PL181183B1 - Nowe związki, pochodne orto-podstawionego kwasu benzoesowego, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny - Google Patents
Nowe związki, pochodne orto-podstawionego kwasu benzoesowego, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL181183B1 PL181183B1 PL95310192A PL31019295A PL181183B1 PL 181183 B1 PL181183 B1 PL 181183B1 PL 95310192 A PL95310192 A PL 95310192A PL 31019295 A PL31019295 A PL 31019295A PL 181183 B1 PL181183 B1 PL 181183B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- diaminomethylene
- methylsulfonylbenzamide
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 . Nowe zwiazki, pochodne orto-podstawionego kwasu benzoesowego o wzorze 1, w którym R 1 oznacza A, R2 ozna- cza -SO2-R6, R3 oznacza CN lub Hal, Q oznacza -N=C(NH2)2 , R6 oznacza A, Hal oznacza chlorowiec, a A oznacza alkil o 1-6 atomach wegla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. 3. Sposób wytwarzania ortopodstawionych pochod- nych kwasu benzoesowego o wzorze 1, w którym R1 ozna- cza A, R 2 oznacza -S 0 2-R6 , R3 oznacza CN lub Hal, Q oznacza -N=C(NH2)2, R6 oznacza A, Hal oznacza chloro- wiec, a A oznacza alkil o 1 -6 atomach wegla, oraz ich soli ad- dycyjnych z kwasem, znamienny tym, ze kwas karboksylowy o wzorze 2, w którym R 1 , R2 , R3 maja wyzej podane znaczenia, a L oznacza COOH, w reakcji z guani- dyna przeprowadza sie w acyloguanidyne o wzorze 1, i/albo ze zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie na drodze traktowa- nia kwasem nieorganicznym lub organicznym w jedna z jego soli. 4. Preparat farmaceutyczny, zawierajacy znane sub- stancje pomocnicze oraz substancje czynna, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera nowy zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza A, R2 oznacza -SO2-R6, R3 oznacza CN lub Hal, Q oznacza -N=C(NH2)2, R6 oznacza A, Hal oznacza chlorowiec, a A oznacza alkil o 1-6 atomach wegla. Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne orto-podstawionego kwasu benzoesowego i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób wytwarzania tych nowych związków, oraz preparat farmaceutyczny.
Nowe pochodne orto-podstawionego kwasu benzoesowego w wolnej postaci lub w postaci swych soli addycyjnych z kwasami są objęte ogólnym wzorem 1, w którym R1 oznacza A, R2 oznacza -SO2-R6, R3 oznacza CN lub Hal, Q oznacza -N=C(NH2fy, R6 oznacza A, Hal oznacza chlorowiec, a A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków albo jako produkty pośrednie do wytwarzania innych substancji czynnych.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, i ich fizjologicznie dopuszczalne sole wykazują wobec wysokiej tolerancji bardzo cenne właściwości farmakologiczne.
Nadto substancje o wzorze 1 nadają się, zwłaszcza jako produkty pośrednie, które można stosować do syntezy innych, tu nie zastrzeganych substancji hamujących komórkowy antyporter-Na+/H+, należących do typu acyloguanidyn.
Korzystnymi substancjami czynnymi o wzorze 1 są:
(a) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-bromo-5-metylosulfonylobenzamid;
181 183 (b) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-chloro-5-metylosulfonylobenzamid;
(c) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-cyjano-5-metylosulfonylobenzamid;
(d) N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-bromo-5-metylosulfbnylobenzamid.;
(e) N-dwuaminometyleno-2-etylb-4-chlblΌ-5-metylosulfonylobenzamid;
(f) N-d\vuaminometyleno-2-metylo-4-niioro-5-met'ylosulfOnyo)benzamid; oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole
W przypadku tych nowych związków chodzi o inhibitory komórkowego antyportera -Na+/H+, tzn. o substancje, które hamują mechanizm wymiany-Na+/H+ komórek (Dusing i współpracownicy, Med. Klin. 87, 378-384 (1982)) i tym samym stanowią silne środki o działaniu przeciw niemiarowości, nadające się zwłaszcza do leczenia niemiarowości występującej w następstwie niedoboru tlenu.
Najbardziej znaną substancją czynną z grupy acyloguanidyn jest Amilorid. Substancja ta jednak wykazuje przede wszystkim działanie saluretyczne i obniżające ciśnienie tętnicze, co w przypadku leczenia zaburzenia rytmu serca jest szczególnie niepożądane, natomiast antyarytmiczne właściwości tej substancji są tylko bardzo słabo zaznaczone.
Ponadto strukturalnie podobne związki są znane przykładowo z opisu EP 04 16 499.
Zgodne z wynalazkiem substancje typu acyloguanidyny wykazują silne działanie ochronne dla serca i dlatego nadają się, zwłaszcza do leczenia zawałów, zapobiegania zawałom i do leczenia dusznicy bolesnej. Nadto, substancje te przeciwdziałają wszystkim patologicznym uszkodzeniom z niedoboru tlenu i z niedokrwienia, zatem przez to pierwotnie lub wtórnie wywołane choroby można leczyć. Te substancje czynne świetnie nadają się też do zastosowań prewencyjnych.
Z uwagi na ochronne działania tych substancji, w patologicznych sytuacjach niedoboru tlenu lub niedokrwienia, wynikają dalsze możliwości zastosowania w operacjach chirurgicznych do ochrony czasowo słabiej zaopatrywanych narządów, w transplantacjach narządów do ochrony pobranych organów, w operacjach chirurgii plastycznej naczyń lub serca, w niedokrwieniach układu nerwowego, w terapii stanów wstrząsowych i w prewencyjnym zapobieganiu nadciśnienia samoistnego.
Ponadto, związki te można też stosować jako terapeutyki w przypadku schorzeń uwarunkowanych cytoproliferacją, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, schorzenia zwłóknieniowe, zwłaszcza płuc, wątroby i nerek, oraz przerosty i rozrosty narządów. Poza tym substancje te nadają się do diagnostycznego stosowania w celu rozpoznawania chorób, którym towarzyszy wzmożona aktywność antyportera-Na+/H+np. w erytrocytach, trombocytach lub leukocytach.
Działanie tych związków można określać za pomocą właściwie znanych metod, takich jakie opisali N. Escobales i J. Figueroa w J. Membrane Biol. 120,41-49 (1991) lub L. Counillon, W. Scholz, H.J. Lang i J. Pouyssegur w Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993).
Jako zwierzęta doświadczalne nadają się np. myszy, szczury, świnki morskie, psy, koty', małpy lub świnie.
Związki o wzorze 1, zwłaszcza pochodne acyloguanidyny, można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i w weterynarii. Dalej można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania następnych substancji czynnych leków, zwłaszcza takich substancji czynnych, które hamują komórkowy antyporter-Na+/H+.
W podanych wzorach symbol A oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6, korzystnie o 1-4, a zwłaszcza o 1, 2 lub 3 atomach węgla, w szczególności oznacza przede wszystkim metyl i etyl, dalej korzystnie propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, poza tym korzystnie Π-rz.-butyl, Ill-rz.-butyl, pentyl, izopentyl (3-metylobutyl), heksyl lub izoheksyl (4metylopentyl).
Symbol R oznacza korzystnie A, przy czym A zwłaszcza ma poprzednio podane znaczenia szczególnie korzystne.
Symbol R2 korzystnie oznacza SO2A.
181 183
Symbol R3 oznacza korzystnie chlorowiec, taki jak F, a w szczególności Br lub Cl, nadto też oznacza CN.
Symbol R6 stanowi A, zwłaszcza metyl.
Symbol Q oznacza grupę -N=C(NH2)2 i wtedy chodzi o substancje czynne o dobrych właściwościach farmakologicznych.
Ogólnie obowiązuje to, że wszystkie rodniki, które występują wielokrotnie w związkach, mogą być jednakowe lub różne.
Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania nowych pochodnych ortopodstawionego kwasu benzoesowego o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz ich soli addycyjnych z kwasem, który to sposób polega według wynalazku na tym, że kwas karboksylowy o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 mają wyżej podane znaczenia, a L oznacza COOH, w reakcji z guanidyną przeprowadza się w acyloguanidynę o wzorze 1, i/albo że związek o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem nieorganicznym lub organicznym w jedną z jego soli.
Związki o wzorze 1 zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, takich jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; albo Organie Reactions, J. Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork; oraz w wyżej podanym zgłoszeniu patentowym), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.
Reakcję kwasu karboksylowego o wzorze 2 z guanidyną prowadzi się we właściwie znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego lub niepolamego obojętnego rozpuszczalnika organicznego.
Odpowiednimi rozpuszczalnikami są metanol, THF, dwumetoksyetan, dioksan lub z nich wytworzone mieszaniny oraz woda. Jako temperatura reakcji jest odpowiednia temperatura z zakresu między 20°C a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika. Czas trwania reakcji mieści się w zakresie od 5 minut do 12 godzin. Podczas tej reakcji celowe jest stosowanie środka wiążącego kwas. Do tego celu nadają się wszelkie rodzaje zasad, które same nie zakłócająreakcji. Szczególnie odpowiednie jest jednak stosowanie zasad nieorganicznych, takich jak węglan potasowy, albo zasad organicznych, takich jak trójetyloamina lub pirydyna lub też nadmiar guanidyny.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. Do tej reakcji nadają się kwasy, które w wyniku korzystnie dają fizjologicznie dopuszczalne sole. I tak, można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy. benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftalenomono- lub dwusulfonowy, kwas laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie niedopuszczalnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować do wyodrębniania i/lub oczyszczania związków o wzorze 1.
Wolne zasady o wzorze 1 można, na życzenie, uwalniać z ich soli przykładowo drogą traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan sodowy lub potasowy.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze nie-chemicznej. Przy tym można je razem z co najmniej jedną stałą, ciekłą i/lub półciekłą substancjąnośnikową lub pomocnicząi ewentual181183 nie w mieszaninie z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać przy tym w odpowiednią postać dawkowania.
Przedmiotem wynalazku jest też preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżniający się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza A, R2 oznacza -SO2-R6, R3 oznacza CN lub Hal, Q oznacza -N=C(NH2)2, R6 oznacza A, Hal oznacza chlorowiec, a A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla.
Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, lanolina, wazelina. Do doustnego stosowania służą, zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki, do doodbytniczego stosowania służą czopki, do pozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy, pasty, pudry płynne, żele, środki do rozpylania, pianki, aerozole, roztwory (np. roztwory w alkoholach, takich jak etanol lub izopropanol, acetonitryl, DMF, dwumetyloacetamid, propanodiol-1,2 lub ich mieszaniny wzajemne i/lub z wodą) lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwań.
Do stosowania miejscowego szczególnie nadają się preparaty liposomowe. Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one w razie potrzeby zawierać też jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można podawać ludziom lub zwierzętom, zwłaszcza ssakom, takim jak małpy, psy, koty, szczury lub myszy, i stosować w przypadku terapeutycznego traktowania ustrojów ludzkich lub zwierzęcych oraz w przypadku zwalczania chorób, zwłaszcza w terapii i/lub profilaktyce zaburzeń układu sercowonaczyniowego. Nadają się one zatem do leczenia niemiarowości, szczególnie wywołanej niedoborem tlenu, do leczenia dusznicy bolesnej, zawałów, niedokrwień układu nerwowego, takich jak udar lub obrzęk mózgu, lub stanów wstrząsowych, i do leczenia prewencyjnego.
Substancje te można nadto stosować jako terapeutyki w schorzeniach, w których odgrywa rolę cytoproliferacja, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, zwłóknienia oraz przerosty i rozrosty narządów.
Substancje według wynalazku podaje się z reguły analogicznie do znanych środków przeciw niemiarowości, takich jak Aprindin, korzystnie w dawkach około 0,01-5 mg, zwłaszcza 0,02-0,5 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,0001-0,1, zwłaszcza 0,0003-0,01 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, ekstrahuje się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylowy, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, odparowuje i oczyszcza się na drodze chromatografii i/lub krystalizacji.
Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
181 183
Przykładl. Roztwór 200 g kwasu 4-chloro-2-metylobenzoesowego i 410 g kwasu chlorosulfonowego miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze 140°C, po czym mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i wprowadza porcjami do zawiesiny 447 g siarczynu sodowego w 1170 ml wody w temperaturze 10°C, przy czym równocześnie tak dodaje się ług sodowy, żeby odczyn nie przewyższył wartości pH=9. Całość nadal miesza się w ciągu 3 godzin i zakwasza w warunkach chłodzenia w lodzie. Powstały osad ponownie odsącza się pod zmniej szonym ciśnieniem i razem z 610 g jodku metylu wprowadza do mieszaniny 575 ml metanolu i 350 ml wody. Odczyn nastawia się na wartości pH= 9 i ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 36 godzin, zanim usunie się rozpuszczalnik i podda zwykłej obróbce. Otrzymuje się 2-metylo-4-chloro-5-metylosulfonylobenzoesan metylowy o tt. 151°C.
Analogicznie na drodze reakcji z kwasem chlorosulfonowym, redukcji i metylowania: z kwasu 2-etylo-4-chlorobenzoesowego otrzymuje się 2-etylo-4-chloro-5-metylosulfonylobenzoesan metylowy o tt. 98-100°C; z kwasu 2-metylo-4-bromobenzoesowego otrzymuje się 2-metylo-4-bromo-5-metylosulfonylobenzoesan metylowy o tt. 150°C.
Przykład II. l0g 2-metylo-4-chloro-5-metylosulfonylobenzoesanu metylowego w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się do mieszaniny 30 ml stężonego HCl i 200 ml metanolu i miesza w ciągu 2 godzin. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przekrystalizowuje się z metanolu. Otrzymuje się kwas 2-metyk)-4-chl()ro-5-metylosulfbnylobeiizoesowy o tt. 217-218°C.
Analogicznie na drodze zmydlania:
z 2-etylo-4-chloro-5-metylosulfonylobenzoesanu metylowego otrzymuje się kwas 2etylo-4-chloro-5-metylosulfonylobenzoesowy o tt. 180-183°C.
Przykład III. 15 g 2-etylo-4-chloro-5-metylosulfonylobenzoesanu metylowego miesza się w 100 ml metanolu i 50 ml 2 n ługu sodowego w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjnązatęża się i zadaje za pomocą200 ml wody z lodem. Po zakwaszeniu stężonym HCl powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem i suszy. Otrzymuje się kwas 2-etylo-4-chloro-5-metylosulfonylobenzoesowy o tt. 180-183°C.
Przykład IV. 2 g 1-chloro-2-metylosulfonylo-4,5-dwumetylobenzenu [otrzymanego według przykładu I z wyjściowego 1 -chloro-3,4-dwumetylobenzenu na drodze reakcji z kwasem chlorosulfonowym, siarczynem sodowym i jodkiem metylu] ogrzewa się razem z 40 ml 15% kwasu azotowego w autoklawie w ciągu 5 godzin w temperaturze 132°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylowym i poddaje zwykłej obróbce. Otrzymuje się kwas 2metylo-4-chloro-5-metylosulfonylobenzoesowy o temperaturze topnienia 217-218°C.
Przykład V. 8,3 g kwasu 2-metylo-4-cbloro-5-metylosulfonylobenzoesowego łączy się z 70 ml N-metylopirolidonu i 7,4 g CuCN i miesza w ciągu 3 dni w temperaturze 150°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do 250 ml wody i poddaje zwykłej obróbce. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje się kwas 2-metylo-4-cyjano-5metylosulfonylobenzoesowy o tt. 248-249°C.
Przykład VI. 1,0gkwasu2-metylo-4-cyjano-5-metylosulfonylobenzoesowego [otrzymanego według przykładu V] rozpuszcza się w 15 ml 1 -metylopirolidonu, zadaje za pomocą0,67 g chlorku 1-metylo-2-chloropirydyniowego i miesza w ciągu 15 minut. Następnie do całości dodaje się 1 równoważnik chlorku guanidyniowego oraz 2,6 ml dwuizopropyloetyloaminy i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po zwykłej obróbce, po chromatografii na żelu krzemionkowym i po następnym traktowaniu za pomocą HCl otrzymuje się chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-cyjano-5-metylosulfonylobenzamidu o tt. 227-228°C.
Analogicznie na drodze reakcji guanidyny:
z kwasem 2-metylo-b-oromo-5-metylosulfonylobeozoesowym otrzymuje się Ndwuaminometyleno-2-metylo-4-bromo-5-metylosulfonylobenzamid o tt. 207-208°C;
z kwasem 2-metolo-4-chloro-5-motylooulfobylobenzoesowom οίτου’ε się Ndwuaminomotylono-2-metylo-4-chloro-5-metylosulfonylobonzamid o tt. 204-205°C;
z kwasem 2-otolo-4-chloro-5-metolosufybolybenzoesowom otrzymuje się Ndwuaminometyleno-2-etylo-4-chloro-5-metylysulfonolobenzamid o tt. 160-162°C;
181 183 z kwasem 2-etylo-4-bromo-5-metylosulfonylobenzoesowym otrzymuje się Ndwuaminometyleno-2-etylo-4-bromo-5-metylosulfonylobenzamid o tt. 169-171 °C;
z kwasem 2-metylo-4-fluoro-5-metylosulfonylobenzoesowym otrzymuje się Ndwuaminometyleno-2-metylo-4-fluoro-5-metylosulfonylobenzamid o tt. 208-210°C.
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład VII. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2 n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład VIII. Czopki
Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład IX. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1,9,38 g NaH2P04 x 2H20,28,48 g Na2HPO4 x 12H20 i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6>,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład X. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład XI. Tabletki
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 14 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek, tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XII. Drażetki
Analogicznie do przykładu XI wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XIII. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1, tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład XIV. Ampułki
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
181 183
Wzór 1
Wzór 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe związki, pochodne orto-podstawionego kwasu benzoesowego o wzorze 1, w którym R1 oznacza A, R2 oznacza -SO2-R6, R3 oznacza CN lub Hal, Q oznacza -N=C(NH2)2, R6 oznacza A, Hal oznacza chlorowiec, a A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
- 2. Związki według zastrz. 1, którymi są (a) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-bromo-5-metylosulfonylobenzamid;(b) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-chloro-5-metylosulfonylobenzamid;(c) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-cyjano-5-metylosulfonylobenzamid;(d) N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-bromo-5-metylosulfonylobenzamid;(e) N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-chloro-5-metylosulfonylobenzamid;(f) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-fluoro-5-metylosulfonylobenzamid; oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
- 3. Sposób wytwarzania ortopodstawionych pochodnych kwasu benzoesowego o wzorze 1, w którym R1 oznacza A, R2 oznacza -SO2-R6, R3 oznacza CN lub Hal, Q oznacza -N=C(NH2)2, R6 oznacza A, Hal oznacza chlorowiec, a A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, oraz ich soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, że kwas karboksylowy o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 mają wyżej podane znaczenia, a L oznacza COOH, w reakcji z guanidyną przeprowadza się w acyloguanidynę o wzorze 1, i/albo że związek o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem nieorganicznym lub organicznym w jedną z jego soli.
- 4. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza A, R2 oznacza -SO2-R6, R3 oznacza CN lub Hal, Q oznacza -N^CfN^fy, R6 oznacza A, Hal oznacza chlorowiec, a A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4430212A DE4430212A1 (de) | 1994-08-28 | 1994-08-28 | Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL310192A1 PL310192A1 (en) | 1996-03-04 |
PL181183B1 true PL181183B1 (pl) | 2001-06-29 |
Family
ID=6526569
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL95310192A PL181183B1 (pl) | 1994-08-28 | 1995-08-25 | Nowe związki, pochodne orto-podstawionego kwasu benzoesowego, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5849796A (pl) |
EP (1) | EP0704431B1 (pl) |
JP (1) | JPH0859602A (pl) |
KR (1) | KR100406686B1 (pl) |
CN (1) | CN1068587C (pl) |
AT (1) | ATE193282T1 (pl) |
AU (1) | AU703633B2 (pl) |
BR (1) | BR9503817A (pl) |
CA (1) | CA2156959A1 (pl) |
CZ (1) | CZ289492B6 (pl) |
DE (2) | DE4430212A1 (pl) |
DK (1) | DK0704431T3 (pl) |
ES (1) | ES2147810T3 (pl) |
GR (1) | GR3033989T3 (pl) |
HU (1) | HUT74946A (pl) |
NO (1) | NO305794B1 (pl) |
PL (1) | PL181183B1 (pl) |
PT (1) | PT704431E (pl) |
RU (1) | RU2125981C1 (pl) |
SK (1) | SK282202B6 (pl) |
TW (1) | TW406067B (pl) |
UA (1) | UA44238C2 (pl) |
ZA (1) | ZA957161B (pl) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19713427A1 (de) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19919349A1 (de) * | 1999-04-28 | 2000-11-02 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Benzoylguanidinderivates |
ES2276829T3 (es) * | 2000-09-21 | 2007-07-01 | Novation Pharmaceuticals Inc. | Derivados de acido benzoico y su utilizacion. |
EP1431267A4 (en) * | 2001-08-09 | 2004-12-22 | Ono Pharmaceutical Co | COMPOUNDS DERIVED FROM CARBOXYLIC ACID AND MEDICAMENTS COMPRISING SUCH COMPOUNDS AS ACTIVE INGREDIENT |
US8980952B2 (en) * | 2002-03-20 | 2015-03-17 | University Of Maryland, Baltimore | Methods for treating brain swelling with a compound that blocks a non-selective cation channel |
US20030215889A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-11-20 | Simard J. Marc | Non-selective cation channel in neural cells and methods for treating brain swelling |
JP5085326B2 (ja) | 2004-09-18 | 2012-11-28 | ユニバーシティ オブ メリーランド,ボルチモア | NCCa−ATPチャネルを標的とする処置剤およびその使用方法 |
JP5307397B2 (ja) * | 2004-09-18 | 2013-10-02 | ユニバーシティ オブ メリーランド,ボルチモア | NCCa−ATPチャネルを標的とする治療剤およびその使用方法 |
JP5007304B2 (ja) * | 2005-06-22 | 2012-08-22 | プレキシコン,インコーポレーテッド | キナーゼ調節のための化合物および方法,およびその適応症 |
US9511075B2 (en) * | 2007-01-12 | 2016-12-06 | The University Of Maryland, Baltimore | Targeting NCCA-ATP channel for organ protection following ischemic episode |
WO2008098160A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | University Of Maryland, Baltimore | Antagonists of a non-selective cation channel in neural cells |
EP2167107B1 (en) | 2007-06-22 | 2016-12-14 | University of Maryland, Baltimore | Inhibitors of ncca-atp channels for therapy |
LT6401B (lt) * | 2015-07-28 | 2017-06-12 | Vilniaus Universitetas | Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai |
CN105732357A (zh) * | 2016-03-23 | 2016-07-06 | 叶芳 | 2-氯-4氟苯甲酸及其制备方法 |
CN106892852B (zh) * | 2017-03-21 | 2019-07-09 | 重庆医科大学 | 具有抗流感病毒活性的胍基类似物及其制备方法 |
CN111116395B (zh) * | 2019-12-27 | 2023-04-07 | 湖北工业大学 | 多碘代芳香酸类化合物及其在抗腺病毒7型中的应用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
ES2108144T3 (es) * | 1992-02-15 | 1997-12-16 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas sustituidas en orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene. |
ES2089600T3 (es) * | 1992-02-15 | 1996-10-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidina sustituida en 3,5, con efecto antiarritmico y efecto inhibidor de la proliferacion de celulas. |
DK0577024T3 (pl) * | 1992-07-01 | 1997-02-24 | Hoechst Ag | |
ES2097409T3 (es) * | 1992-09-22 | 1997-04-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos. |
TW250479B (pl) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
DE4404183A1 (de) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine |
DE4422685A1 (de) * | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1994
- 1994-08-28 DE DE4430212A patent/DE4430212A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-25 TW TW084107705A patent/TW406067B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-08-18 DE DE59508383T patent/DE59508383D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-18 EP EP95112998A patent/EP0704431B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-18 DK DK95112998T patent/DK0704431T3/da active
- 1995-08-18 ES ES95112998T patent/ES2147810T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-18 AT AT95112998T patent/ATE193282T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-18 PT PT95112998T patent/PT704431E/pt unknown
- 1995-08-21 AU AU30145/95A patent/AU703633B2/en not_active Ceased
- 1995-08-23 UA UA95083919A patent/UA44238C2/uk unknown
- 1995-08-25 RU RU95114389/04A patent/RU2125981C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 CA CA002156959A patent/CA2156959A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-25 NO NO953352A patent/NO305794B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 CZ CZ19952181A patent/CZ289492B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 ZA ZA957161A patent/ZA957161B/xx unknown
- 1995-08-25 HU HU9502500A patent/HUT74946A/hu unknown
- 1995-08-25 PL PL95310192A patent/PL181183B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 SK SK1054-95A patent/SK282202B6/sk unknown
- 1995-08-25 CN CN95116623A patent/CN1068587C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-28 JP JP7240500A patent/JPH0859602A/ja active Pending
- 1995-08-28 BR BR9503817A patent/BR9503817A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-28 US US08/520,340 patent/US5849796A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-28 KR KR1019950026798A patent/KR100406686B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-21 GR GR20000401675T patent/GR3033989T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK105495A3 (en) | 1996-03-06 |
DK0704431T3 (da) | 2000-09-11 |
EP0704431B1 (de) | 2000-05-24 |
EP0704431A3 (de) | 1997-01-29 |
HU9502500D0 (en) | 1995-10-30 |
KR100406686B1 (ko) | 2004-07-19 |
DE59508383D1 (de) | 2000-06-29 |
PL310192A1 (en) | 1996-03-04 |
KR960007539A (ko) | 1996-03-22 |
ZA957161B (en) | 1996-04-17 |
SK282202B6 (sk) | 2001-12-03 |
UA44238C2 (uk) | 2002-02-15 |
CN1125722A (zh) | 1996-07-03 |
NO305794B1 (no) | 1999-07-26 |
ES2147810T3 (es) | 2000-10-01 |
BR9503817A (pt) | 1996-04-16 |
HUT74946A (en) | 1997-03-28 |
DE4430212A1 (de) | 1996-02-29 |
NO953352D0 (no) | 1995-08-25 |
CA2156959A1 (en) | 1996-03-01 |
RU2125981C1 (ru) | 1999-02-10 |
CZ289492B6 (cs) | 2002-02-13 |
TW406067B (en) | 2000-09-21 |
EP0704431A2 (de) | 1996-04-03 |
ATE193282T1 (de) | 2000-06-15 |
PT704431E (pt) | 2000-10-31 |
GR3033989T3 (en) | 2000-11-30 |
CZ218195A3 (en) | 1996-03-13 |
CN1068587C (zh) | 2001-07-18 |
US5849796A (en) | 1998-12-15 |
AU703633B2 (en) | 1999-03-25 |
JPH0859602A (ja) | 1996-03-05 |
NO953352L (no) | 1996-02-29 |
AU3014595A (en) | 1996-03-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL181183B1 (pl) | Nowe związki, pochodne orto-podstawionego kwasu benzoesowego, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
CZ286681B6 (en) | N-diaminomethylene-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamide derivatives, their use for preparing medicaments and pharmaceutical preparation based thereon | |
PL183393B1 (pl) | Nowe związki, pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
SK281766B6 (sk) | Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje | |
JPH07206823A (ja) | 置換1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリノイルグアニジン類及び1,1−ジオキソ−2h−1,2−ベンゾチアジノイルグアニジン類 | |
PL184320B1 (pl) | Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
KR100457122B1 (ko) | 염기성치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
PL180902B1 (pl) | Nowe związki pochodne alkilobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
PL184192B1 (pl) | Fluoronośne benzoiloguanidyny oraz sposób ich wytwarzania | |
US5807896A (en) | Arylbenzoylguanidines | |
PL182219B1 (pl) | Nowe zwiazki, pochodne 4-aminobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL | |
US6022883A (en) | Heterocyclyloxybenzoylguanidines | |
US5700839A (en) | Alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidine derivatives | |
PL181311B1 (pl) | Nowe zwiazki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniaoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL | |
SK281753B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050825 |