HUT74946A - Orto-substituted benzoic acid derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds. - Google Patents

Orto-substituted benzoic acid derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds. Download PDF

Info

Publication number
HUT74946A
HUT74946A HU9502500A HU9502500A HUT74946A HU T74946 A HUT74946 A HU T74946A HU 9502500 A HU9502500 A HU 9502500A HU 9502500 A HU9502500 A HU 9502500A HU T74946 A HUT74946 A HU T74946A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzoic acid
methylsulfonyl
formula
chloro
compound
Prior art date
Application number
HU9502500A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502500D0 (en
Inventor
Manfred Baumgarth
Norbert Beier
Dieter Dorsch
Rolf Gericke
Klaus-Otto Minck
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU9502500D0 publication Critical patent/HU9502500D0/hu
Publication of HUT74946A publication Critical patent/HUT74946A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány (I) általános képletü, orto-szubsztituált benzoesav-származékokra - a képletben
R1 jelentése A, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CN, NO2, Hal, C^CH vagy -X-R4,
R2 jelentése CF3, -SOn-R6 vagy -SO2NR4R5,
R3 jelentése CN, Hal, COA, CHO, CSNR7R8, CONR7R8 vagy A, ha Q jelentése -N=C(NH2)2 csoporttól eltérő,
Q jelentése -N=C(NH2)2, Cl, Br, OA, O-CO-% ÖTO-Ph,
OH vagy egyéb reakcióképes észterezett OH-csoport, illetve nukleofil szubsztitúcióban könnyen helyettesíthető kilépő csoport,
R4 jelentése H, A, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-8 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, Ph vagy -CH2Ph,
R5 jelentése H vagy A, vagy
R4 és R5 együtt 4-5 szénatomos alkiléncsoportot is jelenthetnek, amelyben a CH2 csoportok egyike helyett O, S, NH, N-A vagy N-CH2-Ph állhat,
R6 jelentése A vagy Ph,
82257-903 Sí • ·
A
X
Hal
Ph
Ac n
• ··« · · ··· ····· · ·· ·· ·· · ··· ·· -27 8
R és R jelentése egymástól függetlenül H, A vagy Ac, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, jelentése O, S vagy NR5, jelentése F, Cl, Br vagy I, jelentése szubsztituálatlan, vagy A, OA, NR4R5, F, Cl, Br, I vagy CF3 csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, jelentése 1-10 szénatomos alkanoilcsoport vagy 7-11 szénatomos aroilcsoport, és értéke 1 vagy 2 valamint gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik.
A találmány célja olyan új vegyületek felismerése volt, amelyek értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen olyanoké, amelyek gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatók.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, és különösen azok, amelyekben Q jelentése -N=C(NH2)2, és fiziológiásán elfogadható sóik amellett, hogy jól tolerálhatok, értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek továbbá köztitermékként is alkalmazhatók különösen egyéb, itt nem igényelt acil-guanidin típusú vegyületek előállítására, amelyek a celluláris Na/H-antiporter inhibitorai.
A találmány szerinti új vegyületek a celluláris Na+/H+-antiporter inhibitorai, azaz olyan hatóanyagok, amelyek a sejtek Na+/H+ kicserélődési mechanizmusát gátolják [Düsing és munkatársai, Med. Kiin., 87, 378-384 (1992)], fenti tulajdonságaik következtében jó antiarrithmiás szereket képviselnek, amelyek kü-3• · · · · · • · · · · ···· • · · · · · · • · ·· · · ·« ·· lönösen az oxigénhiány következtében fellépő ritmuszavarok kezelésére alkalmasak.
Legismertebb hatóanyag az acil-guanidinek csoportjából az amílorid. Ez a hatóanyag azonban elsősorban vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatással rendelkezik, ami különösen a szívritmuszavarok kezelésében nemkívánatos, miközben az antiarrithmiás tulajdonságok csak nagyon gyengén érvényesülnek.
Ezenkívül szerkezetileg hasonló vegyületek ismertek például az EP 04 16 499 számú szabadalmi leírásból.
Az acil-guanidin típusú találmány szerinti vegyületek jó kardioprotektív hatást mutatnak, és ezért különösen infarktus kezelésére, infarktus megelőzésére és angina pectoris kezelésére alkalmazhatók. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek minden kóros hipoxiás és ischémiás károsodás ellen is hatnak úgy, hogy az ezek által okozott primer és szekunder betegségek is kezelhetők e vegyületekkel. A találmány szerinti hatóanyagok preventív alkalmazásra is megfelelnek.
A találmány szerinti vegyületek kóros hipoxiás vagy ischémiás helyzetekben mutatott védőhatásuk alapján további alkalmazási lehetőségekkel is rendelkeznek, sebészeti beavatkozásoknál az átmenetileg rosszul ellátott szervek védelmére, szervátültetéseknél az eltávolított szervek védelmére, ér- vagy szívplasztikai műtéteknél, idegrendszeri ischémiáknál, sokkos állapotok kezelésében, és az esszenciális hipertónia preventív gátlásában.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá terápeutikumként a sejtburjánzástól függő betegségek, például arteriosclerosis, diabetikus késői komplikációk, tumoros betegségek, fibrotikus állapotok, különösen tüdő-, máj- vagy vesefibrózis, • · · · · · • ··· · · ··· ····· « · · ·· ·· · · · · ··
-4valamint szerv-hipertrófiák és -hiperpláziák esetén is. Ezenkívül alkalmazhatók diagnosztikai célokra is olyan betegségek felismerésére, amelyeket az Na+/H+-antiporter, például eritrocitákban, trombocitákban vagy leukocitákban kimutatható csökkent aktivitása kísér.
A találmány szerinti vegyületek hatása ismert eljárásokkal mutatható ki, például N. Escobales és J. Figueroa [J. Membráné Bioi., 120, 41-49 (1991)] vagy L. Counillon, W. Scholz, H. J. Láng és J. Pouysségur [Mól. Pharmacol., 44, 1040-1045 (1993)] eljárása szerint.
Kísérleti állatként megfelel például az egér, patkány, tengerimalac, macska, majom vagy sertés.
A találmány szerinti vegyületek, különösen az acil-guanidin-származékok, gyógyszerhatóanyagként a humán- és az állatgyógyászatban alkalmazhatók. Ezek a vegyületek ezenkívül köztitermékként is alkalmazhatók más gyógyszerhatóanyagok előállítására, különösen olyanokéra, amelyek a celluláris Na+/H+-antiportot gátolják.
A találmány tárgyát ennek megfelelően az (I) általános képletű, orto-szubsztituált benzoesav-származékok és fiziológiásán elfogadható sóik képezik.
A leírásban közölt képletekben A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely 1-6, előnyösen 1-4, különösen előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomot tartalmaz, előnyös a metilcsoport, előnyös továbbá az etil-, propil-, izopropil-, butil-, izo-butilcsoport, ezenkívül előnyös a szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil- (3-metil-butil-), hexil- vagy izohexil- (4-metil-pentil-) csoport is.
• ·
-5R1 jelentése előnyösen A, ahol A különösen egy fent különösen előnyösként megadott jellentéssel bír, előnyös továbbá az OA, CF3, Cl, Br, NH2 vagy CN jelentés is.
R2 jelentése különösen előnyösen SO2A, SO2NH2 vagy SO2NA2.
R jelentése előnyösen halogénatom, például F, különösen azonban Br vagy Cl, előnyös továbbá az A, különösen metilcsoport, CN vagy CHO jelentés is.
R4 és R5 jelentése előnyösen egymástól függetlenül H vagy A.
Abban az esetben, ha R4 és R5 együtt alkiléncsoportot jelent, akkor az alkiléncsoport előnyösen egyenes szénláncú, közelebbről előnyösen -(CH2)k- általános képletü csoport, amelyben k értéke 4 vagy 5; de előnyös a -(CH2)2-O-(CH2)2-, (CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-NA-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)2-, -ch2-nh-(CH2)2- vagy -CH2-NA-(CH2)2-, illetve -CO-(CH2)3-, -CO-(CH2)4- vagy -CH2-CO-(CH2)2-jelentés is.
Ph jelentése előnyösen szubsztituálatlan vagy Cl, Br, A, OA, NH2, NHA, NA2 vagy CF3 csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport.
R6 jelentése előnyösen A, különösen metilcsoport, de előnyös a szubsztituálatlan fenilcsoport jelentés is.
8
R és R jelentése előnyösen egymástól függetlenül H.
X jelentése előnyösen O vagy NH.
Q jelentése különösen -N=C(NH2)2, ha egy jó farmakológiái tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagról beszélünk.
Abban az esetben, ha gyógyszerhatóanyagok szintézisére különösen megfelelő köztitermékről van szó, Q jelentése guani-6dinilcsoport mellett különösen előnyösen Cl, Br, OH vagy OA, lehet továbbá -O-COA vagy -O-CO-Ph.
Ac jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, különösen formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeroil- vagy kaproilcsoport, lehet továbbá előnyösen benzoil-, toluil- vagy 1- vagy 2-naftoil-csoport is. Az n értéke előnyösen
2.
Általában érvényes, hogy ha az összefoglalóan definiált csoportok egy molekulán belül többször is előfordulnak, akkor jelentésük azonos vagy eltérő lehet, azaz egymástól független.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát különösen azok az (I) általános képletü vegyületek képezik, amelyekben a megadott maradékok közül legalább egy a fent előnyösként megadott jelentéssel bír. A találmány szerinti vegyületek néhány előnyös csoportját az alábbi (la) - (Ih) képletekkel fejezhetjük ki, amelyek olyan (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben a közelebbről nem definiált maradékok az (I) általános képletre fent megadott jelentéssel bírnak, de
az (la) képletben R1 jelentése A és
R2 jelentése -SO2CH3 vagy -SO2-NH2,
illetve -SO2NA2;
az (Ib) képletben Rl jelentése A, Cl, Br, NH2, OH vagy
OA és
R2 jelentése SO2CH3;
az (Ic) képletben R1 jelentése A, Cl vagy Br és
R3 jelentése CN, CHO, Cl vagy Br;
az (ld) képletben R2 jelentése SO2-CH3, -SO2NH2 vagy
SO2-NA2 és • · · · · · ···· ·· · · • · · · · · ···· « ····
R3 jelentése A, F, Cl, Br vagy CN;
az (le) képletben R1 jelentése A,
R2 jelentése -SO2-CH3 és
R3 jelentése A, F, Cl, Br vagy CN;
az (If) képletben R1 jelentése A,
R2 jelentése -SO2-NH2 vagy -SO2N(CH3);
és
R3 jelentése A, F, Cl vagy Br;
az (lg) képletben R1 jelentése CH3 vagy C2H5,
R3 jelentése F, Cl, Br, CHO vagy COA és
R2 jelentése -SO2-CH3;
az (lh) képletben R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül
Hal, A vagy CN.
Előnyös továbbá minden olyan fenti vegyület, amelyben az R1, R2 és R3 jelentése az (la) - (lh) képletekkel kapcsolatban megnevezett, de amelyben ugyanakkor Q jelentése -N=C(NH2)2.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás a fent definiált (I) általános képletü vegyületek, valamint sóik előállítására oly módon, hogy egy (II) általános képletü vegyületet - a képletben
R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott és L jelentése CH3, CH2OH, CHO vagy fenilcsoport oxidálással (I) általános képletü vegyületté alakítunk; vagy egy (II) általános képletü vegyületet, amelyben
L jelentése CN, hidrolízissel (I) általános képletü vegyületté alakítunk; vagy egy (II) általános képletü vegyületet, amelyben
R2 jelentése H és
-8• · · · · · • ··· · · ··· • •••· · · · • · ·· · · · · ··
L jelentése CO2R5, klór-szulfonálással, majd redukálással és alkilezéssel (I) általános képletü vegyületté alakítunk; vagy az (I) általános képletü vegyületet valamely funkcionális származékából szolvolizáló- vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve felszabadítjuk; vagy egy, az (I) általános képletnek megfelelő benzoesav-származékot, amelyben azonban az R1, R2 vagy R3 szubsztituensek egyike hiányzik, alkilezéssel, acilezéssel, halogénezéssel vagy nitrilezéssel (I) általános képletü vegyületté alakítunk; vagy egy R1, R2, R3 és/vagy Q szubsztituenst másik R1, R2, R3 és/vagy Q szubsztituenssé alakítunk át, amikoris egy (I) általános képletü észtert elszappanosítunk, vagy egy (I) általános képletü karbonsavat észterezünk, anhidriddé vagy sav-halogeniddé alakítunk, vagy acil-guanidin-származékká alakítunk, vagy egy CN-csoportot katalitikusán hidrogénezünk, vagy egy nitrilcsoportot karbamoil- vagy karboxilcsoporttá hidrolizálunk, vagy egy nitrilcsoportot tiokarbamoilcsoporttá alakítunk át, és/vagy egy (I) általános képletü vegyületet savval vagy bázissal végzett kezeléssel sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletü vegyületeket általában önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyek például a szakirodalomból (lásd például Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; valamint a fent idézett sza··♦· · · · ·♦ ····· · ·· ·· ·· · ··· ·· -9badalmi leírásokat) ismertek, olyan reakciókörülmények között, amelyek a megadott átalakításokhoz ismert módon megfelelnek. Ezenkívül önmagában ismert, itt közelebbről nem említett eljárásváltozatokat is alkalmazhatunk.
A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ állíthatjuk elő oly módon, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal (I) általános képletü vegyületekké alakítjuk.
Az (I) általános képletü vegyületeket előnyösen például úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletú vegyületet, amelyben L jelentése CH3, CH2OH, CHO vagy fenilcsoport, oxidálunk.
A metilcsoporttal szubsztituált benzoesav-származékok oxidálását például salétromsavval vagy KMnO4-gyel végezzük. A (II) általános képletú primer alkoholokat például AgO, KMnO4, CrO3 vagy egyéb, ismerten erős oxidálószerrel a megfelelő karbonsavakká alakíthatjuk. A megfelelően szubsztituált (II) általános képletú benzaldehidet például szokásos oxidálószerrel vagy például Cannizzaro-reakcióval a megfelelő savvá, illetve annak sójává alakíthatjuk. A (II) általános képletú aldehidet például A1(OC2H5)3 segítségével közvetlenül a megfelelő észterré is átalakíthatjuk. Ezenkívül a megfelelően szubsztituált bifenilvegyületeket RuO4-gyel végzett oxidálással a megfelelő karbonsavakká alakíthatjuk át.
Az oxidálást minden esetben ismert módon végezzük [lásd például J. March, Adv. Org. Chem., 3. kiadás, John Wiley & Sons (1985)].
Az (I) általános képletú vegyületeket ezenkívül az aromás gyűrűn végrehajtott elektrofil szubsztituciós reakciókkal is előállíthatjuk, amennyiben az egyéb mellékreakciók kizárhatók.
• · • · · · * · · • · ·· · ··· ·· -10Ezeket például a Friedel-Crafts-reakció körülményei között klórozhatjuk, brómozhatjuk, alkilezhetjük vagy acilezhetjük, melynek során a megfelelő halogént vagy alkil-kloridot, illetve alkil-bromidot Lewis-sav katalizátor, például A1C13, FeBr3 vagy Fe alkalmazása mellett, vagy a kívánt acil-kloridot egy Lewis-sav jelenlétében 30 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, inért oldószerben, például szénhidrogénben, tetrahidrofuránban vagy szén-tetrakloridban a szubsztituálandó (I) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk.
Az (I) általános képletü vegyületeket továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy azokat funkcionális származékaikból szolvolízissel, különösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel felszabadítjuk.
A hidrolízishez különösen előnyös kiindulási anyagok azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek egy nitrilcsoporttal rendelkeznek, vagy azok a (II) általános képletü vegyületek, amelyekben L jelentése CN. Az ilyen vegyületeket ismert reakciókörülmények között, például kénsavas közegben a megfelelő karbonsavamid-származékokká alakíthatjuk, vagy általában erős savakkal vagy bázisokkal melegítve karbonsavakká hidrolizálhatjuk.
A szolvolízis, illetve hidrogenolízis további előnyös kiindulási anyagai azok, amelyek egyébként az (I) általános képletnek felelnek meg, de egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoport helyett védett amino- és/vagy hidroxilcsoportot tartalmaznak, előnyösen azok, amelyek egy nitrogénatomhoz kötődő hidrogénatom helyett amino-védőcsoportot hordoznak, és külö-11-
nösen azok, amelyek egy HN-csoport helyett R'-N-csoportot tartalmaznak, ahol R’ jelentése amino-védőcsoport, és/vagy azok, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyett hidroxil-védőcsoportot tartalmaznak, például azok, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, de egy -OH csoport helyett -OR” csoportot tartalmaznak, ahol R” jelentése hidroxil-védőcsoport.
A kiindulási anyag molekulájában egy vagy több, azonos vagy eltérő védett amino- és/vagy hidroxilcsoport lehet. Abban az esetben, ha a jelenlévő védőcsoportok egymástól különböznek, ezeket sok esetben szelektív módon hasíthatjuk le.
Az általánosan ismert amino-védőcsoport kifejezés alatt olyan csoportokat értünk, amelyek alkalmasak arra, hogy egy aminocsoportot a kémiai átalakulásoktól védjenek (blokkoljanak), de könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula egy másik helyén végbement. A fenti csoportok jellegzetes példáiként említhetjük a szubsztituálatlan vagy szubsztituált acil-, aril- [például 2,4-dínitrofenil- (DNP)J, aralkoxi-metil- [például benzil-oxi-metil- (BŐM)] vagy aralkilcsoportokat (például benzil-, 4-nitrobenzil-, trifenil-metil-csoportot). Mivel az amino-védőcsoportokat a kívánt reakció (vagy reakciósor) végbemente után eltávolítjuk, ezek fajtája vagy mérete általában nem kritikus; előnyösek mégis az olyan védőcsoportok, amelyek 1-20, különösen 1-8 szénatomot tartalmaznak. Acilcsoport alatt a találmány szerinti eljárással kapcsolatban a legtágabb értelemben vett ilyen csoportokat értjük. E csoportok közé tartoznak az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportok, például különösen az • ·
-12alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- és mindenekelőtt az aralkoxi-karbonil-csoportok. A fenti acilcsoportokra példaként említjük az alkanoilcsoportokat, például acetil-, propionil-, butirilcsoportot; az aralkanoilcsoportokat, például fenil-acetil-csoportot; az aroilcsoportokat, például benzoil- vagy tolilcsoportot; az aril-oxi-alkanoil-csoportokat, például fenoxi-acetil-csoportot; az alkoxi-karbonil-csoportokat, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- (BOC), 2-jód-etoxi-karbonil-csoportot; az aralkil-oxi-karbonil-csoportokat, például benzil-oxi-karbonil(CBZ), 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 9-fluorenil-metoxi-karbonil- (FMOC) -csoportot. Előnyös amino-védőcsoportok a BOC, DNP és BŐM, továbbá a CBZ, benzil- és acetilcsoport.
Az általánosan ismert hidroxil-védőcsoport kifejezés alatt olyan csoportokat értünk, amelyek alkalmasak arra, hogy egy hidroxilcsoportot a kémiai átalakulásoktól védjenek (blokkoljanak), de könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula egy másik helyén végbement. A fenti csoportok tipikus példájaként említhetjük a fent nevezett, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-, aralkil- vagy acilcsoportokat, továbbá az alkilcsoportokat is. A hidroxil-védőcsoportok fajtája és mérete nem kritikus, miután ezeket a kívánt kémiai reakció vagy reakciósor után eltávolítjuk; előnyösek azonban az 1-20, különösen 1-10 szénatomos csoportok. Hidroxil-védőcsoportokra példaként említjük a terc-butil-, benzil-, ρ-nitro-benzoil-, p-toluolszulfonil- és acetilcsoportot, különösen előnyös a benzil- és az acetilcsoport.
-13Αζ (I) általános képletü vegyületek funkcionális származékait, amelyeket kiindulási anyagként alkalmazunk, szokásos módon állíthatjuk elő, például a fent megnevezett standard szakirodalmakban és szabadalmi bejelentésekben leírt módon, például olyan vegyületek reagáltatásával, amelyek a (II) és (III) általános képletnek felelnek meg, azonban egy hidrogénatom helyett védőcsoportot tartalmaznak.
Az (I) általános képletü vegyületeket funkcionális származékukból az alkalmazott védőcsoporttól függően például erős savval, célszerűen trifluor-ecetsavval vagy perklórsavval, vagy egyéb erős szervetlen savval, például sósavval vagy kénsavval; erős szerves karbonsavval, például triklór-ecetsavval; vagy szulfonsavakkal, például benzol- vagy p-toluolszulfonsavval végzett kezeléssel szabadíthatjuk fel. A kezelést egy további inért oldószer jelenlétében is elvégezhetjük, de ez nem mindig szükséges.
Inért oldószerként megfelelnek előnyösen a szerves oldószerek, például a karbonsavak, így például az ecetsav; az éterek, például a tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán; az amidok, például dimetil-formamid (DMF); a halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán; továbbá az alkoholok, például metanol, etanol vagy izopropanol; valamint a víz. Számításba jöhetnek a fenti oldószerek elegyei is. A trifluor-ecetsavat előnyösen feleslegben alkalmazzuk további oldószer alkalmazása nélkül, a perklórsavat ecetsav és 70%-os perklórsav 9/1 arányú elegyeként alkalmazzuk. A hasításhoz alkalmazott reakcióhőmérséklet célszerűen körülbelül 0 és 50 °C között van, előnyösen 15 és 30 °C közötti hőmérsékleten (szobahőmérsékleten) dolgozunk.
-14A BOC-csoportot például 40%-os trifluor-ecetsavval diklór-metánban, vagy körülbelül 3-5 n sósavoldattal dioxánban hasíthatjuk le, 15-60 °C-on, az FMOC-csoportot körülbelül 5-20% dimetil-amint, dietil-amint vagy piperidint tartalmazó dimetil-formamid-oldattal hasíthatjuk le 15-50 °C-on. A DNP-csoport hasítását például 3-10% 2-merkapto-etanolt tartalmazó DMF/víz eleggyel végezhetjük 15-30 °C-on.
A hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoportokat (például BŐM, CBZ vagy benzilcsoportot) hidrogénnel, katalizátor (például nemesfém-katalizátorok, így például palládium, célszerűen hordozóra, például szénre felvíve) jelenlétében végzett kezeléssel hasíthatjuk le. Oldószerként a fent megnevezett oldószerek mellett különösen például alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt; vagy amidokat, például dimetil-formamidot alkalmazhatunk. A hidrogenolízist általában körülbelül 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 110 és 210 Pa közötti nyomáson, előnyösen 20-30 °C-on és 1-105 - 1 106 Pa nyomáson végezzük. A CBZ-csoport hidrogenolízise jól végbemegy metanolban, 5-10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, 20-30 °C-on.
Ezenkívül az (I) általános képletü vegyületben egy R1, R2, R és/vagy Q szubsztituenst másik R , R , R és/vagy Q szubsztituenssé is átalakíthatunk.
Egy (I) általános képletü észtert (Q = OA) például elszappanosíthatunk, célszerűen szolvolízissel, ismert eljárással, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal dioxán/víz elegyben, 0 °C és 40 °C, előnyösen 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten.
-15• · · · · · • ·· · · ···· ····· · ·· f · ·· ♦ ·*· ··
Ezenkívül a cianocsoportokat amino-metil-csoporttá redukálhatjuk. A cianocsoport amino-metil-csoporttá történő redukálását célszerűen katalitikus hidrogénezéssel végezzük, például Raney-nikkel alkalmazásával 0 °C és 100 °C, előnyösen 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, és 1 105 - 2 107 Pa nyomáson, előnyösen normál nyomáson, inért oldószerben, például rövid szénláncú alkoholban, így például metanolban vagy etanolban, célszerűen ammónia jelenlétében. Abban az esetben, ha körülbelül 20 °C-on és 1-105 Pa nyomáson dolgozunk, a kiindulási anyagban jelenlévő benzil-észter- vagy N-benzil-csoportok megmaradnak. Ha ezeket hidrogenolízissel hasítani akarjuk, akkor célszerűen nemesfém-katalizátort, előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátort alkalmazunk, mimellett egy sav, például ecetsav oldatát, valamint vizet is adhatunk az elegyhez.
Észterezés céljából az (I) általános képletü savat egy alkohol feleslegével kezeljük, célszerűen erős sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében, 0 °C és 100 °C, előnyösen 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.
Egy nitrilcsoportot kénhidrogénnel kezelve tiokarbamoilcsoporttá alakíthatunk, célszerűen -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, a reakcióidő néhány perc és 3 nap között változhat, a reakciót megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben játszatjuk le, amelybe a kénhidrogén-gázt folyamatosan vezetjük be.
Oldószerként különösen megfelelnek az alkoholok, például metanol, etanol, izopropanol, n-butanol vagy terc-butanol; az éterek, például dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán; a glikol-éterek, például etilénglikol-monometil- vagy -monoetil-éter (metilglikol vagy etilglikol), etilén-16-
glikol-dimetil-éter (diglim); a ketonok, például aceton vagy butanon; a nitrilek, például acetonitril; a nitrovegyületek, például nitro-metán vagy nitro-benzol; az észterek, például etil-acetát vagy foszforsav-hexametil-triamid; a szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid (DMSO); a klórozott szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, triklór-etilén, 1,2-diklór-etán vagy széntetraklorid; a szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol. Megfelelnek továbbá a fenti oldószerek egymással alkotott elegyei is. Különösen megfelelnek a piridin, trietil-amin vagy dimetil-formamid, illetve ezek elegyei.
Azokat az alkalmas vegyületeket továbbá, amelyekben Q jelentése guanidilcsoporttól eltérő, guanidinnel reagáltatva acil-guanidinné alakíthatjuk át.
A (II) általános képletü reakcióképes karbonsav-származékot ismert módon reagáltathatjuk guanidinnel protikus vagy aprotikus, poláros vagy apoláros, inért, szerves oldószerben.
Oldószerként megfelelnek például a metanol, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, dioxán vagy az ezekből előállítható elegyek, valamint a víz. A reakcióhőmérséklet például 20 °C és az oldószer forráspontja közötti tartományban lehet. A reakcióidő 5 perc és 12 óra között változhat. A reakciót célszerűen savmegkötőszer jelenlétében játszatjuk le. Erre a célra minden olyan bázis megfelel, amely magát a reakciót nem zavarja. Különösen megfelelőek például a szervetlen bázisok, például kálium-karbonát, vagy a szerves bázisok közül a trietil-amin vagy piridin, de a guanidin feleslege is megfelel.
Az (I) általános képletü szabad bázist továbbá savval a megfelelő savaddiciós sóvá is átalakíthatjuk. A fenti reakcióban • · · · · · ···· V ···· ····« W ·· ·· ·· · · * · · ·
-17olyan savak jönnek számításba, amelyek fiziológiásán elfogadható sókat képeznek. Fentiek szerint szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenideket, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavakat, például ortofoszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egyvagy több-bázisú karbonsavakat, szulfonsavakat vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- vagy -diszulfonsavat, lauril-kénsavat alkalmazhatunk. A fiziológiásán nem elfogadható savakkal képzett sók, például a pikrátok, az (I) általános képletü vegyületek izolálására és/vagy tisztítására alkalmazhatók.
Az (I) általános képletú szabad bázisokat kívánt esetben sóikból, például erős bázisokkal, így például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal szabadíthatjuk fel.
Az (I) általános képletú vegyületeket és fiziológiásán elfogadható sóikat gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatjuk, különösen nem kémiai úton. Ennek során ezeket egy vagy több szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony hordozóvagy segédanyaggal, és adott esetben egy vagy több egyéb hatóanyaggal kombinálva megfelelő dózisformává alakítjuk.
• » ····« ♦ ·· • · ·· · ··· · ·
-18A találmány tárgyát képezik továbbá a legalább egy (I) általános képletü vegyűletet, amelyben Q jelentése guanidinilcsoport, és/vagy annak fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazó szerek, különösen gyógyászati készítmények is.
A fenti készítményeket gyógyszerként a humán vagy állatgyógyászatban alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy helyi adagolásra megfelelnek, és a találmány szerinti új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyenek például a víz, növényi olajok, benzil-alkohol, polietilénglikol, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, lanolin, vazelin. Orális alkalmazásra szolgálnak közelebbről a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek, rektális alkalmazásra a kúpok, parenterális alkalmazásra az oldatok, előnyösen az olajos vagy vizes oldatok, továbbá a szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi alkalmazásra a kenőcsök, krémek, paszták, lemosószerek, gélek, spray-k, samponok, aeroszolok, oldatok (például alkohollal, így például etanollal vagy izopropanollal, acetonitrillel, dimetil-formamiddal, dimetil-acetamiddal, 1,2-propándiollal vagy ezek egymással alkotott elegyeivel és/vagy vízzel készült oldatok) vagy porok. A találmány szerinti új vegyületeket liofílizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumot például injekciós készítmények előállítására alkalmazhatjuk.
Különösen helyi alkalmazásra a liposzómás készítmények is számításba jönek. A fenti készítmények sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, például csúsztatóanyagot, konzerválószert, stabilizátort és/vagy nedvesítőszert, emulgeátort, ozmotikus nyo-19• · · · · · ···· · · ··· • · · · 9 ♦ ·· ·· ·· · ·«· · · mást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színező- és ízanyagokat és/vagy aromaanyagokat tartalmazhatnak. Kívánt esetben ezek a készítmények egy vagy több egyéb hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiásán elfogadható sóik embernek vagy állatnak, különösen emlős állatnak, például majomnak, kutyának, macskának, patkánynak vagy egérnek adhatók, és az emberi vagy állati test gyógyászati kezelésére, valamint betegségek leküzdésére alkalmazhatók, különösen a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak kezelésére és/vagy megelőzésére. Ezek a vegyületek arrithmiák kezelésére alkalmasak, különösen olyan arrithmiák kezelésére, amelyeket oxigénhiányos állapot idézett elő, továbbá alkalmazhatók angina pectoris, infarktus, idegrendszeri ischémiák, például gutaütés vagy agyödéma, sokkos állapotok kezelésére, valamint preventív kezelésre.
A találmány szerinti vegyületek továbbá gyógyszerként olyan betegségek esetén alkalmazhatók, amelyeknél a sejtburjánzás szerepet játszik, ilyen például az arteriosclerosis, a diabetikus késői komplikációk, a tumoros megbetegedések, a fibrózisok, például a szerv-hipertrófiák és -hiperpláziák.
A találmány szerinti vegyületeket általában az ismert antiarrithmiás szerekkel, például aprindinnel analóg módon adagolhatjuk, a dózis előnyösen körülbelül 0,01 - 5 mg, különösen előnyösen 0,02 - 0,5 mg/dózisegység. A napi dózis előnyösen 0,0001 - 0,1, különösen előnyösen 0,0003 - 0,01 mg/testömeg kg. Az adott esetben alkalmazandó dózis minden egyes beteg esetén azonban különböző faktoroktól függ, például az adott esetben alkalmazott speciális vegyület hatásosságától, a kezelt • · ·
-20páciens korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, valamint az adagolás gyakoriságától és módjától, a kiválasztás sebességétől, a kombinációban adott egyéb gyógyszerektől és az adott betegség súlyosságától. Előnyös az orális alkalmazás.
Az alábbi példákban szokásos feldolgozás alatt az alábbiakat értjük: a reakcióelegyhez szükség esetén vizet adunk, szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
1. példa
200 g 4-klór-2-metil-benzoesav és 410 g klór-szulfonsav oldatát 140 °C-on 6 órán keresztül keverjük, végül a reakcióelegyet jégre öntjük. A csapadékot leszívatjuk, és részletekben, 10 °C-on hozzáadjuk 447 g nátrium-szulfit 1170 ml vízzel készült szuszpenziójához, és a szuszpenzióba egyidejűleg nátrium-hidroxidot adunk, amellyel a pH értéket 9-re állítjuk. A reakcióelegyet még 3 órán keresztül keverjük, majd jeges hűtés közben megsavanyítjuk. A kapott csapadékot ismét leszívatjuk, és 610 g metil-jodiddal együtt 575 ml metanollal és 350 ml vízzel elegyítjük. Az elegy pH értékét 9-re állítjuk be, és 36 órán keresztül forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szokásos módon feldolgozzuk. 2-MetiI-4-kIór-5-(metil-szulfoniI)-benzesav-metil-észtert kapunk, olvadáspont: 151 °C.
Analóg módon eljárva állítjuk elő klór-szulfonsavval végzett reagáltatással, redukcióval és metilezéssel
-21• ·
2-etil-4-klór-benzoesavból a 2-etil-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert, olvadáspont: 98-100 °C;
2,4-diklór-benzoesavból a 2,4-diklór-5-(metiI-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert, olvadáspont: 155-156 °C;
2-metil-4-bróm-benzoesavból a 2-metil-4-bróm-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert, olvadáspont: 150 °C;
2-bróm-4-metil-benzoesavból a 2-bróm-4-metiI-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert, olvadáspont: 160-165 °C;
2-etil-4-bróm-benzoesavból a 2-etiI-4-bróm-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert;
2-etil-4-klór-benzoesavból a 2-etil-4-klór-5-(metil-szuIfonil)-benzoesav-metil-észtert;
2-etil-4-fluor-benzoesavból a 2-etil-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert;
2-klór-4-fluor-benzoesavból a 2-klór-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert, olvadáspont: 137-138 °C;
2-metoxi-4-klór-benzoesavból a 2-metoxi-4-klór-5-(metil
-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert;
2-(fluor-metil)-4-klór-benzoesavból a 2-(fluor-metil)-4-kIór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert;
2-(difluor-metil)-4-klór-benzoesavból a 2-(difluor-metil)-4-klór-5-(metil-szulfoniI)-benzoesav-metíI-észtert;
2-etinil-4-bróm-benzoesavból a
2-etinil-4-bróm-5-(metiI szulfonil)-benzoesav-metil-észtert;
2-etinil-4-metil-benzoesavból a
2-etinil-4-metiI-5-(metil
-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert;
2-nitro-4-fluor-benzoesavból a
2-nitro-4-fluor-5-(metil
-szulfonil)-benzoesav-metii-észtert;
• · · · · · ···· · ···· ····· * ♦· ·· ·· · · · · ··
-222-metoxi-4-formil-benzoesavból a 2-metoxi-4-formil-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metí!-észtert;
2-(difluor-metil)-4-formil-benzoesavból a 2-(difIuor-metil)-4-formil-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert;
2-etinil-4-klór-benzoesavból a 2-etiniI-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert;
2-ciano-4-metil-benzoesavbóÍ a 2-ciano-4-metil-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert;
2-(pentafluor-etil)-4-fluor-benzoesavból a 2-(pentafIuor-etil)-4-fluor-5-(metil-szulfoniI)-benzoesav-metíl-észtert;
2-metil-4-fluor-benzoesavból a 2-metil-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metii-észtert;
2-ciano-4-formil-benzoesavból a 2-ciano-4-formiI-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert.
2. példa g 2-metil-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert jeges hűtés közben 30 ml tömény sósavoldat és 200 ml metanol elegyéhez adunk, és az elegyet 2 órán keresztül keverjük. A kapott csapadékot leszívatjuk, és metanolból átkristályosítjuk. 2-Metil-4-klór-5-(metiI-szulfonil)-benzoesavat kapunk, olvadáspont: 217-218 °C.
Analóg módon végzett elszappanosítással kapjuk
2-etil-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-etil-4-klór-5-(metiI-szuIfonil)-benzoesavat, olvadáspont: 180-183 °C;
• ·
2,4-diklór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2,4-diklór-5-(metiI-szulfonil)-benzoesavat, olvadáspont: 208 °C;
2-metil-4-bróm-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-metil-4-bróm-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat, olvadáspont: 221-222 °C;
2-bróm-4-metil-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-bróm-4-metil-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat, olvadáspont: 209-212 °C;
2-klór-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-klór-4-fIuor-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat, olvadáspont: 213-215 °C;
2-metoxi-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-metoxi-4-kIór-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat, olvadáspont: 236-237 °C;
2-(fluor-metil)-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-(fluor-metil)-4-kIór-5-(meíii-szuifoniI)-benzoesavat;
2-etil-4-bróm-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-etiI-4-bróm-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat;
2-metil-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-metil-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat;
2-etíl-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-etil-4-fluor-5-(metiI-szulfonil)-benzoesavat;
2-(difluor-metil)-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-(difIuor-metil)-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat;
-242-etinil-4-bróm-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-etinil-4-bróm-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat;
2-etinil-4-metil-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-etiniI-4-metil-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat;
2-nitro-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-nitro-4-fluor-5-(metil-szuIfonil)-benzoesavat;
2-metoxi-4-formil-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-metoxi-4-formiI-5-(metíl-szuIfonil)-benzoesavat;
2-(difluor-metil)-4-formil-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-(difluor-metil)-4-formiI-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat;
2-etinil-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-etiniI-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat;
2-ciano-4-metil-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-ciano-4-metil-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat;
2-(pentafluor-etil)-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-(pentafIuor-etil)-4-fluor-5-(metil-szuIfonil)-benzoesavat;
2-ciano-4-formil-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből a 2-ciano-4-formil-5-(metiÍ-szulfonil)-benzoesavat.
3. példa g 2-etil-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert 100 ml metanol és 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében, szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverünk. Végül a reakcióelegyet bepároljuk, és 200 ml jeges vízzel elegyítjük. Az elegyet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk, dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. 2-Etil-4-25• ·
-klór-5-(metiI-szulfonil)-benzoesavat kapunk, olvadáspont: 180-183 °C.
4. példa g I-klór-2-(metil-szulfonil)-4,5-dimetil-benzolt - amelyet az 1. példában leírtak szerint állítunk elő l-klór-3,4-dimetil-benzolból, klór-szulfonsavval, nátrium-szulfittal és metil-jodiddal végzett reagáltatással - 40 ml 15%-os salétromsavval együtt autoklávban, 132 °C-on 5 órán keresztül melegítünk. Végül a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, és szokásos módon feldolgozzuk. 2-Metil-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat kapunk, olvadáspont: 217-218 °C.
5. példa
8,3 g 2-metil-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat 70 ml N-metil-pirrolidonnal és 7,4 g CuCN-nel elegyítünk, és az elegyet 150 °C-on 3 napon keresztül keverjük. Végül a reakcióelegyet 250 ml vízbe Öntjük, és szokásos módon feldolgozzuk. Metanolból végzett átkristályosítás után 2-metil-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat kapunk, olvadáspont: 248-249 °C.
Analóg módon eljárva állítjuk elő CuCN és
2-etil-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a
2-etil-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat;
2,4-diklór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a
2,4-diciano-5-(metiI-szulfonil)-benzoesavat;
2-klór-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-klór-4-ciano-5-(metil-szulfoniI)-benzoesavat;
2-metoxi-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-metoxi-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat;
-26• · · · · · • ··· · · · · · ····· · ·· ·· ·· · · · · ··
2-(fluor-metil)-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-(fluor-metil)-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat;
2-(difluor-metil)-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-(difluor-metil)-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat;
2-etinil-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-etinil-4-cíano-5-(metiI-szulfonil)-benzoesavat;
2-(pentafluor-etil)-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-(pentafIuor-etil)-4-ciano-5-(metil-szuifonil)-benzoesavat.
6. példa g 2,4-diklór-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat - amelyet a
2. példa szerint állíthatunk elő - 500 ml 32%-os vizes ammóniaoldattal, autoklávban, 180 °C-on, 3106 Pa nyomáson 12 órán keresztül melegítünk. Végül a reakcióelegyet jégre öntjük, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és metanollal felforraljuk. 2-Amino-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat kapunk, olvadáspont: 284-286 °C.
7. példa
5,8 g 2-bróm-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat 20 ml dimetil-formamidban 3,7 ml metil-jodiddal és 8,3 g kálium-karbonáttal, szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverünk. Végül a reakcióelegyet bepároljuk, és 50 ml vízzel elegyítjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, és szárítjuk. 2-Bróm-4-fIuor-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert kapunk, olvadáspont: 126 °C.
• ··· · · · ·· ····· · ·· ·· ·· · * ♦ · · ·
8. példa
74,1 g 2-metil-4-bróm-5-(klór-szulfonil)-benzoesavat - amelyet 2-metil-4-bróm-benzoesav és klór-szulfonsav reagáltatásával állíthatunk elő - 10 °C-on, 170 ml vizes 32%-os ammóniaoldattal 1,5 órán keresztül keverünk, végül szobahőmérsékleten 3 órán keresztül tovább keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, 50 ml vízzel elegyítjük, és tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, és metanolból átkristályosítjuk. 2-Metil-4-bróm-5-(amino-szulfonil)-benzoesavat kapunk, olvadáspont: 237 °C.
Analóg módon eljárva állítjuk elő ammónia és
2-etil-4-bróm-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával
2-etiI-4-bróm-5-(amino-szulfoniÍ)-benzoesavat;
2-propil-4-bróm-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával 2-propiI-4-bróm-5-(amino-szuIfoniI)-benzoesavat;
2-izopropil-4-klór-5-(kIór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával 2-izopropil-4-klór-5-(amino-szuIfonil)-benzoesavat;
2-propil-4-fluor-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával
2-propil-4-fIuor-5-(amino-szuIfonil)-benzoesavat;
2-metoxi-4-bróm-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával 2-metoxi-4-bróm-5-(amino-szuIfonil)-benzoesavat;
2-ciano-4-klór-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával
2-ciano-4-kIór-5-(amino-szulfonil)-benzoesavat;
2-izopropil-4-fluor-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával 2-izopropil-4-fluor-5-(amino-szulfoniI)-benzoesavat;
2-butil-4-fluor-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával
2-butiI-4-fIuor-5-(amino-szulfonil)-benzoesavat;
• ·
-282-etil-4-fluor-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával
2-etil-4-fluor-5-(amino-szuIfoníl)-benzoesavat;
2-nitro-4-bróm-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával
2-nitro-4-bróm-5-(amino-szulfoniI)-benzoesavat;
2-etinil-4-klór-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával
2-etinil-4-klór-5-(amino-szuIfonil)-benzoesavat;
2-(trifluor-metil)-4-fluor-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával 2-(trifluor-metii)-4-fluor-5-(amino-szuIfonil)-benzoesavat;
2-(fluor-metil)-4-bróm-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával 2-(fluor-metiI)-4-bróm-5-(amino-szuIfonil)-benzoesavat;
2-(fluor-metil)-4-formil-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával 2-(fluor-metil)-4-formiI-5-(amino-szuIfoniI)-benzoesavat;
2-(difluor-metil)-4-bróm-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával 2-(difluor-metil)-4-bróm-5-(amino-szulfonil)-benzoesavat;
2-(pentafluor-etil)-4-klór-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával 2-(pentafluor-etil)-4-klór-5-(amino-szulfonil)benzoesavat;
2-(pentafluor-etil)-4-fluor-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával 2-(pentafluor-etil)-4-fluor-5-(amino-szulfonil)-benzoesavat.
9. példa g 2-metil-4-bróm-5-(amino-szulfonil)-benzoesavat - amelyet a 8. példa szerint állíthatunk elő - metanolos hidrogén-klorid-oldatban 5 órán keresztül forralunk. Az elegyet végül szó
-29bahőmérsékletre hűtjük, bepároljuk, és szokásos módon feldolgozzuk. Metanolból végzett átkristályosítás után 2-metil-4-bróm-5-(amino-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert kapunk, olvadáspont: 198-200 °C.
Analóg módon eljárva, a 8. példa szerinti vegyületeket metanollal észterezve állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: 2-etil-4-bróm-5-(amino-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert; 2-propiI-4-bróm-5-(amino-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert; 2-izopropil-4-klór-5-(amino-szuIfonil)-benzoesav-metil-észtert;
2-propil-4-fIuor-5-(amíno-szulfonil)-benzoesav-metiI-észtert; 2-metoxi-4-bróm-5-(amino-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert; 2-ciano-4-klór-5-(amino-szu!fonil)-benzoesav-metil-észtert;
2-izopropiI-4-fluor-5-(amino-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert;
2-butil-4-fluor-5-(amino-szuIfoniI)-benzoesav-metil-észtert; 2-etiI-4-fIuor-5-(amino-szuIfonil)-benzoesav-metil-észtert; 2-nitro-4-bróm-5-(amino-szulfoniI)-benzoesav-metil-észtert; 2-etinil-4-klór-5-(amino-szulfoniI)-benzoesav-metil-észtert;
2-(trifluor-metil)-4-fluor-5-(amino-sziiIfonil)-benzoesav-metil-észtert;
2-(fluor-metiI)-4-bróm-5-(amino-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert;
2-(fluor-metil)-4-formil-5-(amino-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert;
2-(difluor-metil)-4-bróm-5-(amino-szulfoniI)-benzoesav-metil-észtert;
• · « ·
-302-(pentafluor-etiI)-4-klór-5-(amino-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert;
2-(pentafluor-etil)-4-fluor-5-(amino-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert.
10. példa
A 8. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő dimetil-amin és
2-etil-4-bróm-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-etiI-4-bróm-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonil]-benzoesavat;
2-propil-4-bróm-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-propil-4-bróm-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonil]-benzoesavat;
2-izopropil-4-klór-5-(klór-szulfoníl)-benzoesav reagáltatásával a 2-izopropiI-4-klór-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonil]-benzoesavat;
2-propil-4-fluor-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-propil-4-fluor-5-[(N,N-dimetil-ami no)-szulfonil]-benzoesavat;
2-metoxi-4-bróm-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-metoxi-4-bróm-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonil]-benzoesavat;
2-ciano-4-klór-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-ciano-4-klór-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonil]-benzoesavat;
2-izopropil-4-f!uor-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-izopropil-4-fluor-5-[(N,N-dimetiI-amino)-szulfoniI]-benzoesavat;
• · · · · · * ··* « « «·« ····· · ·· ·· · « · «·· ·<
-312-butil-4-fluor-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-butil-4-fluor-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfoniI]-benzoesavat;
2-etil-4-fluor-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a
2-etil-4-fluor-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonilJ-benzoesavat;
2-nitro-4-bróm-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-nitro-4-bróm-5-[(N,N-dimetil-amino)-szuIfonil]-benzoesavat;
2-etinil-4-klór-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-etinil-4-klór-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonil j-benzoesavat;
2-(trifluor-metil)-4-fluor-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-(trifluor-metiI)-4-fluor-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonil]-benzoesavat;
2-(fluor-metil)-4-bróm-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-(fluor-metil)-4-bróm-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonilj-benzoesavat;
2-(fluor-metil)-4-formil-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-(fluor-metil)-4-formiI-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonilj-benzoesavat;
2-(difluor-metil)-4-bróm-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-(difluor-metil)-4-bróm-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonil]-benzoesavat;
2-(pentafluor-etil)-4-klór-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-(pentafIuor-etil)-4-klór-5-[(N,N-dimetíl-amino)-szulfoníl]-benzoesavat;
• · · · · · * · · · · · · ·· ···«« · ·· • · ·· · ··· · fc
-322-(pentafluor-etil)-4-fluor-5-(klór-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával a 2-(pentafluor-etil)-4-fluor-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonil]-benzoesavat.
11. példa
A 9. példában leírtak szerint eljárva, a 10. példa szerint előállított vegyületeket metanollal észterezve állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
2-etil-4-bróm-5-[(N,N-dimetil-amino)-szuIfonil]-benzoesav-metíl-észtert;
2-propil-4-bróm-5-í(N,N-dimetil-amino)-szulfonil]-benzoesav-metil-észtert;
2-izopropil-4-kIór-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonil]-benzoesav-metíl-észtert;
2-propil-4-fIuor-5-[(N,N-dimetíI-amino)-szulfoniI]-benzoesav-metil-észtert;
2-metoxi-4-bróm-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfoniI]-benzoesav-metil-észtert;
2-ciano-4-klór-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonil]-benzoesav-metil-észtert;
2-izopropil-4-fluor-5-[(N,N-dimetil-amino)-sziiIfonil]-benzoesav-metil-észtert;
2-butil-4-fluor-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonil]-benzoesav-metil-észtert;
2-etil-4-fluor-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonil]-benzoesav-metil-észtert;
2-nitro-4-bróm-5-[(N,N-dimetil-amino)-szuIfonil]-benzoesav-metil-észtert;
-332-etinill-4-klór-5-[(N,N-dimetil-amino)-szuifoniI]-benzoesav-metil-észtert;
2-(trifluor-metil)-4-fluor-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonil]-benzoesav-metil-észtert;
2-(fluor-metil)-4-bróm-5-[(N,N-dimetiI-amino)-szulfoniI ]-benzoesav-metil-észtert;
2-(fluor-metil)-4-formil-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonilJ-benzoesav-metil-észtert;
2-(difIuor-metil)-4-bróm-5-j(N,N-dimetil-aminü)-szulfoniI|-benzoesav-metil-észtert;
2-(pentafluor-etil)-4-klór-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonilJ-benzoesav-metil-észtert;
2-(pentafluor-etil)-4-fluor-5-[(N,N-dimetiI-amino)-szulfonilJ-benzoesav-metil-észtert.
12. példa
1,0 g 2-metil-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat - amelyet az 5. példa szerint állíthatunk elő - 15 ml 1-metil-pirrolidonban oldunk, 0,67 g l-metil-2-klór-piridínium-kloridot adunk hozzá, és 15 percen keresztül keverjük. Végül 1 ekvivalens guanidínium-kloridot, valamint 2,6 ml diizopropil-etil-amint adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk, majd Kieselgelen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10% metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezzük. Sósavval végzett kezelés után N-(diamino-metilén)-2-metiI-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-benzamid-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 227-228 °C.
-34• · · · · · ··· • · · · * · ·· ·· ·· * ··· ··
Analóg módon eljárva állítjuk elő guanidínium-klorid és 2-etil-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-etii-4-ciano-5-(metiI-szulfonil)-benzamid-hidrokioridot;
2,4-diciano-5-(metil-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2,4-diciano-5-(metil-szulfonil)-benzamidot;
2-metoxi-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával az N-(diamino-metiién)-2-meroxi-4-ciano-5-(metil-szuIfonil)-benzamid;
2-(fluor-metil)-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-(fIuor-metil)-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-benzamidot;
2-(difluor-metil)-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-(difluor-metiI)-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-benzamidot;
2-etinil-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-etinil-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-benzamidot;
2-(pentafluor-etil)-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-benzoesav reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-(pentafIuor-etil)-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-benzamidot.
13. példa
1,8 g 2-metil-4-bróm-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert - amelyet az 1. példa szerint állíthatunk elő - és 1,5 g guanidint 50 ml metanolban 5 órán keresztül forralunk, végül az oldószert eltávolítjuk. A maradékot vízzel kezeljük, a visszamaradó kristályos anyagot leszívatjuk, és híg nátrium-hidroxid-35• · · · · · • · · · · · ··· • · · · · · · • · e · · ··· · ·
-oldattal kezeljük. A szilárd maradékot leszűrjük, és etanolból kristályosítjuk. N-(diamino-metilén)-2-metil-4-bróm-5-(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk, olvadáspont: 207-208 °C.
Analóg módon eljárva állítjuk elő guanidin és
2-metil-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-metil-4-kIór-5-(metil-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 204-205 °C;
2-amino-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-amino-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 245 °C;
2,4-diklór-5-(metiI-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamíno-metiIén)-2,4-dikIór-5-(metil-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 189-190 °C;
2-etil-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-etil-4-klór-5-(metil-szuifonil)-benzamidot, olvadáspont: 160-162 °C;
2-metil-4-bróm-5-(amino-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-metiI-4-bróm-5-(amino-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 204 °C;
2-metil-4-bróm-5-[(N,N-dimetil-amino)-szulfonil]-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-metil-4-bróm-5-[(N’,N’-dimetil-amino)-szu!fonil]-benzamidot, olvadáspont: 222-223 °C;
2-klór-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-klór-4-fluor-5-(metiI-szulfonilj-beiizamidüt;
• · · ·
-362-metil-4-klór-5-(fenil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-metíl-4-klór-5-(fenil-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 185-187 °C; a hidroklorid olvadáspontja 230-232 °C;
2-(fluor-metil)-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metiién)-2-(fluor-metil)-4-kIór-5-(metii-szuIfoniI)-benzamidot;
2-etil-4-bróm-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metiIén)-2-etil-4-bróm-5-(metil-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 169-171 °C;
2-metil-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-metil-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 208-210 °C;
2-etil-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-etil-4-fluor-5-(metH-szulfonil)-benzamidot;
2,4-difluor-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2,4-difIuor-5-(metiI-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 260 °C;
2-etinil-4-bróm-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metiIén)-2-etinil-4-bróm-5-(metil-szulfonil)-benzamidot;
2-nitro-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-nitro-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzamidot;
2-metoxi-4-formil-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-metoxi-4-formil-5-(metiI-szulfonil)-benzamidot;
-37• · · ·
2-(difluor-metil)-4-formil-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metiIén)-2-(difluor-metiI)-4-formiI-5-(metil-szuIfonil)-benzamidot;
2-etinil-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-etinil-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzamidot;
2-(pentafluor-etil)-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metiIén)-2-(pentafluor-etil)-4-fluor-5-(metil-szulfoniI)-benzamidot;
2-ciano-4-formil-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-ciano-4-formil-5-(metil-szulfonil)-benzamidot.
Az alábbi példákban gyógyászati készítményeket ismertetünk.
A) példa
Injekciós fiolák
100 g (I) általános képletü hatóanyag és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 1 kétszer desztillált vízzel készült oldatát 2 n sósavoldattal pH 6,5 értékre állítjuk be, sterilre szűrjük, injekciós fiolákba letöltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Minden egyes injekciós fiola 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
B) példa
Kúpok g (I) általános képletü hatóanyag 100 g szójalecitinnel és 1400 g kakaóvajjal alkotott elegyét megolvasztjuk, formába önt• · · · • · a · * ·· »·* · * • · ·· · ·*« -38jük, és lehűlni hagyjuk. Minden egyes kúp 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
C) példa
Oldat g (I) általános képletü hatóanyagból, 9,38 g NaH2PO4· •2H2O-ból, 28,48 g Na2HPO412H2O-ból és 0,1 g benzalkónium-kloridból 940 ml kétszer desztillált vízzel oldatot készítünk. Az oldatot pH 6,8 értékre állítjuk be, 1 1-re feltöltjük, és besugárzással sterilizáljuk. Ezt az oldatot szemcsepp formájában alkalmazhatjuk.
Dl példa
Kenőcs
500 mg (I) általános képletü hatóanyagot 99,5 g vazelinnel elegyítünk aszeptikus körülmények között.
E) példa
Tabletta kg (I) általános képletü hatóanyag, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát elegyét szokásos módon tablettákká préseljük, oly módon, hogy minden egyes tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
F) példa
Drazsé
Az E) példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a tablettákat, végül szokásos módon egy szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantgyantából és színezőanyagból álló bevonattal bevonjuk.
• ·
G) példa
Kapszulák kg (I) általános képletü hatóanyagot szokásos módon kemény zselatinkapszulába töltünk, minden egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
H) példa
Ampullák kg (I) általános képletü hatóanyag 60 1 kétszer desztillált vízzel készült oldatát sterilre szűrjük, ampullákba letöltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Minden egyes ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletü orto-szubsztituált benzoesav-származékok - a képletben
    R1 jelentése A, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CN, NO2, Hal,
    C=CH vagy -X-R4,
    R2 jelentése CF3, -SOn-R6 vagy -SO2NR4R5,
    R3 jelentése CN, Hal, COA, CHO, CSNR7R8, CONR7R8 vagy A, ha Q jelentése -N=C(NH2)2 csoporttól eltérő,
    Q jelentése -N=C(NH2)2, Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph,
    OH vagy egyéb reakcióképes észterezett OH-csoport, illetve nukleofil szubsztitúcióban könnyen helyettesíthető kilépő csoport,
    R4 jelentése H, A, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-8 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, Ph vagy -CH2Ph,
    R5 jelentése H vagy A, vagy
    R4 és R5 együtt 4-5 szénatomos alkiléncsoportot is jelenthetnek, amelyben a CH2 csoportok egyike helyett O, S, NH, N-A vagy N-CH2-Ph állhat,
    R6 jelentése A vagy Ph,
    R és R jelentése egymástól függetlenül H, A vagy Ac,
    A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése O, S vagy NR5,
    Hal jelentése F, Cl, Br vagy I,
    Ph jelentése szubsztituálatlan, vagy A, OA, NR4R5, F, Cl,
    Br, I vagy CF3 csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport,
    -41Ac jelentése 1-10 szénatomos alkanoilcsoport vagy 7-11 szénatomos aroilcsoport, és n értéke 1 vagy 2 valamint gyógyászatilag elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az (a) N-(diamino-metilén)-2-metil-4-bróm-5-(metil-szulfonil)-
    -benzamid;
    (b) N-(diamino-metilén)-2-metil-4-klór-5-(metil-szulfonil)-
    -benzamid;
    (c) N-(diamino-metilén)-2-metil-4-ciano-5-(metil-szulfonil)-
    -benzamid;
    (d) N-(diamino-metilén)-2-etil-4-bróm-5-(metil-szulfonil)-
    -benzamid;
    (e) N-(diamino-metilén)-2-etil-4-klór-5-(metil-szulfonil)-
    -benzamid;
    (f) N-(diamino-metilén)-2-metil-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-
    -benzamid;
    (g) N-(diamino-metilén)-2-etil-4-fluor-5-(metil-szulfonil)-
    -benzamid, valamint fiziológiásán elfogadható sóik.
  3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü orto-szubsztituált benzoesav-származékok, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet - a képletben
    R , R és R jelentése az 1. igénypontban megadott és L jelentése CH3, CH2OH, CHO vagy fenilcsoport oxidálással (I) általános képletü vegyületté alakítunk; vagy egy (II) általános képletü vegyületet, amelyben • · · • · · · 4 «·*· • * · · · · · ·· ·> « · · · e ·
    -4212 3 R , R és R jelentése az 1. igénypontban megadott és
    L jelentése CN, hidrolízissel (I) általános képletü vegyületté alakítunk; vagy az (I) általános képletü vegyületet valamely funkcionális származékából szolvolizáló- vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve felszabadítjuk; vagy egy (II) általános képletü vegyületbe, amelyben
    R2 jelentése H, klór-szulfonálással, majd redukálással és alkilezéssel bevezetünk egy metánszulfonil-csoportot; vagy egy, az (I) általános képletnek megfelelő benzoesav-származékot, amelyből azonban az R1, R2 vagy R3 szubsztituensek egyike hiányzik, alkilezéssel, acilezéssel, halogénezéssel vagy nitrilezéssel (I) általános képletü vegyületté alakítunk; vagy egy R1, R2, R3 és/vagy Q szubsztituenst másik R1, R2, R3 és/vagy Q szubsztituenssé alakítunk át, amikoris egy (I) általános képletü észtert elszappanosítunk, vagy egy (I) általános képletü karbonsavat észterezünk, anhidriddé vagy sav-halogeniddé alakítunk, vagy acil-guanidin-származékká alakítunk, vagy egy CN-csoportot katalitikusán hidrogénezünk, vagy egy nitrilcsoportot karbamoil- vagy karboxilcsoporttá hidrolizálunk, vagy egy nitrilcsoportot tiokarbamoilcsoporttá alakítunk át, és/vagy egy (I) általános képletü vegyületet savval vagy bázissal végzett kezeléssel sóvá alakítunk.
  4. 4. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet, amelyben Q jelentése -N=C(NH2)2, és/vagy annak fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazza.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, amelyekben Q jelentése -N=C(NH2)2, és/vagy fiziológiásán elfogadható sóik alkalmazása arrithmiák, angina pectoris, infarktus kezelésére, valamint a fenti indikációk preventív kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü benzoesav-származékok alkalmazása köztitermékként celluláris Na+/H+-antiport gátló hatóanyagok előállítására.
HU9502500A 1994-08-28 1995-08-25 Orto-substituted benzoic acid derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds. HUT74946A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430212A DE4430212A1 (de) 1994-08-28 1994-08-28 Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502500D0 HU9502500D0 (en) 1995-10-30
HUT74946A true HUT74946A (en) 1997-03-28

Family

ID=6526569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502500A HUT74946A (en) 1994-08-28 1995-08-25 Orto-substituted benzoic acid derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5849796A (hu)
EP (1) EP0704431B1 (hu)
JP (1) JPH0859602A (hu)
KR (1) KR100406686B1 (hu)
CN (1) CN1068587C (hu)
AT (1) ATE193282T1 (hu)
AU (1) AU703633B2 (hu)
BR (1) BR9503817A (hu)
CA (1) CA2156959A1 (hu)
CZ (1) CZ289492B6 (hu)
DE (2) DE4430212A1 (hu)
DK (1) DK0704431T3 (hu)
ES (1) ES2147810T3 (hu)
GR (1) GR3033989T3 (hu)
HU (1) HUT74946A (hu)
NO (1) NO305794B1 (hu)
PL (1) PL181183B1 (hu)
PT (1) PT704431E (hu)
RU (1) RU2125981C1 (hu)
SK (1) SK282202B6 (hu)
TW (1) TW406067B (hu)
UA (1) UA44238C2 (hu)
ZA (1) ZA957161B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19713427A1 (de) * 1997-04-01 1998-10-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19919349A1 (de) * 1999-04-28 2000-11-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Benzoylguanidinderivates
ES2276829T3 (es) * 2000-09-21 2007-07-01 Novation Pharmaceuticals Inc. Derivados de acido benzoico y su utilizacion.
IL160253A0 (en) * 2001-08-09 2004-07-25 Ono Pharmaceutical Co Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
US8980952B2 (en) * 2002-03-20 2015-03-17 University Of Maryland, Baltimore Methods for treating brain swelling with a compound that blocks a non-selective cation channel
ES2436467T3 (es) * 2002-03-20 2014-01-02 University Of Maryland Baltimore Un canal catiónico no selectivo en células neurales y antagonistas de Sur1 para el tratamiento de la inflamación del cerebro
ATE487484T1 (de) 2004-09-18 2010-11-15 Univ Maryland Therapeutische mittel zum targeting des nc ca-atp-kanals und verwendungsverfahren dafür
AU2005290238A1 (en) * 2004-09-18 2006-04-06 Department Of Veterans Affairs Therapeutic agents trageting the NCCa-ATP channel and methods of use thereof
EP1893612B1 (en) * 2005-06-22 2011-08-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
CA2674949A1 (en) 2007-01-12 2008-07-24 J. Marc Simard Targeting ncca-atp channel for organ protection following ischemic episode
US20100092469A1 (en) * 2007-02-09 2010-04-15 Simard J Marc Antagonists of a non-selective cation channel in neural cells
CA2691199C (en) 2007-06-22 2017-09-12 Marc J. Simard Inhibitors of ncca-atp channels for therapy
LT6401B (lt) * 2015-07-28 2017-06-12 Vilniaus Universitetas Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai
CN105732357A (zh) * 2016-03-23 2016-07-06 叶芳 2-氯-4氟苯甲酸及其制备方法
CN106892852B (zh) * 2017-03-21 2019-07-09 重庆医科大学 具有抗流感病毒活性的胍基类似物及其制备方法
CN111116395B (zh) * 2019-12-27 2023-04-07 湖北工业大学 多碘代芳香酸类化合物及其在抗腺病毒7型中的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
EP0556673B1 (de) * 1992-02-15 1997-09-17 Hoechst Aktiengesellschaft Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ATE139526T1 (de) * 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen
DE59304166D1 (de) * 1992-07-01 1996-11-21 Hoechst Ag 3,4,5-Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ATE147375T1 (de) * 1992-09-22 1997-01-15 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika
TW250479B (hu) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4422685A1 (de) * 1994-06-29 1996-01-04 Hoechst Ag Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
EP0704431A2 (de) 1996-04-03
EP0704431A3 (de) 1997-01-29
DK0704431T3 (da) 2000-09-11
PL310192A1 (en) 1996-03-04
CZ289492B6 (cs) 2002-02-13
AU3014595A (en) 1996-03-14
SK282202B6 (sk) 2001-12-03
ATE193282T1 (de) 2000-06-15
GR3033989T3 (en) 2000-11-30
ES2147810T3 (es) 2000-10-01
NO305794B1 (no) 1999-07-26
DE4430212A1 (de) 1996-02-29
TW406067B (en) 2000-09-21
ZA957161B (en) 1996-04-17
JPH0859602A (ja) 1996-03-05
EP0704431B1 (de) 2000-05-24
KR960007539A (ko) 1996-03-22
HU9502500D0 (en) 1995-10-30
CA2156959A1 (en) 1996-03-01
NO953352L (no) 1996-02-29
SK105495A3 (en) 1996-03-06
PT704431E (pt) 2000-10-31
US5849796A (en) 1998-12-15
RU2125981C1 (ru) 1999-02-10
CN1068587C (zh) 2001-07-18
KR100406686B1 (ko) 2004-07-19
NO953352D0 (no) 1995-08-25
CZ218195A3 (en) 1996-03-13
AU703633B2 (en) 1999-03-25
PL181183B1 (pl) 2001-06-29
CN1125722A (zh) 1996-07-03
UA44238C2 (uk) 2002-02-15
BR9503817A (pt) 1996-04-16
DE59508383D1 (de) 2000-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT74946A (en) Orto-substituted benzoic acid derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds.
PL179255B1 (pl) N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
HU218788B (hu) 3,4,5-Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
SK281766B6 (sk) Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje
HU222524B1 (hu) 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzotiazinoil-guanidin-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, alkalmazásuk, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU226134B1 (en) Sulfonyl- and sulfinyl-benzoyl-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
RU2142940C1 (ru) Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US5807896A (en) Arylbenzoylguanidines
HU223046B1 (hu) Fluortartalmú benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására és alkalmazására
SK281198B6 (sk) Derivát 4-aminobenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
HU224011B1 (hu) Alkil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
PL181311B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniaoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL
HUT74872A (en) Benzoylguanidine derivatives, substituted with heterocyclic groups bonded through oxygene

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees