HU220219B - Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU220219B HU220219B HU9300369A HU9300369A HU220219B HU 220219 B HU220219 B HU 220219B HU 9300369 A HU9300369 A HU 9300369A HU 9300369 A HU9300369 A HU 9300369A HU 220219 B HU220219 B HU 220219B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- hydrogen
- halo
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
- C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
A találmány orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek előállítására vonatkozik.
A találmány közelebbről (I) általános képletű ortoszubsztituált benzoil-guanidin-származékokra és farmakológiailag alkalmazható sóikra vonatkozik, a képletben R(l) jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport, amelyek alkilrészükben adott esetben fenilcsoporttal vagy halogénfenil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint halogén-fenil-tio-csoport, halogén-fenil-oxi-csoport vagy 5-7 tagú telített, nitrogénatomján kapcsolódó heterociklusos csoport, amely adott esetben további heteroatomként oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat,
R(2) és R(4) közül az egyik jelentése R(1 l)-SOq- vagy
R(12)R(13)N-SO2- képletű csoport, és a másik jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, a képletben q értéke 1 vagy 2,
R(11) jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R( 12) és R( 13) jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R(12) és R( 13) jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú telített heterociklusos csoport, amely adott esetben további heteroatomként oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat,
R(3) jelentése hidrogénatom vagy -X-R(6) általános képletű csoport, ahol
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- képletű csoport,
R(6) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három szubsztituenssel, így fluoratommal, klóratommal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy metilcsoporttal szubsztituálva lehet.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében
R(l) jelentése fluor- vagy klóratom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport, amelyek alkilrészükben adott esetben fenilcsoporttal vagy halogén-fenil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint halogén-fenil-tio-csoport, halogén-fenil-oxicsoport vagy 5-6 tagú telített, nitrogénatomján kapcsolódó heterociklusos csoport, amely adott esetben további heteroatomként oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat,
R(2) és R(4) közül az egyik jelentése CH3-SOq- vagy R(12)R(13)N-SO2- általános képletű csoport, ahol q értéke 1 vagy 2,
R(12) és R(13) jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R(12) és R( 13) jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú telített heterociklusos csoport, amely adott esetben további heteroatomként oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, és
R(2) és R(4) közül a másik jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom,
R(3) jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében
R(l) jelentése fluor- vagy klóratom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, alkilrészeiben 1 -4 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport, amelyek alkilrészükben adott esetben fenilcsoporttal vagy halogén-fenil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint halogén-fenil-tio-csoport, halogén-fenil-oxicsoport vagy 5-6 tagú telített, nitrogénatomján kapcsolódó heterociklusos csoport, amely adott esetben további heteroatomként oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat,
R(2) és R(3) jelentése hidrogénatom,
R(4)jelentése CH3-SOq- vagy R(12)R(13)N-SO2általános képletű csoport, ahol R(12) és R(13) jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-36 szénatomos alkilcsoport, vagy
R(12) és R(13) jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-6 tagú telített heterociklusos csoport.
Ha az R(l)-R(13) szubsztituensekben aszimmetriacentrum található, akkor az oltalmi kör kiterjed az S-, valamint az R-konfigurációjú vegyületekre. Ezek a vegyületek előfordulhatnak optikai izomerek, diasztereomerek, racemátok vagy ezek elegyei formájában.
Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállítása során úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
R(l)-R(4) jelentése a fenti,
L jelentése nukleofil reakcióval könnyen helyettesíthető lehasadó csoport, guanidinnal reagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben farmakológialag alkalmazható sóvá alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyületek olyan aktivált savszármazékai, ahol
L jelentése alkoxicsoport, így metoxicsoport, fenoxicsoport, fenil-tio-csoport, metil-tio-csoport, 2-piridil-tio-csoport, nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, előnyösen 1-imidazolilcsoport, előállíthatók a szokásos módon a megfelelő karbonsavkloridból [L helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyület], amely utóbbi szintén ismert módon a megfelelő karbonsavból [L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület] például tionilkloriddal nyerhető.
A (II) általános képletű karbonsav-kloridok (L jelentése klóratom) mellett más (II) általános képletű aktivált savszármazékok is előállíthatók a szokásos módon a megfelelő benzoesavszármazékból [L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület]. Ezekre példaként említhető a (II) általános képletű metil-észter, ahol
L jelentése metoxicsoport,
HU 220 219 Β amely metanolban gáz halmazállapotú hidrogén-kloriddal kezelve állítható elő, a (II) általános képletű imidazolid (L jelentése 1-imidazolilcsoport), amely karbonil-diimidazollal állítható elő [Staab: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], a (II) általános képletű vegyes anhidrid, amely C1-COOC2H5 vagy tozilklorid segítségével állítható elő trietil-amin jelenlétében inért oldószerben, valamint a benzoesav diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) vagy O-6-[(ciano-(etoxikarbonil)-metilén)-amino]-1,1,3,3-tetrametil-uróniumtetrafluor-boráttal (TOTU) előállított aktivált származékai [Weiss és Krommer: Chemiker Zeitung, 98, 817 (1974)]. A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállításához alkalmazható különböző módszerek megtalálhatók J. March: Advanced Organic Chemistry, Harmadik Edition [John Wiley and Sons, (1985)] 350. oldalán.
A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazék guanidinnal történő reagáltatását a szokásos módon protikus vagy aprotikus, poláros, inért, szerves oldószerben végezzük. Ennek során benzoesav-metil-észter (L jelentése metoxicsoport) esetén előnyösen alkalmazható a metanol vagy tetrahidrofurán 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A legtöbb esetben a (II) általános képletű vegyületet sómentes guanidinnal reagáltatjuk előnyösen aprotikus, inért oldószerben, például tetrahidrofúránban, dimetoxi-etánban vagy dioxánban. Oldószerként alkalmazható továbbá a víz is.
L helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek esetében előnyösen savmegkötőszer, például feleslegben alkalmazott guanidin jelenlétében dolgozunk a hidrogén-halogenid megkötése érdekében.
A kiindulási anyagként alkalmazható (II) általános képletű benzoesavszármazékok egy része ismert, más része irodalomban ismert eljárással előállítható. Ennek során például 2-klór- vagy 2-fluor-5-klór-szulfonil-benzoesavat ammóniával vagy aminnal 5-amino-szulfonil2-klór- vagy -fluor-benzoesavvá, vagy enyhe redukálószerrel, például nátrium-biszulfittal és ezt követő alkilezéssel 5-alkil-szulfonil-2-klór- vagy -2-fluor-benzoesavvá alakítunk, és az így kapott benzoesavszármazékot a fent leírt módszerek egyikével (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Azok a (II) általános képletű karbonsavszármazékok vagy észterek, ahol L jelentése hidroxilcsoport vagy például metoxicsoport és R(l) és/vagy R(3) jelentésében halogénatom fordul elő, felhasználhatók kiindulási anyagként más karbonsavak előállításához, amelynek során az R(l) és/vagy R(3) helyén található halogénatom egyszerű módon különböző nukleofil reagensekkel, így például R(6)-SH általános képletű merkaptánnal vagy R(6)NH2 általános képletű primer aminnal L helyén hidroxilcsoportot vagy metoxicsoportot tartalmazó további benzoesavszármazékokká alakíthatók.
Hasonló módon további benzoesavszármazékok (L jelentése hidroxilcsoport) állíthatók elő 5-nitro-2-klórbenzoesavból kiindulva az R(l) csoport 2 helyzetbe történő nukleofil beépítésével (a klóratom lecserélése) és a nitrocsoport ezt követő átalakításával, például aminocsoporttá történő redukálásával, és alkilezésével vagy kiszorításával, például diazotálással és Sandmeier reakcióval.
Az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, és sóképzés közben savakat kötnek meg. Savaddíciós sóként előnyösen alkalmazhatók a farmakológiailag felhasználható savakkal képzett sók, például a halogenidek, elsősorban hidrokloridok, laktátok, szulfátok, cifrátok, tartarátok, acetátok, foszfátok, metil-szulfonátok, és p-toluolszulfonátok.
Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituált acil-guanidin-származékok.
Az acil-guanidin-származékok prominens észter képviselője a virazinszármazék amilorid, amely káliumtakarékos diuretikumként alkalmazható a terápiában. Az irodalomból számos amilorid típusú vegyület ismert, például az (A) általános képletű dimetil-amilorid, ahol R’ és R” jelentése metilcsoport, és az etil-izopropil-amilorid, ahol
R’ jelentése etilcsoport és
R” jelentése izopropilcsoport (az amilorid esetében R’ és R” jelentése hidrogénatom).
Ismertek olyan vizsgálatok, amelyek az amilorid antiarrhytmiás hatására utalnak [Circulation, 79, 1257-1263 (1989)]. Az antiarrhytmikumként történő széles körű felhasználást azonban gátolja, hogy a hatás gyenge, és vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatás kíséri, amely mellékhatások a szívritmuszavar kezelése során károsak lehetnek.
Az amilorid antiarrhytmiás hatását izolált állati szíven végzett kísérletek is igazolták [Eur. Heart J. 9 (1. kiegészítő), 167 (1988)]. így például patkányszíven kimutatták, hogy a mesterségesen kiváltott kamrafibriláció amiloriddal teljesen elnyomható. Ebben a modellben az amiloridnál hatékonyabbnak bizonyult a fent említett etil-izopropil-amilorid.
A 416 499 számú európai közrebocsátási irat olyan benzoil-guanidin-származékokat ismertet, amelyben az R(l) és R(2) csoportok helyén hidrogénatom található. A 3 780 027 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás acil-guanidin-származékokat ismertet, amelyek szerkezetileg hasonlítanak az (I) általános képletű vegyületekhez, és a kereskedelmi forgalomban kapható diuretikumból, így a bumetanidból vezethetők le. Ennek megfelelően ezek a vegyületek erős szalidiuretikus hatással rendelkeznek. Az idézett irodalom szerint előállított N-amidino-3-furfuril-amino-4-klór-5-metil-szulfonil-benzamid a mi modellünkben antiarrhytmiás hatást nem mutat.
Meglepőnek minősül tehát az a tény, hogy az új vegyületek nem rendelkeznek a káros szalidiuretikus hatással, de erős antiarrhytmiás hatást mutatnak, például oxigénhiány esetében. Az új vegyületek farmakológiai tulajdonságuk alapján antiarrhytmiás gyógyszerként kardioprotektív hatású komponensekkel felhasználhatók az infarktus megelőzésére és kezelésére, valamint az angina pectoris kezelésére, amelynek során megelőzés formájában gátolják vagy erősen csökkentik az iszkémiás károk, elsősorban az iszkémiásan indukált szívarrhytmia esetén jelentkező patofiziológiás folyamato3
HU 220 219 Β kát. A patológiás, hipoxiás és iszkémiás állapotokkal szemben gyakorolt védőhatásuk miatt az (I) általános képletű vegyületek a celluláris Na+/H+ kicserélődési mechanizmusra gyakorolt gátlás következtében gyógyszerként alkalmazhatók az iszkémia által kiváltott akut vagy krónikus károk, valamint az ezen keresztül primer vagy szekunder indukált betegségek kezelésére. Ezen belül felhasználhatók műtéti beavatkozások során, például szervátültetés esetén, amikor is a vegyületek felhasználhatók a szervnek a donorban vagy az eltávolítás során történő védelmére, a kivett szervnek a védelmére, például fiziológiás fürdőfolyadékkal történő kezeléssel, vagy ilyenben történő tárolással, valamint a befogadó szervezetbe történő átvitel során. Az új hatóanyagok értékes védőhatással rendelkeznek az érplasztikai műtétek során is, például szívműtétek vagy a perifériás ereken végzett műtétek esetében. Az iszkémiás eredetű károkkal szemben gyakorolt védőhatásuknak megfelelően a vegyületek gyógyszerként használhatók idegrendszeri iszkémia, például ZNS kezelésére, például gutaütés vagy agyi ödéma esetében. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá különböző formájú sokkok, például allergiás, kardiogén, hipovolémiás és bakteriális sokk kezelésére.
További hatásként az (I) általános képletű vegyületek erősen gátolják a szervek szaporodását, például a fibroblaszt sejtek szaporodását, és a sima érizomsejtek szaporodását. Felhasználhatók tehát olyan betegségek terápiájában, amelyeket primer vagy szekunder okként a sejtszaporodás okoz, ezekre példaként említhető az ateroszklerózis, a diabetikus utókomplikációk, a rákos megbetegedések, a fibrotikus betegségek, így tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefíbrózis, a szervi hipertrópia és hiperplázia, elsősorban a prosztatahiperplázia, illetve prosztatahipertrófia.
Az új vegyületek hatékonyan gátolják a celluláris nátrium-proton-cserét, ami különböző betegségeknél (lényegi hipertónia, ateroszklerózis és diabétesz) olyan sejtekben is megnő, amely könnyen mérhető, például az eritrocitákban, trombocitákban vagy leukocitákban. Az új vegyületek ezért előnyösen alkalmazhatók egyszerű, tudományos eszközként, például diagnosztikumként a hipertónia bizonyos formáinak meghatározására és megkülönböztetésére, valamint az ateroszklerózis, a diabétesz, a proliferatikus betegségek meghatározására. Az (I) általános képletű vegyületek emellett felhasználhatók a magas vérnyomás, például a lényegi hipertónia kialakulásának megakadályozására.
Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazhatók orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhaláció útján, amikor is az előnyös adagolási módot a betegség megjelenési formájától függően határozzuk meg. Az (I) általános képletű vegyületeket különböző gyógyszerészeti segédanyagokkal és adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk, és ilyen formában a humán- és állatgyógyászatban alkalmazzuk.
Az adott gyógyszerkészítmény előállításához szükséges hordozóanyagok és segédanyagok szakember számára ismertek. Példaként említhetők az oldószerek, gélképzők, szuppozitórium alapanyagok, tablettázási segédanyagok és más hordozóanyagok továbbá antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habzásgátlók, ízjavító anyagok, konzerválószerek, oldásközvetítők és színezékek.
Az orális adagolás esetén a hatóanyagot a hordozóanyaggal és megfelelő adalékanyagokkal, így stabilizátorral vagy inért hígítóanyaggal keverjük, és a szokásos módon a megfelelő készítménnyé alakítjuk, amelyre példaként említhető a tabletta, drazsé, kapszula, vizes, alkoholos vagy olajos oldat. Inért hordozóanyagként alkalmazható például gumiarábikum, magnézium-szilikát, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glukóz vagy keményítő, elsősorban kukoricakeményítő. A készítmény előállítható például száraz vagy nedves granulálással. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás adagoláshoz a hatóanyagot adott esetben a szokásos segédanyagok, így oldásközvetítők, emulgeátorok vagy további adalékanyagok alkalmazásával oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, így etanol, propanol, glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz vagy mannitoldat, valamint ezek elegyei.
Aeroszol- vagy spray-készítmény előállításához alkalmazhatók a hatóanyagok oldatai, szuszpenziói vagy emulziói, amelyeket gyógyszerészeiben alkalmazható oldószerrel, így etanollal vagy vízzel, vagy ezek elegyével állítunk elő. A készítmény igény szerint további gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmazhat, így tenzideket, emulgeátorokat, stabilizátorokat, valamint hajtógázt. Az ilyen készítmény hatóanyag-tartalma általában mintegy 0,1-10 tömeg%, előnyösen mintegy 0,3-3 tömeg%.
Az (I) általános képletű hatóanyag dózisa és az adagolás gyakorisága az alkalmazott vegyület hatékonyságától és hatástartamától, valamint a kezelt betegség típusától és súlyosságától, a kezelt beteg nemétől, korától, testtömegétől és egyedi tulajdonságaitól függ.
Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa általában mintegy 75 kg testtömegű betegre számolva legalább 0,001 mg/kg, előnyösen 0,01-10 mg/kg, elsősorban 1 mg/kg testtömeg. A betegség akut kitörése esetén, így közvetlen a szívinfarktus után alkalmazhatók ennél nagyobb és sűrűbb dózisok is, például napi négy dózis. Az intenzív állomáson lévő infarktusos betegnél iv. adagolás esetén szükség lehet akár 200 mg/napi dózisra is.
Kísérleti rész
Általános előírás (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékoknak (II) általános képletű benzoesavszármazékokból (L jelentése hidroxilcsoport) történő előállítására
0,01 mól (II) általános képletű benzoesavszármazékot 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban (THF) oldunk vagy szuszpendálunk, majd 1,78 g (0,011 mól) karbonil-diimidazollal elegyítjük. 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2,95 g (0,05 mól) guanidint adunk a reakcióoldathoz. Az elegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd a tetrahidrofuránt
HU 220 219 Β csökkentett nyomáson (forgó vákuumbepárlóban) ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, 2n sósavval pH=6-7 értékre állítjuk, és a megfelelő benzoilguanidin-származékot leszűrjük. A kapott benzoil-guanidin-származékot vizes vagy metanolos sósavval vagy más farmakológiailag alkalmazható savval kívánt esetben a megfelelő sóvá alakíthatjuk.
1. példa
2-Klór-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály; olvadáspont 208-210 °C; előállítva 2-klór-5-metil-szulfonil-benzoesavból (olvadáspont 182-186 °C).
2. példa
2-Klór-5-piperidino-szulfonil-benzoil-guanidin
Színtelen kristály; olvadáspont 226-229 °C; előállítva 2-klór-5-piperidino-szulfonil-benzoesavból (olvadáspont 207-210 °C).
3. példa
2-Klór-5-(l-pirrolidinil-szulfonil)-benzoil-guanidin
Színtelen kristály; olvadáspont 195-198 °C; előállítva 2-klór-5-(l-pirrolidinil-szulfonil)-benzoesavból (olvadáspont 205 °C).
4. példa
2-Klór-5-N-metil-szulfamoil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály; olvadáspont 201-203 °C; előállítva 2-klór-5-N-metil-szulfamoil-benzoesavból (olvadáspont 169-170 °C).
5. példa
2-Klór-5-N,N-dipropil-szulfamoil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály; olvadáspont 170-173 °C; előállítva 2-klór-5-N,N-dipropil-szulfamoil-benzoesavból (olvadáspont 102-104 °C).
6. példa
2-Klór-5-(2-fenil-etil-szulfamoil)-benzoil-guanidinhidroklorid
Színtelen kristály; olvadáspont 70 °C; előállítva 2klór-5-(2-fenil-etil-szulfamoil)-benzoesavból (olvadáspont 160-163 °C).
7. példa
2-Klór-5-N-metil-N-(2-fenil-etil)-szulfamoil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály; olvadáspont 186-188 °C; előállítva 2-klór-5-N-metil-N-(2-fenil-etil)-szulfamoil-benzoesavból (olvadáspont 127-129 °C).
8. példa
2-Piperidino-5-szulfamoil-benzoil-guaniditi
Színtelen kristály; olvadáspont 247 °C; előállítva 2-piperidino-5-szulfamoil-benzoesavból (olvadáspont 248 °C).
A kiindulási anyag előállítható 2-klór-5-szulfamoilbenzoesavból 10 mól piperidinben inért gázatmoszférában 24 órán keresztül visszafolyatás közben forralva, majd a felesleges piperidint ledesztilláljuk, és a maradékot víz/hígított sósav elegyével kezeljük pH =1-2 értéken.
9. példa
2-Benzil-amino-5-szulfamoil-benzoil-guanidin
Színtelen kristály; olvadáspont 191-193 °C; előállítva 2-benzil-amino-5-szulfamoil-benzoesavból (olvadáspont 246 °C).
A kiindulási anyag előállítható 2-klór-szulfamoil-benzoesavból 20 ekvivalens benzil-aminban 8 órán keresztül 130 °C hőmérsékleten inért gázatmoszférában, majd víz/hígított sósav elegyével kezelve pH = 1-2 értéken.
10. példa
2-N-Metil-N-(2-fenil-etil)-amino-5-szulfamoil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály; olvadáspont 180 °C; előállítva 2N-metil-N-(2-fenil-etil)-amino-5-szulfamoil-benzoesavból (olvadáspont 240 °C).
A kiindulási anyag előállítható 2-fluor-5-szulfamoil-benzoesavból és N-metil-2-fenil-etil-aminból dimetil-acetamidban 10-15 órán keresztül négy ekvivalens etil-diizopropil-amin jelenlétében 120 °C hőmérsékletre melegítve, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot víz/hígított sósav elegyével kezeljük pH=1-2 értéken.
11. példa
2-N-Metil-N-(2-fenil-etil)-amino-5-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály; olvadáspont 123 °C; előállítva 2N-metil-N-(2-fenil-etil)-amino-5-metil-szulfonil-benzoesavból (amorf olaj).
A kiindulási anyag előállítható 2-klór-5-metil-szulfonil-benzoesavból és N-metil-2-fenil-etil-aminból a 10. példában leírt módon 8 órán keresztül 140 °C hőmérsékletre melegítve.
12. példa
5-N-Metil-N-(2-fenil-etil)-szulfamoil-2-piperidinobenzoil-guanidin
Színtelen kristály; olvadáspont 85 °C; előállítva 5N-metil-N-(2-fenil-etíl)-szulfamoil-2-piperidino-benzoesavból (amorf köztitermék határozott olvadáspont nélkül).
A kiindulási anyag előállítható 2-klór-5-N-metil-N(2-fenil-etil)-szulfamoil-benzoesavból és piperidinből a 8. példával analóg módon.
13. példa
2-(2-Klör-fenil-tio)-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály; olvadáspont 284-286 °C; előállítva 2-(2-klór-fenil-tio)-5-metil-szulfonil-benzoesavból (olvadáspont 210-216 °C).
A kiindulási anyag előállítható 2-klór-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észterből egy ekvivalens 2-klór5
HU 220 219 Β tio-fenollal és felesleges kálium-karbonáttal dimetil-formamidban 90 °C hőmérsékleten 7 órán keresztül melegítve, majd a kapott 2-(2-klór-fenil-tio)-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert (olvadáspont 145 °C) dioxán és nátrium-hidroxid elegyében hidrolizáljuk szobahőmérsékleten.
14. példa
2-(2,6-Diklór-fenil-tio)-5-metil-szulfonil-benzoilguanidin-hidroklorid
Színtelen kristály; olvadáspont 288-290 °C; előállítva 2-(2,6-diklór-fenil-tio)-5-metil-szulfonil-benzoesavból (olvadáspont 244 °C).
A kiindulási anyag előállítható a 13. példával analóg módon 2-klór-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észterből egy ekvivalens 2,6-diklór-tio-fenollal, majd a kapott 2-(2,6-diklór-fenil-tio)-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert (olvadáspont 139 °C) a 13. példával analóg módon hidrolizáljuk.
75. példa
5-Metil-szulfonil-2-piperidino-benzoil-guanidinhidroklorid
Színtelen kristály; olvadáspont 124-130 °C; előállítva 5-metil-szulfonil-2-piperidino-benzoesavból (olvadáspont 198 °C).
A kiindulási anyag előállítható 2-klór-5-metil-szulfonil-benzoesavból tíz ekvivalens piperidinben több órán keresztül visszafolyatás közben forralva, majd a felesleges piperidint eltávolítjuk, és a maradékot víz/hígított sósav elegyével pH=1-2 értéken kezeljük.
16. példa
5-Metil-szulfamoil-2-piperidino-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály; olvadáspont 212-214 °C; előállítva 5-metil-szulfamoil-2-piperidino-benzoesavból guanidinnal az általános előírás szerint.
7. példa
2,3-Diklór-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály; olvadáspont 280 °C; előállítva 2,3-diklór-5-metil-szulfonil-benzoesavból guanidinnal az általános előírás szerint.
18. példa
2-Metil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály; olvadáspont 212 °C; előállítva 2metil-5-metil-szulfonil-benzoesavból guanidinnal az általános előírás szerint.
79. példa
2-(2-Klór-benzil-amino)-5-szulfamoil-benzoilguanidin-hidroklorid
Színtelen kristály; olvadáspont 137 °C; előállítva 2(2-klór-benzil-amino)-5-szulfamoil-benzoesavból guanidinnal az általános előírás szerint.
20. példa
4-(2,6-Diklör-fenil-tio)-2-metiT5-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-hidroklorid
a) Vízmentes körülmények között 25 g 4-bróm-2metil-benzoesavat szobahőmérsékleten kis részletekben és lassan 80 ml frissen desztillált klór-szulfonsavhoz adagolunk. Az elegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd 8 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és lassan 500 g jégre csepegtetjük. Ezután leszívatjuk, és vákuumban szárítjuk. így 36,8 g 4-bróm-5-klór-szulfonil2-metil-benzoesavat kapunk, olvadáspont 155-157 °C.
b) 17,2 g (0,136 mól) nátrium-szulfitot 70 °C hőmérsékleten 130 ml vízben oldunk. Ezen a hőmérsékleten egyidejűleg és részletekben 34,5 g (0,11 mól) 4-bróm-5szulfonil-2-metil-benzoesavat és 10 n nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá úgy, hogy az elegyet pH=9-10 értéken tartjuk. A reakcióelegyet ezután 3 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd aktív szenet adunk hozzá, 15 percen keresztül kevertetjük, majd szűrjük. A szűrletet külső hűtés mellett koncentrált kénsavval pH=0-l értékre állítjuk, és a kristályos 2-bróm-5karboxi-4-metil-benzol-szulfinsavat leszűrjük, és vízzel mossuk. Ezután a szulfinsavat 8,8 g (0,22 mól) nátriumhidroxid 200 ml metanolban és 40 ml vízben felvett oldatához adjuk, és 2 órán keresztül kevertetjük. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletet ledesztilláljuk. A maradékot acetonnal kristályosítva 26,7 g 2-bróm-5karboxi-4-metil-benzol-szulfínsav-dinátrium-sót kapunk, olvadáspont 320 °C felett. A terméket lehetőleg rövid időn belül felhasználjuk.
c) 26,6 g (83 mmol) 2-bróm-5-karboxi-4-metil-benzol-szulfinsav-dinátrium-só 110 ml száraz DMF-ben felvett szuszpenziójához 41,5 g (0,29 mól) metil-jodidot adunk, 6 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 300 ml vízzel elegyítjük. Az elegyet 30 percen keresztül jeges hűtés mellett kevertetjük, majd a csapadékot szűrve 16,7 g 4-bróm-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesavmetil-észtert kapunk, olvadáspont 112-114 °C.
d) 2,0 g (6,5 mmol) 4-bróm-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter, 2,7 g (19,5 mmol) kálium-karbonát és 1,16 g (6,5 mmol) 2,6-diklór-tio-fenol 20 ml DMF-ben felvett elegyét 7,5 órán keresztül 130 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után az elegyet 110 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázis bepárlása után a maradékot 50 ml vízzel elkeverjük, és a kivált terméket szűrjük. így 1,55 g 4-(2,6diklór-fenil-tio)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesavmetil-észtert kapunk, olvadáspont 144-146 °C.
e) 1,45 g 4-(2,6-diklór-fenil-tio)-2-metil-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észtert 0,26 g kálium-hidroxiddal 50 ml metanol/víz 95:5 elegyben 50 °C hőmérsékleten elszappanosítva 1,23 g 4-(2,6-diklór-fenil-tio)2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesavat kapunk, olvadáspont 250-252 °C.
f) 1,15 g (2,9 mmol)-4-(2,6-diklór-fenil-tio)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesav 40 ml THF-ben felvett
HU 220 219 Β oldatához 0,57 g (3,5 mmol) karbonil-diimidazolt adunk, és 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,86 g (14,5 mmol) guanidint adunk hozzá, és további 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, néhány órán keresztül kevertetjük, és a kivált terméket szűrjük. Vákuumban szárítjuk, 130 ml metanolban szuszpendáljuk, és éteres sósavval elegyítjük. így 0,45 g 4-(2,6-diklór-fenil-tio)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidinhidrokloridot kapunk, olvadáspont 283-285 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 2,3 (3H),
3,5 (3H), 6,6 (1H), 7,6-7,8 (3H), 8,2 (1H), 8,5 (4H), 12,1 (1H).
21. példa
4-(2-Klór-4-metil-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-hidroklorid
a) 1,54 g (5 mmol) 4-bróm-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter [22. példa a)-c) pont], 4,89 g (15 mmol) vízmentes cézium-karbonát és 0,71 g (5 mmol) 2-klór-4-metil-fenol 25 ml N-metil-pirrolidonban felvett elegyét 2 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután 250 ml 5 tömeg% nátriumhidrogén-karbonát-oldatra öntjük, 2 órán keresztül kevertetjük, a csapadékot szüljük, és vízzel mossuk. Vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítva 1,57 g 4-(2klór-4-metil-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert kapunk.
b) 1,5 g 4-(2-klór-4-metil-fenoxi)-2-metil-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észtert 0,28 g kálium-hidroxiddal 25 ml metanolban 50 °C hőmérsékleten elszappanosítva 1,36 g 4-(2-klór-4-metil-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesavat kapunk, olvadáspont 212 °C.
c) 1,4 g 4-(2-klór-4-metil-fenoxi)-2-metil-5-metilszulfonil-benzoesavat karbonil-diimidazollal és guanidinnel a benzoil-guanidin-származékok benzoesavból történő előállításának általános eljárásánál ismertetett módon 0,98 g 4-(2-klór-4-metil-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloriddá alakítunk, olvadáspont 225-227 °C.
Ή-NMR (DMSO-t^): δ [ppm]=2,35 (3H), 2,40 (3H), 3,4 (3H), 6,75 (1H), 7,2-7,35 (2H), 7,55 (1H), 8,20 (1H), 8,4 (4H), 11,9 (1H).
22. példa
4-(2-Klór-4-fluor-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-hidroklorid
a) 1,54 g (5 mmol) 4-bróm-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter, 4,89 g (15 mmol) vízmentes cézium-karbonát és 0,73 g (5 mmol) 2-klór-4-fluorfenol felhasználásával a 23 a) példában leírt módon 2,0 g 4-(2-klór-4-fluor-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert kapunk.
b) 2,0 g 4-(2-klór-4-fluor-fenoxi)-2-metil-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észtert 0,28 g kálium-hidroxiddal 25 ml metanolban 65 °C hőmérsékleten elszappanosítva 1,03 g 4-(2-klór-4-fluor-fenoxi)-2-metil5-metil-szulfonil-benzoesavat kapunk, olvadáspont 214 °C.
c) 1,0 g 4-(2-klór-4-fluor-fenoxi)-2-metil-5-metilszulfonil-benzoesavból karbonil-diimidazollal és guanidinnel a benzoil-guanidin-származékok benzoesavból történő előállításának általános eljárásánál ismertetett módon 0,66 g 4-(2-klór-4-fluor-fenoxi)-2-metil-5metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 259-261 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ [ppm]=2,4 (3H), 3,4 (3H), 6,8 (1H), 7,3-7,5 (2H), 7,75 (1H), 8,20 (1H),
8,5 (4H), 11,9 (1H).
23. példa
4-(2-Klór-5-trifluor-metil-fenoxi)-2-metil-5-metilszulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid-izopropanolát
a) 1,54 g (5 mmol) 4-bróm-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter [22 példa a)-c) pont], 4,89 g (15 mmol) vízmentes cézium-karbonát és 0,98 g (5 mmol) 2-klór-5-trifluor-metil-fenol 25 ml N-metilpirrolidonban felvett elegyét 2,5 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítjük.
Az elegyet 250 ml 5 tömeg% nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, 3-szor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és konyhasóoldattal mossuk, majd néhány órán keresztül magnézium-szulfáton és aktív szénen kevertetjük. Ezután szűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 1,1 g nyers 4-(2-klór-5trifluor-metil-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert kapunk.
b) 1,0 g nyers 4-(2-klór-5-trifluor-metil-fenoxi)-2metil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert 0,43 g kálium-hidroxiddal 25 ml metanolban 60 °C hőmérsékleten elszappanosítva 0,48 g 4-(2-klór-5-trifluormetil-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesavat kapunk.
c) 0,48 g 4-(2-klór-5-trifluor-metil-fenoxi)-2-metil5-metil-szulfonil-benzoesavat karbonil-diimidazollal és guanidinnel reagáltatunk a benzoil-guanidin-származékok előállításának általános ismertetésénél megadott módon. A terméket izopropanolból metanolos sósavval hidrokloridsó formájában kicsapva a sóval együtt 1 ekvivalens izopropanol is kiválik, így 0,15 g 4-(2-klór-5trifluor-metil-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid-izopropanolátot kapunk, olvadáspont 167-169 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = l,0 (6H), 2,45 (3H), 3,45 (3H), 3,75 (1H), 6,95 (1H), 7,05 (1H), 7,75 (2H), 7,95 (1H), 8,20 (1H), 8,5 (4H), 12,0 (1H).
24. példa
4-(2,4-Diklór-3-metil-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
0,92 g 4-bróm-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter és 0,53 g 2,4-diklór-3-metil-fenol alkalmazásával a 23—25. példákban leírt módon 0,37 g 4(2,4-diklór-3-metil-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 276-280 °C.
HU 220 219 Β
Ή-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] =2,4 (3H), 2,5 (3H), 3,4 (3H), 6,9 (1H), 7,25 (1H), 7,6 (1H), 8,2 (1H),
8,5 (4H), 12,0 (1H).
25. példa
4-(2,6-Difluor-anilino)-2-metil-5-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-hidroklorid
a) 11,5 g 4-fluor-2-metil-5-szulfmil-benzoesav (előállítható 5-klór-szulfonil-4-fluor-2-metil-benzoesavból) elegyéhez 6,8 ml metil-jodidot adunk, és az enyhén exoterm reakció lejátszódásáig 4 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1 éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot vízzel keveijük. Az enyhén bamássárga kristályos csapadékot szűrve 4fluor-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert kapunk, olvadáspont 132-136 °C.
b) 12,9 g 2,6-difluor-anilin és 10,5 g 98 tömeg%-os hangyasav 200 ml toluolban felvett elegyét vízleválasztóval felszerelt visszafolyó hűtő alkalmazásával 10 órán keresztül forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és az oldószert eltávolítjuk. A reagálatlan 2,6-difluor-anilin ledesztillálása (40 °C, vákuum, mintegy 5 Hgmm) után 2,6-difluor-formanilidet kapunk világos kristályos szilárd anyag formájában, amit kevés diizopropil-éterben felveszünk, és szűrünk, olvadáspont 120-124 °C.
c) 0,47 g N-2,6-difluor-formanilid, 0,615 g 4-fluor2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter, 1,03 g vízmentes és őrölt kálium-karbonát és 20 ml vízmentes DMF elegyét 5 órán keresztül mágneses keverővei kevertetünk 80-90 °C hőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist elválasztjuk, és vákuumban bepároljuk. A sárga, olajos 4-(2,6-difluor-anilino)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert oszlopkromatográfiásan Kiesel-gélen 1 térfogatrész etil-acetát és 3 térfogatrész toluol elegyével eluálva tisztítjuk. így színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspont 100-107 °C.
d) 1,91 g guanidium-hidroklorid és 3,8 ml 30 tömeg%-os, metanolos nátrium-metilát-oldat 10 ml izopropanolban felvett elegyéhez inertgáz-atmoszférában 1,4 g 4-(2,6-difluor-anilino)-2-metil-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észtert adunk, majd mintegy 20 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten és 1 éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel hígítjuk, vizes sósavval pH=6-7 értékre állítjuk, jeges fürdőn több órán keresztül állni hagyjuk, majd a kristályos csapadékot szűrjük. Ezután oszlopkromatográfiás Kiesel-gélen 10 térfogatrész etil-acetát, 5 térfogatrész ciklohexán, 5 térfogatrész diklór-metán, 5 térfogatrész metanol és 1 térfogatrész 26 tömeg%-os ammónia elegyével eluálva tisztítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kevés etil-acetátban oldjuk, és az oldatot hidrogén-klorid-gázzal telített éterrel megsavanyítjuk. Színtelen kristályos csapadék formájában 4-(2,6-difluor-anilino)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid válik le, olvadáspont 270-273 °C.
26. példa
4-(2,6-Difluor-fenoxi)-2-metil-5-szulfamoil-benzoil-guanidin-hidroklorid
a) 5-klór-szulfonil-4-fluor-2-metil-benzoesav előállításához 2,6 g 4-fluor-2-metil-benzoesavat részletekben 30 ml klór-szulfonsavhoz adagolunk kevertetés közben, majd 5 órán keresztül 110-120 °C hőmérsékleten melegítjük. Egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd az elegyet óvatosan és kevertetés közben jeges vízre csepegtetjük. A kristályos csapadékot szüljük és további tisztítás nélkül felhasználjuk, olvadáspont 113-122 °C.
b) 4-fluor-2-metil-5-szulfamoil-benzoesav előállításához 1,26 g 5-klór-szulfonil-4-fluor-2-metil-benzoesavat adagolunk 30 ml 25 tömeg%-os vizes ammóniaoldathoz. Az elegyet 1 éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az ammónia nagy részét eltávolítjuk, amelyhez az elegyet vákuumban melegítjük, mintegy 50-100 torr nyomáson. Ezután koncentrált sósavval pH=0-1 értékre állítjuk, jeges fürdőn hűtjük, majd szűrjük. így színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont 233-235 °C.
c) 4-fluor-2-metil-5-szulfamoil-benzoesav-metil- észter előállításához 4-fluor-2-metil-5-szulfamoil-benzoesavat hidrogén-klorid-gázzal metanolban forralunk 2 órán keresztül visszafolyatás közben, majd 1 éjszakán keresztül állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel elkeverjük. A csapadékot szűrve színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspont 147-150 °C.
d) 4-(2,6-difluor-fenoxi)-2-metil-5-szulfamoil-benzoesav-metil-észter előállításához 1,26 g difluor-fenolt vízmentes Ν,Ν-dimetil-acetamidban argonatmoszféra alatt 0,29 g 80 tömeg%-os nátrium-hidroxiddal (olajos szuszpenzió) kevertetünk. Az exoterm reakció befejeződése után (hidrogénfejlődés) 0,8 g 4-fluor-2-metil-5szulfamoil-benzoesav-metil-észtert adunk az elegyhez, 5 órán keresztül mintegy 90 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot vákuumban desztilláljuk. A terméket sárgásbarna szilárd anyag formájában kapjuk, amely további tisztítás nélkül közvetlenül hidrolizálható.
e) 4-(2,6-difluor-fenoxi)-2-metil-5-szulfamoil-benzoesav előállításához 4-(2,6-difluor-fenoxi)-2-metil-5szulfamoil-benzoesav-metil-észter, 50 ml metanol, 10 ml víz és 0,32 g nátrium-hidroxid elegyét mintegy 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a metanolos oldatot ledesztilláljuk. A maradékot azonos térfogatú vízzel hígítjuk, vizes sósavval pH=01 értékre állítjuk, és a csapadékot szűrjük. így színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont 186-194 °C.
f) 4-(2,6-difluor-fenoxi)-2-metil-5-szulfamoil-benzoil-guanidin-hidroklorid előállításához 0,6 g 4-(2,6-difluor-fenoxi)-2-metil-5-szulfamoil-benzoesav 20 ml vízmentes THF-ben felvett oldatához kevertetés közben 0,31 g Ν,Ν-karbonil-diimidazolt adunk (CO2-fejlődés), majd mintegy 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, és 0,6 g guanidint adunk hozzá. Az ele8
HU 220 219 Β gyet időnként megkeverve mintegy 20 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk, 36 tömeg%-os sósavval pH=7 értékre állítjuk, 1 éjszakán keresztül állni hagyjuk, és a kristályos csapadékot szűrjük. A leszűrt anyagot etil-acetátban oldjuk, és hidrogén-klorid-gázzal telített éterrel elegyítjük. Az amorf csapadék hosszú állás után kristályosodik. A kristályokat szűrve színtelen kristályos szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 258-262 °C.
27. példa
4-(2,6-Difluor-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
a) 4-klór-5-klór-szulfonil-2-metil-benzoesav előállításához 4-klór-2-metil-benzoesavat részletekben klórszulfonsavhoz adagolunk kevertetés közben, majd 120-130 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után jeges hűtés és kevertetés közben óvatosan jeges vízre csepegtetjük, 10 percen keresztül kevertetjük, és a csapadékot szűrjük. így színtelen kristályos szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 190-195 °C.
b) 5-karboxi-2-klór-4-metil-benzol-szulfinsav előállításához 13,4 g 4-klór-5-klór-szulfonil-2-metil-benzoesavat részletekben és kevertetés közben 70 °C hőmérsékletre melegített 8,15 g nátrium-szulfit 100 ml vízben felvett oldatához adagolunk. Az elegyhez ezzel párhuzamosan 2 N nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk, és így az elegyet pH=9-10 értéken tartjuk, amit üvegelektróda segítségével mérünk. Az elegyet további 2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd aktív szenet adunk hozzá, és leszűrjük. Ezután koncentrált vizes sósavval erősen megsavanyítjuk, és jeges fürdőn kevertetve kristályosítjuk. így színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont 208-210 °C.
c) 5-karboxi-2-klór-4-metil-benzol-szulfinsav-dinátriumsó előállításához 10,3 g 5-karboxi-2-klór-4-metil-benzol-szulfinsav 120 ml metanolban felvett oldatához 3,68 g nátrium-hidroxid 50 ml vízben felvett oldatát adjuk. Az elegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd aktív szénnel elkeverjük, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonnal kezelve fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 300 °C felett.
d) 4-klór-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter előállításához 13,5 g 5-karboxi-2-klór-4-metil-benzol-szulfinsav-dinátriumsó, 7,6 ml metil-jodid és 80 ml dimetil-formamid elegyét 6 órán keresztül 70-80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1 éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel elkeverjük. Szűrés után színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspont 138-142 °C.
e) 4-(2,6-difluor-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonilbenzoesav-metil-észter előállításához 1,56 g 2,6-difluor-fenol 4,4 g vízmentes és őrölt kálium-karbonát és 60 ml dimetil-formamid elegyét 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott szuszpenzióhoz 2,6 g 4-klór-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesavmetil-észtert adunk, és 6 órán keresztül 110-120 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elkeverjük, az oldhatatlan észtert kiszűrjük, és diizopropil-éterrel digeráljuk. így színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspont 105-108 °C.
f) 4-(2,6-difluor-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonilbenzoesav előállításához 1,8 g 4-(2,6-difluor-fenoxi)-2metil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert vizes lúgos közegben hidrolizálunk, 70 ml metanol, 20 ml víz és 0,4 g szilárd nátrium-hidroxid elegyében, amit 1 éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyunk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, 2 N sósavval megsavanyítjuk, és szűrjük. így színtelen kristályos csapadékot kapunk, olvadáspont 221-223 °C.
g) 4-(2,6-difluor-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-hidroklorid előállításához a 28. példában leírt módon 1,5 g 4-(2,6-difluor-fenoxi)-2-metil-5metil-szulfonil-benzoesav, 0,78 g karbonil-diimidazol és 1,52 g vízmentes guanidin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett elegyét alkalmazzuk. így színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspont 232-234 °C.
28. példa
4-(3-Klór-4-fluor-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-hidroklorid
a) 4-(3-klór-4-fluor-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter előállításához a 29. példa e) pontjában leírt módon járunk el. Ennek során 2,16 g 4klór-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter és 1,75 g 3-klór-4-fluor-fenol 50 ml vízmentes DMFben felvett elegyét 4,14 g vízmentes és őrölt káliumkarbonát jelenlétében reagáltatjuk. így színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspont 136-139 °C.
b) 4-(3-klór-4-fluor-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesav előállítását a 29. példa f) pontjával analóg módon végezzük 4-(3-klór-4-fluor-fenoxi)-2-metil5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észterből nátriumhidroxid segítségével. így kristályos szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 204-207 °C.
c) 4-(3-klór-4-fluor-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid előállítását a 28. példa f) pontjával analóg módon végezzük, 12,5 g 4-(3-klór4-fluor-fenoxi)-2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesavból 1,24 g karbonil-diimidazol és 2,4 g vízmentes guanidin alkalmazásával 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban. így színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspont 278-282 °C (bomlik).
29. példa
2-klór-4-(2,6-difluor-fenoxi)-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
a) 5-karboxi-4-klór-fluor-benzol-szulfinsav előállítását a 27. példa b) pontjával analóg módon végezzük,
27.3 g 2-klór-5-klór-szulfonil-4-fluor-benzoesavból és
16.3 g nátrium-szulfitból 150 ml vízben. így színtelen kristályos szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 300-305 °C.
b) 5-karboxi-4-klór-2-fluor-benzol-szulfinsav-dinátriumsót állítunk elő a 27. példa c) pontjában leírt
HU 220 219 Β módon, 16,3 g 5-karboxi-4-klór-2-fluor-benzol- szulfinsavból 200 ml metanolban 5,46 g szilárd nátriumhidroxid 50 ml vízben felvett oldatával. így színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 243 °C (bomlik).
c) 2-klór-4-fluor-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert állítunk elő a 27. példa d) pontjában leírt módon 20,3 g 5-karboxi-4-klór-2-fluor-benzol-szulfinsavdinátriumsóból 18 ml metil-jodiddal 100 ml vízmentes dimetil-formamidban. így színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspont 118-125 °C.
d) 2-klór-4-(2,6-difluor-fenoxi)-5-metil-szulfonilbenzoesav-metil-észtert állítunk elő a 27. példa e) pontjában leírt módon 1,43 g 2,6-difluor-fenolból 4,5 g vízmentes és őrölt kálium-karbonáttal és 2,6 g 2-klór-4fluor-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észterrel. így színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspont 103-105 °C (etanolból).
e) 2-klór-4-(2,6-difluor-fenoxi)-5-metil-szulfonilbenzoesavat állítunk elő 26. példa e) pontjában leírt módon 2,4 g 2-klór-4-(2,6-difluor-fenoxi-5-metil-szulfonil)benzoesav-metil-észter lúgos hidrolízisével. így fehér kristályos terméket kapunk, olvadáspont 225-232 °C.
f) 2-klór-4-(2,6-difluor-fenoxi)-5-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-hidrokloridot állítunk elő a 26. példa f) pontjában leírt módon 2,2 g 4-(3-klór-4-fluor-fenoxi)2-metil-5-metil-szulfonil-benzoesavból 1,08 g karbonildiimidazol és 2,1 g vízmentes guanidin alkalmazásával 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban. így színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 155-180 °C (habosodás közben bomlik).
Nyúleritrociták Na+/H+ cseréjének gátlását vizsgáljuk fehér új-zélandi nyulakon (Ivanovas). Az állatoknak 6 héten keresztül 2% koleszterinnel kiegészített standard takarmányt adunk az Na+/H+ csere aktiválásához, és az eritrocitákba beáramlott Na+ mennyiségét lángfotometriásan határozzuk meg. A fülaortából vérmintát veszünk, és 25 IE kálium-heparinnal kezeljük. A minta egy részét centrifugálva meghatározzuk a hematokrit mennyiségét, 100 pl alikvot részből mérjük az eritrociták kiindulási Na+ mennyiségét.
Az amiloridra érzékeny nátriumbeáramlás méréséhez 100 pl vérmintát 5 ml hiperoszmoláris só-szacharóz közegben (140 mmol/1 NaCl, 3 mmol/1 KC1,150 mmol/1 szacharóz, 0,1 mmol/1 Ouabain, 20 mmol/1 trisz-hidroxi-metil-amino-metán) pH=7,4 értéken 37 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül inkubáljuk. Az eritrocitákat jéghideg MgCl2-Ouabain-oldattal (112 mmol/1 MgCl2 és 0,1 mmol/1 Ouabain) háromszor mossuk, majd desztillált vízzel haemolizáljuk, és a sejtmembránt centrifugáljuk. Az intracelluláris nátriumtartalmat lángfotometriásan határozzuk meg.
A nettó Na+-felvételt a kiindulási nátriumtartalom és az eritrociták inkubálása után kapott nátriumtartalom különbségéből számoljuk. Az amiloriddal gátolható nátriumfelvétel a 3xl0-4 mol/1 amiloriddal és amilorid nélkül inkubált eritrociták nátriumtartalmának különbségéből adódik. Minden kísérletet 6 különböző állat eritrocitáján végzünk el, és a Na+-tartalmat mindig azonos állat eritrocitáján hasonlítjuk össze.
Az adatok statisztikai analízisét Student-teszt segítségével végezzük párosított csoportokban. Az eltérés p<0,05 értéknél tekinthető szignifikánsnak. A találmány szerinti hatóanyagokat a fenti eljárással vizsgálva a következő táblázatban megadott IC50- | |
értékeket kapjuk: | |
Hatóanyag példaszáma | IC50 (pmol/l) |
20. | 0,026 |
21. | «0,2 |
22. | «0,2 |
23. | 0,14 |
24. | 0,11 |
25. | 0,007 |
26. | 0,11 |
27. | 0,037 |
28. | 0,068 |
29. | 0,14 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletbenR(l) jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport, amelyek alkilrészükben adott esetben fenilcsoporttal vagy halogénfenil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint halogén-fenil-tio-csoport, halogén-fenil-oxi-csoport vagy 5-7 tagú telített, nitrogénatomján kapcsolódó heterociklusos csoport, amely adott esetben további heteroatomként oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat,R(2) és R(4) közül az egyik jelentése R(ll)-SOq- vagy R(12)R(13)N-SO2- képletű csoport, és a másik jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, a képletben q értéke 1 vagy 2,R(11) jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,R(12) és R(13) jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagyR(12) és R(13) jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú telített heterociklusos csoport, amely adott esetben további heteroatomként oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat,R(3) jelentése hidrogénatom vagy -X-R(6) általános képletű csoport, aholX jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- képletű csoport,R(6) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három szubsztituenssel, így fluoratommal, klóratommal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy metilcsoporttal szubsztituálva lehet, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletbenR(l)-R(4) jelentése a tárgyi körben megadott,L jelentése nukleofil reakcióval könnyen helyettesíthető lehasadó csoport,HU 220 219 Β guanidinnal reagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR(l) jelentése fluor- vagy klóratom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport, amelyek alkilrészükben adott esetben fenilcsoporttal vagy halogén-fenil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint halogén-fenil-tio-csoport, halogén-fenil-oxicsoport vagy 5-6 tagú telített, nitrogénatomján kapcsolódó heterociklusos csoport, amely adott esetben további heteroatomként oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat,R(2) és R(4) közül az egyik jelentése CH3-SOq- vagy R(12)R(13)N-SO2- általános képletű csoport, ahol q értéke 1 vagy 2,R(12) és R(13) jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagyR(12) és R(13) jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú telített heterociklusos csoport, amely adott esetben további heteroatomként oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, ésR(2) és R(4) közül a másik jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom,R(3) jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletébenR(l) jelentése fluor- vagy klóratom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, alkilrészeiben 1 -4 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport, amelyek alkilrészükben adott esetben fenilcsoporttal vagy halogén-fenil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint halogén-fenil-tio-csoport, halogén-fenil-oxicsoport vagy 5-6 tagú telített, nitrogénatomján kapcsolódó heterociklusos csoport, amely adott esetben további heteroatomként oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat,R(2) és R(3) jelentése hidrogénatom,R(4) jelentése CH3-SOq- vagy R(12)R(13)N-SO2általános képletű csoport, ahol R(12) és R(13) jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagyR(12) és R(13) jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-6 tagú telített heterociklusos csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű orto-szubsztituált benzoilguanidin-származékot vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sóit, a képletben R(l), R(2), R(3) és R(4) jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szívritmuszavarok és iszkémiás károsodások kezelésére és megelőzésére alkalmas, vagy sejtszaporodást gátló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 6. (I) általános képletű orto-szubsztituált benzoilguanidin-származékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletbenR(l) jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport, amelyek alkilrészükben adott esetben fenilcsoporttal vagy halogénfenil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint halogén-fenil-tio-csoport, halogén-fenil-oxi-csoport vagy 5-7 tagú telített, nitrogénatomján kapcsolódó heterociklusos csoport, amely adott esetben további heteroatomként oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat,R(2) és R(4) közül az egyik jelentése R(ll)-SOq- vagy R(12)R(13)N-SO2- képletű csoport, és a másik jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, a képletben q értéke 1 vagy 2,R(11) jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,R(12) és R(13) jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagyR(12) és R(13) jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú telített heterociklusos csoport, amely adott esetben további heteroatomként oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat,R(3) jelentése hidrogénatom vagy -X-R(6) általános képletű csoport, aholX jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- képletű csoport,R(6) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három szubsztituenssel, így fluoratommal, klóratommal, trifluo-metil-csoporttal és/vagy metilcsoporttal szubsztituálva lehet.
- 7. A 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletbenR(l) jelentése fluor- vagy klóratom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport, amelyek alkilrészükben adott esetben fenilcsoporttal vagy halogén-fenil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint halogén-fenil-tio-csoport, halogén-fenil-oxicsoport vagy 5-6 tagú telített, nitrogénatomján kapcsolódó heterociklusos csoport, amely adott esetben további heteroatomként oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat,R(2) és R(4) közül az egyik jelentése CH3-SOq- vagy R(12)R(13)N-SO2- általános képletű csoport, ahol q értéke 1 vagy 2,R(12) és R(13) jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagyHU 220 219 ΒR(12) és R( 13) jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú telített heterociklusos csoport, amely adott esetben további heteroatomként oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, ésR(2) és R(4) közül a másik jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom,R(3) jelentése hidrogénatom.
- 8. A 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológailag alkalmazható sói, a képletbenR(l) jelentése fluor- vagy klóratom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, alkilrészeiben 1 -4 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport, amelyek alkilrészükben adott esetben fenilcsoporttal vagy halogén-fenil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint halogén-fenil-tio-csoport, halogén-fenil-oxicsoport vagy 5-6 tagú telített, nitrogénatomján kapcsolódó heterociklusos csoport, amely adott esetben további heteroatomként oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat,R(2) és R(3) jelentése hidrogénatom,R(4) jelentése CH3-SOq- vagy R(12)R(13)N-SO2általános képletű csoport, ahol R(12) és R(13) jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagyR(12) és R(13) jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-6 tagú telített heterociklusos csoport.
- 9. Gyógyszerkészítmény, amely hatékony mennyiségben 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyagok és segédanyagok mellett.
- 10. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely szívritmuszavarok és iszkémiás károsodások kezelésére és megelőzésére, vagy sejtszaporodás gátlására alkalmas.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4204576 | 1992-02-15 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9300369D0 HU9300369D0 (en) | 1993-04-28 |
HUT65868A HUT65868A (en) | 1994-07-28 |
HU220219B true HU220219B (hu) | 2001-11-28 |
Family
ID=6451808
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9300369A HU220219B (hu) | 1992-02-15 | 1993-02-12 | Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0556673B1 (hu) |
JP (1) | JP3558224B2 (hu) |
AT (1) | ATE158278T1 (hu) |
AU (1) | AU658262B2 (hu) |
CA (1) | CA2089440C (hu) |
DE (1) | DE59307360D1 (hu) |
DK (1) | DK0556673T3 (hu) |
ES (1) | ES2108144T3 (hu) |
FI (1) | FI112076B (hu) |
GR (1) | GR3025523T3 (hu) |
HU (1) | HU220219B (hu) |
IL (1) | IL104714A (hu) |
NO (1) | NO179002C (hu) |
NZ (1) | NZ245895A (hu) |
ZA (1) | ZA93985B (hu) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
US6169107B1 (en) | 1993-04-28 | 2001-01-02 | Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoloylguanidine derivatives |
IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4328352A1 (de) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4415873A1 (de) * | 1994-05-05 | 1995-11-09 | Hoechst Ag | Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4422685A1 (de) * | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
IL114670A0 (en) * | 1994-08-05 | 1995-11-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
DE4430213A1 (de) * | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Arylbenzoylguanidine |
DE4430212A1 (de) * | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate |
DE4430861A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
DE4430916A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-benzoylguanidin-Derivate |
DE4437874A1 (de) * | 1994-10-22 | 1996-04-25 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate |
DE4441880A1 (de) * | 1994-11-24 | 1996-05-30 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19502895A1 (de) * | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate |
DK0738712T3 (da) * | 1995-04-18 | 2000-03-06 | Hoechst Ag | Substituerede indenoylguanidiner med antiarytmetisk kardioprotektiv virkning |
DE19517848A1 (de) * | 1995-05-16 | 1996-11-21 | Merck Patent Gmbh | Fluorhaltige Benzoylguanidine |
EP0765867A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
CA2195697A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-03 | Masahumi Kitano | Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof |
DE19621319A1 (de) * | 1996-05-28 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19737224A1 (de) | 1997-08-27 | 1999-03-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen |
DE10001879A1 (de) * | 2000-01-19 | 2001-07-19 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
WO2003099773A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ccr9 inhibitors and methods of use thereof |
US7227035B2 (en) | 2002-11-18 | 2007-06-05 | Chemocentryx | Bis-aryl sulfonamides |
US7420055B2 (en) | 2002-11-18 | 2008-09-02 | Chemocentryx, Inc. | Aryl sulfonamides |
US7741519B2 (en) | 2007-04-23 | 2010-06-22 | Chemocentryx, Inc. | Bis-aryl sulfonamides |
KR100866456B1 (ko) | 2002-11-18 | 2008-10-31 | 케모센트릭스 | 아릴 술폰아마이드 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
-
1993
- 1993-02-05 DE DE59307360T patent/DE59307360D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-05 DK DK93101841.0T patent/DK0556673T3/da active
- 1993-02-05 ES ES93101841T patent/ES2108144T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-05 EP EP93101841A patent/EP0556673B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-05 AT AT93101841T patent/ATE158278T1/de active
- 1993-02-11 FI FI930602A patent/FI112076B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-02-12 AU AU33014/93A patent/AU658262B2/en not_active Ceased
- 1993-02-12 NZ NZ245895A patent/NZ245895A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-12 NO NO930511A patent/NO179002C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-02-12 IL IL10471493A patent/IL104714A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-12 HU HU9300369A patent/HU220219B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-12 CA CA002089440A patent/CA2089440C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-12 JP JP02310893A patent/JP3558224B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-12 ZA ZA93985A patent/ZA93985B/xx unknown
-
1997
- 1997-11-26 GR GR970403172T patent/GR3025523T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0556673B1 (de) | 1997-09-17 |
GR3025523T3 (en) | 1998-02-27 |
FI930602A0 (fi) | 1993-02-11 |
JPH069545A (ja) | 1994-01-18 |
NO179002B (no) | 1996-04-09 |
AU3301493A (en) | 1993-08-19 |
CA2089440A1 (en) | 1993-08-16 |
IL104714A (en) | 1996-12-05 |
NO930511D0 (no) | 1993-02-12 |
EP0556673A1 (de) | 1993-08-25 |
HUT65868A (en) | 1994-07-28 |
JP3558224B2 (ja) | 2004-08-25 |
ES2108144T3 (es) | 1997-12-16 |
NO930511L (no) | 1993-08-16 |
FI112076B (fi) | 2003-10-31 |
IL104714A0 (en) | 1993-06-10 |
FI930602A (fi) | 1993-08-16 |
AU658262B2 (en) | 1995-04-06 |
HU9300369D0 (en) | 1993-04-28 |
ZA93985B (en) | 1993-09-20 |
DE59307360D1 (de) | 1997-10-23 |
NZ245895A (en) | 1995-02-24 |
NO179002C (no) | 1996-07-17 |
DK0556673T3 (da) | 1998-04-14 |
CA2089440C (en) | 2006-04-11 |
ATE158278T1 (de) | 1997-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU220219B (hu) | Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
US5373024A (en) | 3,5-Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic and medicament containing them | |
US5364868A (en) | Amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them | |
HU217635B (hu) | Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
FI106856B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
SK281766B6 (sk) | Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje | |
AU668304B2 (en) | Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them | |
PL179395B1 (pl) | kwasów alkenylokarboksylowych, sposób ich wytwarzaniaoraz srodek leczniczy zawierajacy fenylopodstawione guanidydy kwasów alkenylokarboksylowych zawierajace grupy perfluoroalkilowe PL PL PL PL | |
HU215438B (hu) | Kardioprotektív hatású 3,5-helyettesített amino-benzoil-guanidin-származékok és eljárás a vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
EP0723956B1 (de) | Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
JP3647901B2 (ja) | 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
CZ163097A3 (cs) | Substituované 2-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
US5641792A (en) | Benzoylguanidines substituted by heterocyclic N-oxide, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH06234727A (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
SK281604B6 (sk) | 4-fluóralkylsubstituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu liečiva alebo diagnostika a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
SK282356B6 (sk) | Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
HU221851B1 (hu) | Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
RU2161604C2 (ru) | Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |