DE2139016A1 - Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Dr. W. Schalk, DtpUng. P. Wirfh
Dr. V. Schmied-Kowarzik
Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel
DR. A. WANDER A. G. Bern / Schweiz
Case 500-5265 Wa/Be.
Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
/"Va-O-CO-R1
(D
109887/1987
worin A für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R für einen geraden
oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 3-18, vorzugsweise 7 - ^»Kohlenstoffatomen
stehen und Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
f Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in ihre
Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
„ Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel
I gelangen, indem man entweder
a) Verbindungen der Formel III,
HH-A-X . '
worin A obige Bedeutung besitzt und X für eine Hydroxylgruppe,eine Gruppe der Formel OMe, worin
Me ein Metall bedeutet, oder eine reaktive abspaltbare Gruppe steht, mit Verbindungen der Formel VIII,
R1 - COOH VIII
109887/1987
500-5265
worin R. obige Bedeutung besitzt, bzw. deren Salzen bzw. reaktiven Derivaten umsetzt, oder
b) Verbindungen der Formel IV,
SO2CP3
(IV)
worin Y einen mit dem Wasserstoff von Aminen· abspalt·
baren Rest darstellt, mit Verbindungen der Formel V,
HIl H-A-O-CO-R1
worin A und R.. obige Bedeutung besitzen, umsetzt
oder
c) die Verbindung der Formel VI,
SO2CP3
(VI)
109887/1987
- 4 - 5OO-5265
mit Verbindungen der Formel VII,
Z-A-O-CO-R1 VII
worin A und R. obige Bedeutungen besitzen und Z für eine reaktive abspaltbare Gruppe steht, umsetzt.
Das im Abschnitt a) beschriebene Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden:
Zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel III, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, verwendet man Verbindungen
der Formel VIII oder deren reaktionsfähige Säurederivate, beispielsweise deren Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride,
oder deren Anhydride. Vorzugsweise lässt man Säurechloride von Verbindungen der Formel VIII auf entsprechende
Verbindungen der Formel III in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol
oder Pyridin, während 1-24 Stunden bei Zimmertemperatur oder unter leichtem Erwärmen bis ca. 500C einwirken.
Zweckmässigerweise erfolgt die Umsetzung insbesondere bei Verwendung von Saurehalogeniden von Verbindungen der Formel
VIII oder deren Anhydriden in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Triäthylamin. Falls Pyridin als
Lösungsmittel verwendet wird, kann dieses gleichzeitig als säurebindendes Mittel wirken.
109887/1987
- 5 - 500-5265
Zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel III, worin X für eine -OMe-Gruppe steht, wobei Me vorzugsweise ein Alkalimetall darstellt,
verwendet man zweckmässigerweise reaktive Derivate von Verbindungen der Formel VIII, insbesondere deren Säurehalogenide,
insbesondere Säurechloride oder auch deren Säureanhydride. Diese Umsetzung wird unter Verwendung der oben beschriebenen organischen
Lösungsmittel, Temperaturen und der Reaktionsdauer durchgeführt. Die Verwendung eines säurebindenden Mittels
ist bei dieser Verfahrensvariante jedoch überflüssig.
Zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel III, worin X für eine reaktive abspaltbare Gruppe, beispielsweise
ein -Halogen, insbesondere Chloratom oder einen Tosylrest steht, verwendet man Metallsalze von Verbindungen der
Formel VIII, insbesondere jedoch deren Silbersalze. Die Umsetzung erfolgt ebenfalls unter den oben beschriebenen
Bedingungen, d.h. unter Verwendung der oben angegebenen Lösungsmittel, der Reaktionstemperaturen und der Reaktionsdauer, jedoch ist auch bei dieser Verfahrensvariante die
Anwesenheit eines säurebindenden Mittels nicht notwendig.
Das im Abschnitt b) beschriebene Verfahren kann, wie
nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden:
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV, worin in der Bedeutung von Y als ein mit dem Wasserstoff von
Aminen abspaltbarer Rest, insbesondere ein Halogenatom,
109887/1987 «m*
- 6 - 500-5265
vorzugsweise niedermolekulare die Sulfhydrilgruppe, ein^Alkoxy- oder Alkylmereapto-
Gruppe, beispielsweise die Methoxy- oder Methylmereapto-Gruppe,
eine gegebenenfalls durch Substituenten aktivierte Aralkylthiogruppe, z.B. die p-Nitrobenzylthiogruppe,
oder ein Tosylrest in Betracht kommen, mit Verbindungen der Formel V erfolgt vorzugsweise in einem inerten
organischen Lösungsmittel, beispielsweise Xylol, durch | längeres Erhitzen auf Temperaturen zwischen 500C und
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Insbesondere führt man die Umsetzung bei Siedetemperatur durch, wobei die
Reaktionsdauer ca. 5 Stunden beträgt.
Das im Abschnitt c) beschriebene Verfahren kann beispielsweise wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Die Umsetzung der Verbindung der Formel VI mit Verbindungen der Formel VII, worin in der Bedeutung von Z
als reaktive abspaltbare Gruppe, vorzugsweise ein Halogen, insbesondere jedoch ein Chloratom oder ein Tosylrest
w in Betracht kommen, erfolgt vorzugsweise in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, Toluol oder einem Alkohol, wie z.B. Aethanol ·
bei Temperaturen zwischen 500C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Zweckmässigerweise wird dem
Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel, wie z.B. Kaliumcarbonat, beigegeben.
109887/1987
- 7 - 500-5265
Die nach den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte
Weise isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen der Formel I sind bei Zimmertemperatur ölige basische
Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze
übergeführt werden können. Für diese Umsetzung haben sich als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Aepfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure etc. und als anorganische Säuren die Halogenwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure etc. als geeignet erwiesen.
Die im Verfahren des Abschnittes a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III, worin X für eine
Hydroxylgruppe steht, können z.B. erhalten werden, indem man das Imidchlorid der Formel
mit einem Piperazinderivat der Formel
HN N-A-OH (X)
worin A die genannte Bedeutung hat, umsetzt,* Das Imidchlorid
IX kann man durch Halogenieren, z.B. mit Phosphoroxychlorid,. des Lactams der Formel
10988771987
500-5265
(XI)
erhalten. Das Lactam XI kann wie folgt hergestellt werden:
2-Nitro-4l-methylthio-diphenyloxid der Formel
■SOHL
(XII)
wird mit Chlor zur Verbindung der Formel
(XIII)
umgesetzt, und letztere mit Antimontrifluorid behandelt.
Die erhaltene Verbindung der Formel
SCF.
(XIV)
wird zum Amin reduziert und letzteres mit* Phosgen ins
Isocyanat der Formel
SCF.
übergeführt. Das durch Ringschluss des Isocyanates der Formel
XV mit PhosphoroxyChlorid und Phosphorpentoxid erhaltene
Lactam der Formel
109887/1987
- 9■-■ 500-5265
(XVI)
wird mit Wasserstoffperoxid zum Lactam der Formel XI oxydiert,
Die im Verfahren des Abschnittes a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III,
worin X für ein Halogenatom steht, können z.B. durch Halogenieren von Verbindungen der Formel III, worin X
für eine Hydroxylgruppe steht, erhalten werden. Ausgangsverbindungen der Formel III, w"brin X für einen Tosylrest
steht, können z.B. durch Behandeln von Verbindungen der Formel III, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, mit
Toluolsulfonsäure erhalten werden. Die Herstellung von Ausgangsverbindungen mit anderem Rest X kann nach analogen
Verfahren erfolgen.
Die im Verfahren des Abschnittes b) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV erhält man
z.B. durch Ueberführen des Lactams der Formel XI in
das Thiolactam, gewünschtenfalls unter nachfolgender
Alkylierung oder Aralkylierung des letzteren oder durch Umsetzen des Lactams mit einem Halogenierungsmittel, wie
Phosphoroxychlörid oder Phösphorpentachlorid, vorzugsweise
in Gegenwart katalytischer Mengen von Dimethylanilin oder Dimethylformamid.
109887/1937
- Io - 500-526$
Die im Verfahren des Abschnittes b) ebenfalls als Ausgangsverbindungen
verwendeten Verbindungen der Formel V erhält man z.B. durch Umsetzung eines Piperazinderivates
der Formel
HM N-A-HaI ,
worin A obige Bedeutung besitzt und
worin Hai Halogen bedeutet, mit einem Silbersalz der Verbindungen
der Formel VIII. Die Halogenverbindung der Formel XVII Ist ihrerseits z.B. durch Halogenieren des entsprechenden
Alkohols zugänglich. Andererseits kann man zu den Ausgangsverbindungen der Formel V gelangen, indem
man Verbindungen der Formel
A-OH (XVIII),
worin A obige Bedeutung besitzt,
mit Verbindungen der Formel VIII bzw. deren reaktionsfähigen Säurederivaten umsetzt und anschliessend aus
dem Reaktionsprodukt die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet. Die Verbindungen der Formel XVIII sind entweder
bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Das im Verfahren des Abschnittes c) als
.Ausgangsverbindung verwendete 2-Trifluormethylsulfony1-
109887/188.7
- 11 - 500-5355
ll-(l-pii. »razinyli-dibenzfbjf ] [1 ,^]oxazepin erhält man
z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit Piperazin.
Die im Verfahren des Abschnittes c) ebenfalls als Ausgangsverbindungen
verwendeten Verbindungen der Formel VII können z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
Z-A-OH XIX
worin Z und A obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VIII bzw. deren reaktionsfähigen Säurederivaten
erhalten werden. Die Verbindungen der Formel XIX sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze besitzen vorteilhafte pharmakodynamische Eigenschaften
und sollen deshalb als Arzneimittel Verwendung finden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine günstige Wirkung auf das Zentralnervensystem sowie durch
eine neuroleptische und eine antiemetische Wirkung aus. Diese Wirkungen äussern sich pharmakologisch z.B. in
einer apomorphinantagonistischen Wirkung bei Ratten. [Methode von Janssen et al., Arzneimittelforschung 10, 1003
(I960)]. Die Substanzen werden vorwiegend in OeI gelöst
109887/1987
- 12 - 500-5265
parenteral verabreicht. Solche Lösungen zeigen überraschenderweise - im Gegensatz zu den unveresterten
Hydroxyalkylpiperazinverbindungen - eine über mehrere
Tage andauernde pharmakologische Wirkung.
■ Aus den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der
Formel I lassen sich 1-3 #ige Lösungen in pflanzlichen
" Oelen, wie Sesamöl, Arachisöl und Olivenöl herstellen.
Besonders geeignet sind aber Glyzeride gesättigter Fettsäuren mittlerer Kettenlänge (Cn-C10) vom Typus des
Miglyols v , die sich durch eine gute Haltbarkeit und
nicht zu hohe Viskosität auszeichnen. Die öligen Lösungen, die zur intramuskulären Anwendung bestimmt sind,
können durch Keimfiltration und anschliessendes Erwärmen auf 120° C während 20 Minuten sterilisiert werden.
Die beim Menschen intramuskulär zu verabreichende einmalige Dosis beträgt 20-60 mg, womit eine langandauernde
Wirkung erzielt werden kann.
In den obigen Formeln I, V, VII und VIII steht R-, insbesondere für eine unverzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 18
Kohlenstoffatomen.
109887/1987
$00-5265
Beispiel It 2-Trifluormethylsulfonyl-ll"(4~ß-heptanoyloxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenz
f b,f j[1,4]oxazepin
1 g 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-(4-ß-hydroxyäthyl-lpiperazinyl)-dibenz[bif][1,4]oxazepin
wird in 20 ml absolutem Pyridin gelöst, die Lösung mit 1,1g Oenanthsäurechlorid
versetzt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum stark eingedampft
und der Rückstand mit Wasser versetzt» Nach Alkalischstellen mit Natronlauge wird das Reaktionsgemisch mit
Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, rn.it Aktivkohle
geklärt und eingedampft» Als Rückstand erhält man 2-Trifluormethylsulfonyl~ll«(4-ß-heptanoylosy-äthyl-lpiperazinylj-dibenzfb^f][1,4]oxazepin
in Form eines gelbliehen, nicht kristallisierbaren OeIs.
Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle/
Das in diesem Verfahren als Ausgangsverbindung verwendete 2-Trifluormethylsulfonyl~ll-(4-ß»hydroxyäthyl~l-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin
kann man wie nachfolgend beschrieben erhalten;
52,2 g 2-Nltro-4f-methylthio-diphenyloxid (ßmp. 59-6l°C)
werden in 1,5 1 Chloroform gelöst und unter Belichten und Einleiten von insgesamt 43 g Chlorgas bei 200C chloriert.
109887/1981
Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene Rückstand wird aus Aether/Petroläther
kristallisiert, wobei man 2-NitrG-4'-tri chlorine thylthio-diphenyloxid
vom Smp. 76-79°C erhält.
6l,3 g dieses Produktes werden In 280 ml SuIfclan gelöst
und mit ^l g Antimontrifluorid innerhalb 30 Minuten
auf 1500C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden
bei dieser Temperatur gehalten, mit viel verdünnter Salzsäure versetzt und mit Aether ausgeschüttelt. Die organische
Phase wird mit verdünnter Salzsäure und verdünnter Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Als Rückstand erhält man 2-Nltro-4t-.trl fluorine thylthio-diphenyloxid
vom Siedepunkt 125-130°C/0,l Torr., welches sich aus Aether/Petroläther zu gelblichen Kristallen vom Smp.
4O-42°C kristallisieren lässt.
27j8 g dieser Verbindung vierden in Essigester mit Raney-Niekel
bei Normaldruck und 20°0 hydriert. Man erhält
2-AmInO-V-trifluormethylthio-diphenyloxid als farbloses
OeI vom Siedepunkt 110-ll4°C/0,05 Torr.
Zu 150 ml -einer ca. 20^-igen Lösung von Phosgen in
absolutem Toluol werden imter Rühren 26 g 2-Amino-V-trifluormethylthlo-diphenyloxid
getropft. Darauf wird das Reaktionsgemisch unter Einleiten von Phosgen 15 Minuten
109887/1987
139016
- 15 - 500-5265
unter Rüv/cfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren
des Toluol.3 wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert.
Man erhält 2-Isocyanato-V-trifluormethylthiodiphenyloxid
als farbloses OeI vom Siedepunkt 11O-115°C/O,O7 Torr.
j5 g dieses Produktes werden mit 40 ml PhosphoroxyChlorid
und 4 g Phosphorpentoxid 24 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches
im Vakuum erhaltene dickflüssige Rückstand wird unter Kühlung mit Eis versetzt, mit konzentrierter .
Natronlauge beinahe neutral gestellt, 24 Stunden stehengelassen und mit Aether ausgeschüttelt«, Die Aetherphase
wird mit Wasser und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und stark eingedampft.
Auf Zusatz von Petroläther erhält man 2-Trifluormethylthio-10,ll-dihydro-ll-oxo-dibenz[b,f][l,43-oxazepin
in Form von Kristallen vom Smp. 215-2l6°C.
2,5 g dieser Verbindung werden in 50 ml Eisessig suspendiert
und mit 4 ml 50^-iger Wasserstoffperoxidlösung
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 700C
und anschliessend 1,5 Stunden auf 100-1100C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, im Vakuum
eingeengt und der entstandene Brei abgenutscht und in Aether aufgenommen. Die Aetherphase wird mit Wasser,
verdünnter Natronlauge und·wässeriger Natriumchloridlösung l
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und durch wenig Aluminiumoxid filtrierte
109887/1987
- 16 - 500-5265
Das Filtrat wird eingeengt und mit Petroläther versetzt.
Die abgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2-Trifluormethylsulfonyl-10,11-dihydro-ll-oxo-dibenz[b,f
j-[l,4Joxazepin vom Smp. 193-198°C.
^,5 g dieses Produktes werden mit 100 ml Phosphoroxychlorid
und 2 ml N,N-Dimethylanilin 4,5 Stunden unter Rückfluss
zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillleren des überschüssigen Phosphoroxychlorids im Vakuum wird der Rückstand in 120 ml
Xylol gelöst und auf Eis/Wasser gegossen. Die Xylol-Phase
wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf 100 ml
eingeengt. Die Lösung, die das 2-Trifluormethylsulfony1-ll-chlor-dibenz[b,f][l,4Joxazepin
enthält, wird mit 12 g N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin 5 Stunden unter Rückfluss
zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen und dann
erschöpfend mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Natronlauge
alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Aether/Petroläther kristallisiert, wobei man 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-(4-ß-hydroxyäthyll-piperazinyl)-dibenz[b,fj[l,4joxazepin
in Form von Prismen vom Smp. 121-123°C erhält.
109887/1987
- 17 - 500-5265
Beispiel 2: 2-Trifluorrnethylsulfonyl-ll-(4-ß-tetradecanoyl-
oxy-äthyl-1-piperazinyl)-dibenz f b;f][1,4 joxazepin
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von 0,5 g 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-(4-ß-hydroxyäthyl-l-plperazinyl)-dibenz-[b,f][1,4]oxazepin,
10 ml absolutem Pyridin und 0,5 ml Myristinsäurechlorid erhält man 2-Trifluormethylsulfonylll-(4-ß-tetradecanoyloxy-äthyl-l-piperazinyl)-dibenz-[b,f][l,4]oxazepln
in Form eines gelblichen,-nicht kristallisierbaren OeIs.
Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle
Beispiel 3: 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-(4-ß-butanoyloxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f J[1,4]oxazepin
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von 0,5 ml Buttersäurechiorid
erhält man 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-(4-ß-butanoyloxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin
in Form eines gelblichen, nicht kristallisierbaren OeIs.
Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle
Beispiel 4: 2-Trifluormethyl5ulfonyl-ll-(4-ß-decanoyloxy~
äthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4}oxazepin
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens,
109887/1987
jedoch ausgehend von 0,5 ml Caprinaäurechlorid erhält man
2-Trifluormethylsulfonyl-ll-(4-ß-decanoyloxy-äthyl-lpiperazinyl)-aibenz/fb,f7Zi,47oxazepin
in Form eines geldlichen, nicht krißtallisierbaren Öls.
Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle.
Beispiel 5: 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ß-heptanoyloxy-äthyl-l-piperazinyl)-dibenzfb.firi,4]-oxazepin
Zu einer Lösung von 4,1 g 2-Trif luormethylsulfonyl-11-(l-piperazinyl)-dibenz[b,f][l,4]oxazepin
in 70 ml Toluol gibt man 2,0 g Oenanthsaurechlorathylester und erwärmt das Gemisch während 4 Stunden auf 8o°C. Danach
wird eingedampft, der Eindampfrückstand mit V/asser versetzt,
mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird
mit Wasser und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene
gelbe OeI wird in einem Gemisch aus Aether/ Petroläther (Is4) gelöst und an neutralem Aluminiumoxid
chromatographiert. Nach dem Einengen der Eluate erhält
man 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ß-heptanoyloxy-äthyll-piperazinyl)-dibenz[b,f][l,4]oxazepin
in Form eines hellgelben OeIs, welches mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen
Produkt identisch ist.
Analog dem zur Herstellung der Ausgangsverbindung des Beispiels 1 verwendeten Terfahrens, Jedoch unter Verwendung von
20 ml Piperazin anstelle von 12 g N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin,
erhält man das 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(1-piperazinyl)-äil3enz/b,£7/!L,47oxazepin,
das nach Auflösen in Aceton, Zusatz von Maleinsäure zur Lösung und anschliessende Zugabe von Äther'
das 2-Trifluortnethylsulfonyl-ll~(l-piperasinyl)-dibenz/b,f/
/l,47oxazepin-Maleat in Form von farblosen Prismen vom
Srap. 183~186°C ergibt, 1Q9887/1987 OmSlNAL INSPECTED
- 19 - : : * : 500-5265
Beispiel 6: 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ß-heptanoyl·»
oxy-äthyl-1-plperazinyl)-dibenz f b, f ] [ 1,4 ]-oxazepin
g 2-Trifluormethylsulfonyl-10,11-dihydro-ll-oxodibenz[b,f][l,4]oxazepin
werden mit 75 ml Phosphoroxychlorid und 1,5 ml Ν,Ν-Dimethylanilin ^,5 Stunden am
Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Eis versetzt
und mit Xylol extrahiert. Die Xylollösung wird mit 2N Salzsäure, Wasser und wässeriger Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und etwas eingeengt. Zu dieser Lösung
von 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-chlor- dibenz[b,fJ[I8^]-oxazepin
gibt man 3*6 g !-(ß-Heptanoyloxy-äthyl)-piperazin
und erhitzt 5 Stunden am Rückfluss zum Sieden. Danach dampft man zur Trockne ein und löst den Rückstand in
Wasser. Die wässerige Lösung wird unter Zusatz von etwas Eis mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und
mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschliessend mit 2N Salzsäure extrahiert.
Die Salzsäurelösung wird mit Eis versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Das
abgeschiedene ölige Produkt wird mit Aether extrahiert, mit Wasser und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man ein hellgelbes OeI, welches in einem Gemisch
aus einem Teil Aether und 4 Teilen Petroläther gelöst
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- 20 - 5OC5265
wird. Die Lösung wird durch neutrales Aluminiumoxid filtriert und eingedampft. Man erhält 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-(4-ß~heptanoyloxy-äthyl-l-piperazinyl)-dibenz-[b,f][l,4Joxazepin
in Form eines hellgelben OeIs, welches mit den gemäss Beispielen 1 und 5 erhaltenen Produkten
identisch ist.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete 2-Trifluormethylsulfonyl-10,ll-dlhydro-ll-oxo-dibenzfb,f][l,4]oxazepin
erhält man wie in Beispiel 1 beschrieben.
Das in diesem Beispiel ebenfalls als Ausgangsverbindung verwendete l-(ß-Heptanoyloxy-äthyl)-piperazin erhält man
wie folgt:
Zu 22 g 4-Benzyl-piperazin-l-äthanol in 100 ml Chloroform
gibt man unter Rühren tropfenweise 17 g Oenanthsäurechlorid zu. Anschliessend erwärmt man noch 15 Minuten
auf dem Dampfbad. Das Chloroform wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit konzentrierter
Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit Aether ausgeschüttelt. Der ätherische Extrakt wird mit
Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, durch Aktivkohle filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Petroläther gelöst und die
Lösung durch wenig Aluminiumoxid filtriert und eingedampft. Man erhält l-Benzyl-4-(ß-heptanoyloxy-äthyl)-piperazin
in Form eines farblosen OeIs.
109887/1987
- 21 - 500-5265
15 g dieses Produktes löst man in $0 ml Aethanol,
säuert schwach mit äthanolischer Salzsäure an und engt ein. Nach Zusatz von Aether kristallisiert das Dihydrochloride
das abgenutscht und getrocknet wird. 17*5 ß des so erhaltenen Dihydrochlorids werden in 300 ml
Aethanol gelöst und mit 16,2 g der entsprechenden freien Base versetzt. Die Lösung wird mit 1 g 5#-iger Palladium-Kohle
versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck hydrogenolysiert. Nach Abfiltrieren des
Katalysators dampft man im Vakuum ein., löst den Rückstand in Aethanol und versetzt mit äthanolischer Salzsäure.
Nach Zusatz von Aether kristallisiert l-(ß-Heptanoyl· oxy-äthyl)-piperazin-dihydrochlorid, welches den -Smp*
172-l80oC zeigt. Durch Behandeln mit Natriumäthanolat
in Aethanol wird aus dem Dihydrochlorid die Base freigesetzt.
109887/1987
Tabelle der DUnnschi,chtchro.?.atograame
(Schicht: Kicsclgel SL 254 Antec)
; | Beispiel | Fliessnittcl | Nachweis | Rf-Wert |
σ ca |
1 | a) Chloroforn/Kethanol/Diäthylamin (8+1+1) b) Chloroforra/Mothanol/lSicessig (S+l+1) · \ * 1 ' -L. /*"S J J /if ' / Γ" Λ Λ \ f^ j ^iJ i^ *ί λ μη * te« A^ ^ t^ ^l i Jn^ ^^^ **m \ji fcS ^j ϊ\* 'X W 4bJL 2j ^j ^j Ji V ^Jf *(* j£*< i^L' μ |
Dragendorff-Reagens Il t» |
0,84 0,79 0,93 |
OO | 2 | a) Chloroform/Cyclohexan/jUiiithylamia. (5+4+1) b) CI'iloroiOrm/Kothaiiol/^isessig (O+l+l) |
Dragend orff-Reagens It |
0,76 0,91 |
ca
09 |
3 4 · |
a) Chlorofora/Cyclohexan/DiUthylaain (5+4+1) b) Chloroform/Mcthanol/Uisessis (B+l+l) c) }i)3ci^cGtcr/Eiccs£ii^/v;asser (5+2+2) |
Dragendorff-Reagens It U |
0,63 0,68 0,07 |
a) Chloroforra/Cyciohexan/Diathylaniin (5+4+1) b) Chlor of or:r./Mcthanol/üi3cssig (8+1+1) |
Dragend orff-Reagens ta I " I |
0,64 0,82 . |
||
rt ...... -. „ .—u·———»u ^ |
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formal I,
/.K-A-O-CO-R-'h/ X ■
(D.
worin A für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-Kohlenstoffatomen
und R, für einen geraden oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 5-l8f vorzugsweise . 7 "bis 14, Kohlenstoffatomen stehen, dadurch
gekennzeichnet, daß man entweder
a) Verbindungen der Formel III
N Ν-Λ-Χ (III),
worin A obige Bedeutung besitzt und X für eine Hydroxyl-
- gruppe, eine Gruppe der Formel -OHe, worin Me ein Metall bedeutet, oder eine reaktive abspaltbare Gruppe steht,
mit Verbindungen der Formel VIII,
R1-COOH VIII
worin R, obige Bedeutung besitzt bzw. deren Salzen bzw. reaktiven Derivaten umsetzt, oder
109887/1987
b) Verbindungen der Formel IV,
SO2CF5
(IV),
worin Y einen mit dem Viasserstoff von Aminen abspaltbaren Rest darstellt, mit Verbindungen der Formel V,
\ /-A-0-00-1*!
worin A und R, obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder
c) die Verbindung der Formel VI,
mit Verbindungen der Formel VII,
(VI)
Z-A-O-CO-R1
VII
worin A und R, obige Bedeutung besitzen und Z für eine reaktive abspaltbare Gruppe steht, umsetzt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze
überführt und umgekehrt.
109887/1987
»AD OFUGiNAL
Deutschland
3· Verbindungen der Formel I, worin A für eine gerade
oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen
und R1 für einen geraden oder verzweigten, gesättigten
oder ungesättigten aliphatischen Rest mit ;5-l8 Kohlenstoffatomen stehen und ihre Säureadditionssalze.
k. Therapeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch
einen Gehalt an Verbindungen der Formel I.
109887/1987
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