HU218788B - 3,4,5-Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

3,4,5-Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU218788B
HU218788B HU9300367A HU9300367A HU218788B HU 218788 B HU218788 B HU 218788B HU 9300367 A HU9300367 A HU 9300367A HU 9300367 A HU9300367 A HU 9300367A HU 218788 B HU218788 B HU 218788B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
methyl
chloro
phenyl
Prior art date
Application number
HU9300367A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65589A (en
HU9300367D0 (en
Inventor
Udo Albus
Heinrich Englert
Florian Lang
Hans-Jochen Lang
Dieter Mania
Wolfgang Scholz
Andreas Weichert
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9300367D0 publication Critical patent/HU9300367D0/hu
Publication of HUT65589A publication Critical patent/HUT65589A/hu
Publication of HU218788B publication Critical patent/HU218788B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/44—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom

Description

HU 218 788 Β
A találmány 3,4,5-szubsztituált benzoil-guanidin-származékokra, ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A találmány tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletben
R(l) és R(3) közül az egyik jelentése -SOm-R(4) vagy -SO2-NR(5)R(6) általános képletű csoport, a másik jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos monovagy dialkil-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, valamint fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, ahol m értéke 1 vagy 2,
R(4) jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R(5) és R(6) jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport,
R(2) jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport, fenil-amino-csoport, amely fenilrészében adott esetben 1-3 halogénatommal szubsztituálva lehet, fenil-oxi-csoport, fenil-tio-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos halogén-fenil-alkil-aminocsoport, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, ahol kivételt képeznek azok a vegyületek, ahol a szubsztituensek jelentése egyidejűleg az alábbi:
R(l) és R(3) egyikének jelentése -SOm-R(4) általános képletű csoport, ahol m értéke 1-2, vagy -SO2-NR(5)R(6) általános képletű csoport,
R(2) jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R(3) és R(l) másikának jelentése 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében
R(l) jelentése -SOm-R(4) vagy -SO2-NR(5)R(6) általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,
R(4) jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált metilcsoport, vagy metilcsoporttal és/vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R(5) jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy alkilrészében 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport,
R(6) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
R(2) jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos monovagy dialkil-amino-csoport, fenil-oxi-csoport, feniltio-csoport vagy 1-2 szénatomos halogén-alkoxicsoport,
R(3) metilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, fluor- vagy klóratom, vagy 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében
R(l) jelentése -SO2-R(4) vagy -SO2-NR(5)R(6) általános képletű csoport, ahol R(4) jelentése metilcsoport,
R(5) és R(6) jelentése hidrogénatom,
R(2) jelentése hidrogénatom, -O-CH2-CF3 képletű csoport, 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport vagy fenil-oxi-csoport,
R(3) jelentése metilcsoport, fluor- vagy klóratom.
Ezen belül külön kiemeljük a 3-klór-4-N,N-dietilamino-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot és a 3,4-dimetil-5-szulfamoil-benzoil-guanidin-hidrokloridot.
Ha az R(l)-R(6) szubsztituensekben aszimmetriacentrum található, akkor az oltalmi kör kiterjed az S-, valamint az R-konfígurációjú vegyületekre. Ezek a vegyületek előfordulhatnak optikai izomerek, diasztereomerek, racemátok vagy ezek elegyei formájában.
Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállítása során úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
R(l)-R(3) jelentése a fenti,
L jelentése nukleofilreakcióval könnyen helyettesíthető lehasadó csoport, guanidinnal reagáltatunk.
A (II) általános képletű vegyületek olyan aktivált savszármazékai, ahol
L jelentése alkoxicsoport, így metoxicsoport, fenoxicsoport, fenil-tio-csoport, metil-tio-csoport, 2-piridil-tio-csoport, nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, előnyösen 1-imidazolilcsoport, előállíthatok a szokásos módon a megfelelő karbonsavkloridból [L helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyület], amely utóbbi szintén ismert módon a megfelelő karbonsavból [L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület] például tionilkloriddal nyerhető.
A (II) általános képletű karbonsav-kloridok (L jelentése klóratom) mellett más (II) általános képletű aktivált savszármazékok is előállíthatok a szokásos módon a megfelelő benzoesavszármazékból [L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület]. Ezekre példaként említhető a (II) általános képletű metil-észter, ahol
L jelentése metoxicsoport, amely metanolban gáz halmazállapotú hidrogén-kloriddal kezelve állítható elő, a (II) általános képletű imidazolid (L jelentése 1-imidazolilcsoport), amely karbonildiimidazollal állítható elő (Staab: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], a (II) általános képletű vegyes anhidrid, amely C1-COOC2H5 vagy tozil-klorid segítségével állítható elő trietil-amin jelenlétében inért oldószerben, valamint a benzoesav diciklohexil2
HU 218 788 Β karbodiimiddel (DCC) vagy O-6-[(ciano-(etoxi-karbonil)-metilén)-amino]-l,l,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-boráttal (TOTU) előállított aktivált származékai [Weiss és Krommer: Chemiker Zeitung, 98, 817 (1974)]. A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállításához alkalmazható különböző módszerek megtalálhatók J. March: Advanced Organic Chemistry, Harmadik Edition [John Wiley and Sons, (1985)] 350. oldalán.
A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazék guanidinnal történő reagáltatását a szokásos módon protikus vagy aprotikus, poláros, inért, szerves oldószerben végezzük. Ennek során benzoesav-metil-észter (L jelentése metoxicsoport) esetén előnyösen alkalmazható a metanol vagy tetrahidroíurán 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A legtöbb esetben a (II) általános képletű vegyületet sómentes guanidinnal reagáltatjuk előnyösen aprotikus, inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dioxánban. Oldószerként alkalmazható továbbá a víz is bázis, például NaOH jelenlétében.
L helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek esetében előnyösen savmegkötő szer, például feleslegben alkalmazott guanidin jelenlétében dolgozunk a hidrogén-halogenid megkötése érdekében.
A kiindulási anyagként alkalmazható (II) általános képletű benzoesavszármazékok egy része ismert, más része irodalomban ismert eljárással előállítható.
Azok a (II) általános képletű karbonsavszármazékok vagy észterek, ahol L jelentése hidroxilcsoport vagy például metoxicsoport és R(2) jelentésében halogénatom vagy R(3) jelentésében nitrocsoport fordul elő, felhasználhatók kiindulási anyagként más karbonsavak vagy észterek előállításához, amelynek során az R(2) helyén található halogénatom egyszerű módon különböző nukleofilreagensekkel, így R(10)-SH általános képletű fenil-merkaptánnal, R(10)-OH általános képletű fenollal vagy R(10)R(ll)NH általános képletű primer vagy szekunder alkil-aminnal L helyén hidroxilcsoportot vagy metoxicsoportot tartalmazó további benzoesavszármazékokká alakíthatók.
Hasonló módon további benzoesavszármazékok állíthatók elő a nitrocsoport aminocsoporttá történő redukálásával és átalakulásával, például alkilezéssel, diazotálással és Sandmeyer-, Ullmann- vagy Meerwein-reakcióval.
Az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, és sóképzés közben savakat kötnek meg. Savaddíciós sóként előnyösen alkalmazhatók a farmakológiailag felhasználható savakkal képzett sók, például a halogenidek, elsősorban hidrokloridok, laktátok, szulfátok, cifrátok, tartarátok, acetátok, foszfátok, metilszulfonátok, és p-toluolszulfonátok.
Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituált acil-guanidin-származékok.
Az acil-guanidin-származékok prominens észter képviselője a virazinszármazék amilorid, amely káliumtakarékos diuretikumként alkalmazható a terápiában. Az irodalomból számos amilorid típusú vegyület ismert, például az (A) általános képletű dimetil-amilorid, ahol
R’ és R” jelentése metilcsoport, és az etil-izopropil-amilorid, ahol
R’ jelentése etilcsoport és
R” jelentése izopropilcsoport (az amilorid esetében R’ és R” jelentése hidrogénatom).
Ismertek olyan vizsgálatok, amelyek az amilorid antiaritmiás hatására utalnak [Circulation, 79, 1257-1263 (1989)]. Az antiaritmikumként történő széleskörű felhasználást azonban gátolja, hogy a hatás gyenge, és vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatás kíséri, amely mellékhatások a szívritmuszavar kezelése során károsak lehetnek.
Az amilorid antiaritmiás hatását izolált állati szíven végzett kísérletek is igazolták [Eur. Heart J. 9 (1. kiegészítő), 167 (1988)]. így például patkányszíven kimutatták, hogy a mesterségesen kiváltott kamrafibrilláció amiloriddal teljesen elnyomható. Ebben a modellben az amiloridnál hatékonyabbnak bizonyult a fent említett etil-izopropil-amilorid.
Az 5 091 394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan benzoil-guanidin-származékokat ismertet, amelyben az R(3) csoport helyén hidrogénatom található. A 3 780 027 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás acil-guanidin-származékokat ismertet, amelyek szerkezetileg hasonlítanak az (I) általános képletű vegyületekhez, és a kereskedelmi forgalomban kapható diuretikumból, így a bumetanidból vezethetők le. Ennek megfelelően ezek a vegyületek erős szalidiuretikus hatással rendelkeznek.
Meglepőnek minősül tehát az a tény, hogy az új vegyületek nem rendelkeznek a káros szalidiuretikus hatással, de erős antiaritmiás hatást mutatnak, például oxigénhiány esetében. Az új vegyületek farmakológiai tulajdonságuk alapján antiaritmiás gyógyszerként kardioprotektív hatású komponensekkel felhasználhatók az infarktus megelőzésére és kezelésére, valamint az angina pectoris kezelésére, amelynek során megelőzés formájában gátolják vagy erősen csökkentik az isémiás károk, elsősorban az isémiásan indukált szívaritmia esetén jelentkező patofíziológiás folyamatokat. A patológiás, hipoxiás és isémiás állapotokkal szemben gyakorolt védőhatásuk miatt az (I) általános képletű vegyületek a celluláris Na+/H+ kicserélődési mechanizmusra gyakorolt gátlás következtében gyógyszerként alkalmazhatók az isémia által kiváltott akut vagy krónikus károk, valamint az ezen keresztül primer vagy szekunder indukált betegségek kezelésére. Ezen belül felhasználhatók műtéti beavatkozások során, például szervátültetés esetén, amikor is a vegyületek felhasználhatók a szervnek a donorban vagy az eltávolítás során történő védelmére, a kivett szervnek a védelmére, például fiziológiás fürdőfolyadékkal történő kezeléssel, vagy ilyenben történő tárolással, valamint a befogadó szervezetbe történő átvitel során. Az új hatóanyagok értékes védőhatással rendelkeznek az érplasztikai műtétek során is, például szívműtétek vagy a perifériás ereken végzett műtétek esetében. Az isémiás eredetű károkkal szemben gyakorolt védőhatásuknak megfelelően a vegyületek gyógyszer3
HU 218 788 Β ként használhatók idegrendszeri, például központi idegrendszeri isémia kezelésére, például gutaütés vagy agyi ödéma esetében. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá különböző formájú sokkok, például allergiás, kardiogén, hipovolémiás és bakteriális sokk kezelésére.
További hatásként az (I) általános képletű vegyületek erősen gátolják a sejtek szaporodását, például a fibroblasztsejtek szaporodását és a sima érizomsejtek szaporodását. Felhasználhatók tehát olyan betegségek terápiájában, amelyeket primer vagy szekunder okként a sejtszaporodás okoz, ezekre példaként említhető az ateroszklerózis, a diabetikus utókomplikációk, a rákos megbetegedések, a fibrotikus betegségek, így tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, a szervi hipertrófia és hiperplázia, elsősorban a prosztatahiperplázia, illetve prosztatahipertrófia.
Az új vegyületek hatékonyan gátolják a celluláris nátrium-proton cserét, ami különböző betegségeknél (lényegi hipertónia, ateroszklerózis és diabétesz) olyan sejtekben is megnő, amely könnyen mérhető, például az eritrocitákban, trombocitákban vagy leukocitákban. Az új vegyületek ezért előnyösen alkalmazhatók egyszerű, tudományos eszközként, például diagnosztikumként a hipertónia bizonyos formáinak meghatározására és megkülönböztetésére, valamint az ateroszklerózis, a diabétesz, a proliferatikus betegségek meghatározására. Az (I) általános képletű vegyületek emellett felhasználhatók a magas vérnyomás, például a lényegi hipertónia kialakulásának megakadályozására.
Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazhatók orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhaláció útján, amikor is az előnyös adagolási módot a betegség megjelenési formájától függően határozzuk meg. Az (I) általános képletű vegyületeket különböző gyógyszerészeti segédanyagokkal és adalékanyagokkal gyógyszerkészítménynyé alakítjuk, és ilyen formában a humán- és állatgyógyászatban alkalmazzuk.
Az adott gyógyszerkészítmény előállításához szükséges hordozóanyagok és segédanyagok szakember számára ismertek. Példaként említhetők az oldószerek, gélképzők, szuppozitórium alapanyagok, tablettázási segédanyagok és más hordozóanyagok, továbbá antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habzásgátlók, ízjavító anyagok, konzerválószerek, oldásközvetítők és színezékek.
Az orális adagolás esetén a hatóanyagot a hordozóanyaggal és megfelelő adalékanyagokkal, így stabilizátorral vagy inért hígítóanyaggal keverjük, és a szokásos módon a megfelelő készítménnyé alakítjuk, amelyre példaként említhető a tabletta, drazsé, kapszula, vizes, alkoholos vagy olajos oldat. Inért hordozóanyagként alkalmazható például gumiarábikum, magnézium-szilikát, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glukóz vagy keményítő, elsősorban kukoricakeményítő. A készítmény előállítható például száraz vagy nedves granulálással. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás adagoláshoz a hatóanyagot adott esetben a szokásos segédanyagok, így oldásközvetítők, emulgeátorok vagy további adalékanyagok alkalmazásával oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, így etanol, propánok glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz- vagy mannitoldat, valamint ezek elegyei.
Aeroszol- vagy spraykészítmény előállításához alkalmazhatók a hatóanyagok oldatai, szuszpenziói vagy emulziói, amelyeket gyógyszerészetben alkalmazható oldószerrel, így etanollal vagy vízzel, vagy ezek elegyével állítunk elő. A készítmény igény szerint további gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmazhat, így tenzideket, emulgeátorokat, stabilizátorokat, valamint hajtógázt. Az ilyen készítmény hatóanyag-tartalma általában mintegy 0,1-10 tömeg%, előnyösen mintegy 0,3-3 tömeg%.
Az (I) általános képletű hatóanyag dózisa és az adagolás gyakorisága az alkalmazott vegyület hatékonyságától és hatástartamától, valamint a kezelt betegség típusától és súlyosságától, a kezelt beteg nemétől, korától, testtömegétől és egyedi tulajdonságaitól függ.
Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa általában mintegy 75 kg testtömegű betegre számolva legalább 0,001 mg/kg, előnyösen 0,01-10 mg/kg, elsősorban 1 mg/kg testtömeg. A betegség akut kitörése esetén, így közvetlen a szívinfarktus után alkalmazhatók ennél nagyobb és sűrűbb dózisok is, például napi négy dózis. Az intenzív állomáson lévő infarktusos betegnél iv. adagolás esetén szükség lehet akár 200 mg/napi dózisra is.
Kísérleti rész
Általános előírás (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékoknak (11) általános képletű benzoesavszármazékokból (L jelentése hidroxilcsoport) történő előállítására
0,01 mól (II) általános képletű benzoesavszármazékot 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban (THF) oldunk vagy szuszpendálunk, majd 1,78 g (0,011 mól) karbonil-diimidazollal elegyítjük. 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2,95 g (0,05 mól) guanidint adunk a reakcióoldathoz. Az elegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson (forgó vákuumbepárlóban) ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, 2 n sósavval pH=6-7 értékre állítjuk, és a megfelelő benzoilguanidin-származékot leszűrjük. A kapott benzoil-guanidin-származékot vizes vagy metanolos sósavval vagy más farmakológiailag alkalmazható savval kívánt esetben a megfelelő sóvá alakíthatjuk.
1. példa
3-Klór-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristályok. Olvadáspont 230 °C.
Szintézisút:
a) A 3-klór-5-klór-szulfonil-benzoesavat nátrium-biszulfittal vízben 10-15 °C közötti hőmérsékleten és állandó pH=8-9 értéken (nátrium-hidroxid, üvegelektróda) 3-klór-5-karboxi-benzol-szulfinsavvá re4
HU 218 788 Β dukáljuk, sósavval megsavanyítjuk, és a fehér csapadékot szűrjük.
b) Az a) pont szerinti vegyületből két ekvivalens nátrium-hidroxiddal vízben 3-klór-5-karboxi-benzolszulfmsav-dinátriumsót képezünk, ezt bepároljuk, acetonban szuszpendáljuk, és a kristályokat szűrjük, fehér kristály, olvadáspont 300 °C felett.
c) A b) pont szerinti vegyületből egy ekvivalens metiljodiddal dimetil-formamidban 80 °C hőmérsékleten 8 óra alatt 3-klór-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert képzünk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot Kiesel-gélen etil-acetát/toluol 1:3 elegygyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, színtelen kristályok, olvadáspont 75 °C.
d) A c) pont szerinti vegyületet lúgos hidrolízissel és sósavval történő savanyítással 3-klór-5-metil-szulfonil-benzoesavvá alakítjuk, fehér, kristályos por, olvadáspont 214 °C.
e) A d) pont szerinti vegyületből az általános előírás szerint 3-klór-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidinhidrokloridot képzőnk, színtelen kristály, olvadáspont 230 °C.
2. példa
3.4- DimetiT5-metil-szulfonil-benzoil-guanidinhidroklorid
Színtelen kristály. Olvadáspont 288 °C.
Szintézisút:
a) 5-Klór-szulfonil-3,4-dimetil-benzoil-benzoesavból nátrium-biszulfittal az la) példával analóg módon végzett redukálással 2,3-dimetil-5-karboxi-benzolszulfmsavat képzünk, fehér kristály, olvadáspont 213 °C.
b) A 2,3-dimetil-5-karboxi-benzol-szulfinsavat az lb) példával analóg módon 2,3-dimetil-5-karboxi-benzol-szulfinsav-dinátriumsóvá alakítjuk, színtelen kristályok, olvadáspont 320 °C felett.
c) A 2,3-dimetil-5-karboxi-benzol-szulfonsav-dinátriumsót az le) példával analóg módon 3,4-dimetil5 -metil-szulfonil-benzoesav-metil-észterré alakítjuk, színtelen kristályok, olvadáspont 102 °C.
d) A 3,4-dimetil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert az ld) példával analóg módon 3,4-dimetil-5-metil-szulfonil-benzoesawá alakítjuk, etanolból színtelen kristályok, olvadáspont 224 °C.
e) A 3,4-dimetil-5-metil-szulfonil-benzoesavat az általános előírás szerint 3,4-dimetil-5-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-hidrokloriddá alakítjuk, színtelen kristályok, olvadáspont 288 °C.
3. példa
3.4- Dimetil-5-szulfamoil-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 3,4-dimetil-5-szulfamoilbenzoesavból az általános előírás szerint állítjuk elő, színtelen kristályok, olvadáspont 270 °C.
4. példa
5-(l-Butil-szulfamoil)-3,4-diklór-benzoil-guanidinhidroklorid
3.4- Diklór-benzoesavat klór-szulfonsavban 140-160 °C hőmérsékleten 3,4-diklór-5-klór-szulfonil-benzoesawá alakítunk (olvadáspont 203 °C), ezt Nbutil-aminnal 5-(l-butil-szulfamoil)-3,4-diklór-benzoesavvá (olvadáspont 160-165 °C) alakítjuk, majd karbonil-diimidazollal aktiváljuk, és guanidinnal reagáltatjuk. A terméket sósavval kezelve 5-(l-butil-szulfamoil)-3,4-diklór-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont 140-145 °C.
5. példa
5-N-Benzil-N-metil-szulfamoil-3,4-diklór-benzoilguanidin-hidroklorid
3.4- Diklór-5-klór-szulfonil-benzoesavat N-metilbenzil-aminnal reagáltatok, és a kapott 5-N-benzil-Nmetil-szulfamoil-3,4-diklór-benzoeavat (olvadáspont 155-160 °C) az általános előírás szerint reagáltatjuk. így 5-N-benzil-N-metil-szulfamoil-3,4-diklór-benzoilguanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristályok. Olvadáspont 185-190 °C.
6. példa
3.4- Diklór-5-szulfamoil-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 3,4-diklór-5-szulfamoilbenzoesavból állítjuk elő az általános előírás szerint, színtelen kristályos anyag. Olvadáspont 234-236 °C.
7. példa
3.4- Diklór-5-metil-szulfoniTbenzoil-guanidin-hidroklorid
3.4- Diklór-5-klór-szulfonil-benzoesavat szulfitos redukcióval 2,3-diklór-5-karboxil-benzol-szulfinsav-dinátriumsóvá (olvadáspont 300 °C felett) alakítunk. Ezt felesleges mennyiségű metil-jodiddal reagáltatva 3,4diklór-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert kapunk. Hidrolízis után a 3,4-diklór-5-metil-szulfonil-benzoesavat (196-199 °C) az általános előírás szerint reagáltatjuk. így 3,4-diklór-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristályok. Olvadáspont 236-240 °C.
8. példa
3-Klór-4-N,N-dietil-amino-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
3.4- Diklór-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert dietil-aminnal autoklávban 160 °C hőmérsékleten 12 órán keresztül reagáltatok, majd lúgos hidrolízis után
3-klór-4-N,N-dietil-amino-5-metil-szulfonil-benzoesavvá (olvadáspont 115-117 °C) alakítjuk. Az általános előírás szerint guanidinnal reagáltatva 3-klór-4-N,N-dietilamino-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 222-224 °C.
9. példa
3-Klór-5-metil-szulfonil-4-fenoxi-benzoil-guanidin-hidroklorid
3.4- Diklór-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert fenollal és kálium-karbonáttal reagáltatunk dimetilformamidban 80 °C hőmérsékleten 6,5 órán keresztül,
HU 218 788 Β majd lúgos hidrolízissel 3-klór-5-metil-szulfonil-4-fenoxi-benzoesavvá (olvadáspont 210-212 °C) alakítjuk. Az általános előírás szerint guanidinnal reagáltatva 3-klór-5-metil-szulfonil-4-fenoxi-benzoil-guanidinhidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 271-274 °C.
10. példa
3-Klór-5-metil-szulfonil-4-fenil-tio-benzoil-guanidin-hidroklorid
3,4-Diklór-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert tiofenollal és kálium-karbonáttal reagáltatunk dimetil-formamidban 120 °C hőmérsékleten 6,5 órán keresztül, majd lúgos hidrolízissel 3-klór-5-metil-szulfonil-4-fenil-tio-benzoesavvá (olvadáspont 231-233 °C) alakítjuk. Az általános előírás szerint guanidinnal reagáltatva 3-klór-5-metil-szulfonil-4-fenil-tio-benzoilguanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 228-230 °C.
11. példa
3- Benzil-szulfonil-4,5-diklór-benzoil-guanidin-hidroklorid
2.3- Diklór-5-karboxil-benzol-szulfinsav-dinátriumsót két ekvivalens benzil-kloriddal reagáltatunk dimetilformamidban 80 °C hőmérsékleten 5 órán keresztül, majd savas hidrolízissel 20%-os vizes sósavval jégecetben 3 órán keresztül refluxálva 5-benzil-szulfonil-3,4diklór-benzoesavvá (olvadáspont 183 °C) alakítjuk. Az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva 3-benzil-szulfonil-4,5-diklór-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 262 °C.
12. példa
4- (l-Butil-amino)-3-klór-5-metil-szulfonil-benzoilguanidin-dihidroklorid
3.4- Diklór-5-metil-szulfonil-benzoesavat (olvadáspont 215-220 °C) N-butil-aminnal reagáltatunk autoklávban 140 °C hőmérsékleten 12 órán keresztül. A kapott 4-(l-butil-amino)-3-klór-5-metil-szulfonil-benzoesavat (olvadáspont 155-160 °C) az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva 4-(l-butil-amino)-3klór-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-dihidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 200 °C.
13. példa
4-Amino-3-klór-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-dihidroklorid
4-Amino-3-klór-5-metil-szulfonil-benzoesavat (olvadáspont 255-261 °C) az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva 4-amino-3-klór-5-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-dihidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 270 °C.
14. példa
3-Klör-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
3.4- Diklór-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert 2,2,2-trifluor-etanollal és kálium-karbonáttal reagáltatunk dimetil-formamidban 100 °C hőmérsékleten órán keresztül, majd lúgos hidrolízissel 3-klór-4(2,2,2-trifluor-etoxi)-5-metil-szulfonil-benzoesavvá (olvadáspont 214-220 °C) alakítjuk. Az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva 3-klór-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 261 °C.
15. példa
3-Szulfamoil-5-trifluor-metil-benzoil-guanidin-hidroklorid
3-Trifluor-metil-benzoesavat 100%-os salétromsavval 20%-os óleumban 3 órán keresztül, szobahőmérsékleten nitrálunk, a kapott 5-nitro-3-trifluor-metil-benzoesavat (olvadáspont 126-129 °C) katalitikus hidrogénezéssel platina(IV)-oxidon etanolban szobahőmérsékleten, 1 atmoszféra nyomáson 5-amino-3-trifluor-metilbenzoesavvá (olvadáspont 133-137 °C) alakítjuk. Meerwein-reakcióval 5-klór-szulfonil-3-trifluor-metilbenzoesavat (olvadáspont 144-147 °C) kapunk, ezt 25%-os vizes ammóniával reagáltatjuk 14 órán keresztül szobahőmérsékleten. Az 5-szulfamoil-3-trifluormetil-benzoesavat (olvadáspont 235-240 °C) az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva 3-szulfamoil-5-trifluor-metil-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 235-238 °C.
16. példa
3-Amino-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-dihidroklorid
3-Metil-szulfonil-benzoesavat 100%-os salétromsavval 20%-os óleumban 3 órán keresztül, szobahőmérsékleten nitrálunk, a kapott 5-nitro-3-metil-szulfonil-benzoesavat (olvadáspont 218-220 °C) Raney-nikkelen metanolban, szobahőmérsékleten, 1 atmoszféra nyomáson katalitikusán hidrogénezzük, és a kapott 5-amino-3metil-szulfonil-benzoesavat (olvadáspont 300-310 °C) az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatjuk. így 3-amino-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-dihidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 264 °C.
17. példa
3- Amino-4-klór-5-metil-szulfoml-benzoil-guanidin-dihidroklorid
4- Klór-3-metil-szulfonil-benzoesavat 100%-os salétromsavval 20%-os óleumban, 4 órán keresztül 90-100 °C hőmérsékleten nitráljuk, a kapott 4-klór-5nitro-3-metil-szulfonil-benzoesavat (olvadáspont 190-194 °C) nátrium-biszulfittal vízben 1 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten redukáljuk, és a kapott 5-amino-4-klór-3-metil-szulfonil-benzoesavat (olvadáspont 265-267 °C) az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatjuk. így 3-amino-4-klór-5-metil-szulfonil-benzoilguanidin-dihidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 279-281 °C.
18. példa
3-Ciano-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
3-Amino-5-metil-szulfonil-benzoesavat réz(I)-cianiddal Sandmeyer-reakcióval 3-ciano-5-metil-szulfo6
HU 218 788 Β nil-benzoesavvá (olvadáspont 226-228 °C) alakítunk. Az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva 3ciano-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen, enyhén sárgás kristály. Olvadáspont 275-278 °C (bomlik).
19. példa
3-Klór-4-metil-5-szulfamoil-benzoil-guanidin-hidroklorid
3-Klór-4-metil-5-szulfamoil-benzoesavat az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva 3-klór-4metil-5-szulfamoil-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 256-259 °C.
20. példa
3-DimetiTamino-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-dih idroklorid
3-Amino-5-metil-szulfonil-benzoesavat metiljodiddal reagáltatunk dimetil-formamidban káliumkarbonát jelenlétében, 6 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten, majd hidrolízissel 3-dimetil-amino-5-metil-szulfonil-benzoesavvá (olvadáspont 200-203 °C) alakítjuk. Az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva
3- dimetil-amino-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-dihidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 278-290 °C (bomlik).
21. példa
3-Klór-4-(4-klór-benzil-amino)-5-metil-szulfonilguanidin-hidroklorid
3-Klór-4-(4-klór-benzil-amino)-5-metil-szulfonilbenzoeavat az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva 3-klór-4-(4-klór-benzil-amino)-5-metil-szulfonil-guanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 209-219 °C.
A kiindulási anyag előállítása:
3-Klór-4-(4-klór-benzil-amino)-5-metil-szulfonilbenzoesavat állítunk elő a 8. példában leírt módon metil-3,4-diklór-5-metil-szulfonil-benzoát és 4-klór-benzil-amin reakciójával és ezt követő lúgos hidrolizálásával. Részben amorf, barnás, szilárd anyag. Olvadáspont 80 °C-tól.
22. példa
3-(2,5-Dimetoxi-4-metil-fenil-szulfonil)-5-trifluormetil-benzoil-guanidin-hidroklorid
3- (2,5-Dimetoxi-4-metil-fenil-szulfonil)-5-trifluormetil-benzoesavat az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva 3-(2,5-dimetoxi-4-metil-fenil-szulfonil)5-trifluor-metil-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 174 °C.
23. példa
4- Fenil-amino-3-klör-5-metil-szulfonil-benzoilguan idin-hidroklorid
4-Fenil-amino-3-klór-5-metil-szulfonil-benzoesavat az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva
4- fenil-amino-3-klór-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 174 °C.
A kiindulási anyag előállítása:
3,4-diklór-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert felesleges mennyiségű anilinben 8-10 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten melegítünk, majd a 4-fenil-amino-3-klór-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert (olvadáspont 165-169 °C) 1 n sósavval kezelve elválasztjuk, és metanolos-vizes nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk. Az oldószerelegy ledesztillálása után a maradékot 2 n sósavval kezelve 4-fenil-amino-3-klór-5-metil-szulfofonil-benzoesavat kapunk. Olvadáspont 187-189 °C.
24. példa
5-Izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
5-Izopropil-3-metil-szulfonil-benzoesavat az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva 5-izopropil3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 214-215 °C.
25. példa
5-Izobutil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
5-Izobutil-3-metil-szulfonil-benzoesavat az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva 5-izobutil-3metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 202-208 °C.
26. példa
3-Bróm-4-izopropiT5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
3-Bróm-4-izopropil-5-metil-szulfonil-benzoesavat az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva 3bróm-4-izopropil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 254 °C.
27. példa
3-Nitro-4-izopropiT5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
3-Nitro-4-izopropil-5-metil-szulfonil-benzoesavat az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva 3nitro-4-izopropil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 241-243 °C.
28. példa
3-Fluor-5-metil-szulfonil-4-fenoxi-benzoil-guanidin-hidroklorid
3-Fluor-5-metil-szulfonil-4-fenoxi-benzoesavat az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva 3fluor-5-metil-szulfonil-4-fenoxi-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 262-264 °C.
29. példa
3-Fluor-4-izopropil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-metánszulfonát
3-Fluor-4-izopropil-5-metil-szulfonil-benzoesavat az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva 3fluor-4-izopropil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin7
HU 218 788 Β metánszulfonátot kapunk, színtelen, részben kristályos anyag. Olvadáspont 136±10 °C.
30. példa
3-Klór-4-(2,6-diklör-4-fluor-fenil)-amino-5-metilszulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
3-Klór-4-(2,6-diklór-4-fluor-fenil)-amino-5-metilszulfonil-benzoesavat az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva 3-klór-4-(2,6-diklór-4-fluor-fenil)amino-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 265 °C.
31. példa
3-Trifluor-metil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
3-Trifluor-metil-5-metil-szulfonil-benzoesavat az általános előírás szerint guanidinnel reagáltatva 3-trifluormetil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristály. Olvadáspont 246 °C.
Nyúleritrociták Na+/H+ cseréjének gátlását vizsgáljuk fehér új-zélandi nyulakon (Ivanovas). Az állatoknak 6 héten keresztül 2% koleszterinnel kiegészített standard takarmányt adunk a Na+/H+ csere aktiválásához, és az eritrocitákba beáramlott Na+ mennyiségét lángfotometriásan határozzuk meg. A fulaortából vérmintát veszünk, és 25 IE kálium-heparinnal kezeljük. A minta egy részét centrifugálva meghatározzuk a hematokrit mennyiségét, 100 pl aliquot részből mérjük az eritrociták kiindulási Na+-mennyiségét.
Az amiloridra érzékeny nátriumbeáramlás méréséhez 100 μΐ vérmintát 5 ml hiperoszmoláris só-szacharóz közegben (140 mmol/1 NaCl, 3 mmol/1 KC1, 150 mmol/1 szacharóz, 0,1 mmol/1 Ouabain, 20 mmol/1 trisz-hidroxi-metil-amino-metán) pH = 7,4 értéken 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Az eritrocitákat jéghideg MgCl2-Ouabain oldattal (112 mmol/1 MgCl2 és 0,1 mmol/1 Ouabain) háromszor mossuk, majd 2,0 ml desztillált vízzel hemolizáljuk. Az intracelluláris nátriumtartalmat lángfotometriásan határozzuk meg.
A nettó Na+-felvételt a kiindulási nátriumtartalom és az eritrociták inkubálása után kapott nátriumtartalom különbségéből számoljuk. Az amiloriddal gátolható nátriumfelvétel a 3x10 4 mol/1 amiloriddal és amílorid nélkül inkubált eritrociták nátriumtartalmának különbségéből adódik. A találmány szerinti hatóanyagokat a fenti eljárással vizsgálva a következő táblázatban megadott IC50-értékeket kapjuk:
A hatóanyag példaszáma IC50 (pmol/l)
8. 0,07
26. 0,1
29. 0,32
30. 0,70
31. 3,65

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű 3,4,5-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletben
    R(l) és R(3) közül az egyik jelentése -SOm-R(4) vagy -SO2-NR(5)R(6) általános képletű csoport, a másik jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport, amino-csoport, 1-6 szénatomos mono- vagy dialkilamino-csoport, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, valamint fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, ahol m értéke 1 vagy 2,
    R(4) jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R(5) és R(6) jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport,
    R(2) jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport, fenil-amino-csoport, amely fenilrészében adott esetben 1-3 halogénatommal szubsztituálva lehet, feniloxi-csoport, fenil-tio-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos halogén-fenil-alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, ahol kivételt képeznek azok a vegyületek, ahol a szubsztituensek jelentése egyidejűleg az alábbi:
    R(l) és R(3) egyikének jelentése -SOm-R(4) általános képletű csoport, ahol m értéke 1-2, vagy -SO2-NR(5)R(6) általános képletű csoport,
    R(2) jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    R(3)és R(l) másikának jelentése 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
    R(l)-R(3) jelentése a tárgyi körben megadott,
    L jelentése nukleofilreakcióval könnyen helyettesíthető lehasadó csoport, guanidinnel reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R(l) jelentése -SOm-R(4) vagy -SO2-NR(5)R(6) általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,
    R(4) jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált metilcsoport, vagy metilcsoporttal és/vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R(5) jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy alkilrészében 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport,
    R(6) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
    R(2) jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos monovagy dialkil-amino-csoport, fenil-oxi-csoport, feniltio-csoport vagy 1-2 szénatomos halogén-alkoxicsoport,
    R(3) metilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, fluor- vagy klóratom, vagy 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport,
    HU 218 788 Β azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R(l) jelentése -SO2-R(4) vagy -SO2-NR(5)R(6) általános képletű csoport, ahol R(4) jelentése metilcsoport,
    R(5) és R(6) jelentése hidrogénatom,
    R(2) jelentése hidrogénatom, -O-CH2-CF3 képletű csoport, 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport vagy fenil-oxi-csoport,
    R(3) jelentése metilcsoport, fluor- vagy klóratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-klór-4-N,N-dietil-amino-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid vagy 3,4-dimetil-5-szulfamoil-benzoil-guanidin-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3,4,5-szubsztituált benzoil-guanidin-származékot vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aritmia vagy angina pectoris kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szív isémiás állapotainak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
  9. 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy primer vagy szekunder módon a fíbroblasztok szaporodása által okozott betegségek, valamint ateroszklerózis, diabetikus utókomplikációk, rákos megbetegedések, fibrotikus megbetegedések, így tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
  10. 10. (I) általános képletű 3,4,5-szubsztituált benzoilguanidin-származékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
    R(l) és R(3) közül az egyik jelentése -SOm-R(4) vagy
    -SO2-NR(5)R(6) általános képletű csoport, a másik jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos mono- vagy dialkilamino-csoport, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, valamint fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, ahol m értéke 1 vagy 2,
    R(4) jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R(5) és R(6) jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport,
    R(2) jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport, fenil-amino-csoport, amely fenilrészében adott esetben 1-3 halogénatommal szubsztituálva lehet, feniloxi-csoport, fenil-tio-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos halogén-fenil-alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, ahol kivételt képeznek azok a vegyületek, ahol a szubsztituensek jelentése egyidejűleg az alábbi:
    R(l) és R(3) egyikének jelentése -SOm-R(4) általános képletű csoport, ahol m értéke 1-2, vagy -SO2-NR(5)R(6) általános képletű csoport,
    R(2) jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    R(3) és R(l) másikának jelentése 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
    R(l) jelentése -SOm-R(4) vagy -SO2-NR(5)R(6) általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,
    R(4) jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált metilcsoport, vagy metilcsoporttal és/vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R(5) jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy alkilrészében 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport,
    R(6) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
    R(2)jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos monovagy dialkil-amino-csoport, fenil-oxi-csoport, feniltio-csoport vagy 1-2 szénatomos halogén-alkoxicsoport,
    R(3) metilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, fluor- vagy klóratom vagy 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
    R(l) jelentése -SO2-R(4) vagy -SO2-NR(5)R(6) általános képletű csoport, ahol R(4) jelentése metilcsoport,
    R(5) és R(6) jelentése hidrogénatom,
    R(2) jelentése hidrogénatom, -O-CH2-CF3 képletű csoport, 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-aminocsoport vagy fenil-oxi-csoport,
    R(3) jelentése metilcsoport, fluor- vagy klóratom.
  13. 13. A 10. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező 3-klór-4-N,N-dietilamino-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid vagy 3,4-dimetil-5-szulfamoil-benzoil-guanidin-hidroklorid.
  14. 14. Gyógyszerkészítmény, amely 10. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza gyógyszerészeti hordozóanyagok és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagok mellett.
HU9300367A 1992-02-15 1993-02-12 3,4,5-Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra HU218788B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4204575 1992-02-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9300367D0 HU9300367D0 (en) 1993-04-28
HUT65589A HUT65589A (en) 1994-07-28
HU218788B true HU218788B (hu) 2000-12-28

Family

ID=6451807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300367A HU218788B (hu) 1992-02-15 1993-02-12 3,4,5-Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5373024A (hu)
EP (1) EP0556674B1 (hu)
JP (1) JP3523284B2 (hu)
AT (1) ATE139526T1 (hu)
AU (1) AU661548B2 (hu)
CA (1) CA2089439C (hu)
DE (1) DE59302959D1 (hu)
DK (1) DK0556674T3 (hu)
ES (1) ES2089600T3 (hu)
FI (1) FI930601A (hu)
GR (1) GR3020290T3 (hu)
HU (1) HU218788B (hu)
IL (1) IL104713A (hu)
NO (1) NO179549C (hu)
NZ (1) NZ245894A (hu)
ZA (1) ZA93984B (hu)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DE59304166D1 (de) * 1992-07-01 1996-11-21 Hoechst Ag 3,4,5-Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5665739A (en) * 1992-12-15 1997-09-09 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
ATE157351T1 (de) * 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
US5441984A (en) * 1994-01-06 1995-08-15 Eli Lilly And Company Urea, thiourea and guanidine derivatives
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4432101A1 (de) 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CA2160600A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-19 Masahumi Kitano Indoloylguanidine derivatives
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
ES2094696B1 (es) * 1995-03-09 1997-09-01 Univ Alicante Aplicaciones de la halocina h7.
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ZA967800B (en) * 1995-09-20 1997-04-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
PL316438A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19603425A1 (de) 1996-01-31 1997-08-07 Hoechst Ag Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CA2195697A1 (en) 1996-02-02 1997-08-03 Masahumi Kitano Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
WO1998039300A1 (fr) * 1997-03-06 1998-09-11 Toa Eiyo Ltd. DERIVES DE CYCLOALCA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE, LEUR PROCEDE DE PRODUCTION ET MEDICAMENTS LES CONTENANT
DE19960204A1 (de) * 1999-12-14 2001-06-28 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Norlbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DK1849774T3 (da) * 2005-02-16 2011-10-10 Toa Eiyo Ltd Cyclohepta(b)pyridin-3-carbonylguanidinderivat og farmaceutisk produkt indeholdende samme

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05339228A (ja) 1993-12-21
AU661548B2 (en) 1995-07-27
IL104713A0 (en) 1993-06-10
NZ245894A (en) 1995-01-27
DE59302959D1 (de) 1996-07-25
ATE139526T1 (de) 1996-07-15
EP0556674A1 (de) 1993-08-25
FI930601A (fi) 1993-08-16
FI930601A0 (fi) 1993-02-11
DK0556674T3 (da) 1996-10-14
JP3523284B2 (ja) 2004-04-26
ES2089600T3 (es) 1996-10-01
US5373024A (en) 1994-12-13
HUT65589A (en) 1994-07-28
AU3301593A (en) 1993-08-19
EP0556674B1 (de) 1996-06-19
NO930510D0 (no) 1993-02-12
NO179549B (no) 1996-07-22
GR3020290T3 (en) 1996-09-30
NO179549C (no) 1996-10-30
NO930510L (no) 1993-08-16
CA2089439C (en) 2006-04-11
HU9300367D0 (en) 1993-04-28
IL104713A (en) 1998-02-08
ZA93984B (en) 1993-09-20
CA2089439A1 (en) 1993-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218788B (hu) 3,4,5-Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
HU221506B (en) Process for the preparation of pharmaceutical compositions containing benzoylguanidie derivatives
HU215851B (hu) Eljárás aminoszubsztituált benzoil-guanidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU220219B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
HU217635B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR100360127B1 (ko) 치환된1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘,1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘및이들을함유하는약제
HU218915B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
UA43834C2 (uk) 4-аміно-1-піперидилбензоїлгуанідини, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання
HU217634B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
PL179395B1 (pl) kwasów alkenylokarboksylowych, sposób ich wytwarzaniaoraz srodek leczniczy zawierajacy fenylopodstawione guanidydy kwasów alkenylokarboksylowych zawierajace grupy perfluoroalkilowe PL PL PL PL
HU215438B (hu) Kardioprotektív hatású 3,5-helyettesített amino-benzoil-guanidin-származékok és eljárás a vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU215972B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUT74946A (en) Orto-substituted benzoic acid derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds.
SI9500282A (en) Benzoylguanidines substituted with amino acid, process for their preparation, their use as a medicine or diagnostic agent and also a medicine containing them
HUT72089A (en) Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them
CZ26596A3 (en) Basically substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use for preparing medicament or a diagnostic agent containing such compounds
US5641792A (en) Benzoylguanidines substituted by heterocyclic N-oxide, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ163097A3 (cs) Substituované 2-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
HU217628B (hu) Karbamiddal helyettesített benzoilguanidinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU220224B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
SK122596A3 (en) Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them
HU217617B (hu) Perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-alkil-karbonsav-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
UA44237C2 (uk) Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
DK141749B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser.

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee