CN101139292A - 4'-氧代羧酸二苯乙烯烷氧基衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有全新结构的二苯乙烯衍生物及其制备方法，特别是4′－氧代羧酸二苯乙烯烷氧基衍生物，还涉及以上的衍生物的制备方法及其在抗肿瘤领域的用途。
Description
技术领域
本发明涉及具有全新结构的二苯乙烯衍生物及其制备方法，特别是4′-氧代羧酸二苯乙烯烷氧基衍生物，还涉及以上的衍生物的制备方法及其在抗肿瘤领域的用途。
背景技术
二苯乙烯的多种衍生物表现出一系列的生理活性，如3，4′，5-三羟基二苯乙烯(白藜芦醇)具有预防心脏病，抑制血小板凝聚，调控脂质和脂蛋白代谢，抗氧化及对癌症的治疗等作用(Philippe de Medina，Robert Casper，Jean-FrancüoisSavouret，et.a1.J. Med.Chem.2005，48，287-291；Marinella Roberti，DanielaPizzirani，Daniele Simoni，et a1.J. Med.Chem.2003，46，3546-3554；A Gosslau，MChen，Ci-T Ho，KY Chen.British Journal of Cancer 2005，92，513-521)。这类化合物通过局部外用或全身给药均表现出对良性、恶性肿瘤的预防和治疗作用。但目前已发现的具有生理活性的二苯乙烯衍生物的缺点是生物效价较低，临床用药剂量大等(中国发明专利CN 1500479A)。因此以这类化合物为先导，寻找与发现新的具有更高生理活性二苯乙烯的衍生物是近年来药物研究与开发的热点之一。基于临床应用的降血脂药氯贝丁酯、非诺贝特、吉非贝齐、环丙贝特等均为酚类物质的羟基上引入氧代酸基团后而得到的化合物，中国发明专利CN1546455A描述了以3，4′，5-三羟基二苯乙烯为起始物，给其酚羟基上引入氧代酸基团之后所得到的白藜芦醇衍生物具有良好的改善心血管功能的作用。发明人则分别以3，4，4′，5-四羟基二苯乙烯和3，4，4′-三羟基二苯乙烯为基本母核，设计并通过化学方法合成了一系列在4′-位分别具有氧代羧酸酯、氧代羧酸、氧代羧酸盐基团的新二苯乙烯烷氧基衍生物。而当对这些新化合物进行抗肿瘤活性研究时，它们表现出对多种肿瘤细胞的生长具有抑制作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一系列4′-氧代羧酸二苯乙烯烷氧基衍生物。
本发明的另一个目的在于提供这些4′-氧代羧酸二苯乙烯烷氧基衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的在于提供以4′-氧代羧酸二苯乙烯烷氧基衍生物作为活性成分的药物组合物。
本发明的还一个目的在于提供这些4′-氧代羧酸二苯乙烯烷氧基衍生物在抗肿瘤领域的用途。
本发明提供具有结构式如下所示的二苯乙烯类新化合物：
其中R1、R2、R3可以相同或不同，为H原子或C1～C10的烷氧基，且R1、R2、R3其中两个不同时为H原子，所述的C1～C10的烷氧基可以为支链、直链或环状的烷氧基。
优选R1、R2、R3相同，为C1～C10的烷氧基，或
R1、R2相同，为C1～C10的烷氧基，R3为H；
更优选R1、R2、R3相同且均为甲氧基，或
R1、R2相同且均为甲氧基，R3为H。
R为结构式如下的基团：
其中R5、R6可以相同或不同，为H原子或C1～C5的烷基；
R4为C1～C6的烷基，也可以为H、碱金属、1/2个碱土金属离子或铵根离子。
最优选如F的化合物：
1.4-(E-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基乙酸乙酯(A)；
2.4-(E-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基乙酸乙酯(B)；
3.4-(E-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基乙酸(C)；
4.4-(E-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基乙酸(D)；
5.4-(E-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基乙酸钠(E)；
6.2-(4-(E-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基)丁酸乙酯(F)；
7.2-[4-(E-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基]异丁酸叔丁酯(G)；
8.2-[4-(E-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基]己酸乙酯(H)；
以上所述的化合物可以通过以下途径获得。
本发明以4′-羟基二苯乙烯的烷氧基衍生物为原料，通过与具有不同化学结构的一系列2-卤代羧酸酯间进行亲核取代反应，得到了在二苯乙烯4′-位具有不同结构的氧代羧酸酯。
其中R1、R2、R3可以相同或不同，为H原子或C1～C10的烷氧基，且R1、R2、R3其中两个不同时为H原子，所述的C1～C10的烷氧基可以为支链、直链或环状的烷氧基。
优选R1、R2、R3相同，为C1～C10的烷氧基，或；
R1、R2相同，为C1～C10的烷氧基，R3为H。
更优选R1、R2、R3相同且均为甲氧基，或；
R1、R2相同且均为甲氧基，R3为H。
其中R5、R6可以相同或不同，为H原子或C1～C5的烷基；R4’为C1～C6的烷基；X为卤素如氯、溴或碘。
该反应通过4′-羟基二苯乙烯烷氧基衍生物与2-卤代羧酸酯在碳酸钾的存在下发生亲核取代反应，生成相应的氧代酸酯烷氧基衍生物；如果需要，将4′-氧代羧酸酯二苯乙烯烷氧基衍生物水解得到4′-氧代羧酸二苯乙烯烷氧基衍生物；如果需要，将4′-氧代羧酸二苯乙烯烷氧基衍生物与碱性化合物反应得到4′-氧代羧酸盐二苯乙烯烷氧基衍生物。
具体的合成方法如下：
在适当大小的三颈烧瓶中加入4′-羟基二苯乙烯烷氧基衍生物，无水碳酸钾，加入溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下加入2-卤代酸酯；缓慢升温到60～120℃进行反应，用TLC跟踪反应，至原料点消失。冷却后加水，混合物用二氯甲烷萃取3～4次；有机相用水洗后以无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂后得粗产物。粗产物经在合适的溶剂中重结晶或经硅胶柱色谱分离得纯产品。利用元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱、碳谱和二维核磁共振谱进行产品的结构鉴定。
由这个反应得到的二苯乙烯类氧代酸酯的烷氧基衍生物经水解后得在4′-位具有不同结构的氧代羧酸。
而将这些氧代羧酸与碱性化合物如NaOH、KOH或NH3·H2O等分别反应制备得到了一系列对应的4′-氧代羧酸盐二苯乙烯烷氧基衍生物。
该反应所得的氧代羧酸盐中M可以是碱金属、1/2个碱土金属离子或铵根离子。
本发明通过对合成得到的新化合物进行抗癌活性研究，发现此类化合物表现出优良的抗肿瘤活性。
本发明的4′-氧代羧酸二苯乙烯烷氧基衍生物可以以治疗有效剂量和生理上可接受的的辅料制备成为药物组合物，该药物具有抗肿瘤活性。所述的组合物可以是口服制剂、注射制剂或局部给药制剂。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例中所用的E-3，4，5-三甲氧基-4′-羟基-1，2-二苯乙烯、E-3，4-二甲氧基-4′-羟基-1，2-二苯乙烯为本发明人分别以3，4，5-三甲氧基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛及对硝基甲苯为原料合成，具体合成方法可参考专利申请CN 1539805A，其它所用试剂均为分析纯。化合物结构确定所用的核磁共振仪为Bruker AM-300超导核磁共振仪，TMS作为内标；红外光谱采用Nicolet 170SX FT-IR红外光谱仪测定；熔点采用WRS-113数字熔点测定仪测定(熔点未进行校正)；元素分析在Vario EL III元素分析仪(德国元素分析系统公司)上进行测定。
实施例1：4-(E-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基乙酸乙酯(A)
100mL的三颈烧瓶中，分别加入0.5g E-3，4-二甲氧基-4′-羟基-1，2-二苯乙烯，12mL的DMF，1.7g的无水碳酸钾，0.42mL氯代乙酸乙酯；缓慢升温到100℃，TLC跟踪反应，至原料点消失，约30分钟后反应结束。待冷却后，加入12mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3次)；所得有机相用水洗(10mL×3次)，其后用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，浓缩。然后在浓缩液中加入30mL乙醇，1.5g活性碳，脱色后，蒸出乙醇，得到浅黄色的固体0.39g，产率为58.2％，m.p.：118～120℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.30(t，3H，-CH3)，3.94(s，3H，-OCH3)，3.89(s，3H，-OCH3)，4.29(q，2H，-CH2)，4.63(s，2H，-CH2-)，6.83～7.04(m，7H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)。
IR vKBr maxcm-1：1733(C＝O)，1602，1515，1454(ArH)，1282(Ar-O)，974(trans-RCH＝CHR)。
实施例2：4-(E-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基乙酸乙酯(B)
在25mL三颈烧瓶中加入0.57g E-3，4，5-三甲氧基-4′-羟基-1，2-二苯乙烯，0.6g无水碳酸钾，12mL DMF，0.5mL氯乙酸乙酯，100℃反应半小时。冷却后加入15mL水，二氯甲烷萃取(10mL×4次)，水洗(15mL×3次)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，在乙醇/水中重结晶，得淡黄色片状固体0.61g，产率82.4％，m.p：98～100℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.31(t，3H，-CH3)，3.87(s，3H，-OCH3)，3.91(s，6H，-OCH3)，4.27(q，2H，-CH2-)，4.64(s，2H，-CH2-)，6.71(s，2H，Ar-H)，6.89(d，J＝16.2Hz，1H，-CH＝CH-)，6.93(d，2H，Ar-H)，6.94(d，J＝16.2Hz，1H，-CH＝CH-)，7.42(d，2H，Ar-H)。
IRvKBr maxcm-1：1759(C＝O)，1216(Ar-O)，1581，1510，1458(ArH)，975(反式烯键)。
元素分析(C21H24O6)实测值(计算值)(％)：C：67.63(67.73)，H：6.32(6.50)，O：26.05(25.78)。
实施例3：4-(E-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基乙酸(C)
取0.60g化合物A，0.4g NaOH，20mL乙醇，15mL H2O，分别加入到100mL的三颈烧瓶中，加热到50℃进行反应，TLC跟踪反应，直到原料点消失，约半小时后反应结束，停止加热。冷却到室温，抽滤，得到白色固体化合物0.48g，产率为87％，m.p.：大于297℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.81(s，3H，-OCH3)，3.75(s，3H，-OCH3)，4.05(s，2H，-CH2-)，6.90～7.10(m，5H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)。
IRvKBr maxcm-1：3428(-OH)，1611(C＝O)，1514，1425(ArH)，1261(Ar-O)，957(trans-RCH＝CHR)。
实施例4：4-(E-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基乙酸(D)
在50mL三颈烧瓶中加入0.39g化合物B，20mL乙醇，15mL水，0.64gNaOH，50℃下反应，TLC跟踪反应至原料点消失，反应约需十分钟。反应毕，将溶剂在旋转蒸发仪上蒸干，加入25mL水溶解，其水溶液分别用15mL二氯甲烷和15mL乙酸乙酯洗涤后，水相用盐酸中和得白色沉淀，过滤，干燥，得0.33g白色固体，产率91.7％，m.p：138～140℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.66(s，3H，-OCH3)，3.82(s，6H，-OCH3)，4.56(s，2H，-CH2-)，6.88(s，2H，Ar-H)，6.90(d，2H，Ar-H)，7.04(d，J＝16.2Hz，1H，-CH＝CH-)，7.14(d，J＝16.2Hz，1H，-CH＝CH-)，7.48(d，2H，Ar-H)。
IRvKBr maxcm-1：3601，3435，(OH)，1761(C＝O)，1588，1511，1462(ArH)，1231(Ar-O)，957(反式烯键)。
实施例5：4-(E-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基乙酸钠(E)
在25mL单口烧瓶中加入0.13g化合物D，0.01g NaOH，加入15mL水，搅拌溶解，过滤，对滤液蒸干溶剂得0.088g白色固体，产率95.7％(以NaOH计)。
实施例6：2-(4-(E-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基)丁酸乙酯(F)
在100mL三颈烧瓶中加入1.72g E-3，4，5-三甲氧基-4′-羟基-1，2-二苯乙烯，1.65g无水碳酸钾，42mL DMF，1.8mL 2-溴代丁酸乙酯，0.42g四丁基碘化胺，100℃反应24小时。冷却后加入15mL水，二氯甲烷萃取(10mL×4次)，水洗(15mL×3次)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离，得1.95g黄色油状物，产率81.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.09(t，3H，-CH3)，1.26(t，3H，-CH3)，2.00(m，2H，-CH2-)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.91(s，6H，-OCH3)，4.22(q，2H，-CH2-)，4.57(t，1H，-CH-)，6.71(s，2H，Ar-H)，6.89(d，2H，Ar-H)，6.92(d，J＝16.2Hz，1H，-CH＝CH-)，6.93(d，J＝16.2Hz，1H，-CH＝CH-)，7.41(d，2H，Ar-H)。
实施例7：2-[4-(E-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基]异丁酸叔丁酯(G)
在50mL三颈烧瓶中加入1.14g E-3，4，5-三甲氧基-4′-羟基-1，2-二苯乙烯，1.11g无水碳酸钾，28mL DMF，1.5mL 2-溴代异丁酸叔丁酯，0.18g四丁基碘化胺，100℃反应24小时。冷却后加入15mL水，二氯甲烷萃取(10mL×4次)，萃取液水洗(15mL×3次)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得0.96g黄色油状物，产率56.1％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.16(s，6H，-CH3)，1.45(s，9H，-CH3)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.91(s，6H，-OCH3)，6.71(s，2H，Ar-H)，6.86(d，2H，Ar-H)，6.92(dd，2H，-CH＝CH-)，7.37(d，2H，Ar-H)。
元素分析(C25H32O6)实测值(计算值)(％)：C：71.18(70.09)，H：7.51(7.48)，O：21.31(22.43)。
实施例8：2-[4-(E-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基]己酸乙酯(H)合成
在100mL的三颈烧瓶中，分别加入0.5gE-3，4-二甲氧基-4′-羟基-1，2-二苯乙烯，12mL的DMF，1.7g的无水碳酸钾，0.42mL 2-溴代丁酸乙酯；缓慢升温到100℃进行反应，TLC跟踪，至原料点消失，约30分钟后反应结束。待冷却后，将反应液加入至12mL水中，用二氯甲烷萃取(10mL×3次)，所得有机相用水洗(10mL×3次)，其后用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，浓缩。浓缩液用硅胶柱色谱分离，得到淡黄色油状化合物0.64g，产率82％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.92(t，3H，-CH3)，1.22(t，3H，-CH3)，1.38(m，2H，-CH2-)，1.45(m，2H，-CH2-)，1.95(m，2H，-CH2-)，3.83(s，3H，-OCH3)，3.88(s，3H，-OCH3)，4.20(q，2H，-CH2-)，4.59(t，1H，-CH-)，6.78～7.01(m，7H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)。
13CNMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)：171.7(s，C＝O)，157.5(s)，149.2(s)，148.8(s)，131.2(s)，130.8(s)，127.1(d)，126.9(d，-CH＝CH-)，126.2(d，-CH＝CH-)，120.1(d)，115.8(d)，111.9(d)，109.0(d)，76.7(d，-CH-)，61.4(t，-OCH2-)，55.9(q，-OCH3)，55.8(q，-OCH3)，32.5(t，-CH2-)，27.3(t，-CH2-)，22.3(t，-CH2-)，14.1(q，-CH3)，13.8(q，-CH3)。
实施例9：抗癌活性试验
1.受试化合物A～H
2.细胞株
人早幼粒细胞白血病细胞HL-60
人宫颈癌细胞Hela
人肝癌细胞Hep G2
人肺癌细胞A549
人低分化胃腺癌细胞BGC-823
3.方法
3.1取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数2～4×104个/mL，制成细胞悬液。
3.2取细胞悬液接种于96孔板上，180μl/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。
3.3换液，加入受试药物，20μL/孔，培养48小时。
3.4将MTT加入96孔板中，20μL/孔。培养箱中反应4小时。
3.5吸去上清液，加入DMSO，150μL/孔，平板摇床上振摇5分钟。
3.6用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值(OD值)，并计算细胞抑制率。以相应溶媒作阴性对照，以长春瑞宾(Vinorelbine，VBI)或紫杉醇(taxol，TAX)为阳性对照。
3.7抗肿瘤活性判断标准(NCI)，具体见表1
表1.抗肿瘤活性判断标准(NCI)
| 化合物μg/ml | 细胞抑制率％ | 活性 |
| 110100 | ≥50≥50≥50 | 强效*** |
| 110100 | ＜50≥50≥50 | 中效** |
| 110100 | ＜50＜50≥50 | 弱效* |
4.实验结果
实验结果(见表2)表明受试化合物A～H对所用肿瘤细胞的增殖均有抑制活性。4′-氧代羧酸酯、4′-氧代羧酸、4′-氧代羧酸盐的二苯乙烯烷氧基衍生物是一类新的二苯乙烯类抗肿瘤化合物。
表2.受试物对肿瘤细胞增殖的影响(n＝3，重复1次)
| 化合物 | 终浓度μg/mL | HL-60 | Hela | Hep G2 | BGC-823 | A549 | |||||
| 抑制率 | 活性 | 抑制率 | 活性 | 抑制率 | 活性 | 抑制率 | 活性 | 抑制率 | 活性 | ||
| A | 110100 | -1.1819.8933.41 | 20.9330.4635.31 | 24.8251.0684.01 | ** | 17.2134.8269.05 | * | 23.777.9242.40 | |||
| B | 110100 | 1.5654.1190.91 | ** | 21.2937.4774.48 | * | 7.2353.2993.92 | ** | 4.061.5581.82 | * | 35.5124.8879.12 | * |
| C | 110100 | 16.1634.9929.38 | 1.82-1.52-7.90 | 3.492.8156.11 | * | 8.7629.8855.57 | * | -13.55-1.3456.87 | * | ||
| D | 110100 | 14.6912.5180.29 | * | 47.5334.5974.84 | * | 22.1050.1098.08 | ** | 18.7641.3973.11 | * | 26.5625.4482.85 | * |
| E | 110100 | 14.3551.1272.06 | ** | 17.3425.9770.17 | * | 20.5110.4378.09 | * | 0.393.0945.65 | 21.7123.9548.00 | ||
| F | 110100 | 29.0251.9497.70 | ** | 26.1424.0141.95 | 6.3712.3927.08 | 10.7621.1283.67 | * | 4.3960.8883.02 | ** | ||
| G | 110100 | 26.0850.3694.11 | ** | 1.5428.4981.85 | * | 9.331.6873.58 | * | 29.8827.8963.75 | * | 24.6256.63101.34 | ** |
| H | 110100 | -1.709.7052.12 | * | 6.864.466.16 | 16.9553.7790.45 | ** | 7.4351.7677.01 | ** | -2.15-1.995.80 | ||
| VBI | 110100 | 91.1783.11100.33 | *** | 73.5077.6292.65 | *** | 71.0290.0897.98 | *** | 61.6879.8399.17 | *** | 58.2769.9798.65 | *** |
| TAX | 110100 | 84.9989.4473.99 | *** | 86.2591.7593.12 | *** | 95.7297.3596.92 | *** | 76.1084.4684.46 | *** | 87.7987.0281.68 | *** |
Claims (9)
1.结构式如下的化合物：
其中R1、R2、R3可以相同或不同，为H原子或C1～C10的烷氧基，且R1、R2、R3其中两个不同时为H原子，所述的C1～C10的烷氧基可以为支链、直链或环状的烷氧基；
R为结构式如下的基团：
其中R5、R6可以相同或不同，为H原子或C1～C5的烷基；R4为C1～C6的烷基，也可以为H、碱金属、1/2个碱土金属离子或铵根离子。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3相同，为C1～C10的烷氧基，或R1、R2相同，为C1～C10的烷氧基，R3为H。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3相同且均为甲氧基，或R1、R2相同且均为甲氧基，R3为H。
4.权利要求1所述的化合物，具体为：
a.4-(E-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基乙酸乙酯(A)；
b.4-(E-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基乙酸乙酯(B)；
c.4-(E-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基乙酸(C)；
d.4-(E-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基乙酸(D)；
e.4-(E-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基乙酸钠(E)；
f.2-(4-(E-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基)丁酸乙酯(F)；
g.2-[4-(E-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基]异丁酸叔丁酯(G)；
h.2-[4-(E-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基]己酸乙酯(H)；
5.权利要求1-4所述的化合物的制备方法，包括：
a.将结构式如下的4′-羟基二苯乙烯的烷氧基衍生物
与2-卤代羧酸酯反应，得到4′-氧代羧酸酯二苯乙烯烷氧基衍生物；
b.如果需要，将4′-氧代羧酸酯二苯乙烯烷氧基衍生物水解得到4′-氧代羧酸二苯乙烯烷氧基衍生物；
c.如果需要，将4′-氧代羧酸二苯乙烯烷氧基衍生物与碱性化合物反应得到4′-氧代羧酸盐二苯乙烯烷氧基衍生物；
其中R1、R2、R3可以相同或不同，为H原子或C1～C10的烷氧基，且R1、R2、R3其中两个不同时为H原子，所述的C1～C10的烷氧基可以为支链、直链或环状的烷氧基。
6.权利要求5所述的制备方法，其中R1、R2、R3相同，为C1～C10的烷氧基，或R1、R2相同，为C1～C10的烷氧基，R3为H。
7.权利要求6所述的制备方法，其中R1、R2、R3相同且均为甲氧基，或R1、R2相同且均为甲氧基，R3为H。
8.一种药物组合物，其中含有权利要求1-4所述的化合物。
9.权利要求1-4所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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