CN105418412A - 降糖活性化合物及其医药用途 - Google Patents
降糖活性化合物及其医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105418412A CN105418412A CN201410473089.3A CN201410473089A CN105418412A CN 105418412 A CN105418412 A CN 105418412A CN 201410473089 A CN201410473089 A CN 201410473089A CN 105418412 A CN105418412 A CN 105418412A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- toluylene
- carboxyl
- compound
- methoxyl group
- pentyloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 [*+]c1cc(C=Cc2ccc(CCCCCCC(C=C)=C=C)cc2)cc(O)c1 Chemical compound [*+]c1cc(C=Cc2ccc(CCCCCCC(C=C)=C=C)cc2)cc(O)c1 0.000 description 2
Abstract
本发明涉及式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中各取代基的定义如说明书所述。该化合物具有GPR40激动活性，能够降低餐后血糖水平，可用于制备糖尿病治疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及具有GPR40受体激动剂活性的降糖化合物及其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备糖尿病治疗药物的用途。
背景技术
糖尿病是威胁人类生命健康的重大疾病。2型糖尿病治疗药物主要有：胰岛素及其类似物、磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、葡萄糖苷酶抑制剂等。但是该类药物长期使用能够导致体重增加、低血糖等副反应，而且其对糖尿病的发生、发展过程没有作用。临床急需作用机制新颖的2型糖尿病治疗药物以减缓或逆转β细胞功能减弱、避免体重增加和低血糖的副作用。
游离脂肪酸受体(Freefattyacidreceptors1，FFR1)是一种G蛋白偶联受体，又称为G蛋白偶联受体40(GPR40)。GPR40激动剂能够葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素的释放，因此在治疗2型糖尿病的同时，不会产生低血糖的副作用。
中国发明专利CN102040516A公开了具有降脂活性的下式所示的化合物：
其中，R1、R2、R3为氢原子、C1-C3烷基、或以下式所示的取代基：
其中，R为氢原子或烷基。
中国发明专利CN102040517A公开了具有降脂活性的下式所示的化合物:
其中，R1、R2、R3为氢原子、C1-C3烷基、或以下式所示的取代基：
其中R为氢原子或C1-C5烷基；R4和R5为氢原子或甲基，n为1-3的整数。
中国发明专利CN101199504A公开了下式所示的菧氧代酸酯在制备降脂药物中的用途：
其中，R1为H、CH2COOR4、C(CH3)2COOR4，R2为R1或葡萄糖基，R3为H、CH2COOR4、C(CH3)2COOR4,，其中R4为C1-C6的直链或支链烷基。
中国发明专利CN1546455A公开了下式所示的改善或治疗血栓疾病的白藜芦醇的氧代酸类衍生物：
其中，A、B、C为糖基、氢或如下结构的基团：
其中，R为氢、金属离子、铵根离子、取代或未取代饱和脂肪烃基。
中国发明专利CN101139267A公开了下式所示的治疗神经退行性疾病的白藜芦醇衍生物、类似物：
其中，R1和R2为H、甲基、乙基或丙基、CH2COOH、CH2COOR，Ar为各种取代的苯基、芳杂基。
中国发明专利CN101139292A公开了下式所示的抗肿瘤活性的化合物：
其中，R1、R2、R3为H原子或C1-C10的烷氧基，R为如下的基团：
上述公开的化合物均为白藜芦醇衍生物或类似物，本发明的完成人在研究上述白藜芦醇衍生物或类似物时，意外地发现了一类新的白藜芦醇衍生物，具有GPR40激动活性，能够降低餐后血糖水平。
发明内容
本发明提供式Ⅰ所示的化合物：
式Ⅰ中，R1、R2、R3各自独立地为氢原子、C1-C3的烷基，或式L-1或L-2所示的取代基：
式L-1中，R为氢原子、C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基，m为3-15的整数(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14)；式L-2中，R为氢原子、C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基，R4、R5各自独立地为H、C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基，R4、R5相同或不同，但是R4、R5不能同时为H，n为1-5的整数(例如2、3、4)，
式Ⅰ中R1、R2和R3相同或不同；R1、R2和R3中至少有1个为式L-1所示的取代基。
进一步地，本发明提供下式Ⅰa所示的化合物：
式Ⅰa中，R1、R2各自独立地为氢原子或C1-C3的烷基，R1、R2相同或不同；R为氢原子、C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基；m为3-15的整数(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14)。
进一步地，本发明还提供下式Ⅰb所示的化合物：
结构式Ⅰb中，R2、R3各自独立地为氢原子或C1-C3的烷基，R2、R3相同或不同；R为氢原子、C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基；m为3-15的整数(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14)。
进一步地，本发明提供下式Ⅰc所示的化合物：
结构式Ⅰc中，R2为氢原子或C1-C3的烷基；R为氢原子、C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基；m为3-15的整数(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14)。
进一步地，本发明提供下式Ⅰd所示的化合物：
结构式Ⅰd中，R2为氢原子或C1-C3的烷基；R为氢原子、C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基；m为3-15的整数(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14)；R4、R5各自独立地为H、C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基，R4、R5相同或不同，但是R4、R5不能同时为H，n为1-5的整数(例如2、3、4)。
进一步地，本发明提供下式Ⅰe所示的化合物：
结构式Ⅰe中，R2为氢原子或C1-C3的烷基；R为氢原子、C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基；m为3-15的整数(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14)；R4、R5各自独立地为H、C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基，R4、R5相同或不同，但是R4、R5不能同时为H，n为1-5的整数(例如2、3、4)。
本发明还提供式Ⅰ所示的化合物的药学上可接受的盐。
发明中使用的术语“烷基”或“饱和脂肪烃基”是指饱和的直链或支链一价烃基，优选具有1－5，1－4或1－3个碳原子。“烷基”或“饱和脂肪烃基”的典型实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基等。
本发明中所述的C1-C3的烷基或C1-C5的“饱和脂肪烃基”任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基。
进一步地，本发明提供的式I所示的化合物选自：
3,4’-二甲氧基-5-(3-羧基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-1)；
3,4’-二甲氧基-5-(4-羧基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-2)；
3,4’-二甲氧基-5-(5-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-3)；
3,4’-二甲氧基-5-(6-羧基己氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-4)；
3,4’-二甲氧基-5-(7-羧基庚氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-5)；
3,4’-二甲氧基-5-(8-羧基辛氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-6)；
3,4’-二甲氧基-5-(9-羧基壬氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-7)；
3,5-二甲氧基-4′-(3-羧基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-1)；
3,5-二甲氧基-4′-(4-羧基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-2)；
3,5-二甲氧基-4′-(5-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-3)；
3,5-二甲氧基-4′-(6-羧基己氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-4)；
3,5-二甲氧基-4′-(7-羧基庚氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-5)；
3,5-二甲氧基-4′-(8-羧基辛氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-6)；
3,5-二甲氧基-4′-(9-羧基壬氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-7)；
3,4′-二(3-羧基丙氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-1)；
3,4′-二(4-羧基丁氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-2)；
3,4′-二(5-羧基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-3)；
3,4′-二(6-羧基己氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-4)；
3,4′-二(7-羧基庚氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-5)；
3,4′-二(8-羧基辛氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-6)；
3,4′-二(9-羧基壬氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-7)；
3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(3-羧基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-1)；
3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(4-羧基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-2)；
3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(5-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-3)；
3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(6-羧基己氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-4)；
3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(7-羧基庚氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-5)；
3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(8-羧基辛氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-6)；
3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(9-羧基壬氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-7)；
3-甲氧基-5-(4-羧基丁氧基)-4′-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ie-1)；
3-甲氧基-5-(5-羧基戊氧基)-4′-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ie-2)；
3-甲氧基-5-(7-羧基庚氧基)-4′-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ie-3)，
或其药学上可接受的盐。
本发明的完成人意外发现，式Ⅰ所示的化合物具有GPR40激动活性，能够降低餐后血糖水平。因此，本发明还提供式Ⅰ所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备糖尿病治疗药物中的应用。
所述的糖尿病包括1型糖尿病或2型糖尿病，优选为2型糖尿病。
本发明最后还提供式Ⅰ所示的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明中，式Ia、Ic和Id所示的化合物可以按照如下合成路线制备：
结构式Ib所示的目标化合物可以按照如下合成路线制备：
结构式Ie所示的目标化合物可以按照如下合成路线制备：
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
实施例13,4’-二甲氧基-5-(3-羧基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-1)
将白藜芦醇10.16g(44.51mmol)溶于100ml无水丙酮(acetone)，加入18.75g(135.66mmol)碳酸钾，搅拌均匀。将6ml(97.31mmol)碘甲烷溶于50ml无水丙酮，混合均匀后，室温下向反应体系中缓慢滴加。滴加完毕，室温搅拌。TLC监测反应，反应结束后，抽滤除去碳酸钾，滤饼用无水丙酮淋洗，收集滤液，减压蒸除溶剂，得棕色油状物，将棕色油状物用200-300目硅胶进行柱层析分离，以石油醚︰乙酸乙酯(体积比4︰1)洗脱，得到3,4’-二甲氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯(i-1)的黄色固体5.48g，产率：48.0％。
将1.0g(3.90mmol)化合物i-1用20mL无水DMF(N,N-二甲基甲酰胺)完全溶解后，加入1.35g(9.77mmol)碳酸钾和1.14g(5.84mmol)4-溴丁酸乙酯，搅拌均匀，将体系置于80℃油浴中加热反应。反应结束后，将体系冷却至室温，抽滤除去碳酸钾，滤饼用乙酸乙酯淋洗，收集滤液，向滤液中加入30mL乙酸乙酯，混合均匀后，用2mol/LHCl洗涤2次，每次50mL，收集有机相，无水硫酸钠干燥。干燥结束后，过滤除去硫酸钠，减压蒸除溶剂，得到黄色油状物。将黄色油状物溶于30mL甲醇，再向其中加入30mL蒸馏水和1.00g(23.83mmol)LiOH·H2O，析出大量白色固体，搅拌均匀后，将体系置于90℃油浴中，回流过夜。反应结束后，将体系冷却至室温，用盐酸调节体系pH＝3，有大量白色固体析出。用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。干燥结束后，减压蒸除溶剂，得到黄色油状物，用200-300目硅胶对其进行柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比2︰1)洗脱，得到化合物Ib-1的白色固体1.11g，产率：83.1％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.96(m,2H)，2.42(t,2H)，3.79(d,6H)，4.02(t,2H)，6.40(t,1H)，6.75(d,2H)，6.97(d,2H)，7.03(d,1H)，7.23(d,1H)，7.55(d,2H)，12.14(s,1H)。
实施例23,4’-二甲氧基-5-(4-羧基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-2)
参照实施例1，用5-溴戊酸乙酯代替4-溴丁酸乙酯，与化合物i-1反应，将反应产物用氢氧化锂水解，水解产物经硅胶柱层析分离，得到Ib-2的白色固体1.26g，产率：90.7％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.72(m,4H)，2.32(t,2H)，3.79(d,6H)，4.01(t,2H)，6.39(t,1H)，6.75(d,2H)，6.97(d,2H)，7.03(d,1H)，7.23(d,1H)，7.55(d,2H)，12.08(s,1H)。
实施例33,4’-二甲氧基-5-(5-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-3)
参照实施例1，用6-溴己酸乙酯代替4-溴丁酸乙酯，与化合物i-1反应，将反应产物用氢氧化锂水解，水解产物经硅胶柱层析分离，得到Ib-3的白色固体1.24g，产率：85.8％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.44(m,2H)，1.58(m,2H)，1.72(m,2H)，2.25(t,2H)，3.78(d,6H)，3.98(t,2H)，6.38(d,1H)，6.73(d,2H)，6.95(d,2H)，7.01(d,1H)，7.22(d,1H)，7.54(d,2H)，12.03(s,1H)。
实施例43,4’-二甲氧基-5-(6-羧基己氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-4)
参照实施例1，用7-溴庚酸乙酯代替4-溴丁酸乙酯，与化合物i-1反应，将反应产物用氢氧化锂水解，水解产物经硅胶柱层析分离，得到Ib-4的白色固体1.31g，产率：87.4％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.38(m,4H)，1.53(m,2H)，1.71(m,2H)，2.22(t,2H)，3.77(d,6H)，3.97(t,2H)，6.37(t,1H)，6.73(d,2H)，6.95(d,2H)，7.01(d,1H)，7.21(d,1H)，7.53(d,2H)，12.02(s,1H)。
实施例53,4’-二甲氧基-5-(7-羧基庚氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-5)
参照实施例1，用8-溴辛酸乙酯代替4-溴丁酸乙酯，与化合物i-1反应，将反应产物用氢氧化锂水解，水解产物经硅胶柱层析分离，得到Ib-5的白色固体1.42g，产率：92.8％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.32(m,4H)，1.42(m,2H)，1.51(m,2H)，1.71(m,2H)，2.21(t,2H)，3.77(d,6H)，3.97(t,2H)，6.37(t,1H)，6.73(d,2H)，6.95(d,J＝8.68Hz,2H)，7.01(d,1H)，7.21(d,1H)，7.53(d,2H)，12.00(s,1H)。
实施例63,4’-二甲氧基-5-(8-羧基辛氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-6)
参照实施例1，用9-溴壬酸乙酯代替4-溴丁酸乙酯，与化合物i-1反应，将反应产物用氢氧化锂水解，水解产物经硅胶柱层析分离，得到Ib-6的白色固体1.44g，产率：89.5％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.29(m,6H)，1.44(m,2H)，1.52(m,2H)，1.77(m,2H)，2.30(t,2H)，3.84(d,6H)，4.06(t,2H)，6.35(d,1H)，6.73(d,2H)，6.95(d,2H)，7.12(d,1H)，7.20(d,1H)，7.46(d,2H)，12.58(s,1H)
实施例73,4’-二甲氧基-5-(9-羧基壬氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-7)
参照实施例1，用10-溴癸酸乙酯代替4-溴丁酸乙酯，与化合物i-1反应，将反应产物用氢氧化锂水解，水解产物经硅胶柱层析分离，得到Ib-7的白色固体1.46g，产率：87.7％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.29(m,8H)，1.45(m,2H)，1.54(m,2H)，1.77(m,2H)，2.30(t,2H)，3.84(d,6H)，4.07(t,2H)，6.38(d,1H)，6.73(d,2H)，6.95(d,2H)，7.01(d,1H)，7.22(d,1H)，7.52(d,2H)，12.01(s,1H)。
实施例83,5-二甲氧基-4′-(3-羧基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-1)
将白藜芦醇5.00g(21.91mmol)溶于30ml无水DMF，加入9.0g(65.12mmol)碳酸钾，搅拌均匀。将6.40g(32.81mmol)4-溴丁酸乙酯溶于20mL无水DMF，混合均匀后，75℃油浴下向反应体系中缓慢滴加。滴加完毕，继续加热搅拌。TLC监测反应，反应结束后，将体系冷却至室温，抽滤除去碳酸钾，乙酸乙酯淋洗滤饼，收集滤液，向滤液中加入50mL乙酸乙酯，混合均匀后，用2mol/LHCl洗涤2次，每次100mL，收集有机相，反萃水相，将有机相合并，无水硫酸钠干燥。干燥结束后，减压蒸除溶剂，得棕色油状物，用硅胶柱层析分离，用石油醚：乙酸乙酯(4：1)洗脱，分别得到3,5-二羟基-4′-(3-乙氧羰基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(i-2)的黄色固体2.33g和3,4′-二(3-乙氧羰基丙氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(ii-2)的黄色固体3.97g。
将0.50g(1.46mmol)化合物i-2完全溶于50mL无水丙酮，之后向反应体系中加入0.60g(4.34mmol)碳酸钾和1.00mL碘甲烷，搅拌均匀后，将体系置于60℃油浴中回流搅拌6小时。反应结束后，抽滤除去碳酸钾，滤饼用丙酮淋洗，收集滤液，减压蒸除溶剂，得到化合物i-2的甲基化产物；将化合物i-2的甲基化物用30mL甲醇溶解，之后再向体系中加入30mL蒸馏水和0.5gLiOH·H2O，搅拌均匀后，将体系置于90℃油浴中加热回流反应4小时。反应结束后，将体系冷却至室温，用盐酸调节体系pH＝3，有大量白色固体析出，用乙酸乙酯萃取3次，每次30mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥。干燥结束后，减压蒸除溶剂，得黄色油状物，用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Ia-1的白色固体0.45g，产率：90.0％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.94(m,2H)，2.39(t,2H)，3.78(s,6H)，4.00(t,2H)，6.38(t,1H)，6.74(d,2H)，6.94(d,2H)，7.02(d,1H)，7.21(d,1H)，7.52(d,2H)，12.17(s,1H)。
实施例93,5-二甲氧基-4′-(4-羧基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-2)
参照实施例8，用5-溴戊酸乙酯代替4-溴丁酸乙酯，与白藜芦醇反应，反应产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比4︰1)洗脱，分别得到3,5-二羟基-4′-(4-乙氧羰基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(i-3)的黄色固体2.51g和3,4′-二(4-乙氧羰基丁氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(ii-3)的黄色固体4.10g。
用化合物i-3代替化合物i-2，与碘甲烷反应，得到化合物i-3的甲基化产物；将化合物i-3的甲基化物用氢氧化锂水解，将水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Ia-2的白色固体0.41g，产率：82.2％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.68(m,4H)，2.29(t,2H)，3.76(s,6H)，3.98(t,2H)，6.38(t,1H)，6.73(d,2H)，6.93(d,2H)，7.01(d,1H)，7.20(d,1H)，7.51(d,2H)，12.06(s,1H)。
实施例103,5-二甲氧基-4′-(5-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-3)
参照实施例8，用6-溴己酸乙酯代替4-溴丁酸乙酯，与白藜芦醇反应，反应产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比4︰1)洗脱，分别得到3,5-二羟基-4′-(5-乙氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(i-4)的黄色固体1.75g和3,4′-二(5-乙氧羰基戊氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(ii-4)的黄色固体4.30g。
用化合物i-4代替化合物i-2，与碘甲烷反应，得到化合物i-4的甲基化产物；将化合物i-4的甲基化物用氢氧化锂水解，将水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Ia-3的白色固体0.43g，产率：86.0％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.42(m,2H)，1.56(m,2H)，1.72(m,2H)，2.24(t,2H)，3.77(s,6H)，3.97(t,2H)，6.38(t,1H)，6.74(d,2H)，6.93(d,2H)，7.02(d,1H)，7.21(d,1H)，7.51(d,2H)，12.02(s,1H)。
实施例113,5-二甲氧基-4′-(6-羧基己氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-4)
参照实施例8，用7-溴庚酸乙酯代替4-溴丁酸乙酯，与白藜芦醇反应，反应产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比4︰1)洗脱，分别得到3,5-二羟基-4′-(6-乙氧羰基己氧基)-(E)-二苯乙烯(i-5)的黄色固体2.93g和3,4′-二(6-乙氧羰基己氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(ii-5)的黄色固体4.33g。
用化合物i-5代替化合物i-2，与碘甲烷反应，得到化合物i-5的甲基化产物；将化合物i-5的甲基化物用氢氧化锂水解，将水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Ia-4的白色固体0.41g，产率：82.0％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.37(m,4H)，1.52(m,2H)，1.71(m,2H)，2.21(t,2H)，3.77(s,6H)，3.97(t,2H)，6.38(t,1H)，6.74(d,2H)，6.93(d,2H)，7.02(d,1H)，7.21(d,1H)，7.51(d,2H)，12.0029(s,1H)。
实施例123,5-二甲氧基-4′-(7-羧基庚氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-5)
参照实施例8，用8-溴辛酸乙酯代替4-溴丁酸乙酯，与白藜芦醇反应，反应产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比4︰1)洗脱，分别得到3,5-二羟基-4′-(7-乙氧羰基庚氧基)-(E)-二苯乙烯(i-6)的黄色固体2.73g和3,4′-二(7-乙氧羰基庚氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(ii-6)的黄色固体4.32g。
用化合物i-6代替化合物i-2，与碘甲烷反应，得到化合物i-6的甲基化产物；将化合物i-6的甲基化物用氢氧化锂水解，将水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Ia-5的白色固体0.89g，产率：89.0％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.31(m,4H)，1.41(m,2H)，1.50(m,2H)，1.71(m,2H)，2.20(t,2H)，3.77(s,6H)，3.97(t,2H)，6.38(t,1H)，6.74(d,2H)，6.93(d,2H)，7.01(d,1H)，7.21(d,1H)，7.51(d,2H)，11.99(s,1H)。
实施例133,5-二甲氧基-4′-(8-羧基辛氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-6)
参照实施例8，用9-溴壬酸乙酯代替4-溴丁酸乙酯，与白藜芦醇反应，反应产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比4︰1)洗脱，分别得到3,5-二羟基-4′-(8-乙氧羰基辛氧基)-(E)-二苯乙烯(i-7)的黄色固体3.19g和3,4′-二(8-乙氧羰基辛氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(ii-7)的黄色固体4.99g。
用化合物i-7代替化合物i-2，与碘甲烷反应，得到化合物i-7的甲基化产物；将化合物i-7的甲基化物用氢氧化锂水解，将水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Ia-6的白色固体0.82g，产率：82.0％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.29(m,6H)，1.43(m,2H)，1.53(m,2H)，1.76(m,2H)，2.30(t,2H)，3.83(s,6H)，4.066(t,2H)，6.23(t,1H)，6.85(d,2H)，6.94(d,2H)，7.01(d,1H)，7.20(d,1H)，7.75(d,2H)，11.99(s,1H)。
实施例143,5-二甲氧基-4′-(9-羧基壬氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-7)
参照实施例8，用10-溴癸酸乙酯代替4-溴丁酸乙酯，与白藜芦醇反应，反应产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比4︰1)洗脱，分别得到3,5-二羟基-4′-(9-乙氧羰基辛氧基)-(E)-二苯乙烯(i-8)的黄色固体3.24g和3,4′-二(9-乙氧羰基辛氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(ii-8)的黄色固体5.28g。
用化合物i-8代替化合物i-2，与碘甲烷反应，得到化合物i-8的甲基化产物；将化合物i-8的甲基化物用氢氧化锂水解，将水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Ia-7的白色固体0.91g，产率：91.2％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.27(m,8H)，1.44(m,2H)，1.53(m,2H)，1.76(m,2H)，2.30(t,2H)，3.84(s,6H)，4.05(t,2H)，6.23(t,1H)，6.84(d,2H)，6.94(d,2H)，7.01(d,1H)，7.20(d,1H)，7.75(d,2H)，11.95(s,1H)。
实施例153,4′-二(3-羧基丙氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-1)
将1.00g(2.19mmol)化合物ii-2完全溶于50mL无水丙酮，之后向反应体系中加入0.91g(6.58mmol)碳酸钾和1.00mL碘甲烷，搅拌均匀后，将体系置于60℃油浴中回流搅拌4小时。反应结束后，抽滤除去碳酸钾，滤饼用丙酮淋洗，收集滤液，减压蒸除溶剂，得化合物ii-2的甲基化产物；将化合物ii-2的甲基化物用30mL甲醇溶解，之后再向体系中加入30mL蒸馏水和0.5gLiOH·H2O，搅拌均匀后，将体系置于90℃油浴中加热回流反应4小时。反应结束后，将体系冷却至室温，用盐酸调节体系pH＝3，有大量白色固体析出，用乙酸乙酯萃取3次，每次30mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥。干燥结束后，减压蒸除溶剂，得黄色油状物，将黄色油状物用柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Ic-1的白色固体0.85g，产率：93.7％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.94(m,4H)，2.34(t,4H)，3.77(d,3H)，4.00(t,4H)，6.38(t,1H)，6.74(d,2H)，6.94(d,2H)，7.01(d,1H)，7.21(d,1H)，7.52(d,2H)，12.18(s,2H)。
实施例163,4′-二(4-羧基丁氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-2)
参照实施例15，用化合物ii-3代替化合物ii-2，与碘甲烷反应，得到化合物ii-3的甲基化产物；将化合物ii-3的甲基化物用氢氧化锂水解，将水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Ic-2的白色固体0.74g,产率：81.2％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.70(m,8H)，2.30(m,4H)，3.77(d,3H)，3.99(t,4H)，6.38(t,1H)，6.73(d,2H)，6.94(d,2H)，7.01(d,1H)，7.21(d,1H)，7.52(d,2H)，12.08(s,2H)。
实施例173,4′-二(5-羧基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-3)
参照实施例15，用化合物ii-4代替化合物ii-2，与碘甲烷反应，得到化合物ii-4的甲基化产物；将化合物ii-4的甲基化物用氢氧化锂水解，将水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Ic-3的白色固体0.81g，产率：88.3％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.46(m,4H)，1.60(m,4H)，1.74(m,4H)，2.27(m,4H)，3.79(d,3H)，4.00(t,4H)，6.40(t,1H)，6.75(d,2H)，6.96(d,2H)，7.03(d,1H)，7.23(d,1H)，7.54(d,2H)，12.06(s,2H)。
实施例183,4′-二(6-羧基己氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-4)
参照实施例15，用化合物ii-5代替化合物ii-2，与碘甲烷反应，得到化合物ii-5的甲基化产物；将化合物ii-5的甲基化物用氢氧化锂水解，将水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Ic-4的白色固体0.84g，产率：91.1％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.34(m,4H)，1.40(m,4H)，1.52(m,4H)，1.71(m,4H)，2.22(m,4H)，3.76(d,3H)，3.97(t,4H)，6.37(t,1H)，6.72(d,2H)，6.93(d,2H)，7.00(d,1H)，7.20(d,1H)，7.51(d,2H)，12.01(s,2H)。
实施例193,4′-二(7-羧基庚氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-5)
参照实施例15，用化合物ii-6代替化合物ii-2，与碘甲烷反应，得到化合物ii-6的甲基化产物；将化合物ii-6的甲基化物用氢氧化锂水解，将水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Ic-5的白色固体0.83g，产率：89.5％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.31(m,8H)，1.41(m,4H)，1.51(m,4H)，1.70(m,4H)，2.21(t,4H)，3.76(d,3H)，3.97(t,4H)，6.37(t,1H)，6.72(d,2H)，6.93(d,2H)，7.00(d,1H)，7.20(d,1H)，7.52(d,2H)，12.00(s,2H)。
实施例203,4′-二(8-羧基辛氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-6)
参照实施例15，用化合物ii-7代替化合物ii-2，与碘甲烷反应，得到化合物ii-7的甲基化产物；将化合物ii-7的甲基化物用氢氧化锂水解，将水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Ic-6的白色固体0.83g，产率：93.4％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.30(m,12H)，1.43(m,4H)，1.52(m,4H)，1.76(m,4H)，2.21(t,4H)，3.83(d,3H)，4.00(t,4H)，6.34(t,1H)，6.69(d,2H)，6.93(d,2H)，6.98(d,1H)，7.19(d,1H)，7.52(d,2H)，11.93(s,2H)。
实施例213,4′-二(9-羧基壬氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-7)
参照实施例15，用化合物ii-8代替化合物ii-2，与碘甲烷反应，得到化合物ii-8的甲基化产物；将化合物ii-8的甲基化物用氢氧化锂水解，将水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Ic-7的白色固体0.86g，产率：92.3％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.27(m,16H)，1.43(m,4H)，1.52(m,4H)，1.76(m,4H)，2.23(t,4H)，3.83(d,3H)，4.00(t,4H)，6.34(t,1H)，6.68(d,2H)，6.93(d,2H)，6.98(d,1H)，7.17(d,1H)，7.53(d,2H)，11.95(s,2H)。
实施例223-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(3-羧基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-1)
将1.65g(4.82mmol)化合物i-2溶于30ml无水DMF，加入2.00g(14.47mmol)碳酸钾，搅拌均匀。将1.06g(4.80mmol)5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯溶于20mL无水DMF，混合均匀后，90℃油浴条件下向反应体系中缓慢滴加。滴加完毕，继续加热搅拌。TLC监测反应，反应结束后，将体系冷却至室温，抽滤除去碳酸钾，乙酸乙酯淋洗滤饼，收集滤液，向滤液中加入50mL乙酸乙酯，混合均匀后，用2mol/LHCl洗涤2次，每次100mL，收集有机相，反萃水相，将有机相合并，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得棕色油状物，将棕色油状物进行柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比4︰1)分离，收集所需组分，得3-羟基-5-(4-甲基-4-异丁基氧基羰基-戊氧基)-4′-(3-乙氧羰基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(iii-1)的黄色油状物0.70g。
将化合物iii-1完全溶于30mL无水丙酮，之后向体系中加入0.60g(4.34mmol)碳酸钾和1.00mL碘甲烷，搅拌均匀后，将体系置于60℃油浴中回流搅拌4小时。反应结束后，抽滤除去碳酸钾，滤饼用丙酮淋洗，收集滤液，减压蒸除溶剂，得到化合物iii-1的甲基化产物；将化合物iii-1的甲基化物用30mL甲醇溶解，之后再向体系中加入30mL蒸馏水和0.5gLiOH·H2O，搅拌均匀后，将体系置于90℃油浴中加热回流反应12小时。反应结束后，将体系冷却至室温，用盐酸调节体系pH＝3，有大量白色固体析出，用乙酸乙酯萃取3次，每次30mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥。干燥结束后，减压蒸除溶剂，得黄色油状物，用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Id-1的白色固体0.53g，产率：24.1％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.13(s,6H)，1.63(m,4H)，1.94(m,2H)，2.39(t,2H)，3.76(s,3H)，3.99(m,4H)，6.37(t,1H)，6.72(d,2H)，6.94(d,2H)，7.01(d,1H)，7.21(d,1H)，7.52(d,2H)，12.18(s,2H)。
实施例233-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(4-羧基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-2)
参照实施例22，用化合物i-3代替化合物i-2，与5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯反应，得3-羟基-5-(4-甲基-4-异丁基氧基羰基-戊氧基)-4′-(4-乙氧羰基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(iii-2)的黄色油状物0.84g。
用化合物iii-2代替化合物iii-1,与碘甲烷反应，得到化合物iii-2的甲基化产物；将化合物iii-2的甲基化物用氢氧化锂水解,水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Id-2的白色固体0.52g，产率：23.2％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.13(s,6H)，1.67(m,8H)，2.29(t,2H)，3.76(s,3H)，3.98(m,4H)，6.36(t,1H)，6.72(d,2H)，6.94(d,2H)，7.00(d,1H)，7.21(d,1H)，7.51(d,2H)，12.12(s,2H)。
实施例243-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(5-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-3)
参照实施例22，用化合物i-4代替化合物i-2，与5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯反应，得3-羟基-5-(4-甲基-4-异丁基氧基羰基-戊氧基)-4′-(5-乙氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(iii-3)的黄色固体0.57g。
用化合物iii-3代替化合物iii-1，与碘甲烷反应，得到化合物iii-3的甲基化产物；将化合物iii-3的甲基化物用氢氧化锂水解,水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Id-3的淡黄色固体0.33g，产率：25.3％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.13(s,6H)，1.42(m,2H)，1.62(m,8H)，2.24(t,2H)，3.76(s,3H)，3.97(m,4H)，6.36(t,1H)，6.72(d,2H)，6.93(d,2H)，7.00(d,1H)，7.20(d,1H)，7.50(d,2H)，12.08(s,2H)。
实施例253-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(6-羧基己氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-4)
参照实施例22，用化合物i-5代替化合物i-2，与5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯反应，得3-羟基-5-(4-甲基-4-异丁基氧基羰基-戊氧基)-4′-(6-乙氧羰基己氧基)-(E)-二苯乙烯(iii-4)的黄色油状物0.82g。
用iii-4代替iii-1,与碘甲烷反应，得到iii-4的甲基化产物；将iii-3的甲基化物用氢氧化锂水解,水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚：乙酸乙酯(体积比3：1)洗脱，得到Id-4的白色固体0.47g，产率：21.3％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.12(s,6H)，1.33(m,2H)，1.39(m,2H)，1.51(m,2H)，1.66(m,6H)，2.21(t,2H)，3.76(s,3H)，3.96(m,4H)，6.36(t,1H)，6.71(d,2H)，6.92(d,2H)，6.99(d,1H)，7.20(d,1H)，7.50(d,2H)，12.09(s,2H)。
实施例263-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(7-羧基庚氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-5)
参照实施例22，用化合物i-6代替化合物i-2，与5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯反应，得3-羟基-5-(4-甲基-4-异丁基氧基羰基-戊氧基)-4′-(7-乙氧羰基庚氧基)-(E)-二苯乙烯(iii-5)的黄色固体0.65g。
用化合物iii-5代替化合物iii-1,与碘甲烷反应，得到化合物iii-5的甲基化产物；将化合物iii-5的甲基化物用氢氧化锂水解,水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Id-5的白色固体0.57g，产率：22.2％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.13(s,6H)，1.51(m,14H)，2.20(t,2H)，3.76(s,3H)，3.97(m,4H)，6.36(t,1H)，6.72(d,2H)，6.93(d,2H)，7.00(d,1H)，7.20(d,1H)，7.51(d,2H)，12.09(s,2H)。
实施例273-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(8-羧基辛氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-6)
参照实施例22，用化合物i-7代替化合物i-2，与5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯反应，得3-羟基-5-(4-甲基-4-异丁基氧基羰基-戊氧基)-4′-(8-乙氧羰基辛氧基)-(E)-二苯乙烯(iii-6)的黄色油状物1.00g。
用化合物iii-6代替化合物iii-1,与碘甲烷反应，得到化合物iii-6的甲基化产物；将化合物iii-6的甲基化物用氢氧化锂水解,水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Id-6的白色固体0.65g，产率：25.4％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.12(s,6H)，1.52(m,14H)，1.62(m,2H)，2.20(t,2H)，3.76(s,3H)，4.01(m,4H)，6.33(t,1H)，6.71(d,2H)，6.92(d,2H)，6.99(d,1H)，7.21(d,1H)，7.51(d,2H)，12.00(s,2H)。
实施例283-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(9-羧基壬氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-7)
参照实施例22，用化合物i-8代替化合物i-2，与5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯反应，得3-羟基-5-(4-甲基-4-异丁基氧基羰基-戊氧基)-4′-(9-乙氧羰基壬氧基)-(E)-二苯乙烯(iii-7)的黄色固体1.03g。
用化合物iii-7代替化合物iii-1,与碘甲烷反应，得到化合物iii-7的甲基化产物；将化合物iii-7的甲基化物用氢氧化锂水解,水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Id-7的白色固体0.62g，产率：24.4％。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.11(s,6H)，1.51(m,16H)，1.61(m,2H)，2.20(t,2H)，3.76(s,3H)，4.01(m,4H)，6.32(t,1H)，6.70(d,2H)，6.92(d,2H)，7.00(d,1H)，7.22(d,1H)，7.51(d,2H)，12.00(s,2H)。
实施例293-甲氧基-5-(4-羧基丁氧基)-4′-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ie-1)
将白藜芦醇5.00g(21.91mmol)溶于30ml无水DMF，加入9.0g(65.12mmol)碳酸钾，搅拌均匀。将7.25g(32.81mmol)5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯溶于20mL无水DMF，混合均匀后，90℃油浴下向反应体系中缓慢滴加。滴加完毕，继续加热搅拌。TLC监测反应，反应结束后，将体系冷却至室温，抽滤除去碳酸钾，乙酸乙酯淋洗滤饼，收集滤液，向滤液中加入50mL乙酸乙酯，混合均匀后，用2mol/LHCl洗涤2次，每次100mL，收集有机相，反萃水相，将有机相合并，无水硫酸钠干燥。干燥结束后，减压蒸除溶剂，得棕色油状物，用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比4︰1)洗脱，分别得到3,5-二羟基-4′-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(iv-1)的黄色固体1.90g。
将1.85g化合物iv-1溶于30ml无水DMF，加入2.00g碳酸钾，搅拌均匀。将1.2g5-溴戊酸乙酯溶于20mL无水DMF，混合均匀后，75℃油浴条件下向反应体系中缓慢滴加。滴加完毕，继续加热搅拌。TLC监测反应，反应结束后，将体系冷却至室温，抽滤除去碳酸钾，乙酸乙酯淋洗滤饼，收集滤液，向滤液中加入50mL乙酸乙酯，混合均匀后，用2mol/LHCl洗涤2次，每次100mL，收集有机相，反萃水相，将有机相合并，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得棕色油状物，将棕色油状物进行柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比4︰1)分离，收集所需组分，得3-羟基-5-(3-乙氧羰基丁氧基)-4′-(4-甲基-4-异丁基氧基羰基-戊氧基)-(E)-二苯乙烯(v-1)的黄色油状物0.73g。
将化合物v-1完全溶于30mL无水丙酮，之后向体系中加入0.60g(4.34mmol)碳酸钾和1.00mL碘甲烷，搅拌均匀后，将体系置于60℃油浴中回流搅拌4小时。反应结束后，抽滤除去碳酸钾，滤饼用丙酮淋洗，收集滤液，减压蒸除溶剂，得到化合物v-1的甲基化产物；将化合物v-1的甲基化物用30mL甲醇溶解，之后再向体系中加入30mL蒸馏水和0.5gLiOH·H2O，搅拌均匀后，将体系置于90℃油浴中加热回流反应12小时。反应结束后，将体系冷却至室温，用盐酸调节体系pH＝3，有大量白色固体析出，用乙酸乙酯萃取3次，每次30mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压蒸除溶剂，得黄色油状物，用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Ie-1的白色固体0.45g。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.12(s,6H)，1.68(m,8H)，2.31(t,2H)，3.78(s,3H)，4.01(m,4H)，6.39(t,1H)，6.70(d,2H)，6.91(d,2H)，7.01(d,1H)，7.23(d,1H)，7.53(d,2H)，12.10(s,2H)。
实施例303-甲氧基-5-(5-羧基戊氧基)-4′-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ie-2)
参照实施例29，用5-溴己酸乙酯代替5-溴戊酸乙酯，与化合物iv-1，得3-羟基-5-(5-乙氧羰基己氧基)-4′-(4-甲基-4-异丁基氧基羰基-戊氧基)-(E)-二苯乙烯(v-2)的黄色固体0.51g。
用化合物v-2代替化合物v-1,与碘甲烷反应，得到化合物v-2的甲基化产物；将化合物v-2的甲基化物用氢氧化锂水解,水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Ie-2的淡黄色固体0.30g。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.15(s,6H)，1.46(m,2H)，1.66(m,8H)，2.27(t,2H)，3.79(s,3H)，3.99(m,4H)，6.38(t,1H)，6.75(d,2H)，6.95(d,2H)，7.03(d,1H)，7.21(d,1H)，7.52(d,2H)，12.06(s,2H)。
实施例313-甲氧基-5-(7-羧基庚氧基)-4′-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ie-3)
参照实施例29，用5-溴辛酸乙酯代替5-溴戊酸乙酯，与化合物iv-1，得3-羟基-5-(5-乙氧羰基庚氧基)-4′-(4-甲基-4-异丁基氧基羰基-戊氧基)-(E)-二苯乙烯(v-3)的黄色固体0.46g。
用化合物v-3代替化合物v-1,与碘甲烷反应，得到化合物v-3的甲基化产物；将化合物v-3的甲基化物用氢氧化锂水解,水解产物用硅胶柱层析分离，用石油醚︰乙酸乙酯(体积比3︰1)洗脱，得到化合物Ie-3的淡黄色固体0.28g。1H-NMR(d6-DMSO)：δppm1.15(s,6H)，1.54(m,14H)，2.23(t,2H)，3.79(s,3H)，3.98(m,4H)，6.39(t,1H)，6.74(d,2H)，6.91(d,2H)，7.02(d,1H)，7.21(d,1H)，7.53(d,2H)，12.05(s,2H)。
实施例32GPR40激动活性的评价
将目标化合物用5％的碳酸氢钠溶液溶解，配成一定浓度备用。
将表达人GPR40的CHO细胞(5×105细胞数/ml)接种于96孔培养板中，100μl/孔，于CO2培养箱中孵育过夜。弃去上清，加入荧光素溶液，100μl/孔；室温下孵育2小时后，加入不同浓度的待测化合物(即本发明实施例1-31制备的化合物)，用FLIPR测定细胞内钙浓度的变化。根据荧光强度的剂量反应曲线，计算受试化合物的ED50值。结果见表1:
表1GPR40激动活性的评价结果
| 化合物 | EC50(μM) | 化合物 | EC50(μM) |
| Ia-1 | 1.44 | Ib-1 | 5.12 |
| Ia-2 | 3.87 | Ib-2 | 0.61 |
| Ia-3 | 1.17 | Ib-3 | 1.02 |
| Ia-4 | 1.08 | Ib-4 | 0.96 |
| Ia-5 | 0.58 | Ib-5 | 1.27 |
| Ia-6 | 0.16 | Ib-6 | 0.77 |
| Ia-7 | 1.45 | Ib-7 | 3.81 |
| Ic-1 | 10.45 | Id-1 | 5.80 |
| Ic-2 | 5.29 | Id-2 | 8.13 |
| Ic-3 | 3.14 | Id-3 | 1.44 |
| Ic-4 | 7.18 | Id-4 | 1.47 |
| Ic-5 | 5.20 | Id-5 | 1.76 |
| Ie-2 | 8.29 | Id-6 | 1.09 |
| Ie-3 | 10.00 | 亚麻酸 | 7.36 |
由表1可知,目标化合物具有显著的GPR40的激动活性，特别是化合物Ia-1、Ia-3、Ia-4、Ia-5、Ia-6、Ib-2、Ib-3、Ib-4、Ib-5、Ib-6、Id-3、Id-4、Id-5及Id-6的活性显著低于阳性对照亚麻酸。
实施例33糖耐量试验测定降糖活性
将6-8周龄的雄性ICR小鼠禁食16小时，随机分组，10只/组。将目标化合物溶解于5％的碳酸氢钠溶液，配成10mg/ml的浓度；按0.1ml//10克体重的剂量灌胃给药。30分钟后，灌胃给予2g/kg的葡萄糖分别于给予葡萄糖前(0分钟)及给予葡萄糖后15分钟和30分钟采血，测定血糖。结果如见表2：
表2糖耐量测定结果
由表2可知,与溶剂组相比,目标化合物能够显著降低小鼠的餐后血糖水平。
Claims (10)
1.式Ⅰ所示的化合物及其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2、R3各自独立地为氢原子、C1-C3的烷基，或式L-1或L-2所示的取代基：
式L-1中，R为氢原子、C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基，m为3-15的整数；式L-2中，R为氢原子、C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基，R4、R5各自独立地为H、C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基，R4、R5相同或不同，但是R4、R5不能同时为H，n为1-5的整数；R1、R2和R3相同或不同，但是R1、R2和R3中至少有1个为结构式L-1所示的取代基。
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其结构式如式Ⅰa所示：
式Ⅰa中，R1、R2各自独立地为氢原子或C1-C3的烷基，R1、R2相同或不同；R为氢原子或C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基；m为3-15的整数。
3.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其结构式如式Ⅰb所示：
式Ⅰb中，R2、R3各自独立地为氢原子或C1-C3的烷基，R2、R3相同或不同；R为氢原子或C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基；m为3-15的整数。
4.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其结构式如式Ⅰc所示：
式Ⅰc中，R2为氢原子或C1-C3的烷基；R为氢原子或C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基；m为3-15的整数。
5.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其结构式如式Ⅰd所示：
式Ⅰd中，R2为氢原子或C1-C3的烷基；R为氢原子或C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基；m为3-15的整数；R4、R5各自独立地为H、C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基，R4、R5相同或不同，但是R4、R5不能同时为H，n为1-5的整数。
6.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其结构式如式Ⅰe所示：
式Ⅰe中，R2为氢原子或C1-C3的烷基；R为氢原子或C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基；m为3-15的整数；R4、R5各自独立地为H、C1-C5的取代或未取代的饱和脂肪烃基，R4、R5相同或不同，但是R4、R5不能同时为H，n为1-5的整数。
7.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的C1-C3的烷基或C1-C5的饱和脂肪烃基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
3,4’-二甲氧基-5-(3-羧基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-1)；
3,4’-二甲氧基-5-(4-羧基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-2)；
3,4’-二甲氧基-5-(5-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-3)；
3,4’-二甲氧基-5-(6-羧基己氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-4)；
3,4’-二甲氧基-5-(7-羧基庚氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-5)；
3,4’-二甲氧基-5-(8-羧基辛氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-6)；
3,4’-二甲氧基-5-(9-羧基壬氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib-7)；
3,5-二甲氧基-4′-(3-羧基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-1)；
3,5-二甲氧基-4′-(4-羧基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-2)；
3,5-二甲氧基-4′-(5-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-3)；
3,5-二甲氧基-4′-(6-羧基己氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-4)；
3,5-二甲氧基-4′-(7-羧基庚氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-5)；
3,5-二甲氧基-4′-(8-羧基辛氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-6)；
3,5-二甲氧基-4′-(9-羧基壬氧基)-(E)-二苯乙烯(Ia-7)；
3,4′-二(3-羧基丙氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-1)；
3,4′-二(4-羧基丁氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-2)；
3,4′-二(5-羧基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-3)；
3,4′-二(6-羧基己氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-4)；
3,4′-二(7-羧基庚氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-5)；
3,4′-二(8-羧基辛氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-6)；
3,4′-二(9-羧基壬氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Ic-7)；
3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(3-羧基丙氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-1)；
3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(4-羧基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-2)；
3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(5-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-3)；
3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(6-羧基己氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-4)；
3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(7-羧基庚氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-5)；
3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(8-羧基辛氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-6)；
3-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-4′-(9-羧基壬氧基)-(E)-二苯乙烯(Id-7)；
3-甲氧基-5-(4-羧基丁氧基)-4′-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ie-1)；
3-甲氧基-5-(5-羧基戊氧基)-4′-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ie-2)；
3-甲氧基-5-(7-羧基庚氧基)-4′-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(Ie-3)，
或其药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，其含有权利要求1-8任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐以及适宜的赋型剂；
优选地，所述的药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；
更优选地，所述的药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
10.权利要求1-8任一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求9的药物组合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途；
优选地，所述的糖尿病为1型糖尿病或2型糖尿病。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410473089.3A CN105418412B (zh) | 2014-09-17 | 2014-09-17 | 降糖活性化合物及其医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410473089.3A CN105418412B (zh) | 2014-09-17 | 2014-09-17 | 降糖活性化合物及其医药用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105418412A true CN105418412A (zh) | 2016-03-23 |
| CN105418412B CN105418412B (zh) | 2018-07-06 |
Family
ID=55497020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410473089.3A Active CN105418412B (zh) | 2014-09-17 | 2014-09-17 | 降糖活性化合物及其医药用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105418412B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111728962A (zh) * | 2019-03-25 | 2020-10-02 | 泰州华元医药科技有限公司 | 白藜芦醇衍生物及其抗纤维化的医药用途 |
| CN111728962B (zh) * | 2019-03-25 | 2024-04-30 | 绍兴君科臻元医药科技有限公司 | 白藜芦醇衍生物及其抗纤维化的医药用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101830764A (zh) * | 2010-05-05 | 2010-09-15 | 河北科技大学 | 利用Pfitzner-moffatt氧化反应合成茋类化合物的方法 |
| CN102040517A (zh) * | 2009-10-23 | 2011-05-04 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 白藜芦醇衍生物及其医药用途 |
| WO2013068758A1 (en) * | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Ip Science Limited | Antibody specific for trans - resveratrol and use thereof |
-
2014
- 2014-09-17 CN CN201410473089.3A patent/CN105418412B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102040517A (zh) * | 2009-10-23 | 2011-05-04 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 白藜芦醇衍生物及其医药用途 |
| CN101830764A (zh) * | 2010-05-05 | 2010-09-15 | 河北科技大学 | 利用Pfitzner-moffatt氧化反应合成茋类化合物的方法 |
| WO2013068758A1 (en) * | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Ip Science Limited | Antibody specific for trans - resveratrol and use thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LING-YAN LIAO, ET AL.,: "STM Investigation of the Photoisomerization and Photodimerization of Stilbene Derivatives on HOPG Surface", 《THE JOURNAL OF PHYSICAL CHEMISTRY C》 * |
| YU LIN JIANG: "Design, synthesis and spectroscopic studies of resveratrol aliphatic acid ligands of human serum albumin", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111728962A (zh) * | 2019-03-25 | 2020-10-02 | 泰州华元医药科技有限公司 | 白藜芦醇衍生物及其抗纤维化的医药用途 |
| CN111728962B (zh) * | 2019-03-25 | 2024-04-30 | 绍兴君科臻元医药科技有限公司 | 白藜芦醇衍生物及其抗纤维化的医药用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105418412B (zh) | 2018-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60208364T2 (de) | Chinolinderivate mit einer azolylgruppe und chinazolinderivate | |
| EP2298752B1 (en) | Alpha-form or beta-form crystal of acetanilide derivative | |
| CN105473576B (zh) | 针对心脏病症的嘧啶二酮化合物 | |
| CN103221414B (zh) | 苯并二氮杂*衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途 | |
| CA2665048C (en) | Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method | |
| EP2545049B1 (en) | Crystalline salts of a potent hcv inhibitor | |
| EA005378B1 (ru) | Аминированные производные дигидро-1,3,5-триазина и их применение в терапии | |
| CN102304103A (zh) | 一种非诺贝特酸盐、制备方法、药物组合物及应用 | |
| CN102766097B (zh) | 一种依达拉奉a型晶体及其制备方法 | |
| RU2290924C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая кристаллический полугидрат метансульфоната сибутрамина | |
| US10617679B2 (en) | Deuterated compounds and medical uses thereof | |
| CN103936726A (zh) | 晶体、制备方法及其用途 | |
| US8642647B2 (en) | N1-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-N2-substituted biguanide derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same | |
| AU2010288273A1 (en) | Polymorphic forms of manidipine | |
| DK1706383T3 (en) | Amine salt of carbostyril derivative useful for the treatment of, among other things, gastric ulcer | |
| CA1173436A (en) | 2'-deoxy-3',5'-di-o-alkylcarbonyl-5-fluorouridine derivatives, a process for the preparation of the derivatives and anti-tumor agents containing the derivatives | |
| CN105418412A (zh) | 降糖活性化合物及其医药用途 | |
| WO2012147832A1 (ja) | フェニルピロール誘導体の結晶 | |
| CN103936693B (zh) | 2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸及其酯类化合物和制备方法 | |
| CN110857285B (zh) | 取代吡唑类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
| CN115246869A (zh) | 一种雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| WO2020187165A1 (zh) | 磷酸二酯酶抑制剂的晶型、其制备方法及其用途 | |
| CN105198787B (zh) | N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物、制备方法及应用 | |
| CN113698383B (zh) | 一种哌嗪类化合物及其应用 | |
| CN111205287B (zh) | 一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |