DE1620390A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten - Google Patents

Description

Dipl.-lng. Karl Kiekeberi

Patentanwalt 1 Berlin 19, Kaiserdämm 28

1S2033Ö

13; Juli 1966

Sankyo Company, Bimited Φ ο k y ö (Japan).

in

Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung gewisser Pyrrölderivate*

Die Erfindung bezieht äich zunächst auf ein neues Verfahren zur Herstellung gewisser 3-i^>henyl-^4-halogenpyrrolderivate der folgenden Forraäln (I) Und (II) sowie gewisser neuer 3-Phenyl-4~öxopyrrölidinderivate der folgenden Formel (III): -.-....

J" V V

- 2

GH M

(Ϊ)

L₁

4 - X

BAD

1820390

Cm)

In obigen Formeln können X* und X₂ gleich und verschieden sein und Wasserstoff, Halogen, z.B. Brom oder Chlor; Nitrogruppe; oder eine niedere Alkoxygruppe, z.B. Methoxy oder Äthoxy darstellen; X stellt Brom oder Chlor dar, und R stellt dar eine niedere Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl.

Diese Pyrrolderivate der obigen Formeln (I) und (II) sind neue und in der Anwendung bisher unbekannte Verbindungen mit Ausnahme von 3-(2'-Nitro-3'-chlorphenyl)-4-chlorpyrrol, und diese neuen Verbindungen besitzen hohe antimikrobische Aktivitäten, und sie können daher als Heilmittel für chemotherapeutische Zwecke angewendet werden. Bisher wurde die antibiotische Substanz J-iS'-Nitro^'-chlorphenyl)-^-chlorpyrrol aus bakteriellen Zellen von Pseudomonas isoliert und als "Pyrrolnitrin" bezeichnet von K. Arima et al. Agricultural and Biological Chemistry (Japan), 38 (1964-), 575-576 .

Die erwähnten Pyrrolidinderivate der obigen Formel (III) sind ebenfalls neue und in der Technik bisher nicht verwendete Verbindungen, und sie sind nützlich als wichtige Zwischenprodukte für die Synthese der genannten Fysro der obigen Formeln (I) und (II}·

Es ist daher ein Zweck vorliegender Erfindung, Verfahren zur Herstellung gewisser neuer Pyrrolderivate der obigen Formeln (I) und (II) aufzuzeigen, die höhe antibiotische Aktivitäten besitzen * . 009910/1812

Es ist ferner ein Zweck der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung neuer, als Zwischenprodukte verwendbarer Pyrrolidinderivate der obigen Formel (I.II) aufzuzeigen.

Diese sowie weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der folgenden speziellen Beschreibung.

Die erwähnten Pyrrolderivate der obigen Formeln (I) und (II) haben eine höchst aktive antimikrobische Wirkung gegen verschiedene pathogenische Mikroorganismen ergeben. Beispielsweise besitzt 1-ÄthO3tycarbonyl-3-phenyl-^-chlorpyrrol eine beachtlich hohe antimikrobische Wirksamkeit gegen verschiedene Arten von Trichophyton ₉ wie Trichophyton asteroides, Trichophyton interdigitale und Trichophyton rubrum.

Die Pyrrolderivate der Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches in dem folgenden Reaktionsschema veranschaulicht ist:

009110/1112 - -*

BAD ORIGINAL

Stufe 1·

COOR

χ.

CH I

CH COOR ι

CHq

(V)

Stufe 1

COOR

Stufe 1"

CH COOR I
CH₂ ^CH₂

tufe 1"' I

COOR

GH

CH₂

C = I CHp

COOR

(III) Stufe 2

Stufe 2·

C-

CH \

C=O

CH₀ (VII)

CH CH

Stufe 3 i

COOR

Stufe 2"

(II) I COOR

CH CH

(D

009813/1112 Gto

In obigem Reaktionsschema haben R, X, X^, und Xp die oben beschriebene Bedeutung.
Verfahren 1 1 (IV) —--^ (III) in obigem Reaktionsschema.

Die erwähnten 1-Alkoxycarbonyl-^-phenyl-^f-oxopyrrolidinderivate (III) können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches umfasst die Stufe einer Reaktion von^-Phenyl-acrylsäureestern (IV) mit N-Alkoxycarbonyl-gly.cinalkylestern in Gegenwart einer alkalischen Substanz, wie Natriumhydrid, Alkalimetallen, Natriumamid, Natriumtriphenylmethyl ^(C^-Hc)^GNa] oder Alkalimetallalkoholaten unter wasserfreien Bedingungen, mit anschließendem Erhitzen des so erhaltenen Produktes in Gegenwart einer Mineralsäure (Stufe 1 im obigen Reaktionsschema).

Die Zwischenprodukte, welche nach obiger Stufe 1 hergestellt und isoliert werden können, lassen sich durch die folgende Formel darstellen:

GOOR

? ⁼ ° (VIII)

worin X^, X₂ und R die oben beschriebene Bedeutung haben.

Alternativ können die Pyrrolidinderivate (III) durch ein Verfahren hergestellt werden, welches die Stufen einer Reaktion von06-Phenyl-acrylsäureestern (IV) mit Glycinalkylestern umfaßt, um N-(2-Phenyl-2-alkoxycarbonyläthyl)-glycinalkylester (V) herzustellen, sowie die Reaktion der letzteren Verbindungen (V) mit einem Alkylchlorcarbonat in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, um N-Alkoxycarbonyl-N-(2-phenyl-

009818/UI 2 „ο ORKi

-6- 162039G

2-alkoxycarbpnyläthyl)-glycinalkylester (VI) zu bilden, und der Erhitzung der letzteren Produkte (VI) in Gegenwart einer alkalischen Substanz, wie Alkalimetalle, Natriumamid, Natriumtriphenylmethyl, Natriumhydrid oder Alkalimetallalkoholate, um die Ringbildung von (VI) zu bewirken, mit anschließendem Erhitzen des erhaltenen Produktes (welches durch die obige Formel (VIII) dargestellt werden kann) in

Gegenwart einer Mineralsäure (Stufe 1¹ »Stufe 1" *·

Stufe 1"' in obigem Reaktionsschema).

Verfahren 2; (III) *- (II) in obigem Reaktionsschema. ·

Die hier in Betracht kommenden 1-Alkoxycarbonyl-3-phenyl-4-halogenpyrrolderivate (II) können hergestellt werden durch ein Verfahren, welches enthält die Stufe der Reaktion der nach obigem Verfahren 1 erhaltenen 1-Alkoxycarbonyl-3-phenyl-4-oxopyrrolidinderivate (III) mit Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid. (Stufe 2 in obigem Reaktionsschema).

Alternativ können die Pyrrolderivate (II) hergestellt werden durch ein Verfahren, welches enthält die Stufen der Erhitzung von i-Alkoxycarbonyl-^-phenyl-^.-oxopyrrolidinderivaten (III), welche in obigem Verfahren 1 hergestellt wurden, in Gegenwart einer dehydrierenden Verbindung, wie N-Brorasuccinimid, N-Bromphthalimid oder 2,3~Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, um i-Alkoxycarbonyl-3-phenyl-4—OXO-Z4 -pyrrolinderivate (VII) zu bilden, sowie cLurch Halogenisieren der letzteren Produkte (VII) (Stufe 2¹ »Stufe 2" in obigem Reaktionsschema).

0098f#/H12 ^

Verfahren 5; (II) >(I) in obigem Reaktionsschema.

Di e 1-Alkoxycarbonyl-^-phenyl-^-halogenpyrrolderivat e (II) können leicht umgewandelt werden in die 3-Phenyl-4-halogenpyrrolderivate (I) durch eine der an sich bekannten Methoden, insbesondere durch Erhitzen des Produktes (II) in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds (Stufe J in obigem Reaktionsschema).

Die Durchführung des oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahrens ergibt sich ausführlicher aus dem Folgenden«

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 1 wird die Stufe 1 vorzugsweise ausgeführt durch Suspendieren der alkalischen Substanz in einem geeigneten wasserfreien nichtpolaren es?ganiseft©si XSsongeinittel * durch Hinzufügen eines N-Alkoxycarbonyl^gljßinalkyl@st®rjs und dann des Aus- ' gangsaorylats (IV), durch Erhitzen des erhaltenen Gemisches und durch anschließendes Erhitzen des erhaltenen Produktes in Gegenwart einer Mineralsäure. Bevorzugte Beispiele der Alkalimetallalkoholats Biftä Alkalimet&ll-tert.-butylat, beispielsweise Natrium- und Kalium-tert.-butylat; in dieser Stufe können jedoch auch andere Alkalimetallalkoholate befriedigend angewendet werden.

Geeignete Beispiele von N-Alkoxyeärbonyl-glycinalkylestern, die angewendet werden können, sind Methyl-N^methoxycarbonyl-glycinat und Äthyl-N-Äthoxycarbonyl-glycinat. Bevorzugte Beispiele von Lösungsmitteln schließen beispielsweise ein Benzol, Toluol und Xyloleα Der erste Abschnitt in der Stufe 1 soll unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt werden, und es kann diese Stufe weiterhin zweckmäßig

003313/1812

bad

.in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoffstrom, ausgeführt werden. Die Reaktionstemperatur und -zeit
im ersten Abschnitt sind nicht kritisch, jedoch wird die
Reaktion zweckmäßig und bevorzugt ausgeführt,bei einer Temperatur von etwa 15 bis 100 ⁰C während etwa 1 bis 48 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt in der folgenden Stufe verwendet werden entweder als der erhaltene
rohe Rückstand nach Entfernung des Lösungsmittels oder als
gereinigtes Produkt nach der Reinigung mittels einer üblichen Methode.

In dem zweiten Abschnitt sind geeignete Beispiele zu
verwendender Mineralsäuren Salzsäure, Schwefelsäure und Bromwasserstoff säure. Die Konzentration der verwendeten Mineralsäure soll zweckmäßig mehr als etwa 10 % betragen, es können jedoch auch geringere Konzentrationen angewendet werden. Des weiteren können in dem zweiten Abschnitt vorzugsweise irgend welche andere organische Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen im Bereiche von etwa 70 bis 100 ⁰C, vorzugsweise bei etwa 90 C, gehalten werden. Die Reaktionszeit kann im allgemeinen im Bereiche von etwa 15 Minuten bis 4 Stunden liegen.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt, nämlich die i-Alkoxycarbonyl-J-phenyl-^·-oxopyrrolidinderivate (III), aus dem Reaktionsgemisch durch eine der
üblichen Methoden gewonnen werden. Beispielsweise wird das
Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, der
Rückstand wird mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, extrahiert, der Extrakt wird nacheinander gewaschen mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat

003l1f/iai2

und Wasser, und nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand umkristallisiert oder unter vermindertem Druck destilliert, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Die folgenden Verbindungen sind repräsentativ für diejenigen, welche gemäß der Erfindung in Betracht kommen und nach dem oben beschriebenen Verfahren in Stufe 1 hergestellt werden:

1-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-4-oxopyrrolidin; i-Äthoxycarbonyl-3-(4'-chlorphenyl)-4-oxopyrrolidin; 1-Äthoxycarbonyl-3-(4·-nitrophenyl) -4-oxopyrrolidin; 1-Äthoxycarbonyl-3-(2·-nitro-3'-chlorphenyl)-4-oxopyrrolidin; i-Äthoxycarbonyl-3-(3'> 4-'-dichlorphenyl)-4-oxopyrrolidin; 1-Methoxycarbonyl-3-(2·-methoxyphenyl)-4-oxopyrrolidin; 1-Äthoxycarbonyl-3-(2'-nitro-4'-bromphenyl)-4-oxopyrrolidin.

Beim Ausführen des erwähnten alternativen Verfahrens 1 kann die Stufe 1' vorzugsweise durchgeführt werden durch Reaktion des Ausgangsacrylats (IV) mit einem Glycinalkylester in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, Wenn in dieser" Stufe ein Lösungsmittel verwendet wird, dann sind Äther und Tetrahydrofuran bevorzugte Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen bei etwa 15 bis 70 ⁰G während etwa 2 bis 24 Stunden ausgeführt. Repräsentative Beispiele für in dieser Stufe zu verwendende Glycinalkylester schließen ein Methyl-, Äthyl- und Propyl-glycinate. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt, N-(2-Phenyl-2-alkoxycarbonyläthyl)-glycinalkylester (V), aus dem Reaktionsgemisch durch

009811/1812

eine der üblichen Methoden gewonnen werden. Beispielsweise erhält man das reine Produkt durch Entfernen des Lösungsmittels mit anschließender Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck. Das so erhaltene gewünschte Produkt (V) kann, so wie es ist, in der folgenden Stufe 1", welche im Folgenden beschrieben wird, verwendet werden.

Die folgenden Verbindungen sind repräsentativ für diejenigen, weiche durch das oben beschriebene Verfahren in Stufe 1¹ hergestellt werden:

Äthyl-N-(2-phenyl-2-äthoxycarbonyläthyl)-glycinat; Äthyl-N- 2-(4^l-chlorphenyl)-2-äthoxycarbonyläthyl -glycinat; Äthyl-N- 2-(4'-nitrophenyl)-2-äthoxycarbonyläthyl -glycinat; Äthyl-N- 2-(2'-nitro-3'-chlorphenyl)-2-äthoxycarbonyläthyI -

glycinat; Äthyl-N- 2-(3*,4'-dichlorphenyl)-2-methoxycarbonyläthyl -

glycinat; Äthyl-N- 2-(2·-nitro-4'-bromphenyl)-2-äthoxycarbonyläthyl -

glycinat;

Äthyl-N- 2-(2'-methoxyphenyl)-2-äthoxycarbonyläthyl -glycinat. Die Stufe 1" in dem alternativen Verfahren 1 wird zweckmäßig ausgeführt, indem man den in obiger Stufe 1'■ erhaltenen Glycinalkylester (V) hinzufügt zu einem Alkylchlorcarbonat, und zwar vorzugsweise unter Eiskühlung, und' indem man Alkalimetallcarbonat hinzugibt. Repräsentative Beispiele für die in dieser Stufe zu verwendenden Alkylchlorcarbonate schließen ein niedere Alkylchlorcarbonate, wie Methyl- und Äthyl-chlorcarbonat. Geeignete Alkalimetallcarbonate für diese Stufe sind beispielsweise Natrium- und Kaliumcarbonate, und diese Carbonate werden vorzugsweise in der Form einer

öQ0S1!7iS12 . ^ _^_ -μ .'"

BAD η

wäßrigen Lösung, zweckmäßig von etwa 30 W/V #, angewendet.

Die Reakt ions temperatur- und zeit sind nicht kritisch, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 40 bis 70 ⁰C-,- vorzugsweise bei etwa 50 ⁰C, während etwa O₉5 bis 3 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde, durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt, H-llkoxJcaΓbonyl·-M--C2-.pheήyl->2-alkoXJearbonyläthyl)--glycinalkylester -CvX)-, aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden gewonnen werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösangsmittel, wie Äther, Benzol oder Chloroform, extrahiert_s der Extrakt wird getrocknet, das Lösungsmittel wird abdestilliert $, und dann wird der Rückstand durcQ alsaes &©s?--übliehsnMittel _s wie Umkrigtallisatiois oder Chromatog£>aphl®F@£L_s jg@s?®iaigfc_s w©fimrcls man das gewünschte Produkt, erhält ο Bas ,so sstisltera® S^odulcfe (¥1) kaan_s s© t?I@ es ist, in der folg©ßö@ß Stef® 1;^a* ₉ ctie im Folgendan¹ "beschrieben wird_f v®3?w©Möt werden«,

Die Stufe 1"' in de® alternativen Verfahren 1 kann vorzugsweise ausgeführt werden, indem man die alkalische Substanz in einem geeigneten wasserfreien nichtpolaren organischen Lösungsmittel suspendiert, das in der obigen Stufe 1" erhaltene Produkt (VI) hinzufügt, und das erhaltene Gemisch erhitzt und anschließend das erhaltene Produkt in Gegenwart einer Mineralsäure erhitzt. In dieser Stufe können die Reaktionsbedingungen, einschließlich der Reaktionstemperatur und -zeit, die alkalischen Substanzen, die Mineralsäuren und die verwendeten Lösungsmittel, ebenso wie die Gewinnung des gewünschten Produktes ähnlich denjenigen sein, die in der Stufe 1 des Verfahrens 1 besehrieben wurden. BAD ORlQlNAL

0 0 9118/1812 - 12 -

Das nach den obigen Verfahren gewonnene Produkt (III) kann in dem folgenden Verfahren 2, welches im Folgenden ausführlicher beschrieben wird, befriedigend angewendet werden.

Bei der Ausführung des Verfahrens 2 gemäß der Erfindung kann die Stufe 2 vorzugsweise durchgeführt werden, indem man die in obigem Verfahren 1 erhaltenen 1-Alkoxycarbonyl-3-phenyl-4-oxopyrrolidinderivate (III) zusammen mit Phosphorpentachlorid oder PJaosphorpentabromid mit steigender Temperatur und wahlweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels erhitzt. Bs ist zweckmäßiger, die Reaktion in dieser Stufe in Gegenwart von Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel durchzuführen, und ferner in Gegenwart einer organischen Base, beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, weil die Reaktion dann gleichmäßiger verläuft. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt, 1-Alkoxycarbonyl-3-phenyT~4—halögenpyrrol (II), aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden gewonnen werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, und nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder im Hochvakuum destilliert, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Die folgenden Verbindungen sind repräsentativ für diejenigen, welche erfindungsgemäß in Betracht kommen und durch das Verfahren 2 hergestellt wurden:

003118/1012

TB2Ö39Q;-

1-Äthoxycarbonyl-J-phenyl-^-chlorpyrrol; : ν 1-]ithoxycarbonyl-3-(4·-chlorphenyl )-4-cnlorpyrröl; i-Äthoxycarbonyl-3-(^zi-!-nitrophenyl)-4-chlorpyrrol; 1-JLthoxycarbonyl-3-(2'-nitro-3'-chlorphenyl)-4-chlorpyrrol; i-lthoxycarbonyl-3-(2'-uitro-3'-chlorphenyl)-4—brompyrrol; 1-Methoxycarbonyl-3-(2 °-methoxyphenyl)-4'-chlorpyrrol; 1-lthoxycarbonyl-3-(2«-nitro-4¹-bromphenyl)-4-chlorpyrrGl.

Bei der Ausführung des erwähnten alternativen ¥er-, fahrens 2 kann die Stufe 2^! zweckmäßig durchgeführt-werden durch Erhitzen der 1 -Alkoxycarbonyl-J-phenyl-^i—oxopyrrolidinderivate (III) in Gegenwart von N-Bromsuceinimidj- W-Bromphthalimid oder 2_i3-Dichlor-5jS-dicyano-i54-benzochinGn. Diese Stufe wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, und es ist zweckmäßig, ein wasserfreies nichtpolares organisches !lösungsmittel, beispielsweise wasserfreies Benzol oder Xylole oder Chloroform als Reaktions— lösungsmittel zu verwenden. Die Reaktionstemperatur und -zeit hängen etwas von dem angewendeten Reagenz ab> und im allgemeinen wird die Reaktion bei. ungefähr 4-0 bis i00 ⁰G während etiia 2 bis 10r Stunden ausgeführt. Wenn H-Brofflsuccinimid oder N-Bromphthalimid in dieser Stufe als Reagenz verwendet wird, ist es ferner zweckmäßig, organische Basen, wie Trimethylamin, Pyridin und dergleichen als Reaktiöiisbeschleuniger zu verwenden. Bei einer zweckmäßigeren Ver- \virklichung dieser Stufe kann die Stufe durchgeführt werden, indem man das Pyrrolidinderivat (III) und N-BrorasuGcinimid oder N-Bromphthalimid zu einem wasserfreien nichtpolaren organischen Lösungsmittel hinzufügt, das erhaltene Gemisch etwa JO Minuten unter Rühren^ auf etwa 40 bis 80 ^PG erhitzt,

zu dem Gemisch eine organische Base hinzufügt, und dann das erhaltene Gemisch während etwa 2 bis 5 Stunden auf etwa 60 bis 100 ⁰C erhitzt. Bei einer anderen zweckmäßigeren Verwirklichung dieser Stufe kann diese Stufe durchgeführt werden, indem man 2j5-Dichlor-5i6-dicyano-1_?4—benzochinon zu dem Pyrrolidinderivat (III) in einem wasserfreien nichtpolaren organischen Lösungsmittel hinzufügt und das erhaltene Geraisch bei etwa 60 bis 100 ⁰C während etwa 5 bis 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Produkt, 1-Alkoxycarbonyl-3-phenyl~4~oxo-Δ-pyrrοlinderivat (VII), aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden gewonnen. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat wird nach dem Waschen mit Wasser getrocknet, das Lösungsmittel wird abdestilliert, und dann wird der Rückstand chromatographiert, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Das so erhaltene Produkt (VII) kann in der im Folgenden näher beschriebenen weiteren Stufe 2" verwendet werden.

Die Stufe 2" in dem alternativen Verfahren 2 kann ausgeführt werden- durch Reaktion des i-Alkoxycarbonyl-3-phenyl-

A *2

4—oxo-Zl. -pyrrolinderivates (VII) mit einem Halogenisierungsmittel. Geeignete Beispiele für in dieser Stufe zu verwendende Halogenisierungsmittel schließen ein Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Brenzcatechinphosphortrichloridat und Brenzcatechinphosphortribromidat. Wenn Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in dieser Stufe verwendet wird, ist es ferner zweckmässig, organische Basen, wie

16203S0

Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin und dergleichen als Reaktionsbeschleuniger zu verwenden. Irgend ein anderes geeignetes organisches Lösungsmittel kann, jedoch nicht notwendigerweise, verwendet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei etwa 100 bis I50 ⁰C während 1 bis 5 Stunden durchgeführt.

Wenn Phosphorpentacnlorid oder Phosphorpentabromid in dieser Stufe verwendet wird, ist es ferner zweckmäßig, eine organische Base, wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin und dergleichen als Reaktionsbeschleuniger zu verwenden. Die Reaktion schreitet, allerdings nicht notwendigerweise, gleichmäßiger voran, wenn man nichtpolare organische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylole und dergleichen oder Tetrachlorfcohlenstpff als Reaktionslösungsmilftel verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen ^eietijia 100 bis * 150 ^C während etwa 1 bis 5 Stunden durchgeführt.

Wenn in dieser Stufe Brenzcatechinphosphortrichloridat oder Brenzca.techinphosphortribromiaat verwendet wird, wird die Reaktioii im allgemeinen durchgeführt durch Erhitzen der Reaktions/fceilnehmer in #inem inerten organischen Lösungsmittel , wie Äther, Bensol und dergleichen, während etwa 0,5 bis $ Stunden·

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt (II) aus dem Reaktionsgemiseh durch eine der üblichen Methoden gewonnen werden. Beispielsweise wird das Reaktipnsgemisch in Eiswasser geschüttet, das erhaltene Gemisch wird mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äther, extrahiert, der Extrakt wird

009111/1812 . „J-~ --<

: 8ADOHJQiNAL

nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann beispielsweise über Aluminiumoxyd chromatographiert, und schließlich wird das Lösungsmittel aus dem Eluat entfernt mit anschließender Umkristallisation oder Hochvakuumdestillation des Rückstandes, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Das Produkt (II), welches in dem oben beschriebenen Verfahren 2 erhalten wurde, kann in das 3-P^henyl-4~halogenpyrrolderivat (I) durch das erwähnte Verfahren 3> nämlich durch die Stufe 3» umgewandelt werden.

Diese Stufe 3 kann ausgeführt werden durch Erhitzen des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenyl-'it—halogenpyrrolderivats (II) in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, vorzugsweise in der Form einer wäßrigen Lösung desselben. Geeignete Beispiele verwendbarer Alkalimetallhydroxyde schließen ein Natrium- und Kaliumhydroxyde. In dieser Stufe können vorzugsweise die 2-normalen wäßrigen Lösungen dieser Hydroxyde verwendet werden. Des weiteren ist es nicht wesentlich, jedoch zweckmäßig, in dieser Stufe ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Äthanol, als Reaktionslösungsmittel zu verwenden, weil die Reaktion dadurch beschleunigt wird. Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht kritisch, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen bei etwa 70 bis. 100 ⁰C, vorzugsweise bei etwa 90 ⁰G, während etwa 10 bis 30 Minuten, vorzugsweise etwa 15 Minuten, durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt, 3-Phenyl-4-halogenpyrrolderivat (I) aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden gewonnen werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten, mit

009118/1812

Wasser nicht mischbaren organische» Lösungsmittel,, beispiels weise Äther, extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das lösungsmittel abdestilliert. .-·"" ^l Einern

Durch Umkristallisation des Rückstandes aus ^:t\i geeigneten organischen Lösungsmittel erhält man das gewünschte Produkt. Die folgenden Verbindungen.sind repräsentativ· für diejenigen, welche nach dem oben beschriebenen "Verfahren 3 hergestellt werden: '^ . J-Phenyl-^-chlorpyrröl ^..'-.." -'-'■--,■

3-(4·-Ghlorphenyl)-4-chlorpyrrol;
3_(4'-Nitrophenyl)-4-chlorpyrrol;
3-(2¹'-Witro-3^l-chiorphenyl)-4-6hrorpyrrol; . ■ .;:

3- (2' -ITitro-3' -chlorphenyl) -4-brompyrrol; :

3-(3',4'—Dichlorphenyl)-4-brQmpyrror. _; -

Die Erfindung wird.durch die folgenden Beispiele näher erläutert. ; .-.. /

Beispiel 1. Herstellung von 1"-Äthoxycarbonyl·-3-phenyl-4-oxo-^ pyrrolidin ■-.'..- . ; " . _ _

(a) Herst ellung von Äthyl-Η·^ (2-phenyl-2-ätnόxy-^carbonyl-' äthyl)-glycinat

Eine Lösung von ?,6 g Äthylatröpat und 10j3 g Äi;hylglycinat in. 20 ml Äther wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Bückstand im Hochvakuum destilliert, wodurch man 14-,9 g des gewünschten Produktes als farblose Ölige Substanz erhält, die bei 155 bis 157 °G/0,17 mm Hg siedet* .",-■-

Analysenwerte:

Berechnet für G₁₅H₂₁O₄N : 0=64,4-9$; H=7,58#; IT=5,O1#.

Gefunden _: 0=64,27$; H=7,51#; N=5,O3#.

(°) C'¹) Herstellung von Ä'thyl-«N-äthoxy--earbonyl-»N--(2-phenyl-2~äthoxycarfaonyläthyl)--glycinat

Zu 6_f3 8 Athylehlorcarbonat wurden unter Eiskühlung 14 g Äthyl-N-(2-phenyl-2-äthoxycarbonyläthyl)-glycinat, welches in vorstehend beschriebener Weise erhalten wurde, hinzugefügt, und dann wurden 10 ml 30 #iges wäßriges Natriumcarbonat hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde unter Rühren auf 50 ⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemische mit Benzol extrahiert, die benzolische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat .getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man 15,6 g des gewünschten Produktes als farblose ölige Substanz erhält, die bei 161 bis 163 °C/0,008 mm Hg siedet. Analysenwerte:

Berechnet für C₁₈H₂₅O₆N : 0=61,52$; H=?,17$; N=3,99$. Gefunden : 0=61,24-70; H=7,13#; N=4,27$.

(2) Herstellung von i-Äthoxycarbonyl-^-phenyl--^--oxopyrrolidin

Zu einer Suspension von Kalium-tert.-butylat (hergestellt aus 4-,4 g metallischem Natrium unter Stickst off atmosphäre) in 100 ml wasserfreiem Benzol wurden 20 g Äthyl-N-äthoxycarbonyl-N-(2-phenyl-2-äthoxycarbonyläthyl)-glycinat, welches in vorstehend beschriebener Weise erhalten wurde, hinzugefügt, und das erhaltene Gemisch wurde 7 Stunden unter Rühren

8U . " „ ₁₉ .

' ^8AD

1B20390

auf 70 bis 80 ⁰G erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 100 ml Benzol zu dem Rückstand gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bis auf einen pH von etwa 2 angesäuert. Die abgetrennte Benzolschicht wurde nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und wieder mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet * Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man 7>7 g einer blaß-gelben öligen Substanz erhält, die bei 167 bis 170 °G/0,02 mm Hg- siedet Analysenwerte:

Berechnet· für C^qOJ : C=62_i94#; H=6,27$; N=4,59#. Gefunden : G=63,13#; H-6,62#; N=4,94#.

Ein Gemisch von 4,4 g der in vorbeschriebener Weise erhaltenen öligen Substanz, 40 ml Essigsäure₈ 50 Al konzentrierte Salzsäure und 20 ml Wasser wurde 20 Minuten auf 90 ⁰G erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem !►rück abdestilliert _t der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert^ und danach wurde der Chloroformextrakt nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriurabicarbonat und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. "-■*■■ ■■■..---'■ ■ .-

Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man 2,9 g des gewünschten Produktes als farblose ölige Substanz erhält * die bei 142 bis 146 °C/0,01 mm Hg siedet.

Analysenwerte:

Bereclinet für C₁₅H₁₅O₅N : C=66,93#; H=6,48#; N=6,01^.

Gefunden : 0=66,90^; H=6,59#; N=5,97^.

Das entsprechende Semicarbazon davon schmilzt bei 161 bis 165. ⁰C.

oenim/isiY- : _ ₂o -

Analysenwerte:

Berechnet für C₁₄H₁₈O₃N₄ : C=57,92#; H=6,25#; N=19,3O#.

Gefunden : 0=58,1?$; H=6,4-6$; N=18,96$.

Beispiel 2» Herstellung von 1-Äthoxycarbonyl-3-(2'-nitro-3'-chlorphenyl)-4~oxopyrrolidin

(a) Herstellung von Äthyl-N-[2-(2'-nitro-3' --chlorphenyl )-2-äthoxycarbonyläthyi) -glycinat

Eine Lösung von 25,6 g Äthyl-a£-(2-nitro-3-chlorphenyl)-acrylat und 10,3 g Äthylglycinat in 30 ml Tetrahydrofuran wurde 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann über. Nacht stehengelassen. Danach wurde die Lösung auf ^O ⁰C erhitzt und weitere 3 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 1 (a) beschrieben wurde, wobei man 28 g des gewünschten Produktes als blaß-gelbe ölige Substanz erhielt.
Analysenwerte:
Berechnet für C₁₅H₁QO₆N₂Cl : G=50,21#; H=5,34#; N=7,81#;

01=9,88$. Gefunden :.0=50,03$; H=5,57#; N=?,58$;

(b) (1) Herstellung von Äthyl-N~äthoxycarbonyl-N-f2-(2'-nitro-3'-chlorphenyl)-2-athoxycarbonyläthyl] -glycinat

Zu 6,5 g Athylchlorcarbonat wurden unter Eiskühlung 18 g des in oben beschriebener Weise erhaltenen N-[2-(2'-Nitro-3·-chlorphenyl)-2-äthoxy-carbonyläthyl)-glycinat und dann 10 ml wäßriges Natriumcarbonat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde unter Rühren auf

-001111/1112

- -21 -

50 °C erwärmt* Nach dem Abkühlen wurde das Beaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (b) (1) behandelt, wobei man 19»5 g des gewünschten Produktes als blaß-gelbe ölige Substanz erhielt*
Analysenwerte; Berechnet für cLgi

Gefunden ; ; G=49,96$> H=5,65#;N±=6,22$; 01=7,98$.

(2) Herstellung von 1-Äthoxycarbonyl~3-ⁱ-(2^t-nitro-

3'-chlorphenyl)-4-oxo-pyrrolidin

Zu einer Suspension von Kalium-tert<—butylät (hergestellt aus 2,2 g metallischem liatrium unter Stickstoff atmosphäre) wurden 12,5 S äes iw oben beschriebener Weise erhaltenen N-(2-(2·-Nitro-3'-chlörphenyl)-2-äthoxycarbonyläthyl] glycinat hinzugefügt, und das erhaltene Gemisch wurde 8 Stunden unter Rühren auf 70 bis 80 G erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (b) (2) behandelt, wobei man 8,5 S einer blaß-gelben öligen Substanz'erhielt. Ein Gemisch von 5*4- S der in vorbeschriebener Weise erhaltenen öligen Substanz, ml Essigsäure, 50 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml

Wasser wurde 20 Minuten auf 90 °C erhitzt. Nach Beendigung der Reakti"on wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (b) (2) behandelt, wobei man 3,5S des gewünschten Produktes als blaß-gelbe ölige Substanz erhielt.

Analysenwerte: Berechnet für G₄,H^-,OeN₀Gl ^:

13 13 P 2 "

0=49,^
Gefunden t G

-. 22 -

Beispiel 3/ Herstellung von 1-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-4-OXQ-pyrrolidin

Zu einer Suspension von Kalium-tert*-butylat (hergestellt aus 4,3 g metallischem Kalium unter Stickstoff-.atmosphäre) in 200 ml wasserfreiem Benzol wurden 17,5 g Äthyl-N-äthoxycarbonyl-glycinat unter Rühren bei Zimmertemperatur hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde während 2,5 Stunden langsam am Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Zu dem Gemisch wurden 17,6 g Äthylatropat hinzugefügt, das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde· stehengelassen und dann 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 100 ml Benzol zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde durch Hinzufügen von 80 ml 10#iger verdünnter Schwefelsäure auf einen pH von etwa 2 angesäuert.

Die Entfernung des Lösungsmittels mit anschließender Hochvakuumdestillation des Rückstandes ergab 13,6 g einer blaß-gelben öligen Substanz, die bei 167 bis 170 °C/0,02 mm Hg siedet.

Analysenwerte:

Berechnet für C₁₆H₁QO₅N : C=62,94#; H=6,27#; N=4,59#· Gefunden : C=6.3,25#j H=6,40#; N=4,51#.

Ein Gemisch· von 4,4 g der in vorbeschriebener Weise erhaltenen öligen Substanz, 40 ml Essigsäure, 50 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Wasser wurde 20 Minuten auf ' 90 °C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter, vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser

: .000-119/1812 ■;-""■* - - 23 -

gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Die Entfernung des Lösungsmittels mit anschließender Hochvakuumdestillation ergab 2,9 g des gewünschten Produktes, welches bei 142 bis 146 °C/0,01 mm Hg siedet« Analysenwerte:

Berechnet für C₁₃H₁₅O₅N : C=66,93#; H=6,48#; N=6,01#; . Gefunden V0=66,90$; H=6,59#; Ν=5ϊ97^.

Das entsprechende Semicarbazon davon schmilzt bei 161 bis 163 °C.
Analysenwerte:

Berechnet für C₁₄H₁₈O₅N₄: C=57,92$; H=6,25#; N=19>30#. Gefunden : C

Beispiel M-. HerstellunK von 1-Äthoxycarbonyl-3-C2^t-nitro-3'-chlorphenyl)-4^Qxopyrroiidin

Zu einer Suspension von Kalium-tert.-butylat (hergestellt aus 2,2 g metallischem Kalium unter Stickstoffatmosphäre) in 100 ml Benzol wurden 8,8 g Xthyl-N-äthoxy-carbonylglycinat bei Zimmertemperatur unter Rühren hinzugefügt, und das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Zu dem Gemisch wurden 12,8 g Äthyl-oC-(2-nitro-3-chlorphenyl)-acrylat hinzugefügt, und das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben, behandelt, wobei man 10 g einer blaß-gelben öligen Substanz erhielt.

Ein Gemisch von ?,? g der in vorbeschriebener Weise erhaltenen öligen Substanz, 70 ml Essigsäure, 85 ml konzentrierter Salzsäure und 35 ml Wasser wurde 20 Minuten auf

O0Ü18/1812

■ ■ ■

BAD

90 ⁰C erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 behandelt, wobei man 5 g des gewünschten Produktes als blaß-gelbe ölige Substanz erhielt.
Analysenwerte: Berechnet für C,, ,H,, ,0,-N₂Cl :

C=4-9,93#; H=4-,19#; N=8,96#; 01=11,34$; Gefunden . ■ ; C=4-9,68#; H=4-,44#; N=8,73#; 01=11,05%.

Beispiel 5« Herstellung von i-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-

4—chlorpyrrol

Ein Gemisch von 10,-4- g i-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-4—oxopyrrolidin (erhalten nach einem der vorigen Beispiele 1 und 3) und 10 g Phosphorpentachlorid in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 5 Stunden auf etwa 20 ⁰C erwärmt und dann während einer weiteren Periode von 2 Stunden allmählich auf 55 bis 100 ⁰G erwärmt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Eiswasser gegeben und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen-und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde dann über aktivem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Äthereluat wurde abgetrennt, und nach Entfernen des Äthers durch Destillation wurde der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man 4,8 g des gewünschten Produktes als blaß-gelbe ölige Substanz erhielt, die bei 143 bis 150 °C/0,01 mm Hg siedet.

Analysenwerte: Berechnet für C₁^H₁₂O₂

C=62,53#_; H=4-,84#; N=5,61#; Cl=14-,20#. Gefunden : C=62,24#; H=4,98#; N=5,26#; Cl=14.,52#.

00·β1_β/1_β,₂

- 25 -

Beispiel 6. Herstellung; yon ^/l^Äthoxyearbonyl*5-ⁱ-(2'—nitro-, 3 Λ ^

Ein Gemisch von 15 g I^Athoxycärbonyl-J-C^¹-nitro*· 5'-chlorphenyl)*4-öxöpyr2?olidiJii (hergestellt nach einem der obigen Beispiele 2 und 4) und 10 g Phosphorpentachlörid in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 5 Stunden auf etwa 20 ⁰C erwärmt und dann wahrend einer Periode von 3 Stunden steigend auf 55 bis 100 ⁰G erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 behandelt, wobei man 7 S des gewünschten Produktes als blaß-gelbe Kristalle erhielt«

Beispiel 7« Herstellung von i-Äthoxycarbonyl-^-phenyl-

^•■»•chlor-pyrrpl _:
(a) Herstellung von i-Äthöxycarbonyl-S-phenyl-^-oxo- /X -pyrrοϋη-(1 -Athoxycarbonyl~5^pheny 1-4-hydro-

xypyrrol) . ,

Ein Gemisch von 2,2g i-Äthoxycarbönyl^-phenyl-^oxopyrrölidin (erhalten nach einem der obigen Beispiele 1 und 3) ■und 2,5.Β- 2,3-I)ichlor-5,6-dicyanp-1j4-b6nzochinon (D₄D-Q.) · in JO ml trockenem Benzol wurde 7 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der so abgeschiedene Niederschlag abfiltriert, und das Filtrat wurde über aktivem Alüminiumoxyd chromatographiert« Das Äthereluat wurde abgetrennt, und der Äther wurde abdestilliert, wobei man 0>9 ig einer blaß-braunen kristallinen Substanz erhält, die dann aus Methanol umkristallisiert. wurde und das gewünschte Produkt als farblose Nadeln erga^jötie bei 116 bis 117 ⁰G schmelzen«

- f - Jf

Analysenwerte: / .

oeitti/iiti

Berechnet für C₁₅H₁₅O₅N : C=67,52#; H=5,67#; N=6,06#* Gefunden : C=67,80#; H=5,71#; N=6,37#.

(b) Herstellung von i-Äthoxycarbonyl-^-phenyl-^chlogpyrrol

Ein Gemisch von 0,46 g i-Äthoxycarbonyl-^-phenyl-^-oxo-ο
^ -pyrrolin, 0,48 g Phosphoroxychlorid und 0,16 g Pyridin wurde 3,5 Stunden auf einem Ölbad auf I30 bis 135 ⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zu Eiswasser gegeben, und dann wurde das ganze Gemisch mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen von Benzol mit anschließender Hochvakuumdestillation des Rückstandes ergab 0,3 g des gewünschten Produktes als blaß-gelbe ölige Substanz, die bei 17O bis 175 °C (Badtemperatur)/ 0,007 mm Hg siedet.
Analysenwerte: Berechnet für C₁JH₁₂OpNCl :

C=62,53#; H=4,84#; N=5,61#; Cl=14,20#. Gefunden : C=62,88#; H=5,00#; N=5,80#; Cl=13,98#.

Die Ehrlich-Reaktion des Produktes war positiv (mit 30 #igem wäßrigem Natriumhydroxyd; orange-gelb).

Beispiel 8. Herstellung von i-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-

4-chlorpyrrol
(a) Herstellung von i-Äthoxycarbonyl-^-phenyl-4—oxo-

Λ 2

U -pyrrolin

Ein Gemisch von 2 g 1-Äthoxycarbonyl-3-phe^yl-^J*-oxopyrrolidin "(erhalten nach einem der obigen Beispiele 1 und 1,6 g N-Bromsuccinimid (N.B.S.) in 15 ml Tetrachlor^ kohlenstoff wurde 30 Minuten unter Rühren auf etwa 50 °ß

009818/1812

erwärmt, und dann wurden 1,1 g Triethylamin hinzugegeben. Danach wurde das erhaltene Gemisch 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der so abgeschiedene Niederschlag abfiltriert, das FiItrat wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde.der Rückstand über aktivem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Äthereluat wurde abgeschieden und der Äther wurde abdestilliert, wobei man 0,8 g einer blaß-braunen kristallinen Substanz erhielt, die dann aus Methanol umkristallisiert wurde und das gewünschte Produkt als farblose Nadeln ergab, die bei 116 bis 117 ⁰C schmelzen.

(b) Herstellung von 1-Äthoxycarbonyl-3~phenyl-4-chlorpyrrol

Unter Anwendung des in Beispiel 7 (b) beschriebenen Verfahrens und ausgehend von dem in obiger Stufe (a) erhaltenen Produkt, erhielt man in entsprechender Weise das gewünschte Produkt.

Beispiel '9« Herstellung von 1-Äthoxycarbonyl-3-(2'-nitro-3'-chlorphenyl)-4-chlorpyrrol

(a) Herstellung von 1-Äthoxycarbonyl-3-(2'-nitro-3'-chlorphenyl)-4-ΟΧΟ-Δ -pyrrolin

Ein Gemisch von 3,1 g 1-Äthoxycarbonyl~3-phenyl-4-oxopyrrolidin (erhalten nach einem der obigen Beispiele 1 und 3) und 2,5 g D.D.Q. in 30 ml trockenem Benzol wurde 8 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 (a) behandelt, wobei man 1,3 g des gewünschten Produkte sr als

blaß-gelbe Kristalle erhielt. __-_-«. *

009818/1812 "bad ofug'.nal_ _2Q _

(b) Herstellung von 1-Äthoxycarbonyl-3-(2'-nitro-3-chlorphenyl)-4—chlorpyrrol

Ein Gemisch von 0,62 g 1-Ä'thoxycarbonyl-3-(2'-nitro-3'-chlorphenyl)-4—οχο-Δ -pyrrolin, welches in oben beschriebener Weise erhalten wurde, 0,48 g Phcfsphoroxychlorid und 0,16 g Pyridin wurde 3 Stunden auf etwa I30 bis 135 °C (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 (b) behandelt, wobei man 0,4 g des gewünschten Produktes als blaßgelbe Kristalle erhielt.

Beispiel 10. Herstellung von 3-Phenyl-4-chlorpyrrol

Ein Gemisch von 2,8 g i-Äthoxycarbonyl^-phenyl-^-chlorpyrrol (erhalten nach einem der obigen Beispiele 5» 7 und 9)» 30 ml 2-normalem wäßrigem Natriumhydroxyd und 30 ml Methanol wurde 15 Minuten auf etwa 90 ⁰C erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Benzol extrahiert, und der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Benzollösung wurde über aktivem Aluminiumoxyd chromatographiert, und das Benzoleluat wurde abgetrennt, und die chromatographische Behandlung wurde wiederholt. Nach dem Entfernen des Benzols wurden die vereinigten Benzoleluate unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 1,5 g des gewünschten Produktes als blaß-gelbe ölige Substanz erhielt.
Analysenwerte:. Berechnet für C_xJqHqNCI :

C=67,61#; H=4,54#; N=7,89#; Cl=19,96#. Gefunden : C=67,32#; H=4,78#; N=7,73#; 01=19,65$.

009818/1812

Beispiel 11« Herstellung von 3-(2'-Nitro-3'-chlorphenyl)-

(fyrrolnitrin)

Ein Gemisch von 6,6 g i-l
3^f~chlorphenyl)-4~chlorpyrrol (erhalten nach einem der obigen Beispiele 6 und 9), 60 ml 2-normalem wäßrigem Natriumhydroxid und 60 ml Methanol wurde 15 Minuten auf etwa 90 °0 erwärmt« Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 behandelt, wobei man das gewünschte Produkt als blaß-gelbe Kristalle erhält, die bei 124 bis 125 ⁰C schmelzen. Analysenwerte: Berechnet für ®i(j&£p2®2^2 ''

C*46,72#; H=2,35#; N=10,9Ö#; 01=2?|58#. Gefunden : 0=4-6,47$; H=2,63#; N= 10,68$; Cl*2y,24$.

Patentansprüche:

- 30 -

0 OfB 11/1012' ⁸^d Ä

Claims (4)

Potentanwalt - yv - . Berlin 19, Käiserdamm 28 Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der 'Formel

^X2

ι - ν*

COOR
worin X^ und X^ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Nitrogruppe oder eine niedere Alkoxygruppe darstellen, worin X Brom oder Jod darstellt, und worin R eine niedere Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) eine Verbindung der Formel

(IV)

worin X,,, X^ und R die oben beschriebene Bedeutung haben, zur Reaktion bringt mit einem N-Alkoxycarbqnyl-glyeinalkylester in Gegenwart einer alkalischen Substanz unter wasserfreien Bedingungen mit anschließendem Erhitzen des erhaltenen Produktes in Gegenwart einer Mineralsäure; oder daß man der obigen Formel (IV) mit einem Glycinalkylester zur Reaktion bringt, um eine Verbindung der Formel

-31 -

^X2

COOR

CH COOR

i I (V)

CH₀ CH₀ ^{V J}

I H

zu bilden, worin X,., X₂ und R die oben beschriebene Bedeutung haben, und daß man die letztere Verbindung (V) zur Reaktion bringt mit einem Alkylchlorcarbonat in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate, um eine Verbindung der Formel

^X2

Γ COOR

/ y _CH

COOR (VI)

• CHp CHp

zu bilden, worin X^, X₂ und R die oben beschriebene Bedeutung haben, und letztere Verbindung (VI) in Gegenwart einer alkalischen Substanz erhitzt mit anschließendem Erhitzen des erhaltenen Produktes in Gegenwart einer Mineralsäure; wodurch eine Verbindung der Formel

X.

(III)

gebildet wird, worin X^, X₂ und R die oben beschriebene Bedeutung haben, daß man

(2) die letztere Verbindung (III) zur Reaktion bringt mit Phosphorpentachlorid oder mit Phosphorpentabromid; oder die letztere Verbindung (III) in Gegenwart einer dehydrierenden Verbindung erhitzt, um eine Verbindung der Formel

009818/1812 _BAD

^X2

/V-C - C=O

_T Jk / Il I (VII)

M ^s CH CH₀

COOR

zu bilden, worin X₁, Xp und R die oben beschriebene Bedeutung haben, mit anschließendem Halogenisieren der letzteren Verbindung (VII), um eine Verbindung der obigen Formel (II) zu erhalten, und daß man gegebenenfalls (3) eine Verbindung der obigen Formel (II) in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds erhitzt, um eine Verbindung der Formel

// \—C - C - X

II (D

X₁" ^=^ CH CH

zu bilden, worin X, X₁ und X₂ die oben beschriebene Bedeutung haben.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

^X2

Y CH CH

' N I COOR

worin X₁ und X₂ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Nitrogruppe oder eine niedere Alkoxygruppe darstellen, worin X Brom oder Jod darstellt, und worin R eine niedere Alkylgruppe darstellt, dadurch

009818/1812

— 33 —

gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

C - COOR

worinX₁, X₂ und R die oben beschriebene Bedeutung haben, zur Reaktion bringt mit einem N-Alkoxycarbonyl-glycinalkylester in Gegenwart einer alkalischen Substanz unter wasserfreien Bedingungen mit anschließendem Erhitzen des erhaltenen Produktes in Gegenwart einer Mineralsäure, um eine Verbindung der Formel

CH - C = O

ΓΗ ΓΗ · ^(ΙΙΙ)

COOR

zu bilden, worin X^, X₂ und R die oben beschriebene Bedeutung haben, daß man die letztere Verbindung (III) zur Reaktion bringt mit Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid, um eine Verbindung der obigen Formel (II) zu bilden, und daß man gegebenenfalls die letztere Verbindung (II) in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds erhitzt, um eine Verbindung der Formel

G-C-X CO

« Il

CH CH

zu bilden, worin X, X^ und X₂ die oben beschriebene Bedeutung haben,

OOff 18/1812 „

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

Formel

X
2

/V

CH - C = O

X₁^v-=/ CH₂ CH₂
^ W

COOR
worin X,- und X₂ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Nitrogruppe oder eine niedere Alkoxygruppe darstellen, und R eine niedere Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

X
2

/T~K (^IV)

(/ \\—σ - COOR

χ \=J Il
¹ CH₂

worin X^, X₂ und R die oben beschriebene Bedeutung haben, zur Reaktion bringt mit einem N-Alkoxycarbonyl-glycinalkylester in Gegenwart einer alkalischen Substanz unter wasserfreien Bedingungen mit anschließendem Erhitzen des erhaltenen Produktes in Gegenwart einer Mineralsäure; oder daß man eine Verbindung der obigen Formel (IV) zur Reaktion bringt mit einem Glycinalkylester, um eine Verbindung der Formel

ι * COOR

,— CH COOR

CH₂ CH₂

zu bilden, worin X,., X₂ und R die oben beschriebene Bedeutung

001011/1812 - ⁵⁵ "

haben, und daß man die letztere. Verbindung (V) zur Reaktion bringt mit einem Alkylchlorcarbonat in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate, um eine Verbindung der Formel

^X2 COOR ·

/~K I (ν!)

(/ V- CH COOR *<C^=J CH₂ CH₂

I
COOR

zu bilden, worin Xy. _f X₂ und R die oben beschriebene Bedeutung haben, und daß man die letztere Verbindung (VI) in Gegenwart einer alkalischen Substanz erhitzt mit anschließendem Erhitzen des erhaltenen Produktes in Gegenwart einer Mineralsäure.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

Formel

X_

V \

~-CH - C -O (in)

' COOR

worin X^ und X₂ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Nitrogruppe oder eine niedere Alkoxygruppe darstellen, und R eine niedere Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

- COOR (IV)

008818/1812 bad

worin X^ X₂ und R die oben beschriebene Bedeutung haben, zur Reaktion bringt mit einem N-Alkoxycarbonyl-glycinalkylester in Gegenwart einer alkalischen Substanz unter wasserfreien Bedingungen mit anschließendem Erhitzen des erhaltenen Produktes in Gegenwart einer Mineralsäure.

009818/1812