DE3132332C2

DE3132332C2 -

Info

Publication number: DE3132332C2
Application number: DE3132332A
Authority: DE
Inventors: Takehisa Kobe Hyogo Jp Ohashi; Masami Takasago Hyogo Jp Shimazaki; Kenji Nomura; Kazunori Kobe Hyogo Jp Kan; Kiyoshi Akashi Hyogo Jp Watanabe
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1980-08-20
Filing date: 1981-08-17
Publication date: 1989-12-14
Also published as: IT1171468B; JPS5738768A; NL8103863A; NL191943B; DE3132332A1; FR2488888A1; FR2488888B1; GB2082174A; IT8149121A0; JPS6030666B2; NL191943C; IE51505B1; GB2082174B; IE811902L; US4384139A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven β-Mercaptoalkansäure der allgemeinen Formel

worin R₁ niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung eines antihypertensiven Mittels, wie z. B. N-(3-Mercapto-2-D-methyl- propanoyl)-L-prolin darstellt, das in Europa bereits auf den Markt gebracht worden ist.

N-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin, das bisher nach Verfahren hergestellt wurde, die nur Racemate liefern, die anschließend auf umständliche Weise in die optische Antipoden aufgetrennt werden müssen, kann mit dem erfindungsgemäß hergestellten Zwischenprodukt leicht hergestellt werden durch Acylieren der Verbindung (I) und anschließendes Kuppeln des resultierenden Produkts mit L-Prolin, woran sich eine Deacylierung des gekuppelten Produkts anschließt (vgl. D. W. Cushman, H. S. Cheung, E. F. Sabo und M. A. Ondetti in "Biochemistry", 16, 5484 (1977); sowie US-PS 40 46 889, 41 05 776 und 41 54 840).

Optisch aktive β-Mercaptoalkansäuren der Formel (I) können bisher nicht auf direktem Wege hergestellt werden. Nach den bisher bekannten Verfahren ist es lediglich möglich, ein racemisches Gemisch der 3-Mercapto-2-methylpropansäure herzu stellen durch Zugabe von Schwefelwasserstoff zu Methylmethacrylat und anschließende Hydrolyse des dabei erhaltenen Esters (vgl. R. Tressel, M. Holzer und M. Apetz in "J. Agric, Food Chem.", 25, 455 (1977)). Um daraus eine optisch aktive 3-Mercapto-2-methylpropansäure zu gewinnen, muß diese racemische Mischung nach einem umständlichen Verfahren in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Auch bei den aus den US-PS 41 29 595 und 39 27 085 bekannten Verfahren zur Herstellung von Mercaptoessigsäure und β- Mercaptopropionsäure durch Umsetzung von Schwefelwasserstoff bei einem Partialdruck von über 2 bar und bei einer Temperatur von etwa 60 bis 140°C mit der entsprechenden Chlorcarbonsäure bzw. dem entsprechenden Chlorcarbonsäurechlorid in Gegenwart von wäßrigem Natrium- oder Ammoniumhydroxid erhält man ebenfalls nur eine racemische Mischung der entsprechenden Mercaptocarbonsäure, die einer umständlichen Auftrennung in die optischen Antipoden unterworfen werden muß.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Verfahren zur direkten Herstellung einer optisch aktiven β-Mercaptoalkansäure zu finden.

Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe erfindungsgemäß gelöst werden kann mit einem Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven β-Mercaptoalkansäure der allgemeinen Formel

worin R₁ niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) eine optisch aktive β-Hydroxyalkansäure der allgemeinen Formel

worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit 2 bis 3 Mol Thionylchlorid oder -bromid in Gegenwart von 0,0001 bis 0,1 Mol-%, jeweils bezogen auf die Verbindung (II), N,N-Dimethylformamid oder Imidazol bei nicht mehr als 25°C mischt und die Temperatur der Reaktionsmischung auf 30 bis 100°C erhöht,
b) das so erhaltene optisch aktive β-Halogenalkanoylhalogenid der allgemeinen Formel

worin X Chlor oder Brom bedeutet und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Wasser oder einer wäßrigen alkalischen Lösung umsetzt und
c) die so erhaltene optisch aktive β-Halogenalkansäure der allgemeinen Formel

worin X und R₁ jeweils die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, oder deren Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalz mit einem Salz des Schwefelwasserstoffs mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, Ammoniak oder einer organischen Base in Wasser oder in einem polaren aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 30 bis 100°C und einem Molverhältnis zwischen dem Salz des Schwefelwasserstoffs und der Verbindung (IV) bzw. deren Salz von 1 bis 10 sowie einer Konzentration des Schwefelwasserstoffsalzes im Reaktionsgemisch von 5 bis 10 Gew.-% in einer Inertgasatmosphäre umsetzt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann eine optisch aktive β-Mercaptoalkansäure der Formel (I) auf direktem Wege im Rahmen eines technisch einfachen Verfahrens hergestellt werden, das keine umständliche Aufspaltung in die optischen Antipoden erfordert, wobei man von einer leicht zugänglichen optisch aktiven β-Hydroxyalkansäure der Formel (II) ausgeht. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens bleibt die Konfiguration aller optisch aktiven Verbindungen, die an dem Verfahren teilnehmen, während der Durchführung des Verfahrens vollständig erhalten.

Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wird die Halogenierung der Verbindung (II) in der Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.

Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Ausgangsmaterial, die Verbindung (II), wird bereits in industriellem Maßstabe hergestellt, indem man die entsprechende Alkansäure der stereospezifischen Wirkung von Mikroorganismen aussetzt. Insbesondere kann die Verbindung (II), in der R₁ Methyl bedeutet, hergestellt werden, indem man Isobuttersäure oder Methacrylsäure der stereospezifischen Wirkung von spezifischen Mikroorganismen aussetzt (vgl. US-PA 2 01 337 und JP-OS 1 40 258/1980, 1 40 259/1980 und 1 41 453/1980).

Die vorliegende Erfindung bietet den Vorteil, daß das Ausgangsmaterial industriell leicht zugänglich ist und daß dessen optische Aktivität beibehalten werden kann während der Bildung des gewünschten optisch aktiven Produkts. Mit der vorliegenden Erfindung werden somit die obengenannten Nachteile der bekannten Syntheseverfahren eliminiert und man erhält ein technisch vorteilhaftes, wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven β-Mercaptoalkansäure (I).

Was die Halogenierung der β-Hydroxyalkansäure in der Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens angeht, so war es bereits bekannt, Thionylchlorid auf a-Hydroxyisobuttersäure einwirken zu lassen (vgl. E. E. Blaise und M. Montagne in "Compt. rend.", 174, 1553 (1922)). Das Produkt der Umsetzung war jedoch nicht α-Chlorisobutyrylchlorid, sondern das Anhydrosulfit der α-Hydroxyisobuttersäure. Darüber hinaus enthält dieser Artikel keinerlei Angaben über die optische Aktivität. In einem anderen Artikel (vgl. E. L. Eliel et al. in "Org. Synth.", Sammelband IV, Seite 169 (1973)) ist angegeben, daß optisch aktive α-Chlorphenylessigsäure hergestellt werden kann aus Mandelsäure unter Anwendung eines Zweistufenverfahrens, bei dem die Carboxylgruppe zuerst durch Veresterung mit Ethanol geschützt wird und dann eine Halogenierung mit Thionylchlorid durchgeführt wird, wobei die gewünschte freie Säure schließlich durch Hydrolyse der Estergruppe erhalten wird.

Im Gegensatz zu dieser bekannten Halogenierung der Hydroxyalkansäure wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren die Halogenierung einer optisch aktiven β-Hydroxyalkansäure (II) sowohl an der Hydroxylgruppe als auch an der Carboxylgruppe in einer Stufe durchgeführt unter Beibehaltung der Konfiguration unter Bildung eines optisch aktiven β-Halogenalkanoylhalogenids (III).

In der Stufe (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das optisch aktive β-Halogenalkanoylhalogenid (III) mit Wasser oder einer wäßrigen alkanischen Lösung, beispielsweise einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetalls- oder Erdalkalimetall- oder Ammoniumhydroxids, -carbonats, -bicarbonats, -borats oder -phosphats, in die entsprechende optisch aktive β-Halogenalkansäure (IV) oder ein Salz derselben überführt.

Die Herstellung einer optisch aktiven β-Halogenalkansäure (IV) war bisher nicht möglich, weil stets eine racemische Mischung erhalten wurde. So wurde beispielsweise eine racemische Mischung der 3-Chlor-2-methylpropansäure hergestellt durch Zugabe von Chlorwasserstoff zu Methacrylsäure (vgl. M. G. Lin′Kova et al. in "Izv. Akad., Nauk SSSR, Ser. Khim,", 1886 (1968) und "Chem. Abstr.", 70, 3223 f. (1969)).

Die Umwandlung des Halogens in der Verbindung (IV) oder einem Salz derselben in die Thiolgruppe in der Stufe (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt mit einem Salz des Schwefelwasserstoffs mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, Ammoniak oder einer organischen Base in Wasser oder in einem polaren aprotischen Lösungsmittel.

Die Umwandlung des Halogens in der Verbindung (IV) oder einem Salz derselben in die Thiolgruppe auf die erfindungsgemäß vorgeschlagene Weise war bisher noch nicht auf optisch aktive Verbindungen angewendet worden, da bisher angenommen wurde, daß in dem vorliegenden stark basischen Reaktionsmedium eine sofortige Racemisieruang auftritt (vgl. P. Klason und T. Carlson in "Chem. Ber.", 39, 732 (1906) und "Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl)", Band 9, S. 7 ff. (1955)).

Erfindungsgemäß wurde jedoch überraschend gefunden, daß die optische Aktivität bei der Umsetzung der Verbindung (IV) mit dem alkalischen Reagens, z. B. Natriumhydrogensulfid und Ammoniumhydrogensulfid, vollständig beibehalten wird und daß darüber hinaus Nebenreaktionen minimal gehalten werden können durch Anwendung eines optimalen Molverhältnisses zwischen Reagens und Verbindung (IV) bzw. Salz derselben.

Die in den Verbindungen (I), (II), (III) und (IV) durch R₁ repräsentierte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfaßt geradkettige (unverzweigte) und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und t-Butyl.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann eine optisch aktive β-Hydroxyalkansäure (II) leicht in ein optisch aktives β-Halogenalkanoylhalogenid (III) umgewandelt werden unter Beibehaltung der optischen Aktivität unter Anwendung einer 1-Stufen-Umsetzung, wie vorstehend beschrieben. Wie im Vergleich zu den bekannten Verfahren zur Halogenierung von Hydroxyalkansäure angegeben, ist diese Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens die erste leicht durchführbare Methode zur Herstellung eines optisch aktiven β-Halogenalkanoylhalogenids aus einer optisch aktiven β-Hydroxyalkansäure unter Beibehaltung der optischen Aktivität im Rahmen einer 1-Stufen-Reaktion.

Die Halogenierung der optisch aktiven β-Hydroxyalkansäure (II) wird in Gegenwart von N,N-Dimethylformamid oder Imidazol oder eines Säureadditionssalzes davon als Katalysator durchgeführt.

Imidazol ist als Katalysator am meisten bevorzugt. Als Säureadditionssalz des Katalysators wird ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Phosphat verwendet. Bei der Halogenierung beträgt das Molverhältnis von Katalysator zur β-Hydroxyalkansäure (II) 0,0001 bis 0,1, vorzugsweise 0,0001 bis 0,05. Das Halogenierungs-Reagens ist Thionylchlorid oder Thionylbromid.

Das Molverhältnis von Thionylhalogenid zu β-Hydroxyalkansäure (II) beträgt 2 bis 3, vorzugsweise 2 bis 2,4. Die Halogenierung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, die Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Diethyläther, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Ethylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Toluol, macht die Reaktion jedoch kontrollierbar. Bei der Halogenierung ist die Temperaturkontrolle wichtig, um Nebenreaktionen minimal zu halten und die Konfiguration der Ausgangs-β-Hydroxyalkansäure (II) beizubehalten. Die Reaktanten, wie z. B. Thionylhalogenid und die Verbindung (II), werden mit einander gemischt, während die Temperatur der Reaktionsmischung bei einem Wert von nicht mehr als 25°C gehalten wird. Nach Beendigung des Mischens läßt man die Reaktionsmischung sich dann unter Rühren bis auf Umgebungstemperatur erwärmen und man hält sie bei dieser Temperatur, bis die Entwicklung von gasförmigen Halogenwasserstoff und Schwefeldioxid aufhört. Die angestrebte Verbindung (III) kann durch übliche Destillation unter vermindertem Druck isoliert oder direkt mit Wasser oder einer wäßrigen alkalischen Lösung ohne Isolierung zu der Verbindung (IV) hydrolysiert werden.

Es wurde nun gefunden, daß ein geschwindigkeitsbestimmender Schritt bei der Halogenierung der Verbindung (III) die Zersetzung eines nicht-isolierten instabilen Zwischenprodukts, des β-Halogensulfonyloxyalkanoylhalogenids der allgemeinen Formel

ist, worin X und R₁ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben. Es wird leicht in die Verbindung (III) überführt durch thermische Zersetzung, vorzugsweise unter vermindertem Druck, beispielsweise dann, wenn die Verbindung (III) abdestilliert wird, unter Freisetzung von Schwefeldioxid. Wenn die Verbindung (III) ohne Isolierung direkt der nachfolgenden Reaktion unterworfen wird, so wird nach Beendigung des Mischens der beiden Reaktanten miteinander die Temperatur der dabei erhaltenen Reaktionsmischung auf bis zu etwa 30 bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 70 bis etwa 80°C, um die Zer setzung der Verbindung (V) zu vervollständigen zur Bildung der angestrebten Verbindung (III).

Die thermische Behandlung nach Vervollständigung des Mischens der beiden Reaktanten miteinander, wie vorstehend beschrieben, ist eine vorteilhafte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung insofern, als das Produkt der Halogenierung, ein optisch aktives β-Halogenalkanoylhalogenid (III) nicht isoliert zu werden braucht, sondern durch direkte Hydrolyse mit Wasser oder die obengenannte wäßrige alkalische Lösung nach der Entfernung eines Lösungsmittels, falls es verwendet wird, und eines Überschusses an Thionylhalogenid in die Verbindung (IV) oder ein Salz davon umgewandelt werden kann.

Als Ausgangsmaterial für die Halogenierung kann auch ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- oder organisches Basensalz der Verbindung (II) verwendet werden.

Die dabei erhaltene wäßrige Lösung einer optisch aktiven β-Halogenalkansäure (IV) oder eines Salzes davon wird dann einer Reaktion zur Substitution des Halogens durch die Thiolgruppe unterworfen, wobei man das gewünschte Produkt der vorliegenden Erfindung, eine optisch aktive β-Mercaptoalkansäure (I), erhält. Ein vorteilhaftes Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, daß die gewünschte optisch aktive β-Mercaptoalkansäure (I) durch eine sogenannte 1-Gefäß-Reaktion aus der optisch aktiven β-Hydroxyalkansäure (II) ohne Isolierung der Zwischenprodukte, des β-Halogenalkanoylhalogenids (III) und der β-Halogenalkansäure (IV), hergestellt wird.

Bei dem Reagens, welches das Halogen in die Thiolgruppe umwandeln kann, handelt es sich um ein Salz von Schwefelwasserstoff mit einem Alkalimetall oder Erdalkalimetall, Ammoniak oder einer organischen Base, vorzugsweise um Natrium- oder Ammoniumhydrogensulfid. Die organische Base umfaßt Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Pyridin, Piperidin, Morpholin, Imidazol, N,N-Dimethylanilin und N,N- Diäthylanilin. Unter den organischen Basen ist Methylamin bevorzugt.

Die Substitution des Halogens durch die Thiolgruppe erfolgt in Wasser oder in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid. Die vorstehend beschriebenen Reagentien, welche das Halogen in die Thiolgruppe umwandeln können, sind in Wasser oder in dem polaren aprotischen Lösungsmittel alle stark alkalisch, dabei unterliegt jedoch weder die Verbindung (IV) noch die Verbindung (I) einer Racemisierung bei dieser Reaktion. Dies ist bemerkenswert, da eine optisch aktive Verbindung in einer alkalischen Lösung, insbesondere beim Erwärmen, wie dies erfindungsgemäß der Fall ist, im allgemeinen einer Racemisierung unterliegt. Es ist bisher keine Substitution eines Halogenatoms in einer optisch aktiven Verbindung durch ein Salz von Schwefelwasserstoff beschrieben worden.

Das gewünschte erfindungsgemäße Produkt, die Verbindung (I), die in der obengenannten Schlußstufe des Verfahrens erhalten wird, neigt dazu, oxidiert zu werden unter Bildung des Disulfids der allgemeinen Formel

worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, das durch Behandlung mit einem üblichen Reduktionsmittel, wie z. B. Zinkpulver in verdünnter Mineralsäure oder Natriumhydrogensulfit, wieder in die Thiolverbindung (I) umgewandelt werden kann.

Diese unerwünschte Nebenreaktion wird durch Anwendung eines optimalen Molverhältnisses zwischen dem Salz von Schwefelwasserstoff und der β-Halogenalkansäure (IV) unterdrückt. Das optimale Molverhältnis beträgt 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6.

Die Konzentration des Schwefelwasserstoffsalzes in dem Reaktionssystem ist ebenfalls ein wichtiger Faktor in Bezug auf die Minimalisierung der Menge der Nebenprodukte. Die optimale Konzentration beträgt 5 bis 10 Gew.-%. Die Reaktion in einer inerten Gasatmosphäre ist wirksam zur Minimalisierung der Menge an dem vorstehend beschriebenen Disulfid. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 30 bis 100°C, vorzugsweise von 60 bis 90°C, durchgeführt, wobei unter diesen Bedingungen keine Racemisierung auftritt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), insbesondere dann, wenn R₁ Methyl und X Chlor bedeuten, wird eine β-Hydroxyalkansäure der Formel (II) mit einem Thionylhalogenid, vorzugsweise Thionylchlorid, in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Imidazol, halogeniert, wobei das Molverhältnis zu der Säure der Formel (II) 0,0001 bis 0,1 beträgt, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung während der Zugabe des Thionylhalogenids zu der Säure der Formel (II) bei einem Wert von nicht mehr als 25°C hält, und anschließend die Reaktionsmischung unter Rühren etwa 1 Stunde lang sich auf Umgebungstemperatur erwärmen läßt, bis die Entwicklung von Halogenwasserstoff und Schwefeldioxid aufhört. Das Halogenid der Formel (III) wird aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck isoliert und dann mit Wasser oder einer wäßrigen alkalischen Lösung, vorzugsweise einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, bei Umgebungstemperatur hydrolysiert zur Herstellung einer β-Halogenalkansäure der Formel (IV) oder eines Salzes davon. Danach wird die Reaktionsmischung nach der Neutralisation mit einer wäßrigen alkalischen Lösung, vorzugsweise einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid oder Ammoniumhydroxid, mit einem Reagens umgesetzt, welches das Halogen in die Thiolgruppe umwandeln kann, vorzugsweise mit Natriumhydrogensulfid oder Ammoniumhydrogensulfid, wobei das Molverhältnis desselben zu der β-Halogenalkansäure (IV) 1 bis 6 beträgt, in Wasser oder in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser, bei einer Temperatur von 60 bis 90°C, unter Bildung einer optisch aktiven β-Mercaptoalkansäure der Formel (I).

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), insbesondere dann, wenn R₁ Methyl und X Chlor bedeuten, wird eine β-Hydroxyalkansäure der Formel (II) in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Imidazol, in Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einem Thionylhalogenid, vorzugsweise Thionylchlorid, umgesetzt. In diesem Fall wird die Verbindung der Formel (II) dem Thionylchlorid zugesetzt. Das Molverhältnis zwischen dem Katalysator und der Säure der Formel (II) beträgt 0,0001 bis 0,05. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird während der Zugabe der Säure der Formel (II) bei einem Wert von nicht mehr als 25°C gehalten und nach Beendigung des Mischens der beiden Reaktanten wird sie zur Vervollständigung der Umwandlung des Zwischenproduktes (V) in die Verbindung der Formel (III) auf einen Wert von 30 bis 100°C, vorzugsweise von 70 bis 80°C, erhöht. Die vollständige Umwandlung wird nachgewiesen durch Beobachten des NMR-Spektrums der Reaktionsmischung. Das Halogenid der Formel (III) wird dann ohne Isolierung mit Wasser oder einer wäßrigen alkalischen Lösung, beispielsweise einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, hydrolysiert zur Herstellung einer β-Halogenalkansäure der Formel (IV) oder des entsprechenden Salzes davon. Anschließend wird die Reaktionsmischung nach der Neutralisation mit einer wäßrigen alkalischen Lösung, vorzugsweise einer wäßrigen Lösung von Natrium- oder Ammoniumhydroxid, einer Reaktion zur Substitution des Halogens durch die Thiolgruppe mit einem Reagens unterworfen, welches das Halogen in die Thiolgruppe umwandeln kann, vorzugsweise mit Natriumhydrogensulfid oder Ammoniumhydrogensulfid, dessen Molverhältnis zu der β-Halogenalkansäure der Formel (IV) 1 bis 6 beträgt, bei einer Temperatur von 60 bis 90°C zur Herstellung einer optisch aktiven β-Mercaptoalkansäure der Formel (I).

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiel näher erläutert.

Beispiel 1 3-Chlor-2-D-methylpropanoylchlorid

Zu einer Mischung von 36,6 g 3-Hydroxy-2-D-methylpropansäure und 1,28 g N,N-Dimethylformamid wurden unter Rühren über einen Zeitraum von 90 Minuten 92,0 g Thionylchlorid zugetropft, wobei während dieser Zeit die Temperatur der Reaktionsmischung durch Kühlen in einem Eis/Wasser-Bad bei einem Wert von nicht mehr als 25°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 40°C erwärmt und 1 Stunde lang bei dieser Temperatur gehalten. Nach der Entfernung eines Thionylchloridüberschusses durch Verdampfen in einem Vakuum erhielt man 32,1 g (65%) 3-Chlor-2- D-methylpropanoylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck in Form einer farblosen Flüssigkeit, Kp. 53 bis 54°C/2,8 kPa, [α] = -4,8° (C 2,0, CH₂Cl₂).

Beispiel 2 3-Chlor-2-D-methylpropanoylchlorid

Eine Lösung von 10,4 g 3-Hydroxy-2-D-methylpropansäure in 10 ml Methylenchlorid, die als Katalysator 0,5 g Imidazol enthielt, wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 15°C zu 30 g Thionylchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man 11,7 g (83%) 3-Chlor- 2-D-methylpropanoylchlorid erhielt, Kp. 65 bis 67°C/4,5 kPa.

Beispiel 3 3-Chlor-2-D-methylpropanoylchlorid

Durch Ersatz von Methylenchlorid durch Toluol und 3stündiges Erhitzen der Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 80°C nach der Zugabe von Thionylchlorid in dem Verfahren des Beispiels 2 erhielt man 3-Chlor-2-D-methylpropanoylchlorid in einer Ausbeute von 85%.

Beispiel 4 3-Brom-2-D-methylpropanoylbromid

Durch Ersatz von Thionylchlorid durch Thionylbromid in dem Verfahren des Beispiels 3 erhielt man 3-Brom-2- D-methylpropanoylbromid.

Beispiel 5 3-Chlor-2-L-methylpropanoylchlorid

Durch Ersatz der 3-Hydroxy-2-D-methylpropansäure durch das L-Enantiomere in dem Verfahren des Beispiels 2 erhielt man 3-Chlor-2-L-methylpropanoylhalogenid, [α] = +4,7° (C 2,0, CH₂Cl₂).

Beispiel 6 3-Chlor-2-L-äthylpropanoylchlorid

Durch Ersatz der 3-Hydroxy-2-D-methylpropansäure durch 3- Hydroxy-2-L-äthylpropansäure in dem Verfahren des Beispiels 2 erhielt man 3-Chlor-2-L-äthylpropanoylchlorid, Kp. 50 bis 52°C/5,3 kPa [α] = -3,8° (C 2,0, CH₂Cl₂).

Beispiel 7 3-Chlor-2-D-äthylpropanoylchlorid

Durch Ersatz der 3-Hydroxy-2-D-methylpropansäure durch 3-Hydroxy-2-D-äthylpropansäure in dem Verfahren des Beispiels 2 erhielt man 3-Chlor-2-D-äthylpropanoylchlorid, [α] = +3,8° (C 2,0, CH₂Cl₂).

Beispiel 8 3-Chlor-2-D-methylpropansäure

5,35 g 3-Chlor-2-D-methylpropanoylchlorid wurden in einer Portion zu 80 ml Wasser zugegeben und es wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei während dieser Zeit die Temperatur der Reaktionsmischung in der Anfangsstufe auf etwa 40°C anstieg und dann allmählich auf Umgebungstemperatur zurückfiel. Die Reaktionsmischung wurde zu einer klaren homogenen Lösung und die Dünnschicht chromatographie zeigte nur ein Produkt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat (100 ml + 50 ml) bei pH 1 (6 n HCl) extrahiert und der Extrakt wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung und mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach der Entfernung des organischen Lösungsmittels blieben 4,46 g (96%) 3-Chlor-2- D-methylpropansäure in Form eines Sirups zurück. Durch Destillation unter vermindertem Druck erhielt man eine analytische Probe, Kp. 91 bis 92°C/1,2 kPa, [α] = -13,2° (C 4, MeOH), n = 1,4430.

Beispiel 9 3-Chlor-2-L-methylpropansäure

5,35 g 3-Chlor-2-L-methylpropanoylchlorid wurden 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur in 100 ml Wasser mit 7 g NaHCO₃ behandelt. Das Produkt wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 isoliert, wobei man 4,42 g (95%) 3-Chlor-2-L-methylpropansäure in Form einer farblosen Flüssigkeit erhielt.

Beispiel 10 3-Chlor-2-D-äthylpropansäure

Beim Ersatz des 3-Chlor-2-D-methylpropanoylchlorids durch 3-Chlor-2-D-äthylpropanoylchlorid in dem Verfahren des Beispiels 8 erhielt man 3-Chlor-2-D-äthylpropansäure.

Beispiel 11 3-Chlor-2-L-äthylpropansäure

Durch Einsatz des 3-Chlor-2-D-methylpropanoylchlorids in dem Verfahren des Beispiels 8 durch 3-Chlor-2-L-äthylpropanoylchlorid erhielt man 3-Chlor-2-L-äthylpropansäure.

Beispiel 12 3-Mercapto-2-D-methylpropansäure

Eine Mischung von 1,5 g 3-Chlor-2-D-methylpropansäure und 4,5 g Natriumhydrogensulfid in 40 ml Wasser wurden 7 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Phosphorsäure auf pH 2 eingestellt und das Produkt wurde mit Äthylacetat (2 mal, insgesamt 80 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus dem Extrakt blieben 1,4 g eines blaßgelben Öls zurück. Das Öl wurde dann in 20 ml 1 n H₂SO₄ gelöst und mit 1,5 g Zinkpulver unter einer Stickstoffatmosphäre durch 5stündiges Rühren bei Raumtemperatur behandelt, wodurch das als Nebenprodukt gebildete Disulfid (etwa 10 Mol-%) zu 3-Mercapto-2-D-methylpropansäure reduziert wurde. Die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und mit Äthylacetat extrahiert (3 mal 50 ml). Der Äthylacetatextrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus dem Extrakt blieben 1,25 g (85%) 3-Mercapto-2-D-methylpropansäure in Form eines farblosen Sirups zurück, [α] = -26,5° (C 3, MeOH), n = 1,4818.

Beispiel 13 3-Mercapto-2-D-methylpropansäure

Zu einer wäßrigen Lösung von Ammoniumhydrogensulfid, die durch Auflösen von 15,9 g Schwefelwasserstoff in 270 ml wäßrigem Ammoniak (etwa 3,8 Gew.-%) bei Raumtemperatur hergestellt worden war, wurden 7,9 g 3-Chlor-2-D-methylpropansäure zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung wurde 5 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei 78°C gerührt, wonach das Ausgangs-Halogenid im NMR-Spektrum nachgewiesen wurde (die Umwandlung des Halogenids in die Thiolverbindung wurde verfolgt durch Beobachten des NMR-Spektrums in Intervallen). Die Reaktionsmischung wurde dann auf etwa 50 ml eingeengt und durch Zugabe von konzentrierter H₂SO₄ auf eine 1 n H₂SO₄-Lösung eingestellt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit 3 g Zinkpulver als Reduktionsmittel durch 5stündiges Rühren bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Dann wurde das Produkt auf die gleiche Weise wie in Beispiel 12 isoliert, wobei man 7,0 g (91%) eines farblosen Sirups erhielt, Kp. 62 bis 63°C/133 kPa, [α] = -26,6° (C 3, MeOH).

Beispiel 14 3-Mercapto-2-L-methylpropansäure

Durch Ersatz der 3-Chlor-2-D-methylpropansäure in dem Verfahren des Beispiels 13 durch 3-Chlor-2-L-methylpropansäure, die aus 3-Chlor-2-L-methylpropanoylchlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 hergestellt worden war, wurde die 3-Mercapto-2-L-methylpropansäure erhalten, [α] = +26,6° (C 3, MeOH).

Beispiel 15 3-Mercapto-2-D-methylpropansäure aus 3-Chlor-2-D-methylpropanoylchlorid

3-Chlor-2-D-methylpropansäure wurde in Form einer wäßrigen Lösung erhalten durch Hydrolyse von 5,35 g 3-Chlor-2- D-methylpropanolychlorid nach dem Verfahren des Beispiels 8 und zu dieser wäßrigen Lösung wurde 6 n NaOH (1 Äquivalent) zugegeben. Zu der dabei erhaltenen neutralen Lösung wurden 4,55 g Natriumhydrogensulfid zugegeben und es wurde 8 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei 80°C gerührt, wonach der pH-Wert der Lösung 8,7 betrug. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 12 aufgearbeitet, wobei man 3,53 g (80%) 3-Mercapto-2-D-methylpropansäure in Form eines Sirups erhielt.

Beispiel 16 3-Mercapto-2-D-methylpropansäure aus 3-Hydroxy-2-D-methylpropansäure

10,4 g 3-Hydroxy-2-D-methylpropansäure in 10 ml Methylenchlorid wurden mit 19,1 ml Thionylchlorid bei 0 bis 5°C in Gegenwart von 68 mg Imidazol eine halbe Stunde lang umgesetzt und dann 3 Stunden lang auf 80°C erwärmt, während Methylenchlorid und überschüssiges Thionylchlorid aus der Reaktionsmischung entfernt wurden. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde dann 4 Stunden lang mit 60 ml Wasser behandelt, danach mit 40 ml 10%igem NaOH neutralisiert. Zu dieser Lösung wurden 60 ml 10 n NH₄OH zugegeben und durch Einleiten in die Lösung bei Raumtemperatur wurden 13 g Schwefelwasserstoff absorbiert. Die dabei erhaltene Lösung wurde dann 2 Stunden lang bei 80°C gerührt und auf die gleiche Weise wie in Beispiel 13 aufgearbeitet, wobei man 8,17 g (68%) 3-Mercapto-2-D-methylpropansäure in Form eines farblosen Sirups erhielt, Kp. 68°C/26,7 kPa.

Beispiel 17 3-Mercapto-2-D-äthylpropansäure

Durch Ersatz der 3-Chlor-2-D-methylpropansäure in dem Verfahren des Beispiels 12 durch 3-Chlor-2-D-äthylpropansäure erhielt man die 3-Mercapto-2-D-äthylpropansäure.

Beispiel 18 3-Mercapto-2-L-äthylpropansäure

Durch Ersatz der 3-Chlor-2-D-methylpropansäure in dem Verfahren des Beispiels 12 durch 3-Chlor-2-L-äthylpropansäure wurde die 3-Mercapto-2-L-äthylpropansäure hergestellt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven β-Mercaptoalkansäure der allgemeinen Formel worin R₁ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine optisch aktive β-Hydroxyalkansäure der allgemeinen Formel worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit 2 bis 3 Mol Thionylchlorid oder -bromid in Gegenwart von 0,0001 bis 0,1 Mol-%, jeweils bezogen auf die Verbindung (II), N,N-Dimethylformamid oder Imidazol oder eines Säureadditionssalzes davon bei nicht mehr als 25°C mischt und die Temperatur der Reaktionsmischung auf 30 bis 100°C erhöht,
b) das so erhaltene optisch aktive β-Halogenalkanoylhalogenid der allgemeinen Formel worin X Chlor oder Brom bedeutet und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Wasser oder einer wäßrigen alkalischen Lösung umsetzt und
c) die so erhaltene optisch aktive β-Halogenalkansäure der allgemeinen Formel worin X und R₁ jeweils die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, oder deren Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalz mit einem Salz des Schwefelwasserstoffs mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, Ammoniak oder einer organischen Base in Wasser oder in einem polaren aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 30 bis 100°C und einem Molverhältnis zwischen dem Salz des Schwefelwasserstoffs und der Verbindung (IV) bzw. deren Salz von 1 bis 10 sowie einer Konzentration des Schwefelwasserstoffsalzes im Reaktions gemisch von 5 bis 10 Gew.-% in einer Inertgasatmosphäre umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenierung der Verbindung (II) in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.