FI113534B - Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin suolan valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin suolan valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI113534B
FI113534B FI934109A FI934109A FI113534B FI 113534 B FI113534 B FI 113534B FI 934109 A FI934109 A FI 934109A FI 934109 A FI934109 A FI 934109A FI 113534 B FI113534 B FI 113534B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
guanidine
methylsulfonylbenzoyl
hydrochloride
benzoyl
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
FI934109A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI934109A0 (fi
FI934109A (fi
Inventor
Hans-Jochen Lang
Heinz-Werner Kleemann
Wolfgang Scholz
Udo Albus
Andreas Weichert
Heinrich Englert
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of FI934109A0 publication Critical patent/FI934109A0/fi
Publication of FI934109A publication Critical patent/FI934109A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI113534B publication Critical patent/FI113534B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

x 113534
Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyli-guanidiinin suolan valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uuden, terapeuttisesti 5 käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin suolan valmistamiseksi, jolla bentsoyyliguanidiinilla on kaava I
R(1 10 JQL·*
M e 0, S Π T
0 NHj 15 jossa R(l) on Ν,Ν-dietyyliamino-, 4-kloorifenoksi-, 4-fluorifenoksi-, 4-fluorianilino-, 3-kloori-4-fluorianili-no-, isopropyyli-, 2,β-cis-dimetyylipiperidino-, 1-metyy-lipropyyli- tai 2-metyylipropyyliryhmä, ja joka suola on 4-N,N-dietyyliamino-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-20 guanidiini-hydrokloridi, 4-(4-kloorifenoksi)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli- « « » ·,·' ·’ guanidiini-hydrokloridi, : ' : 4-(4-fluorifenoksi)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli- ·;··· guanidiini-hydrokloridi, 25 4-(4-fluorianilino)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli- guanidiini-hydrokloridi, • · [..I 4- (3-kloori-4-fluorianilino) -3-metyylisulfonyyli- » * · * bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, 4-isopropyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guani- « · · ···: 30 diini-hydrokloridi, • · *...· 4-isopropyyli-3-metyylisulf onyylibentsoyyli-guani- ....j diini-metaanisulfonaatti, ,···. 3-metyylisulfonyyli-4- (2,6-cis-dimetyylipiperi- ’ dino)bentsoyyli-guanidiini-metaanisulfonaatti, » 2 113534 4-(l-metyylipropyyli)-3-metyylisulfonyylibentsoyy-li-guanidiini-hydrokloridi tai 4-(2-metyylipropyyli)-3-metyylisulfonyylibentsoyy-li-guanidiini-hydrokloridi.
5 Jos substituentti R(l) sisältää yhden tai useamman asymmetriakeskuksen, niin silloin keksinnön kohteena ovat sekä S- että myös R-konfiguroidut yhdisteet. Yhdisteet voivat esiintyä optisina isomeereinä, diastereomeereinä, rase-maatteina tai niiden seoksina.
10 Aivan erityisen edullisia ovat yhdisteet: 4-isopro- pyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidiini-metaanisul-fonaatti, 4-isopropyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-gua-nidiini-hydrokloridi, 4-(4-kloorifenoksi)-3-metyylisulfon-yylibentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi sekä niiden muut 15 farmakologisesti käytettävät suolat.
Erityisen edullisena pidetään yhdistettä 4-iso-propyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidiini-metaanisulfonaatti.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat substituoituja 20 asyyliguanidiineja.
Asyyliguanidiinien huomattavin edustaja on pyrat- * : · V ·' siinijohdannainen amiloridi, jota käytetään terapiassa ka- : : liumia säästävänä diureettina. Kirjallisuudessa kuvataan ·:”· useita muita amiloridityyppisiä yhdisteitä, kuten esimer- *|. 25 kiksi dimetyyliamiloridia tai etyyli-isopropyyliamiloridia.
« t < I * * *
S N H
r i n n
C,sKN
jo R ’ ?. ? 2 nh2
\ c /C H
nh2 R ’ ' » · 113534 3
Amiloridi: R',R" = H Dimetyyliamiloridi: R',R" = CH3
Etyyli-isopropyyliamiloridi: R' = C2H5, R" = CH(CH3)2· Tämän lisäksi tunnetaan tutkimuksia, jotka viittaa-5 vat amiloridin rytmihäiriöitä ehkäiseviin ominaisuuksiin (Circulation 79, 1257 - 1263 (1989). Esteenä yhdisteen laajalle käytölle rytmihäiriöitä ehkäisevänä aineena on kuitenkin, että tämä vaikutus on ainoastaan heikko ja esiintyy verenpainetta alentavan ja salureettisen vaikutuksen ohella 10 ja nämä sivuvaikutukset eivät ole toivottavia sydämen rytmihäiriöiden hoidossa.
Viittauksia amiloridin rytmihäiriöitä ehkäiseviin ominaisuuksiin saatiin myös eläinten eristetyillä sydämillä suoritetuissa kokeissa (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 15 (1988) (book of abstracts). Niinpä todettiin esimerkiksi rottien sydämiä apuna käyttäen, että keinotekoisesti aikaansaatu kammiovärinä voitiin ehkäistä täysin amiloridil-la. Amiloridia vielä paljon tehokkaampi tässä koemallissa oli edellä mainittu amiloridijohdannainen etyyli-iso-20 propyyliamiloridi.
EP-patenttijulkaisussa 416 499 kuvataan bentsoyyli-·’,·* · guanidiineja, joilla on rytmihäiriöitä ehkäiseviä ominai- • 1 · : : suuksia.
·;··· US-patenttijulkaisussa 3 780 027 kuvataan asyyli- 25 guanidiineja, jotka ovat rakenteellisesti lähellä kaavan I mukaisia yhdisteitä. Ratkaiseva ero kaavan I mukaisiin yh-disteisiin nähden on, että kyseessä ovat trisubstituoidut « » » bentsoyyliguanidiinit, jotka on johdettu substituutiomal-linsa mukaisesti kaupan olevista diureeteista, kuten bume- • '· 30 tanidista ja furosemidista, ja jotka sisältävät tavoittee- * ..* na olevalle salureettiselle vaikutukselle tärkeän amino- . ryhmän 2- tai 3-asemassa karbonyyliguanidiiniryhmään näh- i · 4 113534 den. Vastaavasti näiden yhdisteiden tiedetään olevan vaikutukseltaan tehokkaita salureettisia diureetteja.
Tämän johdosta oli yllättävää, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei todettu mitään ei-toivottuja ja 5 haitallisia salureettisia ominaisuuksia, mutta ne vaikuttavat kuitenkin estäen erittäin tehokkaasti rytmihäiriöitä, jollaisia esiintyy esimerkiksi hapenpuutteen yhteydessä. Yhdisteet soveltuvat farmakologisten ominaisuuksiensa johdosta erinomaisen hyvin sydäntä suojaavan komponentin si-10 sältävinä antiarytmisina lääkeaineina infarktin ennaltaehkäisyyn ja hoitoon sekä angina pectoriksen hoitoon, jolloin ne myös ennaltaehkäisevät tai vähentävät tehokkaasti pato-fysiologisia tapahtumia, jollaisia esiintyy iskemian aiheuttamien vaurioiden, erityisesti iskemiasta johtuvien sydä-15 men rytmihäiriöiden yhteydessä. Keksinnön mukaisia, kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää niiden patologisiin, hypoksisiin ja iskeemisiin tiloihin kohdistuvan suojaavan vaikutuksen vuoksi soluvälitteisen Na+/H+-vaihtomekanismin estymisen johdosta lääkeaineina kaikkien akuuttien ja kroo-20 nisten, iskemian aiheuttamien vaurioiden tai niiden johdosta primäärisesti tai sekundaarisesti aiheutuneiden sairauk- • · · V ; sien hoitamiseksi. Tämä koskee niiden käyttöä lääkeaineina : : operatiivisissa toimenpiteissä, esimerkiksi elinsiirroissa, •j··· jolloin yhdisteitä voidaan käyttää sekä luovuttajan elinten 25 suojaamiseen ennen siirtoa ja siirron aikana, siirrettyjen elinten suojaamiseen esimerkiksi käsittelyn aikana ja/tai .·;·. niiden fysiologisissa haudenesteissä säilyttämisen aikana, • · · kuten myös siirrettäessä ne vastaanottajaelimistöön. Yhdisteet ovat samoin arvokkaita, suojaavasti vaikuttavia lääke-• 30 aineita suoritettaessa angioplastisia leikkaustoimenpiteitä esimerkiksi sydämessä, kuten myös perifeerisissä ve-· risuonissa. Yhdisteiden iskeemisesti aiheutuneisiin vauri- oihin kohdistuvan suojaavan vaikutuksen johdosta ne sovel-tuvat myös hermoston, erityisesti keskushermoston, iskemi- *·’ ‘ 35 oiden hoidossa käytettäviksi lääkeaineiksi, jolloin ne so- « « 5 113534 veltuvat esimerkiksi halvauskohtauksen tai aivoödeeman hoitoon. Tämän lisäksi kaavan I mukaiset keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat samoin sokin eri muotojen, kuten esimerkiksi allergisen, kardiogeenisen eli sydänperäisen, hy-5 povoleemisen eli veren tilavuuden vähenemisestä johtuvan ja septisen eli bakteriaalisen sokin hoitoon.
Tämän lisäksi kaavan I mukaiset keksinnön mukaiset yhdisteet estävät tehokkaasti solujen proliferaatiota eli uudiskasvua, kuten esimerkiksi fibroblastien eli sidekudos-10 solujen proliferaatiota ja verisuonten sileiden lihassolujen proliferaatiota. Tämän johdosta kaavan I mukaiset yhdisteet tulevat kyseeseen arvokkaina terapeuttisina aineina sairauksissa, joissa solujen proliferaatio on primaarisena tai sekundaarisena syynä, ja niitä voidaan tämän vuoksi 15 käyttää ateroskleroosia eli valtimonkovetustautia ehkäise vinä aineina, diabeteksen myöhäiskomplikaatioiden, syöpäsairauksien, fibroottisten sairauksien, kuten keuhkotibroo-sin, maksatibroosin tai munuaisfibroosin, elinten liikakasvun (hypertrofiän ja hyperplasian), erityisesti eturauhasen 20 (solujen määrän lisääntymisestä johtuvan) liikakasvun eli hyperplasian tai eturauhasen (solujen suurenemisesta johtu- V : van) liikakasvun eli hypertrofian hoidossa käytettävinä : : lääkeaineina.
*;··· Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat solun natrium- 25 protoni-antiportterin (Na+/H+-vaihdon) tehokkaita inhibiit- toreita, Na+/H+-vaihdon ollessa lisääntynyt lukuisissa sai- • · ...# rauksissa (itsenäinen verenpainetauti, ateroskleroosi, dia betes jne.) myös sellaisissa soluissa, joita voidaan helposti mitata, kuten esimerkiksi erytrosyyteissä, trombosyy- 1 I · ·' : 30 teissä tai leukosyyteissä. Keksinnön mukaiset yhdisteet so- veltuvat tämän vuoksi erinomaisiksi ja yksinkertaisiksi tieteellisiksi työkaluiksi, esimerkiksi käytettäessä niitä diagnostisina aineina verenpainetaudin määrättyjen muotojen määrittämiseksi ja erottamiseksi, mutta myös ateroskleroo- 1 i * » » 6 113534 sin, diabeteksen, proliferatiivisten sairauksien jne. määrittämiseksi ja erottamiseksi. Tämän lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat ennalta ehkäisevään terapiaan estämään kohonneen verenpaineen, erityisesti essentiaalisen 5 hypertonian eli itsenäisen verenpainetaudin, kehittymistä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II
10 / X
R ( 1 )^\
JÖL
Me02S co-x 15 jossa R(l) merkitsee samaa kuin edellä ja X on helposti nukleofiilisesti substituoitavissa oleva poistuva ryhmä, 20 saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa ja näin saatu bentsoyyliguanidiini muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttä- * · · V · vaksi suolaksi.
• · · !it#: Kaavan II mukaisia aktivoituja happojohdannaisia, ·:··; joissa X on alkoksi-, edullisesti metoksiryhmä, fenoksiryh- • 25 mä, fenyylitio-, metyylitio-, 2-pyridyylitioryhmä, typpihe- terosykli, edullisesti 1-imidatsolyyli, saadaan edullisesti • · • » sinänsä tunnetulla tavalla perustana olevista karboksyyli- • * · happoklorideista (kaava II, X = Cl), joita puolestaan voi-. daan jälleen valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla perustana 30 olevista karboksyylihapoista (kaava II, X = OH) esimerkiksi tionyylikloridilla.
>j Kaavan II mukaisten karboksyylihappokloridien (X =
Cl) ohella voidaan myös valmistaa muita kaavan II mukaisia y aktivoituja happojohdannaisia sinänsä tunnetulla tavalla * » » * * » * » 7 113534 suoraan perustana olevista bentsoehappojohdannaisista (kaava II, X = OH), kuten esimerkiksi kaavan II mukaisista me-tyyliestereistä, joissa X = OCH3, käsittelemällä kaasumaisella HCl:llä metanolissa, kaavan II mukaisista imidatsoli-5 deista käsittelemällä karbonyylidi-imidatsolilla [X = 1- imidatsolyyli, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351- 367 (1962)], seosanhydrideistä II CI-COOC2H5: llä tai tosyy- likloridilla trietyyliamiinin läsnä ollessa inertissä liu-ottimessa, kuten myös aktivoimalla bentsoehapot disyklohek-10 syylikarbodi-imidillä (DCC). Useita sopivia menetelmiä kaavan II mukaisten aktivoitujen karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi on ilmoitettu julkaisussa: Quellenlitera- tur: "J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), s. 350".
15 Kaavan II mukaisen aktivoidun karboksyylihappojoh- dannaisen reaktio guanidiinin kanssa tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla proottisessa tai aproottisessa polaarisessa, mutta inertissä orgaanisessa liuottimessa. Tällöin bentsoehappometyyliesterin (II, X = OMe) reaktiossa guani-20 diinin kanssa metanolissa tai THF:ssä käytetään edullisesti 20 °C:n ja näiden liuottimien kiehumislämpötilan välistä V : lämpötilaa. Useimmissa kaavan II mukaisten yhdisteiden ja :>i(: guanidiinin välisissä reaktioissa työskenneltiin edullises- ti aproottisissa inerteissä liuottimissa, kuten THF:ssä, j. 25 dimetoksietaanissa, dioksaanissa. Mutta myös vettä voidaan :· käyttää liuottimena kaavan II mukaisten yhdisteiden ja gua- ,· ·. nidiinin välisessä reaktiossa.
• *
Jos X = Cl, niin tällöin työskennellään edullisesti , lisäten happoa sitovaa ainetta, esim. ylimääränä guanidii- ; 30 nia halogeenivetyhapon sitomiseksi.
Tuntemattomia kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan ·· valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukai- sesti siten, että esimerkiksi 4-kloori- tai 4-fluori-3-kloori-sulfonyylibentsoehappo muutetaan ammoniakilla tai • · 1 < » • » 8 113534 amiinilla 3-aminosulfonyyli-4-kloori- tai -fluori-bentsoehapoksi tai heikolla pelkistimellä, kuten natriumbi-sulfiitilla ja lopuksi alkyloimalla 3-alkyylisulfonyyli-4-kloori- tai 4-fluoribentsoehapoksi (III, n = 2) 5
H
Hai p u xc III): R = Me
10 R-OnS | COOH
H
ja saatujen bentsoehappojen annetaan reagoida jonkin edellä kuvatun menetelmävaihtoehdon mukaisesti keksinnön mukaisik-15 si kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Kaavan III mukaiset yhdisteet voivat myös toimia muiden karboksyylihappojen lähtöyhdisteinä, jolloin R(l)~ asemassa oleva halogeeni voidaan vaihtaa hyvin mukavasti useisiin nukleofiilisiin reagensseihin, kuten merkaptaanei-20 hin R(3)-SH tai primaarisiin amiineihin R(4)R(5)NH, jolloin muodostuu muita bentsoehappojohdannaisia II, joissa X = OH.
• s » V * Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa muita bentsoehappo- johdannaisia (II/ X = OH) lähtien 3-nitro-4-kloori-·:*; bentsoehaposta liittämällä keksinnön mukainen ryhmä R (1) • j. 25 nukleofiilisesti asemaan 4 (vaihto Cl:ään) ja muuttamalla • * > · edelleen nitroryhmä, esimerkiksi pelkistämällä NH2:ksi ja • · • · tämän jälkeen alkyloimalla tai poistamalla, esimerkiksi • * · diatsotoimalla ja suorittamalla Sandmayer-reaktio.
Bentsoyyliguanidiinit I ovat yleensä heikkoja emäk- * * · 30 siä ja ne voivat sitoa hapon suolojen muodostuessa. Happo-additiosuoloina tulevat kyseeseen kaikkien farmakologisesti ·;·· käytettävien happojen suolat, esimerkiksi halogenidit, eri- i · • > » • · ! 9 113534 tyisesti hydrokloridit, laktaatit, sulfaatit, sitraatit, tartraatit, asetaatit, fosfaatit, metyylisulfonaatit, p-tolueenisulfonaatit.
Kaavan I mukaista yhdistettä sisältäviä lääkeainei-5 ta voidaan annostella suun kautta, parenteraalisesti, ruiskeena laskimoon, peräsuolen kautta tai inhaloimalla, jolloin edullisena pidetty annostelutapa on riippuvainen kunkin sairauden vaikeusasteesta. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan tällöin käyttää yksinään tai yhdessä galeenisten 10 apuaineiden kanssa ja nimittäin sekä eläinlääketieteessä että myös lääketieteessä.
Asiantuntija tietää oman asiantuntemuksensa perusteella, mitkä apuaineet ovat sopivia kullekin halutulle lääkevalmisteelle. Liuottimien, geelinmuodostajien, perä-15 puikoissa käytettävien perusmassojen, tablettien apuaineiden ja muiden vaikuttavissa aineissa käytettävien kantaja-aineiden ohella voidaan käyttää esimerkiksi antioksidantte-ja eli hapetuksen estoaineita, dispergointiaineita, emul-gaattoreita, vaahtoa poistavia aineita, makua parantavia 20 aineita, säilöntäaineita, liukenemista välittäviä aineita tai väriaineita.
V 1 Suun kautta tapahtuvassa annostelussa aktiivisiin : : yhdisteisiin sekoitetaan tarkoitukseen soveltuvia lisäai- ·:··· neita, kuten kantaja-aineita, stabilisaattoreita tai inert- • 25 tejä laimennusaineita ja ne saatetaan tavanomaisia menetel-• · · · miä käyttäen sopiviksi annostelumuodoiksi, kuten tableteik- » i
# I
si, lääkerakeiksi, piilokapseleiksi, vesipitoisiksi, alko- • 1 · holipitoisiksi tai öljymäisiksi liuoksiksi. Inertteinä kan- , taja-aineina voidaan käyttää esimerkiksi arabikumia, magne- * 1 · •y· 30 siumia, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaattia, maitosoke- ria, glukoosia tai tärkkelystä, erityisesti maissitärkke-·;1·· lystä. Tällöin valmistus voi tapahtua sekä kuiva- että myös .·1·. märkägranulaattina. Öljymäisinä kantaja-aineina tai liuot- y timina tulevat kyseeseen esimerkiksi kasvi- tai eläinkun- • · · • · » 1 · » · 10 113534 nasta peräisin olevat öljyt, kuten auringonkukkaöljy tai kalanmaksaöljy.
Annostelun tapahtuessa ruiskeena ihonalaiseen kudokseen tai laskimoon aktiiviset yhdisteet saatetaan mah-5 dollisesti tavanomaisten aineiden, kuten liukenemista välittävien aineiden, emulgaattorien tai muiden apuaineiden, kanssa liuokseen, suspensioon tai emulsioon. Liuottimina tulevat kyseeseen esimerkiksi: vesi, fysiologinen keitto suolaliuos tai alkoholit, esim. etanoli, propanoli, glyse-10 roli, näiden ohella myös sokeriliuokset, kuten glukoosi-tai mannitoliliuokset, tai myös mainittujen eri liuottimien seokset.
Kaavan I mukaisen vaikuttavan aineen liuokset, suspensiot tai emulsiot farmaseuttisesti hyväksyttävässä liu-15 ottimessa, kuten erityisesti etanolissa tai vedessä tai tällaisten liuottimien seoksessa, soveltuvat farmaseuttiseksi valmisteeksi annostelun tapahtuessa aerosolien tai sprayn muodossa. Valmiste voi tarpeen vaatiessa sisältää vielä myös muita farmaseuttisia apuaineita, kuten tenside-20 ja, emulgaattoreita ja stabilisaattoreita sekä ponnekaasua. Tällainen valmiste sisältää vaikuttavaa ainetta tavallises-V * ti konsentraation ollessa noin 0,1 - 10, erityisesti noin 1/. 0,3-3 painoprosenttia.
·;·'· Kaavan I mukaisen annosteltavan vaikuttavan aineen J. 25 annostus ja annostelutiheys ovat riippuvaisia käytettyjen • « <. » yhdisteiden vaikutuksen voimakkuudesta ja vaikutuksen kes- • * tosta; tämän lisäksi myös hoidettavan sairauden lajista ja • · vaikeusasteesta sekä hoidettavan potilaan sukupuolesta, iästä, painosta ja yksilöllisestä hoitovasteesta.
< · * 30 Kaavan I mukaisen yhdisteen keskimääräinen päivit- » täinen annos noin 75 kg:n painoisella potilaalla on vähin-·; Ί tään 0,001 mg, edullisesti 0,01 mg - korkeintaan 10 mg, edullisesti korkeintaan 1 mg. Sairauden akuutissa vaihees- * » » sa, esimerkiksi välittömästi sydäninfarktiin sairastumisen t i · *·’ ’ 35 jälkeen, voidaan tarvita vielä myös suurempia ja ennen • M t | • » u 113534 kaikkea useammin tapahtuvia annosteluja, esimerkiksi aina 4 kerta-annokseen/päivä saakka. Erityisesti intravenöösis-sä annostelussa, esimerkiksi infarktipotilaalla intensiivivaiheessa, voi olla välttämätöntä annostella vaikuttavaa 5 ainetta jopa 100 mg/päivä.
Esimerkit
Yleinen ohje I kaavan I mukaisten bentsoyyli-guanidiinien valmistamiseksi bentsoehapoista (II, X = OH) 0,01 M kaavan II mukaista bentsoehappojohdannaista 10 liuotetaan tai suspendoidaan 60 ml:aan vedetöntä tetrahyd-rofuraania (THF) ja sitten lisätään 1,78 g (0,011 M) karbo-nyylidi-imidatsolia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 2 tuntia huoneenlämpötilassa, reaktioliuokseen lisätään 2,95 g (0,05 M) guanidiinia. Sen jälkeen kun on sekoitettu yön yli, THF 15 tislataan alennetussa paineessa (rotaatiohaihduttimessa), lisätään vettä, pH saatetaan 2N HClrllä arvoon 6 - 7 ja vastaava bentsoyyliguanidiini (kaava I) suodatetaan erilleen. Näin saadut bentsoyyliguanidiinit voidaan muuttaa käsittelemällä vesipitoisella tai metanolipitoisella suolaha-20 polla tai muilla farmakologisesti käytettävillä hapoilla vastaaviksi suoloiksi.
* > · V · Yleinen ohje II kaavan I mukaisten bentsoyyliguani- I i * : diinien valmistamiseksi bentsoehappoestereistä (yleinen ':i kaava II, X = alkoksi tai fenoksi) .h 25 1 ekvivalentti vastaavaa kaavan II mukaista bent- • « I » soehappoesteriä sekä 5,0 ekvivalenttia guanidiinia liuote- • · #*;.t taan isopropanoliin tai suspendoidaan tetrahydrofuraaniin, • · · ja sitten keitetään paluujäähdyttäen, kunnes reaktio on täydellinen (TLC-kontrolli) (reaktioaika noin 2-5 tun-30 tia) . Liuotin tislataan alennetussa paineessa (rotaa-
• » I
• · tiohaihduttimessa) , jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja > ·;·*! pestään 3 kertaa kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuok- .·*. sella. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, liuo- • » • » » • tin tislataan alennetussa paineessa ja jäännös kromatogra- V ‘ 35 foidaan silikageelillä sopivaa eluointiainetta käyttäen.
4 1·*· • · 12 113534
Saadun, vastaavan kaavan I raukaisen bentsoyyligua-nidiinin muuttaminen vastaavaksi hydrokloridiksi tapahtuu ohjeen I mukaisesti. Esimerkit 1-9, 11, 12, 14 - 17, 21, 23 - 28, 30 - 70, 72, 73, 75 ja 77 - 80 eivät kuvaa varsi-5 naisesti esillä olevaa keksintöä.
Esimerkki 1 3-metyylisulfonyyli-4-(1-pentyyliamino)bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, sp.: 162 - 165 °C.
x HCI
AAvh*
HjC-S Π I
15 °2 0 NHj
Esimerkki 2 3-metyylisulfonyyli-4-(1,1-dipropyyliamino)bentso-yyli-guanidiini-hydrokloridi, sp.: 82 - 84 °C.
20 2 JOvy"1· :· 25 H,c-0,S 11 1 5 2 0 NH, • » * • » *
Esimerkki 3 3-metyylisulfonyyli-4-(1-propyyliamino)bentsoyyli-· : 30 guanidiini-hydrokloridi, sp.: 170 - 174 °C.
♦ t * · : x HC1 *. Av-
HxC02S 11 I
o nh2 is 113534
Esimerkki 4 3- metyylisulfonyyli-4-( N-tiomorfolino)bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, sp.: 264 °C.
5
l l ^ x HCI
JOyy""' “ H>C-°'S 0 HHj
Esimerkki 5 4- metyyliamino-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guani-diini-hydrokloridi, sp.: 266 °C.
15 x hci ",c ΑΛγ""'
20 HjC02S 11 I
32 0 NH2
Esimerkki 6 .* 4-kloori-3-syklopentyylisulfonyylibentsoyyli-guani- * * 25 diini-hydrokloridi, sp.: 205 - 208 °C.
CI\/\ x HCI
. Os®w,h*
Oj 0 NHj la 113534 14
Esimerkki 7 4-kloori-3-( 2,5-dimetoksi-4-metyyli-fenyylisulfo-nyyli)bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, sp.: 248 eC.
5 /CH3 0 0 02 o nh2
HjC^ 15 Esimerkki 8 4-(3,4-dehydropiperidino)-3-metyylisulfonyylibent-soyyli-guanidiini-hydrokloridi, sp.: 207 eC.
M e 02S » I
0 NH2 • 25 2
Esimerkki 9 : : 4-etyyliamino-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guani- ; : diini-hydrokloridi, sp.: 242 °C.
3° M _ X HCI
M«°>s 0 1h2 : 35
Esimerkki 10 4-N,N-dietyyliamino-3-metyylisulfonyylibentsoyyli- guanidiini-hydrokloridi, sp.: 274 eC.
is 113534
5 N X HCI
JÄv""· 10 2 0 NH2
Esimerkki 11 4-N, N-dimetyyliamino-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidiini-dihydrokloridi, sp.: 177 eC.
15 CHj
x HCI
>«' TOI K ««.
o nh2 ’ Esimerkki 12 ' * 4-( l-butyyliamino)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli- • · 25 guanidiini-hydrokloridi, sp.: 188 °C.
'· X HCI
C )1 M NH2 30 M e 02S 11 1 2 0 NH2 » 113534 16
Esimerkki 13 4-(4-kloorifenoksi)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli- guanidiini-hydrokloridi, sp.: 292 - 293 eC.
CI"O^0V^N. x HCI
io 0 NHj
Esimerkki 14 4-(4-kloori-3-metyylifenoksi)-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, sp.: 290 - 291 eC.
15
HjC
*-0^ hci » M,v».
M e 0, S 11 I
o nh2
Esimerkki 15 ' 25 4-( 4-kloori-3,5-dimetyylifenoksi )-3-metyylisulfo- nyylibentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, sp.: 273 ! 274 eC.
: " ci^PWy ,HCI
· J4X v""* 35 Me02S 0 NHz Π 113534
Esimerkki 16 4-(3-kloorifenoksi)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli- guanidiini-hydrokloridi, sp.: 280 °C.
10 M e 0,S n T
0 HHj
Esimerkki 17 4- (3-kloori-4-f luorifenoksi) -3-metyylisulfonyyli-15 bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, sp.: 284 - 286 eC.
C I
X HCI
)0VyKH! M e 02S 11 1 0 NH2 25 Esimerkki 18 . ; 4-(4-fluorifenoksi)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli- • guanidiini-hydrokloridi, sp.: 302 - 304 °C.
» ‘ "" ΛΛυ"Β! M e 02 S Π 1 0 NH2 , 35 ie 113534
Esimerkki 19 4-(4-fluorianilino)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli- guanidiini-hydrokloridi, sp.: 287 eC.
" bci ».ο,Υ^ΛΐΥ""' 10 o nh2
Esimerkki 20 4-( 3-kloori-4-fluorianilino) -3-metyylisulfonyyli-bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, sp.: 298 - 300 °C.
15
C I
20 >ö\vNH2 M e 02S 11 1 2 0 NH2 • · » · * Esimerkki 21 : ·’ 25 4-etyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidiini- hydrokloridi, sp.: 234 - 237 eC.
; x HC I
i »o ΟΟγγ""’
M e 02S 11 I
0 NH2 > i9 1 13534
Esimerkki 22 4-isopropyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guani- diini-hydrokloridi, sp.: 268 eC (hajoten).
Ä' 0 NH, 10
Esimerkki 23 4-bromi-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, sp.: 250 - 252 °C.
is BrYr^\ x HCI
JyJYNrNHi M e 02S Π 1 0 NH2 20
Synteesitie a) 4-bromi-3-kloorisulfonyyli-bentsoehapon pelkis- > · tys 2-bromi-5-karboksi-bentseenisulfiinihapoksi natriumdi-sulfiitilla vedessä 10 - 15 eC:ssa ja vakio-pH-arvossa 25 (8-9), happameksi saattaminen HCl:llä pH-arvoon 1 ja sakan suodattaminen erilleen. Värittömiä kiteitä. Sp. : ; : 220 °c.
; b) 2-bromi-5-karboksibentseenisulfiinihappo-dinat- riumsuolaa (jp.: > 300 °C) saadaan kohdan a) yhdisteestä 30 käsittelemällä 2 ekvivalentilla NaOHrta vesi/metanolissa, haihduttamalla, suspendoimalla jäännös asetoniin ja suodattamalla kiteet erilleen.
» ' c) 4-bromi-3-metyylisulfonyylibentsoehappometyyli- esteriä (j p.: 148 - 149 eC) saadaan kohdan b) yhdisteestä ; 35 antamalla reagoida 3,5 ekvivalentin kanssa metyylijodidia 20 1 13534 DMF:ssä 80 °C:ssa 6 tunnin ajan, tislaamalla liuotin, sus-pendoimalla jäännös veteen ja suodattamalla kiteet erilleen.
d) 4-bromi-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidii-5 ni-hydrokloridia saadaan kohdan c) yhdisteestä keittämällä guanidiinin kanssa THFzssä paluujäähdyttäen yleisen ohjeen II mukaisesti ja lisäämällä lopuksi HClzää hydrokloridin muodostamiseksi.
Esimerkki 24 10 4-isopropyyli-3-sulfamoyylibentsoyyli-guanidiini- hydrokloridl, sp.: 260 °C.
^Ογγ""’ H2N0,S Π 1 o nh2
Esimerkki 25 20 4-fenyylisulfinyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyli- guanidiini-hydrokloridi, sp.: 209 eC.
M e 02S Π I
0 NH2 »
Esimerkki 26 4-fenyylisulfonyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyli- guanidiini-hydrokloridi, sp.: 258 “C (hajoten).
21 113534
Me02S v ΪΤ io 0 NHj
Esimerkki 27 4 -me tyy 1 i - 3 -metyyli sul f onyyl ibentsoyyl i -guanidiini -hydrokloridi, sp.: 236 - 237 eC.
HjC .. x HCI
20 0 N H J
. , Esimerkki 28 • · • * ; 4-(2-kloorifenoksi)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli- * ‘ guanidiini-hydrokloridi, sp.: 253 - 255 eC.
: : 25
Cl ': Q-v^i hci o nh2 » » » » 22 113534
Esimerkki 29 4-isopropyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guani-diini-metaanisulfonaatti, sp.: 226 - 228°C.
Synteesitie 5 a) 4-isopropyyli-3-kloorisulfonyylibentsohappoa (sp.: 203 - 204 °C) saadaan kuumentamalla 4-isopropyyli-bentsoehappoa kloorisulfonihapon kanssa 95 °C:ssa 3 tunnin ajan.
b) 2-isopropyyli-5-karboksibentseenisulfiinihappoa 10 (sp.: 205 - 207 °C) saadaan kohdan a) yhdisteestä pel kistämällä natriumsulfiitilla 60 °C:ssa vesipitoisessa NaOH:ssa pH:n ollessa 9-10.
c) 4-isopropyyli-3-metyylisulfonyylibentsoehappoa (sp.: 209 - 211 °C) saadaan kohdan b) yhdisteestä alky- 15 loimalla metyylibromidilla NaOH:n läsnä ollessa DMF:ssä 60 °C:ssa 3 tunnin ajan.
d) 4-isopropyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-gua-nidiini-metaanisulfonaattia saadaan kohdan c) yhdisteestä antamalla reagoida tionyylikloridin kanssa tolueenissa 20 1 tunnin ajan (paluujäähdyttäen). Sen jälkeen kun liuotin on haihdutettu, jäännös liuotetaan THF:ään ja lisätään
.. seokseen, joka koostuu guanidiini-hydrokloridista, 2N
• ·
NaOH:sta ja THFistä. Sen jälkeen kun on pidetty 4 tuntia ’ 30 - 40 °C:ssa, THF tislataan ja kiteinen 4-isopropyyli- » > · * 25 3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidiini suodatetaan eril- leen. Suolan muodostamiseksi annetaan reagoida metaanisul-fonihapon kanssa.
: Esimerkki 30 3-sulfamoyylibentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, 30 jp.: 230 °C;
Esimerkki 31 3-N, N-dietyylisulfamoyylibentsoyyli-guanidiini-hyd- ‘ rokloridi, jp.: 218 °C; . ’ Esimerkki 32 35 3-N-syklopentyylisulfamoyyli-4-piperidino-bentsoyy- li-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 193 °C; 23 113 5 3 4
Esimerkki 33 3- Ν,Ν-1'-butyylisulfamoyyli-4-piperidino-bentsoyy-li-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 212 - 214 °C;
Esimerkki 34 5 4-sykloheksyylisulfinyyli-3-metyylisulfonyylibent- soyyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 222 °C;
Esimerkki 35 4- ( l-butyylitio)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-gua-nidiini-hydrokloridi, jp.: 205 °C; 10 Esimerkki 36 4-(2-kloorifenyylitio)-3-metyylisulfonyyli-bentso-yyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 260 °C;
Esimerkki 37 4-fenoksi-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidiini-15 hydrokloridi, jp.: 300 °C; 4-fenoksi-3-metyylisulfonyylibentsoehaponvalmistus (lähtöaine, jp.: 183 - 185 °C) antamalla 4-kloori-3-metyy-lisulfonyylibentsoehappometyyliesterin reagoida kaliumfe-nolaatin kanssa kiehuvassa N,N-dimetyyliasetamidissa 16 20 tunnin ajan, tislaamalla liuotin, liuottamalla veteen ja saattamalla vesipitoisella HCl:llä happameksi pH-arvoon 1.
, , Edelleen reagointi ohjeen I mukaisesti otsikon yhdis- * » teeksi.
’· ' Esimerkki 38 ‘ * 25 4-(3,5-cis-dimetyyli-l-piperidino)-3-metyylisulfo- nyyli-bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, jp. : 219 i 220 °C; ; ; Esimerkki 39 4-heptametyleeni-imino-3-metyylisulfonyyli-bentso- • 30 yyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 204 °C;
Esimerkki 40 4- (4-metoksifenyyliamino)-3-metyylisulfonyyli-bent- • soyyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 222 °C;
Esimerkki 41 35 4-( 3-metyylifenyyliamino)-3-metyylisulfonyyli-bent- soyyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 255 - 260 °C; 24 113534
Esimerkki 42 4-(2,4-dimetyylifenyyliamino)-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 296 - 297 °C; Esimerkki 43 5 4-( 1-butyylisulf inyyli )-3-metyylisulfonyyli-bentso- yyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 202 °C;
Esimerkki 44 4-metoksi-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyli-guanidii-ni-hydrokloridi, jp.: 253 °C; 10 Esimerkki 45 4-( 2-metyyli-l-propyylioksi) -3-metyylisulfonyyli-bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 164 - 166 °C; Esimerkki 46 4-( 1-butyylisulfonyyli )-3-metyylisulfonyyli-bentso-15 yyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 217 °C;
Esimerkki 47 4-sykloheksyylisulfonyyli-3-metyylisulfonyyli-bent-soyyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 292 °C;
Esimerkki 48 20 4- (2-metoksif enyylitio) -3-metyylisulfonyyli-bentso- yyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 181 °C; . , Esimerkki 49 4-( 2-metyylifenyylitio)-3-metyylisulfonyyli-bentso-'* | yyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 312 °C; 25 Esimerkki 50 4-bentsyylioksi-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyli-gua-• ,· nidiini-hydrokloridi, jp. : 236 °C; : Esimerkki 51 4-(3-kloorifenyyliamino)-3-metyylisulfonyyli-bent-30 soyyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 294 °C;
Esimerkki 52 4- ( 2,4-diklooribentsyyliamino) -3-metyylisulfonyyli-' bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 192 °C; . · Esimerkki 53 35 4-(2,4-dimetyylifenyylitio)-3-metyylisulfonyyli- bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 273 °C; 25 113534
Esimerkki 54 4-(2,6-dikloorifenyylitio)-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 258 °C;
Esimerkki 55 5 4-(3-kloorifenyylitio)-3-metyylisulfonyyli-bentso- yyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 267 °C;
Esimerkki 56 4-(2,5-dikloorifenyylitio)-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 226 °C; 10 Esimerkki 57 3- metyylisulfonyyli-bentsoyyli-guanidiini-hydroklo-ridi, jp.: 263 - 267 °C;
Esimerkki 58 4- (4-klooribentsyyliamino)-3-metyylisulfonyyli-15 bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 230 °C;
Antamalla 3-metyylisulfonyyli-4-piperidino-bentso-yyli-guanidiinin reagoida vastaavan hapon kanssa saadaan seuraavia suoloja:
Esimerkki 59 20 3-metyylisulfonyyli-4-piperidino-bentsoyyli-guani- diini-sitraatti, hajoamispiste: 185 °C; , . Esimerkki 60 ► · » · 3-metyylisulfonyyli-4-piperidino-bentsoyyli-guani-[ diini-tartraatti, jp.: 140 °C; 25 Esimerkki 61 3-metyylisulfonyyli-4-piperidino-bentsoyyli-guani-• diini-etaanisulfonaatti, jp.: 218 °C; : : Esimerkki 62 3-metyylisulfonyyli-4-piperidino-bentsoyyli-guani-30 diini-fumaraatti, jp. : 242 °C;
Esimerkki 63 t 3-metyylisulfonyyli-4-piperidino-bentsoyyli-guani-' diini-glukuronaatti, jp.: 190 °C;
Esimerkki 64 . 35 3-metyylisulfonyyli-4-piperidino-bentsoyyli-guani- diini-sulfaatti, jp. : 110 °C; » 26 113534
Esimerkki 65 3-metyylisulfonyyli-4-piperidino-bentsoyyli-guani-diini-malonaatti, jp.: 180 °C;
Esimerkki 66 5 3-metyylisulfonyyli-4-piperidino-bentsoyyli-guani- diini-glukonaatti, jp.: amorfinen aine, ei määriteltyä sulamispistettä.
Esimerkki 67 3-metyylisulfonyyli-4-piperidino-bentsoyyli-guani-10 diini-laktaatti, jp.: 125 °C;
Esimerkki 68 3-metyylisulfonyyli-4-piperidino-bentsoyyli-guani-diini-metaanisulfonaatti, jp.: 255 °C;
Esimerkki 69 15 3-metyylisulfonyyli-4-piperidino-bentsoyyli-guani- diini-tolueenisulfonaatti, jp.: 220 °C;
Esimerkki 70 3-metyylisulfonyyli-4-piperidino-bentsoyyli-guani-diini-tartronihapposuola, jp.: 206 °C; 20 Esimerkki 71 3-metyylisulfonyyli-4-( 2,6-cis-dimetyylipiperidi- . . no)bentsoyyli-guanidiini-metaanisulfonaatti, jp.: 203 °C.
• · ; , 3-metyylisulfonyyli-4-( 2,6-cis-dimetyylipiperidi- *·'* no)bentsoehapon valmistus (lähtöaine ohjeen I mukainen; ‘ * 25 viskoosinen, amorfinen tuote) keittämällä 4-fluori-3-me- :* tyylisulfonyylibentsoehappoa ylimäärässä 2,6-cis-dimetyy- lipiperidiiniä 24 tunnin ajan, tislaamalla liuotin ja : : saattamalla lopuksi suolahapolla happameksi pH-arvoon 1.
Esimerkki 72 30 4-(4-kloorifenoksi)-3-sulfamoyylibentsoyyli-guani- diini-hydrokloridi, jp.: 305 °C.
Esimerkki 73 ' 4-tert. butyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guani- ,· diini-hydrokloridi, amorfinen.
• * · 27 1 13 5 3 4
Esimerkki 74 4-(1-metyylipropyyli)-3-metyylisulfonyylibentsoyy-li-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 228 - 230 °C.
Synteesitie 5 a) 4-(1-metyylipropyyli)-3-metyylisulfonyylibent- soehappometyyliesteriä saadaan 4-bromi-3-metyylisulfonyy-li-bentsoehappometyyliesteristä suorittamalla ristiinkytkentä 1,5 ekvivalentilla isobutyylisinkki-kloridia (sek.-butyylimagnesiumkloridista transmetalloimalla sinkki(II)-10 kloridi-eetteraatilla THFrssä) sekoittamalla huoneenlämpö-tilassa katalyyttisten määrien palladium^ II)[1,1'-bis(di-fenyylifosfino)ferroseeni]kloridia ja kupari(I)jodidia läsnä ollessa, suorittamalla vesipitoinen edelleenkäsitte-ly, uuttamalla etikkaesterillä ja suorittamalla lopuksi 15 pylväskromatografointi silikageelillä käyttäen etikkaeste-ri/n-heptaania (3:7), väritön öljy.
b)4-(1-metyylipropyyli)-3-metyylisulfonyylibentso-yyli-guanidiini-hydrokloridia saadaan kohdan a) yhdisteestä keittämällä THF:ssä guanidiinin läsnä ollessa yleisen 20 ohjeen II mukaisesti ja käsittelemällä lopuksi HClrllä hydrokloridin muodostamiseksi.
Esimerkki 75 ! . 4-butyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidiini- ' \ hydrokloridi, jp.: 213 - 215 °C.
25 Esimerkki 76 .· ; 4-(2-metyylipropyyli)-3-metyylisulfonyylibentsoyy- * li-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 229 - 230 °C.
: : Synteesitie a) 4-(2-metyylipropyyli)-3-metyylisulfonyylibent-j· 30 soehappometyyliesteriä saadaan 4-bromi-3-metyylisulfonyy- li-bentsoehappometyyliesteristä suorittamalla ristiinkytkentä 1,5 ekvivalentilla isobutyylisinkki-kloridia (isobu-tyylimagnesiumkloridista transmetalloimalla sinkki(II )klo-ridi-eetteraatilla THF:ssä) sekoittamalla huoneenlämpöti-. 35 lassa katalyyttisten määrien palladium(II)[1,1'-bis(dife- 113534 28 nyylifosfino)ferroseeni]kloridia ja kupari(I)jodidia läsnä ollessa, suorittamalla vesipitoinen edelleenkäsittely, uuttamalla etikkaesterillä ja suorittamalla lopuksi pyl-väskromatografointi silikageelillä käyttäen etikkaesteri/ 5 n-heptaania (3:7), väritön öljy.
b)4-(2-metyylipropyyli)-3-metyylisulfonyylibentso-yyliguanidiini-hydrokloridia saadaan kohdan a) yhdisteestä keittämällä THF:ssä guanidiinin läsnä ollessa yleisen ohjeen II mukaisesti ja käsittelemällä lopuksi HCltllä hyd-10 rokloridin muodostamiseksi.
Esimerkki 77 4-(4-hydroks i fenoks i)-3-metyy1isulfonyy1ibentsoyy-li-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 258 - 259 °C;
Valmistus tapahtuu hydraamalla katalyyttisesti 15 4-(4-bentsyylioksifenoksi)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli- guanidiini-hydrokloridi (esimerkki 78) Pd/C-katalysaatto-rilla jääetikassa huoneenlämpötilassa ja 760 mm:n paineessa .
Esimerkki 78 20 4-(4-bentsyylioksif enoksi )-3-metyylisulfonyylibent- soyyli-guanidiini-hydrokloridi, jp.: 282 °C.
Valmistus ! . Vaihe 1: 4-(4-bentsyylioksifenoksi)-3-metyylisulfo- \ nyylibentsoehappo (jp.: 166 - 169 °C): 25 4-kloori-3-metyylisulfonyyli-bentsohappometyylies- > · . · ; terin annetaan reagoida 4-bentsyylioksifenolin kanssa di- : ,· metyyliformamidissa K2C03:n läsnä ollessa 80 °C:ssa 10 tun- ·, ·* nin ajan, liuotin tislataan ja näin saadulle 4-(4-bentsyy lioksifenoksi ) -3-metyylisulf onyylibentsoehappometyylieste-;· 30 rille suoritetaan alkalinen hydrolyysi NaOH:lla vedessä.
'. Vaihe 2 esimerkin 78 otsikon yhdisteeksi:
Vaiheen 1 reaktio yleisen ohjeen I mukaisesti.
Esimerkki 79 4-bentsyylioksi-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-gua-35 nidiini, jp. : 217 °C.
> t 29 1 13534
Esimerkki 80 4-hydroksi-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidii-nia, jp.: 280 °C (hajoaminen) valmistetaan hydraamalla katalyyttisesti esimerkki 79 Pd/C-katalysaattorilla etik-5 kahapossa.
► *

Claims (4)

30 113 5 3 4
1. Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin suolan valmistamiseksi, jolla bent-5 soyyliguanidiinilla on kaava I „ - Me02S II T
0. H j jossa R(l) on N,N-dietyyliamino-, 4-kloorifenoksi-, 4- 15 fluorifenoksi-, 4-fluorianilino-, 3-kloori-4-fluorianili-no-, isopropyyli-, 2,6-cis-dimetyylipiperidino-, 1-metyy-lipropyyli- tai 2-metyylipropyyliryhmä, ja joka suola on 4-N,N-dietyyliamino-3-metyyli sulfonyylibent soyyli-guanidiini-hydrokloridi, 20 4-(4-kloorifenoksi)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli- guanidiini-hydrokloridi, , ·. 4-(4-fluorifenoksi)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli- . guanidiini-hydrokloridi, » · 4-(4-fluorianilino)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli- > - * · 25 guanidiini-hydrokloridi, • : 4-(3-kloori-4-fluorianilino)-3-metyylisulfonyyli- : bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi, : 4-isopropyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guani- diini-hydrokloridi, ;· 30 4-isopropyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guani- diini-metaanisulfonaatti, t 3-metyylisulfonyyli-4-(2,6-cis-dimetyylipiperidi- no)bentsoyyli-guanidiini-metaanisulfonaatti, 4-(1-metyylipropyyli)-3-metyylisulfonyylibentsoyy- 35 li-guanidiini-hydrokloridi tai 113534 31 4-(2-metyylipropyyli)-3-metyylisulfonyylibentsoyy-li-guanidiini-hydrokloridi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II "Ä,, - M e 02S co x 10 jossa R(l) merkitsee samaa kuin edellä ja X on helposti nukleofiilisesti substituoitavissa oleva poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa ja näin saatu 15 bentsoyyliguanidiini muutetaan farmaseuttisesti hyväksyt täväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4 -isopropyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guani-20 diini-metaanisulfonaatti, 4-isopropyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guani-,' *. diini-hydrokloridi tai 4-(4-kloorifenoksi)-3-metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, *; j tunnettu siitä, että valmistetaan 4-isopropyyli-3- • ·' metyylisulfonyylibentsoyyli-guanidiini-metaanisulfonaatti. • · ! · ' · I · » » ft t » 113534 32
FI934109A 1992-09-22 1993-09-20 Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin suolan valmistamiseksi FI113534B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4231658 1992-09-22
DE4231658 1992-09-22
DE4242587 1992-12-16
DE4242587 1992-12-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI934109A0 FI934109A0 (fi) 1993-09-20
FI934109A FI934109A (fi) 1994-03-23
FI113534B true FI113534B (fi) 2004-05-14

Family

ID=25918728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI934109A FI113534B (fi) 1992-09-22 1993-09-20 Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin suolan valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5591754A (fi)
EP (1) EP0589336B1 (fi)
JP (1) JP2978687B2 (fi)
CN (1) CN1042933C (fi)
AT (1) ATE147375T1 (fi)
AU (1) AU661611B2 (fi)
CA (1) CA2106613C (fi)
CY (1) CY2118B1 (fi)
DE (1) DE59305042D1 (fi)
DK (1) DK0589336T3 (fi)
ES (1) ES2097409T3 (fi)
FI (1) FI113534B (fi)
GR (1) GR3022549T3 (fi)
HK (1) HK1006707A1 (fi)
HU (1) HU221506B (fi)
IL (1) IL107048A (fi)
NO (1) NO179946C (fi)
NZ (1) NZ248703A (fi)
TW (1) TW270924B (fi)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
FR2719310B1 (fr) * 1994-04-29 1996-07-19 Hoechst France Nouveaux dérivés de l'acétaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application.
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
US6057322A (en) * 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
DK0723956T3 (da) * 1995-01-30 2000-04-17 Hoechst Ag Basisk substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf som lægemiddel eller diagnos
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
DE19600721A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Hoechst Ag Verwendung von Inhibitoren des Carboanhydratase (CAH) zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung von Krebs
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
EP0825187A1 (en) * 1996-08-22 1998-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyridazinyl guanidines, their production and use
DE19737224A1 (de) * 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
DE19738604A1 (de) * 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
IL126276A0 (en) * 1997-09-24 1999-05-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh The use of an inhibitor of the na+/H+ exchanger for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of disorders of the central nervous system
GB9800750D0 (en) * 1998-01-14 1998-03-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical compound
CA2316944A1 (en) 1998-02-20 1999-08-26 Mitsuru Shiraishi Aminoguanidinehydrazone derivative, production and use thereof
DE19833118C2 (de) * 1998-07-23 2000-07-27 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von orthoalkylierten Benzoesäurederivaten
DE19859727A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
DE19903275A1 (de) * 1999-01-28 2000-08-03 Merck Patent Gmbh Lyophilisate mit verbesserter Rekonstituierbarkeit
WO2000075115A1 (fr) 1999-06-03 2000-12-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations s'administrant par voie nasale
DE19929857A1 (de) * 1999-06-29 2001-01-04 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines 4-(Pyrrol-1-yl)-benzoylguanidinderivates
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
DE10023405A1 (de) * 2000-05-12 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen
IL147696A0 (en) * 2001-01-25 2002-08-14 Pfizer Prod Inc Combination therapy
US20050261164A1 (en) * 2002-07-09 2005-11-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for urinary frequency and urinary incontinence
DE502004007841D1 (de) * 2003-05-06 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Verfahren zur kristallisation von guanidinium-salzen
DE10338554A1 (de) * 2003-08-22 2005-03-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7381841B2 (en) * 2003-08-22 2008-06-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituted benzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
US20050124666A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising same
OA13285A (en) * 2003-11-13 2007-01-31 Sanofi Aventis Deutschland Pentafluorosulfanyl benzoylguanidines, method for their production, their use as medicaments or diagnostic agents and medicament containing the same.
DE10353204A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-Pentafluorsulfanyl-benzoylguanidinen
US7126026B2 (en) * 2003-11-13 2006-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for preparing 4-pentafluorosulfanylbenzoylguanidines
TW200614995A (en) * 2004-11-10 2006-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors
DE102004054847A1 (de) * 2004-11-13 2006-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20110118262A1 (en) * 2008-07-08 2011-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and Piperidinyl Compounds Useful as NHE-1 Inhibitiors
WO2018058109A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
EP3960165A1 (en) * 2020-08-25 2022-03-02 Fondation EspeRare Nhe-1 inhibitors for the treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Also Published As

Publication number Publication date
NO179946C (no) 1997-01-15
NO933351D0 (no) 1993-09-21
CY2118B1 (en) 2002-04-26
GR3022549T3 (en) 1997-05-31
AU4746093A (en) 1994-03-31
CN1042933C (zh) 1999-04-14
EP0589336B1 (de) 1997-01-08
HUT70186A (en) 1995-09-28
DE59305042D1 (de) 1997-02-20
CA2106613C (en) 2006-05-30
HU221506B (en) 2002-10-28
FI934109A0 (fi) 1993-09-20
HU9302660D0 (en) 1993-12-28
JP2978687B2 (ja) 1999-11-15
CA2106613A1 (en) 1994-03-23
IL107048A (en) 1999-09-22
EP0589336A1 (de) 1994-03-30
HK1006707A1 (en) 1999-03-12
US5591754A (en) 1997-01-07
NZ248703A (en) 1995-12-21
JPH06228082A (ja) 1994-08-16
AU661611B2 (en) 1995-07-27
CN1087900A (zh) 1994-06-15
DK0589336T3 (da) 1997-06-16
FI934109A (fi) 1994-03-23
TW270924B (fi) 1996-02-21
NO179946B (no) 1996-10-07
NO933351L (no) 1994-03-23
ATE147375T1 (de) 1997-01-15
ES2097409T3 (es) 1997-04-01
IL107048A0 (en) 1993-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI113534B (fi) Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin suolan valmistamiseksi
FI112076B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten orto-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
FI113367B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
US5091394A (en) Benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicaments and medicaments containing them
US5373024A (en) 3,5-Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic and medicament containing them
FI114467B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
US5364868A (en) Amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them
JP3780004B2 (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
NZ272846A (en) Amide or sulphonamide derivatives, use as intermediates for preparing heterocyclyl guanidines
JPH06234730A (ja) ２，４−置換された５−（ｎ−置換スルファモイル）ベンゾイルグアニジン、それらの製法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤
SK96596A3 (en) Substituted guanidines of cinnamic acid, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnosticum as a drug containing them
JPH0782234A (ja) ジアシル−置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
SI9500281A (en) Fluoro-alkyl/alkenyl substituted benzoylguanidines,process for their preparation, their use as a medicine or diagnostic agent and also a medicine containing them
ZA200404149B (en) Substituted imidazolidines, method for the production thereof, use thereof as a drug or for diagnosis, and drug containing substituted imidazolines

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH

Free format text: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH

MM Patent lapsed