CN111728962A - 白藜芦醇衍生物及其抗纤维化的医药用途 - Google Patents

白藜芦醇衍生物及其抗纤维化的医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I所示的白藜芦醇衍生物或其可药用盐在制备治疗纤维化疾病的药物中的用途：
Figure DSA0000180838640000011
结构式I中，R1为氢原子或C1‑C4的烷基，R2、R3分别独立地为C1‑C3的烷基或氘代烷基，R2、R3相同或不同；所述的C1‑C4的烷基或C1‑C3的烷基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基；R4、R5为C1‑C3的取代或未取代的烷基；n为0‑5的整数；所述的纤维化疾病选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化及心脏纤维化。

Description

白藜芦醇衍生物及其抗纤维化的医药用途
技术领域
本发明涉及具有抗纤维化作用的白藜芦醇衍生物及其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述白藜芦醇衍生物或其药学上可接受的盐用于制备抗纤维化药物的用途。
背景技术
肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化及心脏纤维化等人体组织或器官的纤维化是由以胶原为主要成分的细胞外基质的沉积所致，是相关器官或组织持续性损伤的结果。多种信号因子导致持续性组织损伤，包括转化生长因子-β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTG F)、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)等。
发明内容
本发明提供式I所示的白藜芦醇衍生物或其可药用盐在制备治疗纤维化疾病的药物中的用途：
Figure BSA0000180838660000011
结构式I中，R1为氢原子或C1-C4的烷基，R2、R3分别独立地为C1-C3的烷基或氘代烷基，R2、R3相同或不同；所述的C1-C4的烷基或C1-C3的烷基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基；R4、R5为C1-C3的取代或未取代的烷基；n为0-5的整数；所述的纤维化疾病选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化及心脏纤维化。
进一步地，本发明提供式I所示的白藜芦醇衍生物或其可药用盐在制备治疗纤维化疾病的药物中的用途：
Figure BSA0000180838660000021
结构式I中，R1为氢原子或C1-C4的烷基；R2、R3分别独立地为C1-C3的烷基或氘代烷基，R2、R3相同或不同；所述的C1-C4的烷基或C1-C3的烷基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基；R4、R5为C1-C3的取代或未取代的烷基；所述的纤维化疾病选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化及心脏纤维化。
更具体地，本发明还提供式I-1所示的白藜芦醇衍生物或其可药用盐在制备治疗纤维化疾病的药物中的用途：
Figure BSA0000180838660000022
结构式I-1中，R1为氢原子或C1-C4的烷基，所述的C1-C4的烷基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基；R4、R5为C1-C3的取代或未取代的烷基；所述的纤维化疾病选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化及心脏纤维化。
本发明还提供式I-2所示的白藜芦醇衍生物或其可药用盐在制备治疗纤维化疾病的药物中的用途：
Figure BSA0000180838660000031
结构式I-2中，R1为氢原子或C1-C4的烷基，所述的C1-C4的烷基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基；R4、R5为C1-C3的取代或未取代的烷基；所述的纤维化疾病选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化及心脏纤维化。
本发明还提供式I-3所示的白藜芦醇衍生物或其可药用盐在制备治疗纤维化疾病的药物中的用途：
Figure BSA0000180838660000032
结构式I-3中，R1为氢原子或C1-C4的烷基，所述的C1-C4的烷基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基；R4、R5为C1-C3的取代或未取代的烷基；所述的纤维化疾病选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化及心脏纤维化。
本发明还提供式I-4所示的白藜芦醇衍生物或其可药用盐在制备治疗纤维化疾病的药物中的用途：
Figure BSA0000180838660000041
结构式I-4中，R1为氢原子或C1-C4的烷基，所述的C1-C4的烷基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基；R4、R5为C1-C3的取代或未取代的烷基；所述的纤维化疾病选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化及心脏纤维化。
最后，本发明还提供选自如下结构所示的白藜芦醇衍生物或其可药用盐在制备治疗纤维化疾病的药物中的用途：
Figure BSA0000180838660000042
Figure BSA0000180838660000051
所述的纤维化疾病选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化及心脏纤维化。
本发明还提供一种药物组合物，其含有式I所示的任一化合物或其药学上可接受的盐以及适宜的制剂辅料或赋形剂。
本发明还提供式I所示的任一化合物或其药学上可接受的盐，或者含有式I所示的任一化合物或其药学上可接受的盐的组合物，在制备治疗纤维化疾病的药物中的用途；所述的纤维化疾病选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化及心脏纤维化。
本发明提供的药物组合物，可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。如无特殊说明，所有实施例中使用的氘代碘甲烷的氘丰度＞99.0％。
R2、R3相同时，本发明中式I所示的化合物可以按照如下合成路线制备：
Figure BSA0000180838660000061
以白藜芦醇为原料，在碳酸钾作用下，与卤代烷反应，制得3，4′-二烷氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯；3，4′-二烷氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯与卤代烷酸酯反应，制得R1为烷基的目标化合物，在氢氧化锂作用下水解得到R1为H的目标化合物目标化合物。
结构式中，R1为氢原子或C1-C4的烷基，R2与R3同为C1-C3的烷基或氘代烷基；所述的C1-C4的烷基或C1-C3的烷基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基；R4、R5为C1-C3的取代或未取代的烷基；n为0-5的整数。
R2、R3不同时，本发明中式I所示的化合物可以按照如下合成路线制备：
Figure BSA0000180838660000071
以白藜芦醇为原料，在碳酸钾作用下，与卤代烷R3X反应，制得4′-R3-氧基-3，5-二羟基-(E)-二苯乙烯；4′-R3-氧基-3，5-二羟基-(E)-二苯乙烯在碳酸钾作用下，与卤代烷R2X反应，制得3-R2氧基-4′-R3-氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯；3-R2氧基-4′-R3-氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯与卤代烷酸酯反应，制得R1为烷基的目标化合物，在氢氧化锂作用下水解得到R1为H的目标化合物目标化合物。
结构式中，R1，R2、R3的定义同上。
参考实施例1 化合物I-1a和I-1b的制备
Figure BSA0000180838660000081
参考实施例1.1 3，4′-二甲氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯(i-1)
将20g白藜芦醇溶于400mL丙酮中，依次加入30.3g K2CO3和6.66mL CH3I，氮气保护下加热回流反应10h，停止加热，待冷却后，过滤，用丙酮洗涤滤饼；合并滤液、洗液，浓缩后用200-300目的硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(8.5∶1.5∶0.16)混合溶剂洗脱，得到4.9g 3，4′-二甲氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯(i-1)。
参考实施例1.2 3，4′-二甲氧基-5-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(I-1a)
将2.6g i-1溶于干燥的40mL二甲基甲酰胺中，加入4.0g K2CO3，氮气保护下搅拌加热至55℃，滴加5-氯-2，2-二甲基戊酸异丁酯3.2g，加毕，继续在55℃加热反应18h，停止加热，待冷却后，于反应液中加入100mL乙酸乙酯，用1N的盐酸洗3次，50mL/次；将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用200-300目的硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(8∶2∶0.2)混合溶剂洗脱，得I-1a的无色油状物1.27g。
参考实施例1.3 3，4′-二甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(I-1b)
将0.91g I-1a溶于20mL甲醇中，将4g LiOH·H2O配成水溶液15mL。搅拌下，将LiOH的水溶液缓慢滴加到I-1a的甲醇溶液中，室温搅拌反应4天，TLC跟踪反应，至原料点完全消失。然后向反应液中加入80mL水，用3M盐酸调pH至3-4，用乙酸乙酯萃取3次(20mL/次)；合并萃取液，用水洗至中性，将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干即得I-1b的浅黄色固体0.62g。1H-NMR(d6-DMSO，δppm)：1.12(s，6H)，1.60-1.67(m，4H)，3.77(m，6H)，3.95-3.97(m，2H)，6.36(m，1H)，6.72(d，2H)，6.94-7.03(m，3H)，7.22(d，1H)，7.53(d，2H)，12.03(s，1H)。
实施例1 化合物I-2a和I-2b的制备
Figure BSA0000180838660000091
实施例1.1 3，4′-二(三氘代甲氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(i-2)
将10g白藜芦醇溶于200mL丙酮中，依次加入15g K2CO3和3.3mL CD3I，氮气保护下加热回流反应10h，停止加热，待冷却后，过滤，用丙酮洗涤滤饼；合并滤液、洗液，浓缩后用200-300目的硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(8.5∶1.5∶0.16)混合溶剂洗脱，得到4.1g 3，4′-二-[(三氘代甲基)-氧基]-5-羟基-(E)-二苯乙烯(i-2)。
实施例1.2 3，4′-二-[(三氘代甲基)-氧基]-5-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(I-2a)
参照参考实施例1.2的方法，将i-2与5-氯-2，2-二甲基戊酸异丁酯反应，经硅胶柱层析分离，得I-2a的无色油状物，产率53％。
实施例1.3 3，4′-二-[(三氘代甲基)-氧基]-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(I-2b)
参照参考实施例1.3的方法，将I-2a与LiOH反应，制得I-2b，产率78％。1H-NMR(d6-DMSO，δppm)：1.14(s，6H)，1.61-1.68(m，4H)，3.95-3.98(m，2H)，6.38(m，1H)，6.95-7.05(m，3H)，7.24(d，1H)，7.55(d，2H)，12.10(s，1H)。
实施例2 化合物I-3a和I-3b的制备
Figure BSA0000180838660000101
实施例2.1 4′-三氘代甲氧基-3，5-二羟基-(E)-二苯乙烯(i-3)
将2.0g白藜芦醇溶于40mL丙酮中，依次加入3g K2CO3和0.3mL CD3I，氮气保护下加热回流反应10h，停止加热，待冷却后，过滤，用丙酮洗涤滤饼；合并滤液、洗液，浓缩后用200-300目的硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(8.5∶1.5∶0.16)混合溶剂洗脱，得到1.2g 4′-三氘代甲氧基-3，5-二羟基-(E)-二苯乙烯(i-3)。
实施例2.2 3-甲氧基-4′-三氘代甲氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯(i-4)
将1.0g i-3溶于20mL丙酮中，依次加入1g K2CO3和0.15mL CD3I，氮气保护下加热回流反应10h，停止加热，待冷却后，过滤，用丙酮洗涤滤饼；合并滤液、洗液，浓缩后用200-300目的硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(8.5∶1.5∶0.16)混合溶剂洗脱，得到0.45g 3-甲氧基-4′-三氘代甲氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯(i-4)。
实施例2.3 3-甲氧基-4′-三氘代甲氧基-5-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(I-3a)
参照参考实施例1.2的方法，将i-4与5-氯-2，2-二甲基戊酸异丁酯反应，经硅胶柱层析分离，得I-3a的无色油状物，产率47％。
实施例2.4 3-甲氧基-4′-三氘代甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(I-3b)
参照参考实施例1.3的方法，将I-3a与LiOH反应，制得I-3b，产率80％。1H-NMR(d6-DMSO，δppm)：1.13(s，6H)，1.61-1.69(m，4H)，3.78(s，3H)，3.96-3.98(m，2H)，6.37(m，1H)，6.95-7.04(m，3H)，7.23(d，1H)，7.54(d，2H)，12.13(s，1H)。
实施例3 化合物I-4a和I-4b的制备
Figure BSA0000180838660000111
实施例3.1 4′-甲氧基-3，5-二羟基-(E)-二苯乙烯(i-5)
将2.0g白藜芦醇溶于40mL丙酮中，依次加入3g K2CO3和0.3mL CH3I，氮气保护下加热回流反应10h，停止加热，待冷却后，过滤，用丙酮洗涤滤饼；合并滤液、洗液，浓缩后用200-300目的硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(8.5∶1.5∶0.16)混合溶剂洗脱，得到1.1g 4′-甲氧基-3，5-二羟基-(E)-二苯乙烯(i-5)。
实施例3.2 3-三氘代甲氧基-4′-甲氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯(i-6)
将1.0g i-5溶于20mL丙酮中，依次加入1g K2CO3和0.15mL CD3I，氮气保护下加热回流反应10h，停止加热，待冷却后，过滤，用丙酮洗涤滤饼；合并滤液、洗液，浓缩后用200-300目的硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(8.5∶1.5∶0.16)混合溶剂洗脱，得到0.46g 3-三氘代甲氧基-4′-甲氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯(i-6)。
实施例3.3 3-三氘代甲氧基-4′-甲氧基-5-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(I-4a)
参照参考实施例1.2的方法，将i-6与5-氯-2，2-二甲基戊酸异丁酯反应，经硅胶柱层析分离，得I-4a的无色油状物，产率52％。
实施例3.4 3-三氘代甲氧基-4′-甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯(I-4b)
参照参考实施例1.3的方法，将I-4a与LiOH反应，制得I-4b，产率75％。1H-NMR(d6-DMSO，δppm)：1.12(s，6H)，1.62-1.69(m，4H)，3.76(s，3H)；3.96-3.99(m，2H)，6.38(m，1H)，6.95-7.03(m，3H)，7.22(d，1H)，7.55(d，2H)，12.15(s，1H)。
实施例4 体内抗肝纤维化的评价
将CCl4用市售非转基因花生油配制成40％CCl4的油剂；将待测化合物用0.5％羧甲基纤维素钠溶液配制成10mg/ml的浓度，备用。
将成年雄性SD大鼠随机分为正常对照组，模型组及药物治疗组。正常对照组腹腔注射花生油(0.3ml/100g，1次/3天)，同时灌胃给予0.5％羧甲基纤维素钠溶液(0.5ml/100g，1次/天)；模型组腹腔注射40％CCl4油剂(0.3ml/100g，1次/3天)，同时灌胃给予0.5％羧甲基纤维素钠溶液(0.5ml/100g，1次/天)；药物治疗组腹腔注射40％CCl4油剂(0.3ml/100g，1次/3天)，同时灌胃给予不同浓度的药物(0.5ml/100g，1次/天)。各组大鼠均饲养于空调动物实验室，温度(23±1)℃，相对湿度(45±5)％，12h昼夜交替，自由进食和饮水。
所有大鼠饲养8周后禁食12h，麻醉后行股动脉放血，并迅速取完整肝脏组织称重后于液氮中冻存备用，每组取3只大鼠切取肝脏于福尔马林溶液中浸泡24h，石腊包制备病理切片。全血于3000r/min离心10min后分离血清，冻存备用。
血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)采用Hitachi7600全自动生化分析仪测定。结果见表1：
表1.对CCl4所致大鼠肝损伤的保护作用
Figure BSA0000180838660000131
按照相应ELISA试剂盒(南京建成生物公司)操作步骤检测肝组织中羟脯氨酸(HYP)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性。结果见表2：
表2.对CCl4所致大鼠肝纤维化的拮抗作用
Figure BSA0000180838660000141
实施例5 体内抗肺纤维化的评价
将博来霉素(批号：16037911，海正辉瑞有限公司)以生理盐水配成5mg/mL的溶液；将待测化合物用0.5％羧甲基纤维素钠溶液配制成一定的浓度，备用。
将成年雄性SD大鼠随机分为正常对照组，模型组及药物治疗组。各组动物通过腹腔注射20％乌拉坦(10mL/kg)麻醉后，从颈正中部位切开，暴露气管。正常对照组向气管内一次性注入生理盐水0.2ml，次日灌胃给予0.5％羧甲基纤维素钠溶液(0.5ml/100g，1次/天)；模型组向气管内一次性注入博来霉素溶液0.2ml，同时灌胃给予0.5％羧甲基纤维素钠溶液(0.5ml/100g，1次/天)；药物治疗组向气管内一次性注入博来霉素溶液0.2ml，同时灌胃给予不同浓度的药物(0.5ml/100g，1次/天)。各组大鼠均饲养于空调动物实验室，温度(23±1)℃，相对湿度(45±5)％，12h昼夜交替，自由进食和饮水。于给药后第14天禁食12h，麻醉后行股动脉放血，分离肺组织，右肺经气管灌注10％中性甲醛后投入固定液固定用于病理学检测，左肺冻存于-80℃冰箱，待测生化指标。
按照相应ELISA试剂盒(南京建成生物公司)操作步骤检测肺组织中HYP、MDA、GSH及SOD的含量。结果见表3：
表3.对博来霉素所致大鼠肺纤维化的拮抗作用
Figure BSA0000180838660000151
实施例6 亚急性毒性的评价
将6-8周龄的雄性ICR小鼠禁食16小时，随机分组，5只/组。将待测化合物用0.5％羧甲基纤维素钠配制成悬浮液，按200mg/kg的浓度灌胃给药，每天1次，连续给药4周。末次给药后，禁食不禁水12小时，麻醉，腹主动脉取血，制备血清，供血液生化指标和免疫学指标测定；制备EDTA抗凝血，供一般血常规测定。除部分给药组转氨酶(ALT、AST、ASP)显著升高外，各组其它指标均无显著差别。评价结果见表4：
表4.目标化合物连续给药对小鼠肝功的影响
Figure BSA0000180838660000152

Claims (10)

1.式I所示的白藜芦醇衍生物或其可药用盐在制备治疗纤维化疾病的药物中的用途：
Figure FSA0000180838650000011
结构式I中，R1为氢原子或C1-C4的烷基，R2、R3分别独立地为C1-C3的烷基或氘代烷基，R2、R3相同或不同；所述的C1-C4的烷基或C1-C3的烷基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基；R4、R5为C1-C3的取代或未取代的烷基；n为0-5的整数；所述的纤维化疾病选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化及心脏纤维化。
2.根据权利要求1，下式I所示的白藜芦醇衍生物或其可药用盐在制备治疗纤维化疾病的药物中的用途：
Figure FSA0000180838650000012
结构式I中，R1为氢原子或C1-C4的烷基；R2、R3分别独立地为C1-C3的烷基或氘代烷基，R2、R3相同或不同；所述的C1-C4的烷基或C1-C3的烷基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基；R4、R5为C1-C3的取代或未取代的烷基；所述的纤维化疾病选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化及心脏纤维化。
3.根据权利要求1，下式I-1所示的白藜芦醇衍生物或其可药用盐在制备治疗纤维化疾病的药物中的用途：
Figure FSA0000180838650000021
结构式I-1中，R1为氢原子或C1-C4的烷基，所述的C1-C4的烷基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基；R4、R5为C1-C3的取代或未取代的烷基；所述的纤维化疾病选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化及心脏纤维化。
4.根据权利要求1，下式I-2所示的白藜芦醇衍生物或其可药用盐在制备治疗纤维化疾病的药物中的用途：
Figure FSA0000180838650000022
结构式I-2中，R1为氢原子或C1-C4的烷基，所述的C1-C4的烷基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基；R4、R5为C1-C3的取代或未取代的烷基；所述的纤维化疾病选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化及心脏纤维化。
5.根据权利要求1，下式I-3所示的白藜芦醇衍生物或其可药用盐在制备治疗纤维化疾病的药物中的用途：
Figure FSA0000180838650000031
结构式I-3中，R1为氢原子或C1-C4的烷基，所述的C1-C4的烷基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基；R4、R5为C1-C3的取代或未取代的烷基；所述的纤维化疾病选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化及心脏纤维化。
6.根据权利要求1，下式I-4所示的白藜芦醇衍生物或其可药用盐在制备治疗纤维化疾病的药物中的用途：
Figure FSA0000180838650000032
结构式I-4中，R1为氢原子或C1-C4的烷基，所述的C1-C4的烷基任选被以下一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、甲基、羟基、乙基、氨基、甲氧基、硝基；R4、R5为C1-C3的取代或未取代的烷基；所述的纤维化疾病选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化及心脏纤维化。
7.权利要求1-6中所述的白藜芦醇衍生物或其可药用盐，其选自：
Figure FSA0000180838650000033
Figure FSA0000180838650000041
Figure FSA0000180838650000051
8.一种药物组合物，其含有权利要求1-7所述的任一化合物或其药学上可接受的盐以及适宜的制剂辅料或赋形剂。
9.权利要求1-7所述的任一化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求8的药物组合物，在制备治疗肝纤维化疾病的药物中的用途。
10.权利要求1-7所述的任一化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求8的药物组合物，在制备治疗肺纤维化疾病的药物中的用途。
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