FI112076B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten orto-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten orto-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI112076B
FI112076B FI930602A FI930602A FI112076B FI 112076 B FI112076 B FI 112076B FI 930602 A FI930602 A FI 930602A FI 930602 A FI930602 A FI 930602A FI 112076 B FI112076 B FI 112076B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
methyl
formula
substituted
Prior art date
Application number
FI930602A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI930602A0 (fi
FI930602A (fi
Inventor
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Scholz
Udo Albus
Andreas Weichert
Heinrich Englert
Florian Lang
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of FI930602A0 publication Critical patent/FI930602A0/fi
Publication of FI930602A publication Critical patent/FI930602A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI112076B publication Critical patent/FI112076B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

, 112076
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten orto-substi-tuoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten orto-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava «(1) (I) *(4) Y Π * » 0 ΜΗ, *(5) jossa R(1) on F, Cl, Br, I, Ci-6-alkyyli tai -X-R(6), jos- 10 sa X on O, S, NR(7) tai Y-ZO, jolloin Y on O tai NR(7) ja Z on C tai SO, R(6) on vety, Ci-6-alkyyli, C5-7-sykloalkyyli, syklo-15 heksyylimetyyli, syklopentyylimetyyli, - (CH2)mCpF2P+i tai -CnH2n-R(8), jolloin . m on 0 tai 1, .···. p on 1 - 3, n on 0 - 4 ja 20 R(8) on fenyyli, joka on substituoimaton tai sub- ’·’ * stituoitu 1-3 substituentilla, joka on F, Cl, CF3, metyy li, metoksi tai NR(9)R(10), jossa • * * : .* R(9) ja R(10) merkitsevät vetyä tai Ci-4-alkyyliä, • · · *...· R(7) on vety tai Ci-3-alkyyli, jolloin 25 R(6) ja R(7) voivat myös yhdessä merkitä 4 tai 5 • · · ,···. metyleeniryhmää ja yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu 0:11a, • · S:llä, NHrlla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, • · : R(3) on vety tai -X-R(6), jossa :.’*ί X on 0, S, NR(7) tai Y-ZO, jolloin R(7) on vety 30 tai Ci-3-alkyyli, 2 112076 Y on O tai NR(7), Z on C tai SO, jolloin Y on liittynyt kaavan I mukaiseen fenyyliryhmään, R(6) on vety, Ci-6-alkyyli, Cs-7-sykloalkyyli, syklo-5 heksyylimetyyli, syklopentyylimetyyli, - (CH2) mCpF2p+i tai -CnH2n-R(8) , jolloin m on 0 tai 1, p on 1 - 3, n on 0 - 4 ja 10 R(8) on fenyyli, joka on substituoimaton tai sub- stituoitu 1-3 substituentilla, joka on F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(9)R(10), jossa R(9) ja R(10) merkitsevät vetyä tai Ci-4-alkyyliä, ja 15 R(6) ja R(7) voivat myös yhdessä merkitä 4 tai 5 metyleeniryhmää ja yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu 0:11a, S:llä, NH:lla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, R(2) ja R(4) ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat R(ll)-SOq- tai R(12)R(13)N-SO2-, jolloin 20 q on 0 - 2, R(ll) on Ci-4-alkyyli, joka on substituoimaton tai • · ’i joka sisältää substituenttina fenyylin, jolloin fenyyli on * » * ·',,,· substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, » J(jf! joka on F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR (9)R(10) , jossa 25 R(9) ja R(10) merkitsevät vetyä tai Ci-4-alkyyliä, *·; R(12) ja R(13) merkitsevät samaa kuin R (6) ja R(7); tai toinen ryhmistä R(2) tai R(4) on vety tai mer-kitsee samaa kuin R(l), ja 30 R(5) on vety, metyyli, F, Cl tai metoksi, ja nii- * · den farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistami-l seksi.
... Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista,
'!* että yhdisteet, joilla on kaava II
t » • » 1 » » · » » 3 112076 «(2) «(♦) I if (in ' 0 R(5) jossa R(l) - R(5) merkitsevät samaa kuin edellä ja L on helposti nukleofiilisesti substituoitavissa oleva lähtevä ryhmä, saatetaan reagoimaan guanidiinin kans-5 sa.
Edullisina pidetään keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R(l) on F, Cl, Ci-3-alkyyli, CF3, -X-R(6), jolloin X on O, S tai NR(7), 10 R (6) on vety, Ci_6-alkyyli, - (CH2)mCpF2p+i, -CnH2n-R(8), m on 0 tai 1, p on 1 - 3, n on 0 - 4, R(8) on fenyyli, joka on substituoimaton tai subs-tituoitu ’· 15 yhdellä - kolmella seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla ·...· substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi, NR(9)R(10), jolloin R(9) ja R(10) merkitsevät vetyä tai Ci-4-alkyyliä, : R(7) on vety tai metyyli, jolloin R(6) ja R(7) voivat myös yhdessä merkitä syklisesti 20 4 tai 5 metyleeniryhmää ja yksi CH2~ryhmä voi olla korvattu 0:11a, Srllä, NHrlla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, R(3) on vety, R(2) ja R(4) ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät » 1 CH3-SOq-: ta tai R (12) R (13) N-S02-: ta, j 25 q on 0 - 2, R(12) ja R(13) on määritelty kuten R(6) ja R(7), I I · . \ tai toinen molemmista ryhmistä R(2) tai R(4) on vety tai t · » *; ! määritelty kuten R(l), : R(5) on vety, 4 112076 sekä niiden farmaseuttisesti käytettäviä suoloja.
Erityisen edullisina pidetään keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa 5 R(l) on F, Cl, Ci-3-alkyyli, ryhmä -X-R(6), X on O, S tai NR(7), R(6) on vety, Ci-4-alkyyli, -CnH2n-R(8), n on 0 - 3, R(8) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 10 yhdellä - kolmella seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi, NR(9)R(10), jolloin R(9) ja R(10) merkitsevät vetyä tai metyyliä, R(7) on vety tai metyyli, jolloin R(6) ja R(7) voivat myös yhdessä merkitä 4 tai 5 15 metyleeniryhmää ja yksi CH2~ryhmä voi olla korvattu 0:11a, S:llä, N-CH3:11a, R(2), R(3) ja R(5) merkitsevät vetyä, R (4) on CH3-SO2- tai R (12) R (13) N-S02-, jolloin R (12) on -CnH2n-R (8) , 20 n on 1 - 3, . R (8) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu • · · yhdellä - kolmella seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi, NR(9)R(10), jolloin R(9) ja R (10) merkitsevät vetyä tai metyyliä, :,,,· 25 R(13) on vety, jolloin : · : R(12) ja R(13) voivat myös yhdessä merkitä 4 tai 5 mety- leeniryhmää, ja yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu 0:11a, S:llä, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä.
:v. Jos yksi substituenteista R(l) - R(13) sisältää §·.·# 30 asymmetriakeskuksen, niin silloin keksinnön kohteena ovat » » sekä S- että myös R-konfiguroidut yhdisteet. Yhdisteet voi-i *·· vat esiintyä optisina isomeereinä, diastereomeereinä, rase- maatteina tai niiden seoksina.
; .·, Mainitut alkyyliryhmät voivat olla sekä suoraket- * I » - 35 juisia että haarautuneita.
* » 5 112076
Keksintö koskee edelleen menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteiden, joilla on kaava II
R(2) *(VvR(,) *(*) T n <n> * o R(5) 5 annetaan reagoida guanidiinin kanssa, jolloin R(l) - R(5) merkitsevät samaa kuin edellä ja L on helposti nukleofiilisesti substituoitavissa oleva 10 poistuva ryhmä.
Kaavan II mukaisia aktivoituja happojohdannaisia, joissa L on alkoksi-, edullisesti metoksiryhmä, fenoksiryh-mä, fenyylitio-, metyylitio-, 2-pyridyylitioryhmä, typpihe-terosykli, edullisesti 1-imidatsolyyli, saadaan edullisesti 15 sinänsä tunnetulla tavalla perustana olevista karboksyyli-happoklorideista (kaava II, L = Cl), joita puolestaan voi-.daan jälleen valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla perustana ,···, olevista karboksyylihapoista (kaava II, L = OH) esimerkiksi .!’! tionyylikloridilla.
20 Kaavan II (L = Cl) mukaisten karboksyylihappoklori- ’·’ ' dien ohella voidaan myös valmistaa muita kaavan II mukaisia aktivoituja happojohdannaisia sinänsä tunnetulla tavalla : .· suoraan perustana olevista bentsoehappo-johdannaisista (kaava II, L = OH), kuten esimerkiksi kaavan II mukaisista 25 metyyliestereistä, joissa L = OCH3, käsittelemällä kaasu-,···, maisella HCl:llä metanolissa, kaavan II mukaisista imidat-
I I
solideista käsittelemällä karbonyylidi-imidatsolilla (L = < » :,: : 1-imidatsolyyli, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351- 367 (1962)), seos-anhydrideistä II CI-COOC2H5: llä tai tosy- 30 ylikloridilla trietyyliamiinin läsnä ollessa inertissä 6 112076 liuottimessa, kuten myös aktivoimalla bentsoehapot disyklo-heksyylikarbodi-imidillä (DCC) tai 0-6-[(syano(etoksi- karbonyyli)metyleeni)amino]-1,1,3,3-tetrametyyliuronium-tetrafluoriboraatilla ("TOTU") (kts. Weiss und Krommer, 5 Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)). Useita sopivia menetelmiä kaavan II mukaisten aktivoitujen karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi on ilmoitettu julkaisussa :Quellenliteratur: "J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), s. 350".
10 Kaavan I mukaisen aktivoidun karboksyylihappojoh dannaisen reaktio guanidiinin kanssa tapahtuu sinsänsä tunnetulla tavalla proottisessa tai aproottisessa polaarisessa, mutta inertissä orgaanisessa liuottimessa. Tällöin bentsoehappometyyliesterin (II, L = OMe) reaktiossa guani-15 diinin kanssa metanolissa tai THFrssä käytetään edullisesti 20 °C:n ja näiden liuottimien kiehumislämpötilan välistä lämpötilaa. Useimmissa kaavan II mukaisten yhdisteiden ja suolavapaan guanidiinin III välisissä reaktioissa työskenneltiin edullisesti aproottisissa inerteissä liuottimissa, 20 kuten THF:ssä, dimetoksietaanissa, dioksaanissa. Mutta myös vettä voidaan käyttää liuottimena kaavan II mukaisten yh-'· · disteiden ja guanidiinin välisessä reaktiossa.
*...* Jos L = Cl, niin tällöin työskennellään edullisesti lisäten happoa sitovaa ainetta, esim. ylimääränä guanidii-: 4 : 25 nia halogeenivetyhapon sitomiseksi.
Osa perustana olevista kaavan II mukaisista bent-soehappojohdannaisista ovat tunnettuja ja kirjallisuudessa kuvattuja. Tuntemattomia kaavan II mukaisia yhdisteitä voi-daan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mu- • · 30 kaisesti siten, että esimerkiksi 2-kloori- tai 2-fluori-5- > · • * ‘F kloorisulfonyyli-bentsoehappo muutetaan ammoniakilla tai • ’·. amiinilla 5-aminosulfonyyli-2-kloori- tai -fluoribentsoe- : : hapoksi tai heikolla pelkistimellä, kuten natriumbisulfii- :’·, tiliä ja lopuksi alkyloimalla 5-alkyylisulfonyyli-2-kloori- ! 35 tai -2-fluoribentsoehapoksi ja näin saatujen bentsoehappo- * * » ‘ ' johdannaisten annetaan reagoida jonkin edellä kuvatun mene- 112076 7 telmävaihtoehdon mukaisesti kaavan I mukaisiksi keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi.
Tällaiset kaavan II mukaiset karboksyylihapot tai niiden esterit, joissa L = -OH tai esimerkiksi -0-metyyli 5 ja R(l) ja/tai R(3) merkitsevät halogeenia, voivat myös toimia muiden karboksyylihappojen lähtöyhdisteinä, jolloin R(1) — ja/tai R(4)-asemassa oleva halogeeni voidaan sinänsä tunnetulla tavalla hyvin mukavasti vaihtaa useisiin nukleo-fiilisiin reagensseihin, kuten merkaptaaneihin R(6)-SH tai 10 primaarisiin amiineihin R(6)R(7)NH, jolloin muodostuu muita bentsoehappojohdannaisia II, joissa L = -OH tai -0-metyyli.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa lähtien 5-nitro-2-klooribentsoehaposta liittämällä ryhmä R (1) nuk-leofiilisesti asemaan 2 (vaihto Cl:ään) ja muuttamalla 15 edelleen nitroryhmä, esimerkiksi pelkistämällä Noiksi ja tämän jälkeen alkyloimalla tai poistamalla, esimerkiksi diatsotoimalla ja suorittamalla Sandmeyer-reaktio, muita bentsoehappojohdannaisia (II, L = -OH).
Bentsoyyliguanidiinit I ovat yleensä heikkoja emäk-20 siä ja ne voivat sitoa hapon suolojen muodostuessa. Happo-additiosuoloina tulevat kyseeseen kaikkien farmakologisesti '· käytettävien happojen suolat, esimerkiksi halogenidit, eri- tyisesti hydrokloridit, laktaatit, sulfaatit, sitraatit, tartraatit, asetaatit, fosfaatit, metyylisulfonaatit, p-25 tolueenisulfonaatit.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat substituoituja asyyliguanidiineja.
Asyyliguanidiinien huomattavin edustaja on pyrat-siinijohdannainen amiloridi, jota käytetään terapiassa ka-30 liumia säästävänä diureettina. Kirjallisuudessa kuvataan useita muita amiloridi-tyyppisiä yhdisteitä, kuten esimer-; ’· kiksi dimetyyliamiloridia tai etyyli-isopropyyliamiloridia.
1 » »
» I
1 1 • · · 112076
O
O NH
n 11 11 X'c^'N5>c^'Cxn''c\ «· ,, , JJ HHt >» \hH2 R”
Amiloridi: R',R" = H Dimetyyliamiloridi: R',R" = CH3 5 Etyyli-isopropyyliamiloridi: R' = C2H5, R" = CH(CH3)2- Tämän lisäksi tunnetaan tutkimuksia, jotka viittaa- vat amiloridin rytmihäiriöitä ehkäiseviin ominaisuuksiin (Circulation 79, 1257-1263 (1989). Esteenä yhdisteen laa jalle käytölle rytmihäiriöitä ehkäisevänä aineena on kui-10 tenkin, että tämä vaikutus on ainoastaan heikko ja esiintyy verenpainetta alentavan ja salureettisen vaikutuksen ohella, ja nämä sivuvaikutukset eivät ole toivottavia sydämen rytmihäiriöiden hoidossa.
Viittauksia amiloridin rytmihäiriöitä ehkäiseviin 15 ominaisuuksiin saatiin myös eläinten eristetyillä sydämillä : * . * suoritetuissa kokeissa (Eur. Heart J.) (suppl. 1): 167 * · (1988) (book of abstracts). Niinpä todettiin esimerkiksi . ,·. rottien sydämiä apuna käyttäen, että keinotekoisesti ai- ,···, kaansaatu kammiovärinä voitiin ehkäistä täysin amiloridil- .!*! 20 la. Amiloridia vielä paljon tehokkaampi tässä koemallissa • · oli edellä mainittu amiloridi j ohdannainen etyyli-iso- ’ propyyliamiloridi.
EP-patenttijulkaisussa 416 499 (HOE 89/F 288) kuva- »1 » taan bentsoyyliguanidiineja, jotka sisältävät ryhmiä R(l)
I « I
25 ja R(2) vastaavissa asemissa vetyatomin.
;·. US-patenttijulkaisussa 3 780 027 kuvataan asyyligu- * j *
,···, anidiineja, jotka ovat rakenteellisesti lähellä kaavan I
• » ’·' mukaisia yhdisteitä ja, jotka on johdettu kaupan olevista i "Ιοορ''-diureeteista, kuten bumetanidista. Vastaavasti näi- ·."·· 30 den yhdisteiden tiedetään olevan vaikutukseltaan salureet- tisia diureetteja. Tässä patentissa kuvattu N-amidino-3- 9 112076 furfuryyliamino-4-kloori-5-metyylisulfonyyli-bentsamidi syntetisoitiin uudelleen ja sillä ei meidän koemalleissamme todettu minkäänlaista rytmihäiriöitä ehkäisevää vaikutusta.
Tämän johdosta oli yllättävää, että keksinnön mu-5 karsilla yhdisteillä ei todettu mitään ei-toivottuja ja haitallisia salureettisia ominaisuuksia, mutta ne vaikuttavat kuitenkin estäen erittäin tehokkaasti rytmihäiriöitä, jollaisia esiintyy esimerkiksi hapenpuutteen yhteydessä. Yhdisteet soveltuvat farmakologisten ominaisuuksiensa joh-10 dosta erinomaisen hyvin sydäntä suojaavan komponentin sisältävinä antiarytmisina lääkeaineina infarktin ennaltaehkäisyyn ja hoitoon sekä angina pectoriksen hoitoon, jolloin ne myös ennaltaehkäisevät tai vähentävät tehokkaasti pato-fysiologisia tapahtumia, jollaisia esiintyy iskemian aihe-15 uttamien vaurioiden, erityisesti iskemiasta johtuvien sydämen rytmihäiriöiden yhteydessä. Keksinnön mukaisia, kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää niiden patologisiin, hypoksisiin ja iskeemisiin tiloihin kohdistuvan suojaavan vaikutuksen vuoksi soluvälitteisen Na+/H+ vaihtomekanismin 20 estymisen johdosta lääkeaineina kaikkien akuuttien ja kroonisten, iskemian aiheuttamien vaurioiden tai niiden johdos-’· ’· ta primäärisesti tai sekundaarisesti aiheutuneiden sairauk- sien hoitamiseksi. Tämä koskee niiden käyttöä lääkeaineina operatiivissa toimenpiteissä, esimerkiksi elinsiirroissa, 25 jolloin yhdisteitä voidaan käyttää sekä luovuttajan elinten suojaamiseen ennen siirtoa ja siirron aikana, siirrettyjen elinten suojaamiseen esimerkiksi käsittelyn aikana ja/tai niiden fysiologisissa haudenesteissä säilyttämisen aikana, kuten myös siirrettäessä ne vastaanottajaelimistöön. Yhdis-30 teet ovat samoin arvokkaita, suojaavasti vaikuttavia lääke-aineita suoritettaessa angioplastisia leikkaustoimenpiteitä ; ’** esimerkiksi sydämessä, kuten myös perifeerisissä ve- risuonissa. Yhdisteiden iskeemisesti aiheutuneisiin vauri-; oihin kohdistuvan suojaavan vaikutuksen johdosta ne sovel- » I * ’i] ! 35 tuvat myös hermoston, erityisesti keskushermoston iskemioi- den hoidossa käytettäviksi lääkeaineiksi, jolloin ne sovel- 10 112076 tuvat esimerkiksi halvauskohtauksen tai aivoödeeman hoitoon. Tämän lisäksi kaavan I mukaiset keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat samoin shokin eri muotojen, kuten esimerkiksi allergisen, kardiogeenisen eli sydänperäisen, ve-5 ren tilavuuden vähenemisestä johtuvan ja bakteerien aiheuttaman shokin hoitoon.
Tämän lisäksi kaavan I mukaiset keksinnön mukaiset yhdisteet estävät tehokkaasti solujen proliferaatiota eli uudiskasvua, esimerkiksi fibroblastien eli sidekudossolujen 10 proliferaatiota ja verisuonten sileiden lihassolujen proliferaatiota. Tämän johdosta kaavan I mukaiset yhdisteet tulevat kyseeseen arvokkaina terapeuttisina aineina sairauksissa, joissa solujen proliferaatio on primäärisenä tai sekundäärisenä syynä ja niitä voidaan tämän vuoksi käyttää 15 ateroskleroosia eli valtimonkovetustautia ehkäisevinä aineina, diabeteksen myöhäiskomplikaatioiden, syöpäsairauksien, fibroottisten sairauksien, kuten keuhkofibroosin, mak-safibroosin tai munuaisfibroosin, elinten liikakasvun (hy-pertrofian ja hyperplasian), erityisesti eturauhasen (solu-20 jen määrän lisääntymisestä johtuvan) liikakasvun eli hyperplasian tai eturauhasen (solujen suurenemisesta johtuvan) • · ‘1 liikakasvun eli hypertrofian hoidossa käytettävinä lääkeai- neina.
t’ Keksinnön mukaiset yhdisteet estävät tehokkaasti :1 ’: 25 vastakkaiseen suuntaan solukalvon läpi tapahtuvaa natrium- !1·'; protoni-kuljetusta ("antiporter") (Na+/H+-vaihtoa), mikä on » tr lisääntynyt lukuisissa sairauksissa (itsenäinen verenpaine-tauti, ateroskleroosi, diabetes jne.) myös sellaisissa so- ^ luissa, joita voidaan helposti mitata, kuten esimerkiksiksi > » 30 erytrosyyteissä, trombosyyteissä tai leukosyyteissä. Kek- *;1 sinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat tämän vuoksi erinomai- « 1 • '.· siksi ja yksinkertaisiksi tieteellisiksi työkaluiksi, esi- merkiksi käytettäessä niitä diagnostisina aineina veren-.painetaudin määrättyjen muotojen määrittämiseksi ja erotta- f » 1 ! 35 miseksi, mutta myös ateroskleroosin, diabeteksen, prolife- * · i 1 ratiivisten sairauksien jne. määrittämiseksi ja erottami- 11 112076 seksi. Tämän lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat ennaltaehkäisevään terapiaan estämään kohonneen verenpaineen, erityisesti essentiaalisen hypertonian eli itsenäisen verenpainetaudin kehittymistä.
5 Kaavan I mukaista yhdistettä sisältäviä lääkeainei ta voidaan tällöin annostella suun kautta, parenteraalises-ti, ruiskeena laskimoon, peräsuolen kautta tai inhaloimal-la, jolloin edullisena pidetty annostelutapa on riippuvainen kunkin sairauden vaikeusasteesta. Kaavan I mukaisia yh-10 disteitä voidaan tällöin käyttää yksinään tai yhdessä ga-leenisten apuaineiden kanssa, ja nimittäin sekä eläinlääketieteessä että myös lääketieteessä.
Asiantuntija tietää oman asiantuntemuksensa perusteella, mitkä apuaineet ovat kullekin halutulle lääkeval-15 misteelle sopivia. Liuottimien, geelinmuodostajien, peräpuikoissa käytettävien perusmassojen, tablettien apuaineiden ja muiden vaikuttavissa aineissa käytettävien kantaja-aineiden ohella voidaan käyttää esimerkiksi antioksidantte-ja eli hapetuksen estoaineita, dispergointiaineita, emul-20 gaattoreita, vaahtoa poistavia aineita, makua parantavia aineita, säilöntäaineita, liukenemista välittäviä aineita tai väriaineita.
'."l Suun kautta tapahtuvassa annostelussa aktiivisiin : yhdisteisiin sekoitetaan tarkoitukseen soveltuvia lisäai- * » * 25 neita, kuten kantaja-aineita, stabilisaattoreita tai inert-tejä laimennusaineita ja ne saatetaan tavanomaisia menetel-miä käyttäen sopiviksi annostelumuodoiksi, kuten tableteik- * · » si, lääkerakeiksi, piilokapseleiksi, vesipitoisiksi, alko- , holipitoisiksi tai öljymäisiksi liuoksiksi. Inertteinä kan- » ♦ » · 30 taja-aineina voidaan käyttää esimerkiksi arabikumia, magne- siumia, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaattia, maitosoke-ria, glukoosia tai tärkkelystä, erityisesti maissitärkke-lystä. Tällöin valmistus voi tapahtua sekä kuiva- että myös . *, kosteagranulaattina. Öljymäisinä kantaja-aineina tai liuot- ·;· ; 35 timina tulevat kyseeseen esimerkiksi kasvi- tai eläinkun- 12 112076 nasta peräisin olevat öljyt, kuten auringonkukkaöljy tai kalanmaksaölj y.
Annostelun tapahtuessa ruiskeena ihonalaiseen kudokseen tai laskimoon, aktiiviset yhdisteet saatetaan mah-5 dollisesti tavanomaisten aineiden, kuten liukenemista välittävien aineiden, emulgaattorien tai muiden apuaineiden kanssa liuokseen, suspensioon tai emulsioon. Liuottimina tulevat kyseeseen esimerkiksi: vesi, fysiologinen keitto- suolaliuos tai alkoholit, esim. etanoli, propanoli, glyse-10 roli, näiden ohella myös sokeriliuokset, kuten glukoosi-tai mannitoliliuokset, tai myös mainittujen eri liuottimien seokset.
Kaavan I mukaisen vaikuttavan aineen liuokset, suspensiot tai emulsiot farmaseuttisesti hyväksyttävässä liu-15 ottimessa, kuten erityisesti etanolissa tai vedessä, tai tällaisten liuottimien seoksessa soveltuvat farmaseuttiseksi valmisteeksi annostelun tapahtuessa aerosolien tai sprayn muodossa. Valmiste voi tarpeen vaatiessa sisältää vielä myös muita farmaseuttisia apuaineita, kuten tenside-20 jä, emulgaattoreita ja stabilisaattoreita, sekä ponnekaasua. Tällainen valmiste sisältää vaikuttavaa ainetta taval- • · * * · lisesti konsentraation ollessa noin 0,1 - 10, erityisesti ·...· noin 0,3-3 painoprosenttia.
:J.' Kaavan I mukaisen annosteltavan vaikuttavan aineen : : 25 annostus ja annostelun tiheys ovat riippuvaisia käytettyjen yhdisteiden vaikutuksen voimakkuudesta ja vaikutuksen kes- » » ;‘j\ tosta; tämän lisäksi myös hoidettavan sairauden lajista ja vaikeusasteesta sekä hoidettavan potilaan sukupuolesta, iästä, painosta ja yksilöllisestä hoitovasteesta.
* · 30 Kaavan I mukaisen yhdisteen keskimääräinen päivät- * · täinen annos noin 75 kg painoisella potilaalla on vähintään • *·· 0,001 mg/kg, edullisesti 0,01 mg/kg - 10 mg/kg, edullisesti !( *: 1 mg/kg painokilo. Sairauden akuutissa vaiheessa, esimer- ; kiksi välittömästi sydäninfarktiin sairastumisen jälkeen, 35 voidaan tarvita myös vielä suurempia ja ennen kaikkea use- * '· ämmin tapahtuvia annosteluja, esimerkiksi aina 4 kerta- 13 112076 annokseen/päivä saakka. Erityisesti intravenöösissä annostelussa, esimerkiksi infarktipotilaalla intensiivivaiheessa voi olla välttämätöntä annostella vaikuttavaa ainetta jopa 200 mg/päivä.
5 Kokeellinen osa
Yleinen ohje kaavan I mukaisten bentsoyyliguanidii-nien (I) valmistamiseksi bentsoehapoista (II, L = OH) 0,01 M kaavan II mukaista bentsoehappojohdannaista liuotetaan tai suspendoidaan 60 ml:aan vedetöntä tetrahyd-10 rofuraania (THF) ja sitten lisätään 1,78 g (0,011 M) karbo-nyylidi-imidatsolia. Sen jälkeen, kun on sekoitettu yli 2 tuntia huoneenlämpötilassa, reaktioliuokseen lisätään 2,95 g (0,05 M) guanidiinia. Sen jälkeen, kun on sekoitettu yön yli, THF tislataan alennetussa paineessa (rotaatiohaihdut-15 timessa), lisätään vettä, pH saatetaan 2N HCl:llä arvoon 6-7 ja vastaava bentsoyyliguanidiini (kaava I) suodatetaan erilleen.
Näin saadut bentsoyyliguanidiinit voidaan muuttaa käsittelemällä vesipitoisella tai metanolipitoisella suola-20 hapolla tai muilla farmakologisesti käytettävillä hapoilla vastaaviksi suoloiksi.
• ·
Esimerkki 1: 2-kloori-5-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidiini-::: hydrokloridi i · · A:-: Cl
/N^/NH2 f ^ . HOI
o nh2 • * ♦ i · · :..f 25 *it>: värittömiä kiteitä, joiden sp. on 208 - 210 °C, ;·. 2-kloori-5-metyylisulfonyylibentsoehaposta (sp. : 182 186 °C) .
> # i
( I
* * » t > * » * *
Esimerkki 2: 2-kloori-5-piperidyylisulfonyylibentsoyyli- guanidiini 14 112076 ^ o nh2 5 värittömiä kiteitä, joiden sp. on 226 - 229 °C, 2-kloori-5-piperidyylisulfonyylibentsoehaposta (sp.: 207 -210 °C) .
Esimerkki 3: 10 2-kloori-5-(l-pyrrolidinyyli-sulfonyyli)bentsoyyli- guanidiini o N H2 värittömiä kiteitä, joiden sp. on 195 - 198 °C, • * 2-kloori-5-(1-pyrrolidinyyli-sulfonyyli)bentsoehaposta 15 (sp. : 205 °C) .
Esimerkki 4: * 2-kloori-5-N-metyylisulfamoyylibentsoyyli- guanidi ini-hydrokloridi
/-«Ο,Γ VY η . HCI
CH’ 0 NH2 20 : .·. värittömiä kiteitä, joiden sp. on 201 - 203 °C, ,·. ; 2-kloori-5-N-metyylisulfamoyylibentsoehaposta (sp.: 169 ‘ : 170 °C).
Esimerkki 5: 2-kloori-5-N,N-dipropyylisulfamoyylibentsoyyli- guanidiini-hydrokloridi i5 112076 jOCr"YKHi
^N02s I . HCI
o 5 värittömiä kiteitä, joiden sp. on 170 - 173 °C, 2-kloori-5-N,N-dipropyylisulfamoyylibentsoehaposta (sp.: 102 - 104 °C).
10 Esimerkki 6: 2-kloori-5-(2-fenyylietyyli-sulfamoyyli)bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi fx h XX^nh2
Vv^N02S/N/Y ^ . HCI
..0 NH2 • * · • · 15 » '1'. värittömiä kiteitä, joiden sp. on 70 °C, 2-kloori-5-(2-fenyylietyyli-sulfamoyyli)bentsoehaposta (sp. : 160 - 163 °C) .
. . . Esimerkki 7: 20 2-kloori-5-N-metyyli-N-(2-fenyylietyyli)sulfamoyyli- . bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi • · 6 I;';,
if 1 . HCI
;λ 0 NH2 ie 112076 värittömiä kiteitä, joiden sp. on 186 - 188 °C, 2-kloori-5-N-metyyli-N-(2-fenyylietyyli)sulfamoyyli-bent-soehaposta (sp.: 127 - 129 °C) .
Esimerkki 8: 5 2-piperidyyli-5-sulfamoyylibentsoyyli-guanidiini -.’Axi; värittömiä kiteitä, joiden sp. on 247 °C, 2-piperidyyli-5-sulfamoyylibentsoehaposta (sp.: 248 °C, 10 valmistettu 2-kloori-5-sulfamoyylibentsoehaposta 10 moolissa piperidiiniä keittämällä paluujäähdyttäen inertissä kaa-suatmosfäärissä 24 tunnin ajan, tislaamalla ylimäärä piperidiiniä ja käsittelemällä jäännöstä vedellä/laimennetulla suolahapolla pH-arvossa 1 - 2).
15 Esimerkki 9: 2-bentsyyliamino-5-sulfamoyylibentsoyyli-guanidiini
:·····: H
ui ΛΛ,ν""' o M02s Y ^nh2 20 värittömiä kiteitä, joiden sp. on 191 - 193 °C, 2-bentsyyliamino-5-sulfamoyylibentsoehaposta (sp.: 246 °C, valmistettu 2-kloori-5-sulfamoyylibentsoehaposta 20 ekviva-lentissa bentsyyliamiinia 130 °C:ssa/inertissä kaasuatmo-’ sfäärissä yli 8 tunnin aikana, ja käsittelemällä vedel- ’·>·* 25 lä/laimennetulla HCl:llä pH-arvossa 1-2).
17 1 12076
Esimerkki 10: 2-N-metyyli-N-(2-fenyylietyyli)amino-5-sulfamoyyli-bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi CH, ^ HO.
0 NH2 5 värittömiä kiteitä, joiden sp. on 180 °C, 2-N-metyyli-N-(2-fenyylietyyli)amino-5-sulfamoyylibentsoe-haposta (sp.: 240 °C, valmistus kuumentamalla 2-fluori-5- 10 sulfamoyylibentsoehappoa ja N-metyyli-2-fenyylietyyliamii-nia 10 - 15 tunnin ajan dimetyyliasetamidissa 4 ekvivalentin etyyli-di-isopropyyliamiinia läsnä ollessa 120 °C:ssa, haihduttamalla liuotin ja käsittelemällä jäännöstä vedellä ja laimennetulla HCl:llä pH-arvossa 1-2).
15 Esimerkki 11 2-N-metyyli-N-(2-fenyylietyyli)amino-5-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi t 1 , CHj
HjC-O.S'^Y \ . HCI
o NH2 » i t 20 » ·” värittömiä kiteitä, joiden sp. on 123 °C, *· 2-N-metyyli-N-(2-fenyylietyyli)amino-5-metyylisulfonyyli- bentsoehaposta (amorfinen öljy, valmistus 2-kloori-5- : metyylisulfonyylibentsoehaposta ja N-metyyli-2-fenyylietyy- ,·, ; 25 liamiinista vastaavasti, kuten esimerkissä 10 8 tunnin ai kana 140 °C:ssa).
1fl 112076 Ιο
Esimerkki 12 5-N-metyyli-N-(2-fenyylietyyli)sulfamoyyli-2-piperidinobentsoyyli-guanidiini o 5 värittömiä kiteitä, joiden sp. on 85 °C, 5-N-metyyli-N-(2-fenyylietyyli)sulfamoyyli-2-piperidino-bentsoehaposta (amorfinen välituote, ilman määriteltyä sulo lamispistettä, valmistus 2-kloori-5-N-metyyli-N-(2-fenyylietyyli) sulfamoyylibentsoehaposta ja piperidiinistä vastaavasti, kuten esimerkissä 8).
Esimerkki 13 2- (2-kloorifenyylitio) -5-metyylisulfonyylil>enfcsoyy-15 li-guanidiini-hydrokloridi : Cl
S -o ·HCI
ch.o.s^'YX
. 0 NH2 1 I I i värittömiä kiteitä, joiden sp. on 284 - 286 °C, ; ’,· 20 2-(2-kloorifenyylitio)-5-metyylisulfonyylibentsoehaposta (sp.: 210 - 216 °C, valmistettu antamalla 2-kloori-5- metyylisulfonyyli-bentsoehappometyyliesterin reagoida 1 ek-... vivalentin 2-klooritiofenolia ja ylimäärän K2C03:a kanssa DMF:ssä 90 °C:ssa 7 tunnin ajan ja hydrolysoimalla näin · 25 saatu 2-(2-kloorifenyylitio)-5-metyylisulfonyyli-bentsoe- ‘,j happometyyliesteri (sp.: 145 °C) dioksaanin ja natronlipeän seoksessa huoneenlämpötilassa).
19
Esimerkki 14 2-(2,6-dikloorifenyylitio)-5-metyylisulfonyylibent- soyyli-guanidiini-hydrokloridi 112076
Cl
s-fe> · HCI
jQCJv^nh, 01,0,3 ΤΛΒΗι 5 värittömiä kiteitä, joiden sp. on 288 - 290 °C, 2-(2,6-dikloorifenyylitio)-5-metyylisulfonyylibentsoehapos-ta (sp.: 244 °C, valmistettu esimerkin 13 mukaisesti anta- 10 maila 2-kloori-5-metyylisulfonyyli-bentsoehappometyylies-terin reagoida 1 ekvivalentin kanssa 2,6-diklooritiofenolia ja hydrolysoimalla näin saatu 2-(2,6-dikloorifenyylitio)-5-metyylisulfonyyli-bentsoehappometyyliesteri (sp.: 139 °C) vastaavasti kuten esimerkissä 13.
15 Esimerkki 15: : 5-metyylisulfonyyli-2-piperidin6bentsoyyli-guani- • s · * ·. * diinia-hydrokloridi K ·«· o NH2 » · | « · · 20 * · 'i‘ värittömiä kiteitä, joiden sp. on 124 - 130 °C, • ’·· valmistettu 5-metyylisulfonyyli-2-piperidinobentsoehaposta (sp.: 198 °C, valmistus antamalla 2-kloori-5-metyylisulfo- : \ nyylibentsoehapon reagoida keittämällä useamman tunnin ajan ’!* ! 25 10 ekvivalentissa piperidiiniä paluujäähdyttäen, haihdutta- • » I · 20 112 0 7 6 maila ylimäärä piperidiiniä ja sen jälkeen käsittelemällä vedellä/laimennetulla HCl:llä pH-arvossa 1-2).
Esimerkki 16: 2,4-dikloori-5-sulfamoyylibentsoyyli-guanidiini-5 hydrokloridi ,.ο'Ι^τΥ”· ‘ "Cl o nh2 värittömiä kiteitä, joiden sp. on 240 °C, antamalla 2,4-dikloori-5-sulfamoyylibentsoehapon reagoida 10 guanidiinin kanssa edellä kuvatun yleisen ohjeen mukaisesti .
Esimerkki 17 2-amino-4-kloori-5-sulfamoyylibentsoyyli-guanidii-ni-hydrokloridi 15 : C L /NH2 o )0C»k ' ··· H2N02S^VY NNH2 0 • ! * » ·
* · I
värittömiä kiteitä, joiden sp. on 318 - 320 °C, antamalla 2-amino-4-kloori-5-sulfamoyylibentsoehapon rea-20 goida guanidiinin kanssa edellä kuvatun yleisen ohjeen mu-.···, kaisesti.
• i ' » · » j * · 21 1 12076
Esimerkki 18 5-metyylisulfamoyyli-2-piperidyylibentsoyyli-gua- nidiini-hydrokloridi * "ci o nh2 5 värittömiä kiteitä, joiden sp. on 212 - 214 °C, antamalla 5-metyylisulfamoyyli-2-piperidyylibentsoehapon reagoida guanidiinin kanssa edellä kuvatun yleisen ohjeen mukaisesti.
10 Esimerkki 19 2,3-dikloori-5-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi
C I
1-C 1 .. jOOh<v'nh* * hci
i M«0iSx YT
0 NHj 15 värittömiä kiteitä, joiden sp. on 280 °C, antamalla 2,3-dikloori-5-metyylisulfonyylibentsoehapon rea-: goida guanidiinin kanssa edellä kuvatun yleisen ohjeen mu kaisesti .
20 Esimerkki 20 2-metyyli-5-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidiini- • » hydrokloridi * #
M.02S/@YVH1 ‘ HU
o nh2 22 1 12076 värittömiä kiteitä, joiden sp. on 212 °C, antamalla 2-metyyli-5-metyylisulfonyylibentsoehapon reagoida guanidiinin kanssa edellä kuvatun yleisen ohjeen mukaisesti .
5 Esimerkki 21 2-(2-klooribentsyyliamino)-5-sulfamoyylibentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi ......'Oy'-C; ,C| 0 10 värittömiä kiteitä, joiden sp. on 137 °C, antamalla 2-(2-klooribentsyyliamino)-5-sulfamoyylibentsoe-hapon reagoida guanidiinin kanssa edellä kuvatun yleisen ohjeen mukaisesti.
15 * · * « · * » t • * i f t * · » f t t · t ·
I t I
» t I ! t f * » ♦ * * t * t » * ? * » t » » * ’ f * |

Claims (11)

  1. 23 1 12076
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten orto-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi, 5 joilla on kaava R(2) (I) *<<> | Π '
  3. 1. NH. R(5) jossa R(l) on F, Cl, Br, I, Ci-6-alkyyli tai -X-R(6), jossa 10. on O, S, NR(7) tai Y-ZO, jolloin Y on O tai NR(7) ja Z on C tai SO, R(6) on vety, Ci_6-alkyyli, C5-7-sykloalkyyli, syklo-heksyylimetyyli, syklopentyylimetyyli, - (CH2) mCpF2p+i tai * * ·
  4. 15 -CnH2n-R(8), jolloin m on 0 tai 1, p on 1 - 3, n on 0 - 4 ja ·/· · R(8) on fenyyli, joka on substituoimaton tai sub- 20 stituoitu 1-3 substituentilla, joka on F, Cl, CF3, metyy-. li, metoksi tai NR(9)R(10), jossa : R(9) ja R(10) merkitsevät vetyä tai Ci_4-alkyyliä, R(7) on vety tai Ci-3-alkyyli, jolloin R(6) ja R(7) voivat myös yhdessä merkitä 4 tai 5 25 metyleeniryhmää ja yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu 0:11a, : : S:llä, NH:lla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, R(3) on vety tai -X-R(6), jossa 24 1 12076 X on O, S, NR(7) tai Y-ZO, jolloin R(7) on vety tai Ci-3-alkyyli, Y on O tai NR(7), Z on C tai SO, jolloin Y on liittynyt kaavan I rau-5 kaiseen fenyyliryhmään, R(6) on vety, Ci-6-alkyyli, C5-7-sykloalkyyli, syklo-heksyylimetyyli, syklopentyylimetyyli, - (CH2)mCpF2p+i tai -CnH2n-R(8), jolloin m on 0 tai 1, 10. on 1 - 3, n on 0 - 4 ja R(8) on fenyyli, joka on substituoimaton tai sub-stituoitu 1-3 substituentilla, joka on F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(9)R(10), jossa 15 R(9) ja R (10) merkitsevät vetyä tai Ci-4-alkyyliä, ja R(6) ja R(7) voivat myös yhdessä merkitä 4 tai 5 metyleeniryhmää ja yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu 0:11a, S:llä, NHrlla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä,
  5. 20 R(2) ja R(4) ovat samanlaisia tai erilaisia ja '· " ovat R (11) -SOq- tai R (12) R (13) N-S02-, jolloin *·** q on 0 - 2, ’•e* R(11) on Ci-4-alkyyli, joka on substituoimaton tai joka sisältää substituenttina fenyylin, jolloin fenyyli on : .* 25 substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jo- V * ka on F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(9)R(10), jossa R(9) ja R(10) merkitsevät vetyä tai C1_4-alkyyliä, » t > • ',· R(12) ja R(13) merkitsevät samaa kuin R(6) ja R(7); tai toinen ryhmistä R(2) tai R(4) on vety tai mer-;’.(t 30 kitsee samaa kuin R(l), ja "·. R(5) on vety, metyyli, F, Cl tai metoksi, ja niiden ! · » , farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, * » · *;; tunnettu siitä, että ‘ ’ yhdisteet, joilla on kaava II 25 1 12076 «(2) »(4) T II (II) . * R(5) jossa R(1) - R(5) merkitsevät samaa kuin edellä ja L on helposti nukleofiilisesti substituoitavissa 5 oleva lähtevä ryhmä, saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa.
  6. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa
  7. 10 R(l) on F, Cl, Ci-3-alkyyli, CF3 tai -X-R(6), jossa X on O, S tai NR(7), R(6) on vety, Ci-6-alkyyli, - (CH2)mCpF2p+i tai -CnH2n-R(8), jolloin : m on 0 tai 1, .· ·. 15 p on 1-3, . n on 0 - 4, .··. R(8) on fenyyli, joka on substituoimaton tai sub- stituoitu 1-3 substituentilla, joka on F, Cl, CF3, metyyli·, li, metoksi tai NR(9)R(10), jossa t I 1
  8. 20 R(9) ja R(10) merkitsevät vetyä tai Ci-4-alkyyliä, ..i.> R(7) on vety tai metyyli, jolloin R(6) ja R(7) voivat myös yhdessä merkitä syklisesti 4 tai 5 metyleeniryhmää ja yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu : “ 0:11a, Sillä, NH:lla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä,
  9. 25 R(3) on vety, » : R(2) ja R(4) ovat samanlaisia tai erilaisia ja ;*·,· ovat CH3—SOq— tai R(12) R(13)N-S02-, jolloin » * q on 0 - 2, 112076 26 R(12) ja R(13) merkitsevät samaa kuin R(6) ja R(7), tai toinen molemmista ryhmistä R(2) tai R (-4) on vety tai merkitsee samaa kuin R(1) ja 5 R(5) on vety.
  10. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R(l) on F, Cl, Ci_3-alkyyli tai ryhmä -X-R(6), jossa 10 X on O, S tai NR(7), R(6) on vety, Ci-4-alkyyli tai -CnH2n-R(8), jossa n on 0 - 3, R(8) on fenyyli, joka on substituoimaton tai sub-stituoitu 1-3 substituentilla, joka on F, Cl, CF3, metyy-15 li, metoksi tai NR(9)R(10), jossa R (9) ja R(10) merkitsevät vetyä tai metyyliä, ja R(7) on vety tai metyyli, jolloin R(6) ja R(7) voivat myös yhdessä merkitä 4 tai 5 metyleeniryhmää ja yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu 0:11a, . 20 S:llä, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, !./ R(2), R(3) ja R(5) merkitsevät vetyä, R(4) on CH3-SO2- tai R (12) R(13) N-S02-, jossa R(12) on -CnH2n-R(8), n on 1 - 3,
  11. 25 R(8) on fenyyli, joka on substituoimaton tai sub- stituoitu 1-3 substituentilla, joka on F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(9)R(10), jossa R(9) ja R(10) merkitsevät ·_ ;* vetyä tai metyyliä, R(13) on vety, jolloin : 30 R(12) ja R(13) voivat myös yhdessä merkitä 4 tai 5 : metyleeniryhmää ja yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu 0:11a, S:llä, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä. 112076 27
FI930602A 1992-02-15 1993-02-11 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten orto-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi FI112076B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4204576 1992-02-15
DE4204576 1992-02-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI930602A0 FI930602A0 (fi) 1993-02-11
FI930602A FI930602A (fi) 1993-08-16
FI112076B true FI112076B (fi) 2003-10-31

Family

ID=6451808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI930602A FI112076B (fi) 1992-02-15 1993-02-11 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten orto-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0556673B1 (fi)
JP (1) JP3558224B2 (fi)
AT (1) ATE158278T1 (fi)
AU (1) AU658262B2 (fi)
CA (1) CA2089440C (fi)
DE (1) DE59307360D1 (fi)
DK (1) DK0556673T3 (fi)
ES (1) ES2108144T3 (fi)
FI (1) FI112076B (fi)
GR (1) GR3025523T3 (fi)
HU (1) HU220219B (fi)
IL (1) IL104714A (fi)
NO (1) NO179002C (fi)
NZ (1) NZ245895A (fi)
ZA (1) ZA93985B (fi)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4422685A1 (de) * 1994-06-29 1996-01-04 Hoechst Ag Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430213A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Arylbenzoylguanidine
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DE69603771T2 (de) * 1995-04-18 2000-09-07 Hoechst Ag Substituierte Indenoylguanidines mit antiarrhythmischer und cardioprotektiver Wirkung
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
CA2195697A1 (en) 1996-02-02 1997-08-03 Masahumi Kitano Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
DE19621319A1 (de) * 1996-05-28 1997-12-04 Hoechst Ag Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19737224A1 (de) 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
DE10001879A1 (de) * 2000-01-19 2001-07-19 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
MXPA04011465A (es) 2002-05-24 2005-02-14 Millennium Pharm Inc Inhibidores de ccr9 y metodos de uso de los mismos.
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US6939885B2 (en) 2002-11-18 2005-09-06 Chemocentryx Aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Also Published As

Publication number Publication date
EP0556673A1 (de) 1993-08-25
EP0556673B1 (de) 1997-09-17
CA2089440A1 (en) 1993-08-16
FI930602A0 (fi) 1993-02-11
ZA93985B (en) 1993-09-20
FI930602A (fi) 1993-08-16
ATE158278T1 (de) 1997-10-15
HU9300369D0 (en) 1993-04-28
CA2089440C (en) 2006-04-11
DK0556673T3 (da) 1998-04-14
DE59307360D1 (de) 1997-10-23
JP3558224B2 (ja) 2004-08-25
AU658262B2 (en) 1995-04-06
NZ245895A (en) 1995-02-24
JPH069545A (ja) 1994-01-18
HU220219B (hu) 2001-11-28
HUT65868A (en) 1994-07-28
IL104714A0 (en) 1993-06-10
NO930511D0 (no) 1993-02-12
NO179002B (no) 1996-04-09
NO179002C (no) 1996-07-17
NO930511L (no) 1993-08-16
AU3301493A (en) 1993-08-19
ES2108144T3 (es) 1997-12-16
IL104714A (en) 1996-12-05
GR3025523T3 (en) 1998-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112076B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten orto-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
FI113534B (fi) Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin suolan valmistamiseksi
US5364868A (en) Amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them
US5373024A (en) 3,5-Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic and medicament containing them
FI113367B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
FI114467B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
FI120341B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi
FI106856B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
FI113860B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-substituoitujen aminobentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
SK80395A3 (en) Guanidines of phenylsubstituted alkenylcarboxilic acid bearing perfluororalkyl groups, their preparation method, their use for drug preparation or diagnostic substance, as well as drug containing them
DE4328352A1 (de) Substituierte N,N&#39;-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
RU2160728C2 (ru) 4-амино-бензоилгуанидины, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования целлюлярного na+/h+-антипортера
AU704649B2 (en) 4-fluoroalkyl-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
SK282356B6 (sk) Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
SI9500362A (en) Substituted benzoyl guanidines, process for the preparation thereof, use thereof as a medicine or as a diagnostic agent as well as a medicine containing them
HU221851B1 (hu) Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH

Free format text: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH

MM Patent lapsed