DE19929857A1 - Verfahren zur Herstellung eines 4-(Pyrrol-1-yl)-benzoylguanidinderivates - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines 4-(Pyrrol-1-yl)-benzoylguanidinderivates

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    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Benzoylguanidinderivates N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulbonyl)-4-(pyrrol-1-yl)-benzamid. Diese Substanz ist ein NHE-1 selektiver Na·+·/H·+·-Antiporter Hemmstoff.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Benzoylguanidinderivates N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methyl­ sulfonyl)-4-(pyrrol-1-yl)-benzamid, Methansulfonat (Eniporide). Diese Substanz ist ein NHE-1 selektiver Na+/H+-Antiporter Hemmstoff.
Heterocyclyl-benzoylguanidine sind bekannt und beispielsweise beschrie­ ben in der EP 0 699 666 A1. Bei diesen Substanzen handelt es sich um Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Antiporters, d. h. um Wirkstoffe, die den Na+/H+-Austauschmechanismus der Zellen hemmen (Düsing et al., Med. Klin. 87, 367-384, 1992) und die somit gute Antiarrhythmika darstellen.
Diese Substanzen zeigen eine gute kardioprotektive Wirkung und eignen sich daher besonders zur Infarktbehandlung, Infarktprophylaxe und zur Behandlung von Angina pectoris. Ferner wirken sie allen pathologischen hypoxischen und ischämischen Schädigungen entgegen, so dass die dadurch primär oder sekundär verursachten Krankheiten behandelt wer­ den können. Diese Wirkstoffe sind ebenfalls für präventive Anwendungen gut geeignet.
Ferner können diese Verbindungen auch als Therapeutika bei durch Zell­ proliferation bedingten Erkrankungen wie Arteriosklerose, diabetischen Spätkomplikationen, Tumorerkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, insbesondere von Lunge, Leber und Nieren sowie Organhypertrophien und -hyperplasien, eingesetzt werden. Darüber hinaus eignen sich die Verbindungen zur diagnostischen Anwendung zur Erkennung von Krankheiten, die von einer gesteigerten Aktivität des Na+/H+-Antiporters z. B. in Erythrozyten, Thromobozyten oder Leukozyten begleitet werden.
Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner können sie als Zwischen­ produkte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe Verwendung finden.
Als hervorragend geeignete und hochwirksame Substanz hat sich das N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-(pyrrol-1-yl)-benzamid, Methansulfonat (Eniporide), herauskristallisiert. Diese Substanz hat nicht nur eine sehr gute kardioprotektive Wirkung, wenn sie vor einer experi­ mentell induzierten Ischämie verabreicht wird, sondern zeigt auch heilende Wirkung, wenn die Symptome eines akuten myokardialen Infarkts schon eingesetzt haben. Neben dem Einsatz beim akuten Herzinfarkt ist Eniporide zur perioperativen Kardioprotektion, also zum Schutz des Herzens vor und während schwerer Operationen vorgesehen.
Da diese Substanz sehr vielversprechend ist, ist ihre Herstellung von größtem Interesse. Die Darstellung dieser Substanzklasse und auch des Eniporides ist in der bereits zitierten EP 0 699 666 A1 und auch von Baumgarth et al., J. Med. Chem., 1997, Vol. 40, No. 13, 2017-2034, beschrieben worden.
Die bekannten Synthesen umfassen jedoch eine Vielzahl von Einzel­ schritten mit zum Teil unbefriedigenden Ausbeuten und auch mit schwierigen Reaktionsbedingungen, wie z. B. Tieftemperaturreaktionen.
Es besteht daher ein großes Interesse, ein verbessertes Herstellungs­ verfahren für das N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4- (pyrrol-1-yl)-benzamid, Methansulfonat (Eniporide), zu finden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine neue Synthese­ variante für den Na+/H+-Antiporter Eniporide zu finden, welche kürzer und auch effektiver im Vergleich zu herkömmlichen Methoden ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Benzoyl­ guanidinderivates N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4- (pyrrol-1-yl)-benzamid, Methansulfonat (Eniporide) der Formel I
dadurch gekennzeichnet, daß durch Umsetzung einer Ausgangs­ verbindung der Formel II
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
mit Chlorsulfonsäure zu einer Verbindung der Formel III
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
dann durch Reduktion zur Sulfinsäure der Formel IV
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
anschließend mit einem Salz der Chloressigsäure unter Decarboxylierung zu einer Verbindung der Formel V
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
anschließend die Einführung der Pyrrol-Gruppe durch einen nucleophilen Halogen-Pyrrol-Austausch geschieht und man die Verbindung der Formel VI erhält
die anschließend zu einer Verbindung der Formel VII
worin
A C1-C4 Alkyl oder Benzyl bedeutet,
verestert wird,
und schließlich der Ester mit Guanidin in die Verbindung der Formel VIII
umgewandelt wird,
die mit Methansulfonsäure zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
Bei der publizierten herkömmlichen Methode (Baumgarth et al., Med. Chem. 1997, 40 2017-2034) zur Darstellung solcher Verbindungen, geht man aus von der Benzoesäure, im Falle der Herstellung des Eniporides von der 4-Chlorbenzoesäure. Zunächst wird dann die Methylierung in 2- Position durch Umsetzung mit sec.-Butyl-lithium in Tetrahydrofuran und Methyliodid bei -90° bis -80°C erzielt. Dann wird die Methylsulfonyl­ gruppe dort in drei Stufen (Sulfochlorierung, Reduktion und Methylierung) eingeführt.
Die Einführung der Pyrrolgruppe wird herkömmlich über eine Substitution mit Benzylamin, katalytischer Hydrierung, Veresterung und Umsetzung mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 4 Stufen zum 2-Methyl-5-methylsulfonyl- 4-pyrrolyl-benzoesäuremethylester bewältigt.
Die letzten Syntheseschritte bestehen darin, die erhaltenen substituierten Benzoesäuremethylester mit überschüssigem Guanidin in Methanol zur freien Base und anschließend zum Endprodukt umzusetzen.
Bei dem herkömmlichen Verfahren sind also eine Vielzahl von einzelnen Synthesestufen zu durchlaufen, mit teilweise präparativ aufwendigen Methoden (z. B. Tieftemperaturreaktion). Die Gesamtausbeute liegt nach den in der Literatur angegeben Werten bei ca. 21%.
Das nun in dieser Erfindung vorliegende Verfahren verringert deutlich die Zahl der Reaktionsschritte, die Gesamtausbeute wird erheblich gesteigert und man hat ein präparativ einfacheres, daher auch wirtschaftlicheres Verfahren.
Im Folgenden werden die einzelnen Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens näher erläutert.
Als Ausgangsprodukte werden die Verbindungen der Formel II verwendet, die kommerziell erhältlich sind.
Die Chlorsulfonylgruppe wird nun mittels Chlorsulfonsäure eingeführt und man erhält eine 5-Chlorsulfonyl-4-R1-2-methyl-benzoesäure der Formel III. R1 bedeutet vorzugsweise Chlor. Das Produkt wird direkt in die nächste Reaktion eingeführt. Es erfolgt Reduzierung zu einer Verbindung der Formel IV und anschließende Umsetzung mit einem Salz der Chloressig­ säure zu einer Verbindung der Formel V. Bei der Reduzierung wird vorzugsweise Natriumsulfit eingesetzt, als Salz der Chloressigsäure wird das Natriumchloracetat bevorzugt.
Dieser Reaktionsschritt ist besonders vorteilhaft, weil er die Einführung der Methylsulfonylgruppe gestattet, ohne auf das cancerogene Methyliodid oder Methylbromid zurückgreifen zu müssen, die z. B. in EP 0 589 336 Beispiel 8 genannt sind. Ein weiterer großer Vorteil ist die Reduktion der Chlorsulfonylgruppe und die Umwandlung in eine Methylsulfonylgruppe als Eintopfreaktion.
Die Herstellung anderer Verbindungen ist z. B. durch R. W. Brown in J. Org. Chem. 1991, 56, 4974 beschrieben.
In der nachfolgenden Stufe erfolgt die Einführung der Pyrrolgruppe. Im Gegensatz zum bekannten Verfahren, bei welchem die Einführung der Pyrrolgruppe über eine Substitution mit Benzylamin, katalytische Hydrierung, Veresterung und Umsetzung mit 2,5-Dimethoxytetrahydro­ furan in 4 Stufen zum 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-pyrrolyl-benzoesäure­ methylester bewältigt wird, resultiert bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die entsprechend freie Säure, 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4- pyrrolyl-benzoesäure, nach nucleophilem Halogen-Pyrrol-Austausch (vgl. dazu G. Folkers und H. J. Roth, Arch. Pharm., Weinheim, 1986, 319, 530-537; R. C. Schnur und M. Morville, J. Med. Chem. 1986, 29, 770-778). Das bedeutet nicht nur einen erheblich verminderten Arbeits- und Materialauf­ wand, sondern auch eine bessere Gesamtausbeute.
Dieser Halogen-Pyrrol-Austausch mit einem metallierten Pyrrol wird erfindungsgemäß in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel durchgeführt ausgewählt aus der Gruppe N,N-Dimethyl-ethylen-harnstoff (DMEU), N,N-Dimethyl-propylen-harnstoff (DMPU), N-Methyl-pyrrolidon (NMP), Dimethylformamid (DMF), in Gegenwart von Na- oder K-tert.-Butylat als Base.
Es kann jedoch z. B. auch Pyrrollithium oder Pyrrolmagnesiumbromid verwendet werden.
Als Base kann auch NaH verwendet werden.
Das Reagens kann entweder in einer eigenen Reaktion gesondert hergestellt und dann für den Chlor-Pyrrol-Austausch eingesetzt, oder aber in situ durch Reaktion von Pyrrol mit einer Base hergestellt werden.
Der Halogen-Pyrrol-Austausch erfolgt bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, vorzugsweise zwischen 70 und 100°C.
Die Verbindung VI kann auf zwei Arten erhalten und zu einem Ester der Formel VII weiterverarbeitet werden:
  • a) Nach Abtrennung des Lösungsmittels wird mit einer Säure versetzt, vorzugsweise mit Essigsäure oder Salzsäure. Die Pyrrolsäure VI wird in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit erhalten und wird anschließend durch Umsetzung mit Alkoholen, z. B. Methanol, in Gegenwart von z. B. sauren Ionenaustauschern, zu einer Verbindung der Formel VII verestert.
  • b) Bei der Herstellung von VI wird nicht sauer aufgearbeitet, sondern es wird zur Reaktionslösung, die zunächst alkalisch ist und das Carboxylat von VI enthält, ein Alkylierungsmittel der Formel IX gegeben.
In den Verbindungen der Formel VII und IX bedeutet A Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl oder Benzyl, ganz besonders bevorzugt bedeutet A Methyl.
L bedeutet vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyl­ oxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Als Verbindung IX ist ganz besonders bevorzugt Dimethylsulfat oder Methyliodid.
Der Ester wird dann wie üblich mit Guanidin zur Verbindung der Formel VIII umgesetzt, die dann mit Methansulfonsäure in das Säureadditionssalz der Formel I umgesetzt wird.
Selbstverständlich kommen auch andere Säuren als Methansulfonsäure zur Salzfällung in Frage, insbesondere die in EP 0 699 666 genannten Säuren.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß das 2-Methyl-5-methyl­ sulfonyl-4-(1'-pyrrolyl)-benzoyl)-guanidin nach Herstellung aus 2-Methyl-5- methylsulfonyl-4-(1'-pyrrolyl)-benzoesäuremethylester und Guanidin nicht erst hydrolysiert und isoliert werden muß, sondern direkt in Lösung ohne Lösungsmittelwechsel mit Methansulfonsäure umgesetzt werden kann. Das Produkt fällt aus der Lösung aus und kann isoliert werden. Im Vergleich zu M. Baumgarth et al., J. Med. Chem. 40, 2017-2034 (1997) ergeben sich folgende Vorteile:
  • - Die Ausbeute liegt um 28% höher.
  • - Der Prozess ist reproduzierbar und folglich kann die Ausbeute an Produkt konstant erreicht werden. Im Falle des ursprünglichen Verfahrens schwankte die Ausbeute zwischen 35-66% bei gleicher Ansatzgröße, was ein erhebliches Problem für die spätere Produktion darstellt.
  • - Das erfindungsgemäße Verfahren kann ohne Substanzverluste problemlos vergrößert werden. Im Falle des alten Verfahrens ist dies nicht möglich, da es aufgrund der großen Exothermie bei der Hydrolyse zur Zersetzung des Produkts und dadurch zu hohen Materialverlusten kommt. Dies stellt einen erheblichen Kostenpunkt im Falle einer Endstufe dar.
  • - Das erfindungsgemäße Verfahren hat eine siebenfach bessere Raum/Zeit-Ausbeute, da kein Wasser für die Hydrolyse benötigt wird. Um die hohe Exothermie im Falle des alten Verfahrens aufzufangen und damit die Substanzverluste einzugrenzen, müssen große Mengen Eiswasser eingesetzt werden. Dies ist im erfindungsgemäßen Verfahren nicht mehr erforderlich und führt daher zu einer wesentlich besseren Nutzung der Laborkapazität.
  • - Das Produkt muß nicht mehr umkristallisiert werden.
  • - Es entfällt eine Reaktionsstufe, was zur Einsparung von Lösungsmittel, Arbeitszeit und Anlagenkapazität führt.
Somit steht ein effektives Verfahren zur Herstellung von N-(Diamino­ methylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-(pyrrol-1-yl)-benzamid, Methan­ sulfonat (Eniporide) zur Verfügung, welches wesentlich verbessert ist zum bisher bekannten Verfahren, sowohl im Bezug auf die Anzahl der Syn­ theseschritte als auch bezüglich der Gesamtausbeute.
Weitere Vorteile sind geringerer Lösungsmittelverbrauch und damit verbunden weniger Abfälle, sowie das mögliche Recycling der Lösungsmittel, was eine ökonomisch und ökologisch vorteilhafte Prozeßführung bedeutet.
Die Substanz N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-(pyrrol- 1-yl)benzamid, Methansulfonat (Eniporide) zeigt als Na+/H+-Antiporter Hemmstoff eine gute kardioprotektive Wirkung und eignet sich daher besonders zur Infarktbehandlung, Infarktprophylaxe und zur Behandlung von Angina pectoris.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitesten Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschrei­ bende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzufassen.
Die vollständige Offenbarung aller vor- und nachstehend aufgeführten Anmeldungen und Veröffentlichungen sind durch Bezugnahme in diese Anmeldung eingeführt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9 : 1.
Beispiel A
  • 1. Einführung der Methylsulfonylgruppe
    • 1. 1.1 Darstellung von 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-6-methyl-benzoesäure
      Man versetzt 305,8 g Chlorsulfonsäure mit 64,4 g 4-Chlor-2-methyl­ benzoesäure, erhitzt langsam auf 100° und rührt 3 Stunden nach. Nach Abkühlen wird auf Eiswasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgetrennt. Nach Trocknen erhält man 82,2 g 4-Chlor-3- chlorsulfonyl-6-methyl-benzoesäure.
    • 2. 1.2 Darstellung von 4-Chlor-2-methyl-5-methylsulfonyl-benzoesäure
      Zu einer Lösung von 82, 71 g Natriumsulfit in 355 g Wasser gibt man 223, 4 g 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-6-methyl-benzoesäure, wobei der pH-Wert durch Zugabe von NaOH zwischen 7,0 und 9,0 gehalten wird.
      Die Temperatur wird zwischen 30 und 40° gehalten. Man rührt mindestens 30 Minuten nach.
      Anschließend werden 305 g Natriumchloracetat in Wasser portionsweise zugegeben. Nach 12 Stunden Nachrühren werden die mit Säure gefällten Kristalle abgetrennt und man erhält nach Trocknen 142 g 4-Chlor-2- methyl-5-methylsulfonyl-benzoesäure (85%), Reinheit 98% (HPLC).
  • 2. Einführung der Pyrrolgruppe
    • 1. 2.1 Darstellung von 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-(pyrrol-1-yl)-benzoe­ säure
      Zu einer Lösung von 10.36 g 4-Chlor-2-methyl-5-methylsulfonyl-benzoe­ säure in 75 g N,N-Dimethyl-ethylen-harnstoff (DMEU) gibt man 6,77 g Pyrrol und 11,22 g Kalium-tert.-butylat. Man erwärmt auf 100° und rührt 19 Stunden nach. Nach Entfernen des Lösungsmittels, Extraktion mit Ethylacetat und Fällung des Produkts durch Zugabe von 70 ml Wasser, 13,7 g Essigsäure und 150 g Ethylacetat erhält man 9,3 g von 2-Methyl-5- methylsulfonyl-4-(pyrrol-1-yl)-benzoesäure (82%).
    • 2. 2.2 Darstellung von 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-(pyrrol-1-yl)-benzoe­ säuremethylester
      • 1. 2.2.1 Die unter 2.1 erhaltene Pyrrolsäure wird in Methanol in Anwesenheit eines sauren Ionenaustauschers quantitativ in 2-Methyl-5- methylsulfonyl-4-(pyrrol-1-yl)-benzoesäuremethylester überführt.
      • 2. 2.2.2 Zu einer Lösung von 8,33 g Pyrrol und 13,8 g Kalium-tert.-butylat in 92,4 g DMEU gibt man bei Raumtemperatur 14,7 g 4-Chlor-2-methyl-5- methylsulfonyl-benzoesäure. Man erhitzt auf 95-100° und rührt 21 Stunden nach. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 15,6 g Dimethylsulfat zugetropft und 2 Stunden nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 13,1 g 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-(pyrrol-1-yl)-benzoesäuremethyl­ ester.
      • 3. 2.2.3 Zu einer Lösung von 22,4 g Pyrrolsäure in 70 g Dioxan gibt man 13,8 g Trimethylorthoacetat. Man erhitzt auf 90° und rührt 14 Stunden nach. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur arbeitet man wie üblich auf und erhält 20,8 g 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-(pyrrol-1-yl)-benzoe­ säuremethylester.
        Alternativ kann auch z. B. Tetramethylorthocarbonat oder -silicat verwendet werden.
  • 3. Darstellung von N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)- 4-(pyrrol-1-yl)-benzamid, Methansulfonat
    In einer Apparatur werden 57 g 30%iges methanolisches Natriummethylat unter Inertgas vorgelegt und mit 120 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Nach Zugabe von Guanidiniumchlorid bei Raumtemperatur wird zwei Stunden nachgerührt und anschließend die Salze unter Inertgas abfiltriert. Nach Zugabe von 15,3 g 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-(1'-pyrrolyl)- benzoesäuremethylester wird ca. 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird bei 5-20° 33 g Methansulfonsäure zugegeben. Das Produkt fällt aus und wird abgetrennt. Nach Waschen der Kristalle mit Wasser erhält man das reine Produkt (Ausbeute: 94%).
    Die Reaktion kann alternativ auch in Methyltetrahydrofuran durchgeführt werden.
    Weitere Alternativen für die Roh- und Hilfsstoffe:
    • - Natriummethylat, fest anstelle der Lösung
    • - Kalium- oder Natrium-tert.-Butylat statt Natriummethylat
    • - Guanidiniumcarbonat und andere Salze statt Chlorid.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung des Benzoylguanidinderivates N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-(pyrrol-1-yl)- benzamid (Eniporide) der Formel I
dadurch gekennzeichnet, daß durch Umsetzung einer Ausgangs­ verbindung der Formel II
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
mit Chlorsulfonsäure zu einer Verbindung der Formel III
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
dann durch Reduktion zur Sulfinsäure der Formel IV
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
anschließend mit einem Salz der Chloressigsäure unter Decarboxylierung zu einer Verbindung der Formel V
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
anschließend die Einführung der Pyrrol-Gruppe durch einen nucleophilen Halogen-Pyrrol-Austausch geschieht und man die Verbindung der Formel VI erhält
die anschließend zu einer Verbindung der Formel VII
worin
A C1-C4 Alkyl oder Benzyl bedeutet,
verestert wird,
und schließlich der Ester mit Guanidin in die Verbindung der Formel VIII
umgewandelt wird,
die mit Methansulfonsäure zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, R1 Chlor bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der Verbindung III mit Natriumsulfit durchgeführt wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IV mit Natriumchloracetat zu der Verbindung der Formel V umgesetzt wird.
5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Halogen-Pyrrol-Austausch zur Verbindung der Formel VI durch Verwendung von Na- oder K-tert.- Butylat als Base, in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe N,N-Dimethyl-ethylen-harnstoff (DMEU), N,N-Dimethyl-propylen­ harnstoff (DMPU), N-Methyl-pyrrolidon (NMP), Dimethylformamid (DMF) erfolgt.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung VI
  • a) sauer aufgearbeitet wird, anschließend wie üblich verestert wird und in einer Eintopfreaktion mit Guanidin zur Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird,
oder
  • a) der basischen Reaktionslösung bei der Herstellung der Verbindung der Formel VI in einer Eintopfreaktion ein Alkylierungs­ mittel der Formel IX
    A-L IX
    worin
    A C1-C4 Alkyl oder Benzyl,
    L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
zugesetzt wird und die erhaltene Verbindung der Formel VII mit Guanidin zur Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß A Methyl bedeutet.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung des Esters der Formel VII in die Verbindung der Formel VIII und die nachfolgende Salzbildung mit Methansulfonsäure als Eintopfreaktion durchgeführt wird.
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