DE19929857A1 - Verfahren zur Herstellung eines 4-(Pyrrol-1-yl)-benzoylguanidinderivates - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines 4-(Pyrrol-1-yl)-benzoylguanidinderivatesInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Benzoylguanidinderivates N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulbonyl)-4-(pyrrol-1-yl)-benzamid. Diese Substanz ist ein NHE-1 selektiver Na·+·/H·+·-Antiporter Hemmstoff.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des
Benzoylguanidinderivates N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methyl
sulfonyl)-4-(pyrrol-1-yl)-benzamid, Methansulfonat (Eniporide). Diese
Substanz ist ein NHE-1 selektiver Na+/H+-Antiporter Hemmstoff.
Heterocyclyl-benzoylguanidine sind bekannt und beispielsweise beschrie
ben in der EP 0 699 666 A1. Bei diesen Substanzen handelt es sich um
Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Antiporters, d. h. um Wirkstoffe, die den
Na+/H+-Austauschmechanismus der Zellen hemmen (Düsing et al., Med.
Klin. 87, 367-384, 1992) und die somit gute Antiarrhythmika darstellen.
Diese Substanzen zeigen eine gute kardioprotektive Wirkung und eignen
sich daher besonders zur Infarktbehandlung, Infarktprophylaxe und zur
Behandlung von Angina pectoris. Ferner wirken sie allen pathologischen
hypoxischen und ischämischen Schädigungen entgegen, so dass die
dadurch primär oder sekundär verursachten Krankheiten behandelt wer
den können. Diese Wirkstoffe sind ebenfalls für präventive Anwendungen
gut geeignet.
Ferner können diese Verbindungen auch als Therapeutika bei durch Zell
proliferation bedingten Erkrankungen wie Arteriosklerose, diabetischen
Spätkomplikationen, Tumorerkrankungen, fibrotischen Erkrankungen,
insbesondere von Lunge, Leber und Nieren sowie Organhypertrophien und
-hyperplasien, eingesetzt werden. Darüber hinaus eignen sich die
Verbindungen zur diagnostischen Anwendung zur Erkennung von
Krankheiten, die von einer gesteigerten Aktivität des Na+/H+-Antiporters
z. B. in Erythrozyten, Thromobozyten oder Leukozyten begleitet werden.
Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human-
und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner können sie als Zwischen
produkte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe Verwendung
finden.
Als hervorragend geeignete und hochwirksame Substanz hat sich das
N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-(pyrrol-1-yl)-benzamid,
Methansulfonat (Eniporide), herauskristallisiert. Diese Substanz hat nicht
nur eine sehr gute kardioprotektive Wirkung, wenn sie vor einer experi
mentell induzierten Ischämie verabreicht wird, sondern zeigt auch heilende
Wirkung, wenn die Symptome eines akuten myokardialen Infarkts schon
eingesetzt haben. Neben dem Einsatz beim akuten Herzinfarkt ist
Eniporide zur perioperativen Kardioprotektion, also zum Schutz des
Herzens vor und während schwerer Operationen vorgesehen.
Da diese Substanz sehr vielversprechend ist, ist ihre Herstellung von
größtem Interesse. Die Darstellung dieser Substanzklasse und auch des
Eniporides ist in der bereits zitierten EP 0 699 666 A1 und auch von
Baumgarth et al., J. Med. Chem., 1997, Vol. 40, No. 13, 2017-2034,
beschrieben worden.
Die bekannten Synthesen umfassen jedoch eine Vielzahl von Einzel
schritten mit zum Teil unbefriedigenden Ausbeuten und auch mit
schwierigen Reaktionsbedingungen, wie z. B. Tieftemperaturreaktionen.
Es besteht daher ein großes Interesse, ein verbessertes Herstellungs
verfahren für das N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-
(pyrrol-1-yl)-benzamid, Methansulfonat (Eniporide), zu finden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine neue Synthese
variante für den Na+/H+-Antiporter Eniporide zu finden, welche kürzer und
auch effektiver im Vergleich zu herkömmlichen Methoden ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Benzoyl
guanidinderivates N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-
(pyrrol-1-yl)-benzamid, Methansulfonat (Eniporide) der Formel I
dadurch gekennzeichnet, daß durch Umsetzung einer Ausgangs
verbindung der Formel II
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
mit Chlorsulfonsäure zu einer Verbindung der Formel III
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
mit Chlorsulfonsäure zu einer Verbindung der Formel III
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
dann durch Reduktion zur Sulfinsäure der Formel IV
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
dann durch Reduktion zur Sulfinsäure der Formel IV
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
anschließend mit einem Salz der Chloressigsäure unter Decarboxylierung zu einer Verbindung der Formel V
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
anschließend mit einem Salz der Chloressigsäure unter Decarboxylierung zu einer Verbindung der Formel V
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
anschließend die Einführung der Pyrrol-Gruppe durch einen nucleophilen Halogen-Pyrrol-Austausch geschieht und man die Verbindung der Formel VI erhält
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
anschließend die Einführung der Pyrrol-Gruppe durch einen nucleophilen Halogen-Pyrrol-Austausch geschieht und man die Verbindung der Formel VI erhält
die anschließend zu einer Verbindung der Formel VII
worin
A C1-C4 Alkyl oder Benzyl bedeutet,
verestert wird,
und schließlich der Ester mit Guanidin in die Verbindung der Formel VIII
A C1-C4 Alkyl oder Benzyl bedeutet,
verestert wird,
und schließlich der Ester mit Guanidin in die Verbindung der Formel VIII
umgewandelt wird,
die mit Methansulfonsäure zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
die mit Methansulfonsäure zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
Bei der publizierten herkömmlichen Methode (Baumgarth et al., Med.
Chem. 1997, 40 2017-2034) zur Darstellung solcher Verbindungen, geht
man aus von der Benzoesäure, im Falle der Herstellung des Eniporides
von der 4-Chlorbenzoesäure. Zunächst wird dann die Methylierung in 2-
Position durch Umsetzung mit sec.-Butyl-lithium in Tetrahydrofuran und
Methyliodid bei -90° bis -80°C erzielt. Dann wird die Methylsulfonyl
gruppe dort in drei Stufen (Sulfochlorierung, Reduktion und Methylierung)
eingeführt.
Die Einführung der Pyrrolgruppe wird herkömmlich über eine Substitution
mit Benzylamin, katalytischer Hydrierung, Veresterung und Umsetzung mit
2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 4 Stufen zum 2-Methyl-5-methylsulfonyl-
4-pyrrolyl-benzoesäuremethylester bewältigt.
Die letzten Syntheseschritte bestehen darin, die erhaltenen substituierten
Benzoesäuremethylester mit überschüssigem Guanidin in Methanol zur
freien Base und anschließend zum Endprodukt umzusetzen.
Bei dem herkömmlichen Verfahren sind also eine Vielzahl von einzelnen
Synthesestufen zu durchlaufen, mit teilweise präparativ aufwendigen
Methoden (z. B. Tieftemperaturreaktion). Die Gesamtausbeute liegt nach
den in der Literatur angegeben Werten bei ca. 21%.
Das nun in dieser Erfindung vorliegende Verfahren verringert deutlich die
Zahl der Reaktionsschritte, die Gesamtausbeute wird erheblich gesteigert
und man hat ein präparativ einfacheres, daher auch wirtschaftlicheres
Verfahren.
Im Folgenden werden die einzelnen Schritte des erfindungsgemäßen
Verfahrens näher erläutert.
Als Ausgangsprodukte werden die Verbindungen der Formel II verwendet,
die kommerziell erhältlich sind.
Die Chlorsulfonylgruppe wird nun mittels Chlorsulfonsäure eingeführt und
man erhält eine 5-Chlorsulfonyl-4-R1-2-methyl-benzoesäure der Formel III.
R1 bedeutet vorzugsweise Chlor. Das Produkt wird direkt in die nächste
Reaktion eingeführt. Es erfolgt Reduzierung zu einer Verbindung der
Formel IV und anschließende Umsetzung mit einem Salz der Chloressig
säure zu einer Verbindung der Formel V. Bei der Reduzierung wird
vorzugsweise Natriumsulfit eingesetzt, als Salz der Chloressigsäure wird
das Natriumchloracetat bevorzugt.
Dieser Reaktionsschritt ist besonders vorteilhaft, weil er die Einführung der
Methylsulfonylgruppe gestattet, ohne auf das cancerogene Methyliodid
oder Methylbromid zurückgreifen zu müssen, die z. B. in EP 0 589 336
Beispiel 8 genannt sind. Ein weiterer großer Vorteil ist die Reduktion der
Chlorsulfonylgruppe und die Umwandlung in eine Methylsulfonylgruppe als
Eintopfreaktion.
Die Herstellung anderer Verbindungen ist z. B. durch R. W. Brown in J. Org.
Chem. 1991, 56, 4974 beschrieben.
In der nachfolgenden Stufe erfolgt die Einführung der Pyrrolgruppe. Im
Gegensatz zum bekannten Verfahren, bei welchem die Einführung der
Pyrrolgruppe über eine Substitution mit Benzylamin, katalytische
Hydrierung, Veresterung und Umsetzung mit 2,5-Dimethoxytetrahydro
furan in 4 Stufen zum 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-pyrrolyl-benzoesäure
methylester bewältigt wird, resultiert bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren die entsprechend freie Säure, 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-
pyrrolyl-benzoesäure, nach nucleophilem Halogen-Pyrrol-Austausch (vgl.
dazu G. Folkers und H. J. Roth, Arch. Pharm., Weinheim, 1986, 319, 530-537;
R. C. Schnur und M. Morville, J. Med. Chem. 1986, 29, 770-778). Das
bedeutet nicht nur einen erheblich verminderten Arbeits- und Materialauf
wand, sondern auch eine bessere Gesamtausbeute.
Dieser Halogen-Pyrrol-Austausch mit einem metallierten Pyrrol wird
erfindungsgemäß in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel
durchgeführt ausgewählt aus der Gruppe
N,N-Dimethyl-ethylen-harnstoff (DMEU), N,N-Dimethyl-propylen-harnstoff
(DMPU), N-Methyl-pyrrolidon (NMP), Dimethylformamid (DMF),
in Gegenwart von Na- oder K-tert.-Butylat als Base.
Es kann jedoch z. B. auch Pyrrollithium oder Pyrrolmagnesiumbromid
verwendet werden.
Als Base kann auch NaH verwendet werden.
Das Reagens kann entweder in einer eigenen Reaktion gesondert
hergestellt und dann für den Chlor-Pyrrol-Austausch eingesetzt, oder aber
in situ durch Reaktion von Pyrrol mit einer Base hergestellt werden.
Der Halogen-Pyrrol-Austausch erfolgt bei Temperaturen zwischen 60 und
120°C, vorzugsweise zwischen 70 und 100°C.
Die Verbindung VI kann auf zwei Arten erhalten und zu einem Ester der
Formel VII weiterverarbeitet werden:
- a) Nach Abtrennung des Lösungsmittels wird mit einer Säure versetzt, vorzugsweise mit Essigsäure oder Salzsäure. Die Pyrrolsäure VI wird in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit erhalten und wird anschließend durch Umsetzung mit Alkoholen, z. B. Methanol, in Gegenwart von z. B. sauren Ionenaustauschern, zu einer Verbindung der Formel VII verestert.
- b) Bei der Herstellung von VI wird nicht sauer aufgearbeitet, sondern es wird zur Reaktionslösung, die zunächst alkalisch ist und das Carboxylat von VI enthält, ein Alkylierungsmittel der Formel IX gegeben.
In den Verbindungen der Formel VII und IX bedeutet A Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl oder Benzyl, ganz besonders
bevorzugt bedeutet A Methyl.
L bedeutet vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte
OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyl
oxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy
mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Als Verbindung IX ist ganz besonders bevorzugt Dimethylsulfat oder
Methyliodid.
Der Ester wird dann wie üblich mit Guanidin zur Verbindung der Formel
VIII umgesetzt, die dann mit Methansulfonsäure in das Säureadditionssalz
der Formel I umgesetzt wird.
Selbstverständlich kommen auch andere Säuren als Methansulfonsäure
zur Salzfällung in Frage, insbesondere die in EP 0 699 666 genannten
Säuren.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß das 2-Methyl-5-methyl
sulfonyl-4-(1'-pyrrolyl)-benzoyl)-guanidin nach Herstellung aus 2-Methyl-5-
methylsulfonyl-4-(1'-pyrrolyl)-benzoesäuremethylester und Guanidin nicht
erst hydrolysiert und isoliert werden muß, sondern direkt in Lösung ohne
Lösungsmittelwechsel mit Methansulfonsäure umgesetzt werden kann.
Das Produkt fällt aus der Lösung aus und kann isoliert werden. Im
Vergleich zu M. Baumgarth et al., J. Med. Chem. 40, 2017-2034 (1997)
ergeben sich folgende Vorteile:
- - Die Ausbeute liegt um 28% höher.
- - Der Prozess ist reproduzierbar und folglich kann die Ausbeute an Produkt konstant erreicht werden. Im Falle des ursprünglichen Verfahrens schwankte die Ausbeute zwischen 35-66% bei gleicher Ansatzgröße, was ein erhebliches Problem für die spätere Produktion darstellt.
- - Das erfindungsgemäße Verfahren kann ohne Substanzverluste problemlos vergrößert werden. Im Falle des alten Verfahrens ist dies nicht möglich, da es aufgrund der großen Exothermie bei der Hydrolyse zur Zersetzung des Produkts und dadurch zu hohen Materialverlusten kommt. Dies stellt einen erheblichen Kostenpunkt im Falle einer Endstufe dar.
- - Das erfindungsgemäße Verfahren hat eine siebenfach bessere Raum/Zeit-Ausbeute, da kein Wasser für die Hydrolyse benötigt wird. Um die hohe Exothermie im Falle des alten Verfahrens aufzufangen und damit die Substanzverluste einzugrenzen, müssen große Mengen Eiswasser eingesetzt werden. Dies ist im erfindungsgemäßen Verfahren nicht mehr erforderlich und führt daher zu einer wesentlich besseren Nutzung der Laborkapazität.
- - Das Produkt muß nicht mehr umkristallisiert werden.
- - Es entfällt eine Reaktionsstufe, was zur Einsparung von Lösungsmittel, Arbeitszeit und Anlagenkapazität führt.
Somit steht ein effektives Verfahren zur Herstellung von N-(Diamino
methylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-(pyrrol-1-yl)-benzamid, Methan
sulfonat (Eniporide) zur Verfügung, welches wesentlich verbessert ist zum
bisher bekannten Verfahren, sowohl im Bezug auf die Anzahl der Syn
theseschritte als auch bezüglich der Gesamtausbeute.
Weitere Vorteile sind geringerer Lösungsmittelverbrauch und damit
verbunden weniger Abfälle, sowie das mögliche Recycling der
Lösungsmittel, was eine ökonomisch und ökologisch vorteilhafte
Prozeßführung bedeutet.
Die Substanz N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-(pyrrol-
1-yl)benzamid, Methansulfonat (Eniporide) zeigt als Na+/H+-Antiporter
Hemmstoff eine gute kardioprotektive Wirkung und eignet sich daher
besonders zur Infarktbehandlung, Infarktprophylaxe und zur Behandlung
von Angina pectoris.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein
Fachmann die obige Beschreibung in weitesten Umfang nutzen kann. Die
bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschrei
bende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung
aufzufassen.
Die vollständige Offenbarung aller vor- und nachstehend aufgeführten
Anmeldungen und Veröffentlichungen sind durch Bezugnahme in diese
Anmeldung eingeführt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den
nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls
erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit
Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase
über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9 : 1.
- 1. Einführung der Methylsulfonylgruppe
- 1. 1.1 Darstellung von 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-6-methyl-benzoesäure
Man versetzt 305,8 g Chlorsulfonsäure mit 64,4 g 4-Chlor-2-methyl benzoesäure, erhitzt langsam auf 100° und rührt 3 Stunden nach. Nach Abkühlen wird auf Eiswasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgetrennt. Nach Trocknen erhält man 82,2 g 4-Chlor-3- chlorsulfonyl-6-methyl-benzoesäure. - 2. 1.2 Darstellung von 4-Chlor-2-methyl-5-methylsulfonyl-benzoesäure
Zu einer Lösung von 82, 71 g Natriumsulfit in 355 g Wasser gibt man 223, 4 g 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-6-methyl-benzoesäure, wobei der pH-Wert durch Zugabe von NaOH zwischen 7,0 und 9,0 gehalten wird.
Die Temperatur wird zwischen 30 und 40° gehalten. Man rührt mindestens 30 Minuten nach.
Anschließend werden 305 g Natriumchloracetat in Wasser portionsweise zugegeben. Nach 12 Stunden Nachrühren werden die mit Säure gefällten Kristalle abgetrennt und man erhält nach Trocknen 142 g 4-Chlor-2- methyl-5-methylsulfonyl-benzoesäure (85%), Reinheit 98% (HPLC).
- 1. 1.1 Darstellung von 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-6-methyl-benzoesäure
- 2. Einführung der Pyrrolgruppe
- 1. 2.1 Darstellung von 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-(pyrrol-1-yl)-benzoe
säure
Zu einer Lösung von 10.36 g 4-Chlor-2-methyl-5-methylsulfonyl-benzoe säure in 75 g N,N-Dimethyl-ethylen-harnstoff (DMEU) gibt man 6,77 g Pyrrol und 11,22 g Kalium-tert.-butylat. Man erwärmt auf 100° und rührt 19 Stunden nach. Nach Entfernen des Lösungsmittels, Extraktion mit Ethylacetat und Fällung des Produkts durch Zugabe von 70 ml Wasser, 13,7 g Essigsäure und 150 g Ethylacetat erhält man 9,3 g von 2-Methyl-5- methylsulfonyl-4-(pyrrol-1-yl)-benzoesäure (82%). - 2. 2.2 Darstellung von 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-(pyrrol-1-yl)-benzoe
säuremethylester
- 1. 2.2.1 Die unter 2.1 erhaltene Pyrrolsäure wird in Methanol in Anwesenheit eines sauren Ionenaustauschers quantitativ in 2-Methyl-5- methylsulfonyl-4-(pyrrol-1-yl)-benzoesäuremethylester überführt.
- 2. 2.2.2 Zu einer Lösung von 8,33 g Pyrrol und 13,8 g Kalium-tert.-butylat in 92,4 g DMEU gibt man bei Raumtemperatur 14,7 g 4-Chlor-2-methyl-5- methylsulfonyl-benzoesäure. Man erhitzt auf 95-100° und rührt 21 Stunden nach. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 15,6 g Dimethylsulfat zugetropft und 2 Stunden nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 13,1 g 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-(pyrrol-1-yl)-benzoesäuremethyl ester.
- 3. 2.2.3 Zu einer Lösung von 22,4 g Pyrrolsäure in 70 g Dioxan gibt man
13,8 g Trimethylorthoacetat. Man erhitzt auf 90° und rührt 14 Stunden
nach. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur arbeitet man wie üblich auf und
erhält 20,8 g 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-(pyrrol-1-yl)-benzoe
säuremethylester.
Alternativ kann auch z. B. Tetramethylorthocarbonat oder -silicat verwendet werden.
- 1. 2.1 Darstellung von 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-(pyrrol-1-yl)-benzoe
säure
- 3. Darstellung von N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-
4-(pyrrol-1-yl)-benzamid, Methansulfonat
In einer Apparatur werden 57 g 30%iges methanolisches Natriummethylat unter Inertgas vorgelegt und mit 120 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Nach Zugabe von Guanidiniumchlorid bei Raumtemperatur wird zwei Stunden nachgerührt und anschließend die Salze unter Inertgas abfiltriert. Nach Zugabe von 15,3 g 2-Methyl-5-methylsulfonyl-4-(1'-pyrrolyl)- benzoesäuremethylester wird ca. 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird bei 5-20° 33 g Methansulfonsäure zugegeben. Das Produkt fällt aus und wird abgetrennt. Nach Waschen der Kristalle mit Wasser erhält man das reine Produkt (Ausbeute: 94%).
Die Reaktion kann alternativ auch in Methyltetrahydrofuran durchgeführt werden.
Weitere Alternativen für die Roh- und Hilfsstoffe:- - Natriummethylat, fest anstelle der Lösung
- - Kalium- oder Natrium-tert.-Butylat statt Natriummethylat
- - Guanidiniumcarbonat und andere Salze statt Chlorid.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung des Benzoylguanidinderivates
N-(Diaminomethylen)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-4-(pyrrol-1-yl)-
benzamid (Eniporide) der Formel I
dadurch gekennzeichnet, daß durch Umsetzung einer Ausgangs verbindung der Formel II
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
mit Chlorsulfonsäure zu einer Verbindung der Formel III
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
dann durch Reduktion zur Sulfinsäure der Formel IV
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
anschließend mit einem Salz der Chloressigsäure unter Decarboxylierung zu einer Verbindung der Formel V
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
anschließend die Einführung der Pyrrol-Gruppe durch einen nucleophilen Halogen-Pyrrol-Austausch geschieht und man die Verbindung der Formel VI erhält
die anschließend zu einer Verbindung der Formel VII
worin
A C1-C4 Alkyl oder Benzyl bedeutet,
verestert wird,
und schließlich der Ester mit Guanidin in die Verbindung der Formel VIII
umgewandelt wird,
die mit Methansulfonsäure zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
dadurch gekennzeichnet, daß durch Umsetzung einer Ausgangs verbindung der Formel II
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
mit Chlorsulfonsäure zu einer Verbindung der Formel III
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
dann durch Reduktion zur Sulfinsäure der Formel IV
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
anschließend mit einem Salz der Chloressigsäure unter Decarboxylierung zu einer Verbindung der Formel V
worin
R1 Cl, Br oder I bedeutet,
umgesetzt wird,
anschließend die Einführung der Pyrrol-Gruppe durch einen nucleophilen Halogen-Pyrrol-Austausch geschieht und man die Verbindung der Formel VI erhält
die anschließend zu einer Verbindung der Formel VII
worin
A C1-C4 Alkyl oder Benzyl bedeutet,
verestert wird,
und schließlich der Ester mit Guanidin in die Verbindung der Formel VIII
umgewandelt wird,
die mit Methansulfonsäure zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, R1 Chlor
bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
die Reduktion der Verbindung III mit Natriumsulfit durchgeführt
wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IV mit
Natriumchloracetat zu der Verbindung der Formel V umgesetzt
wird.
5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß der Halogen-Pyrrol-Austausch zur
Verbindung der Formel VI durch Verwendung von Na- oder K-tert.-
Butylat als Base, in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der
Gruppe
N,N-Dimethyl-ethylen-harnstoff (DMEU), N,N-Dimethyl-propylen
harnstoff (DMPU), N-Methyl-pyrrolidon (NMP), Dimethylformamid
(DMF)
erfolgt.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung VI
- a) sauer aufgearbeitet wird, anschließend wie üblich verestert wird und in einer Eintopfreaktion mit Guanidin zur Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird,
- a) der basischen Reaktionslösung bei der Herstellung der
Verbindung der Formel VI in einer Eintopfreaktion ein Alkylierungs
mittel der Formel IX
A-L IX
worin
A C1-C4 Alkyl oder Benzyl,
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß A Methyl bedeutet.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umwandlung des Esters der Formel VII
in die Verbindung der Formel VIII und die nachfolgende
Salzbildung mit Methansulfonsäure als Eintopfreaktion
durchgeführt wird.
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---|---|---|---|
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PCT/EP2000/005276 WO2001002353A1 (de) | 1999-06-29 | 2000-06-07 | Verfahren zur herstellung eines 4-(pyrrol-1-yl)-benzoylguanidinderivates |
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ARP000103251 AR024593A1 (es) | 1999-06-29 | 2000-06-28 | Procedimiento para la preparacion de derivados de la 4-(pirrol-1-il)-benzoilguanidina |
Applications Claiming Priority (1)
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DE19929857A DE19929857A1 (de) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | Verfahren zur Herstellung eines 4-(Pyrrol-1-yl)-benzoylguanidinderivates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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WO (1) | WO2001002353A1 (de) |
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