4-甲基-4-羧基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id7)；
3，4′-二(3-甲基-3-羧基丁氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id8)；和
3，4′-二(2-甲基-2-羧基丙氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id9)，或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体。
7.制备权利要求1至6任一项所述化合物的方法，其特征在于：
1)其包括以下步骤：
a)在碱(例如无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠)存在下，使白芦藜醇的羟基与以下式ii所示卤代烷基羧酸酯化合物上的卤素进行置换，
得到以下式i取代基取代的白芦藜醇衍生物
b)在金属氢氧化物(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂)存在下，使步骤a)的产物中的R基团水解；或者
c)在碱(例如无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠)存在下，使步骤a)的产物与烷基卤化物(例如烷基碘化物，例如甲基碘)进行烷基化反应；然后再任选的，在金属氢氧化物(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂)存在下，使以上烷基化反应产物中的R基团水解，
或者
2)其包括以下步骤：
a)在碱(例如无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠)存在下，使白芦藜醇上的部分羟基烷基化；
b)在碱(例如无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠)存在下，使步骤a)的产物的羟基与以下式ii所示卤代烷基羧酸酯化合物上的卤素进行置换，
得到以下式i取代基取代的白芦藜醇衍生物
c)在金属氢氧化物(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂)存在下，使步骤b)的产物中的R基团水解，
其中X表示卤素，R、R4、R5、n的定义同权利要求1所述式I化合物的定义。
8.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至6任一项所述化合物以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1至6任一项所述化合物或者权利要求8所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的用途；优选的，其中所述的心脑血管疾病是高血脂症。
10.权利要求1至6任一项所述化合物或者权利要求8所述药物组合物在制备用于抗氧化、清除自由基、降低血液粘稠度、抑制血小板凝结、和舒张血管的药物中的用途。
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