DE2649061A1 - Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu chinoxalin-3-carbonsaeure- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu chinoxalin-3-carbonsaeure- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2649061A1
DE2649061A1 DE19762649061 DE2649061A DE2649061A1 DE 2649061 A1 DE2649061 A1 DE 2649061A1 DE 19762649061 DE19762649061 DE 19762649061 DE 2649061 A DE2649061 A DE 2649061A DE 2649061 A1 DE2649061 A1 DE 2649061A1
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Uwe Dietmar Treuner
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Chemische Fabrik Von Heyden AG
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    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

" Pyrazolo/fl ,5-a7chinoxalin-3-carbor;oüure-Derivate , Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 22. März 1976, V.St.A., Nr. 669 HJI
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand,
Die niederen Alkylreste können unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Hexyl- und Heptylgruppe. Bevorzugt sind Reste mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Der Alkylenrest in der Phenyl-nieder-alkylengruppe kann ebenfalls unverzweigt oder verzweigt und 1 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome
L- 709840/0 5 07 -
r g _ /649Ü6i Ί
enthalten. Spezielle Beispiele sind die Benzyl- und Phenäthylgruppe. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jod-· atome in Frage, Bevorzugt sind Chlor- und Bromatome, insbesondere das Chloratom,
5
Die Amino-nieder-alkylengruppe ist vorzugsweise über ein Sauerstoffatom (X = Sauerstoffatom) an den Ring gebunden. Die Gruppe -NnnJ, ist an eine Alkylengruppe gebunden, wie sie vorstehend definiert wurde, Alkylengruppen mit 2 bis 4 und insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Die Reste Rh und Rjkönnen Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten oder
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen . gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylreste, insbesondere eine oder zwei Methylgruppen substituierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Mcrpholino- oder Piperazinylgruppe bilden. Spezielle Beispiele für die Amino-nieder-alkylengruppe sind die
Aminoäthyl-, Aminopropyl-, Methylaminoäthyl-, Methylaminopropyl-, Äthylaminoäthyl-, Propylaminoäthyl-, Isopropylaminoäthyl-, Dimethylamino-, Dimethylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl-, Di-
äthylaminoäthyl-, Dipropylaminoäthyl-, Methyläthylaminoäthyl-, Piperidinomethyl-, Piperidinoäthyl-, Pyrrolidinomethyl-,
Pyrrolidinoäthyl-, Piperazin-l~ylmethyl-,·2-Piperazin-l-yläthyl-, Morpholinomethyl-, 2-Morpholinoäthyl-, il-Methylpiperazin-l-ylmethyl-, 4-Hydroxyäthylpiperazin-l-ylmethyl- und 4-Methyl-
25 piperidinomethylgruppe.
In besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R1 einen niederen Alkylrest, insbesondere eine Äthyl-
7 0 9 8 4 0/0607
gruppe, Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, insbesondere ein Sauerstoffatom.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt ausgehend von einem 2-Nitrophenylhydrazin der allgemeinen Formel II
. NH-NH2
(ID
Diese Verbindungen werden nach dem in der US-PS 3 369 897 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden mit einem Alkoxymethylenoxalessigsäureester der allgemeinen Formel III
O O
C-C-O-R (III)
nieder- alkyl-O-CH=C
C-OR1 ·
in der R und R. niedere Alkylreste, vorzugsweise Ä'thylgruppen, bedeuten, beispielsweise durch Erhitzen auf Temperaturen von etwa Rückflußtemperatur, in Eisessig umgesetzt, Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
L 70 9 8 40/0607
,^04906 1
COORn
(IV)
werden in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlen stoff, in Eisessig oder einem Alkohol, wie Äthanol oder Butanol, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel V
(V)
0ORn
oder ihrer Ketoform hydiniert. Die Verbindungen der allgemeinen ■J5 Formel V werden mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise einem Phosphoroxyhalogenid, wie Phosphoroxychlorid, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI
N-
COOR1
(VI)
umgesetzt, in der Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloroder Bromatom, bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden sodann entweder mit
(a) einem Alkallmetallmercaptan,
(b) einem Erdalkalimetallmercaptan oder
(c) einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R2X-H
(VII)
709840/0607
-V-
in der R„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstoffatom ist, oder einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz umgesetzt«
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethoxid und Kaliumäthoxid oder Alkalimetallmercaptide, wie das Natriumsalz von Methylmercaptan. Die Umsetzung wird unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
"IO Die Ester der allgemeinen Formel I können durch Hydrolyse, beispielsweise mit einer äquivalenten Menge einer Base, wie .Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem Alkohol, xvle Äthanol, zur entsprechenden Carbonsäure (R,. = H) hydrolysiert werden.
Die Base der allgemeinen Formel I bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Beispiele für die zur Salzbildung verwendeten Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Borsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure und Aryl- oder Alkylsulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfaminsaure und Toluolsulfonsäure. Die Salze können zur Isolierung und Reinigung der Produkte dienen.
. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I bilden Salze mit Basen. Spezielle Beispiele für die Salze sind Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie die Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Zu ihrer Herstellung wird beispielsweise der entsprechen
L 709840/0807
de Ester mit überschüssiger Base umgesetzt. Diese Salze sind wertvoll aufgrund ihrer Löslichkeit sowie als Zwischenprodukte.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit antiphlogistischer Wirkung. Sie können oral oder parenteral in üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
709840/ OB0 7
ORIGINAL INSPECTED J
1 Beispiell
a) l-( 2-Nltrophenyl) -lH-pyrazol-4, ^-dicarbonscäurediäthylesl-er
• Eine Lösung von 5 g 2-Nitrophenylhydrazin in 50 ml Eisessig wird langsam tropfenweise mit einer Lösung von 7,9 g Äthoxymethylenoxalessigsäureäthylester in 50 ml Eisessig versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch mindestens 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel zunächst unter Wasserstrahlvakuum und sodann im Vakuum einer ölpumpe abdestilliert. Der dunkle ölige Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 10 ml Diäthyläther versetzt und das Gemisch 24 Stunden im Eisschrank stehengelassen. Die Titelverbindung kristallisiert in großen Kristallen aus. Ausbeute 11,5 S· Das Produkt wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Aus-
15 beute 9,8 g gelbe Kristalle vom F. 45 bis 460C.
b) 4-Hydroxy-pyrazoloZl>5-a7chinoxalln-3-carbonsäureäthylester
50 g des Produkts von Stufe (a) werden in 400 ml Eisessig gelöst und bei 650C in Gegenwart von 0,2 g Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird das Reakt ions gemisch filtriert', das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Dioxan unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung in weißen matten Nadeln in einer Ausbeute von 28 g erhalten. F. 249 bis 251°C.
Beispiel 2 4-Chlor-pyrazolo/"l>5-a7chinoxalin-3-carbonsäureäthylester
70 9 840/0607 ORIGINAL INSPECTED
50 g des Produkts von Beispiel 1 (b) in 200 ml Phosphoroxychlorid werden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird überschüssiges Phosphoroxychlorid abdestilliert. Es hinterbleibt die • kristalline rohe Titelverbindung, Der Destillationsrückstand wird kurz mit Eiswasser verrührt und sodann abfiltriert. Das Rohprodukt wird kurz über Kaliumhydroxid getrocknet und danach aus Aceton umkristallisiert. Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 3915 g in weißen Nadeln vom P. 105 bis 106°C erhalten.
10
Beispiel 3
a) 4_-Ät_hoxy-pyrazoloZ"l? 5-a7chinoxalin-3-.carbonsäure äthyle st er
5,5 g ^-Chlor-pyrazolo/i,5-a7chinoxalin-3-carbonsäureäthylester werden 2 Stunden mit 10 ml einer 2molaren Natriumäthylatlösung in Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird noch heiß filtriert. Beim Abkühlen kristallisiert die Titelverbindung in weißen Nadeln. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,2I g vom F. 88 bis 90°C. 20
b) ft-Äthoxy-pyrazoloZI,5-a7chinoxalin-3-carbonsäure
Eine Lösung von 2,85 g 4-Äthoxy-pyrazolo/l,5-a7chinoxalin-3-carbonsäureäthylester in heißem Äthanol wird mit 10 ml einer lOprozentigen Natronlauge versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen« Die Lösung wird filtriert und mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Die
L 7098AO/0607 J
/04906 1
ausgefällte Titelverbindung wird abfiltriert und mit einer geringen Menge kaltem Wasser gewaschen. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert„
^ c) Xthoxy-pryazoloZl,5~a7chinoXalin-3-carbons,gure_rsjatriumsalz
2,57 g ^-Sthoxy-pyrazoloZls5-a7chinoxalin-3-carbonsäure werden in 100 ml O8I η Natronlauge gelöst. Die Lösung wird filtriert und gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung erhal ten.
Beispiel 4
säureä tηy!ester 15
Eine Lösung von 1,03 g 3--Diniethylarnino-l-propanol und 0,64 g Butyllithium in 30 ml Benzol wird bei 100C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,76 g ^ chinoxalin-3-carbonsäureäthylester in Benzol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Petroläther aufgenommen, mit Aktiv kohle behandelt und 12 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Die Titelverbindung kristallisiert in weißen Nadeln vom F. 78
25 bis 8l°C.
Beispiel 5
t5-a7chinoxalin-3-carbonsäure-
I äthyiest er ' .
709840/06 0 7
INSPECTED
1 8j,28 g ^
ester werden 1 Stunde'bei 8O°C mit 2,22 g NaHS.H2O und 20 ml Dimethylformamid erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert die Ti
aus
. telverbindung aus. Sie wird abfiltriert und/einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Die gelben Nadeln schmelzen bei 270 bis 2720C,
Beispiel 6 4-Methylthio-pyrazolo/ü., 5-ajchinoxalin-3-carbons äureät hy !ester
2,76 g ^-Chlor-pyrazoloA ,5-a_7chinoxa lin-3-carbonsäureäthylester werden mit 0,71 g des Natriumsalzes von Methylmercaptan in Dimethylformamid erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die ausgefällte Titelverbindung wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Die weißen Nadeln schmelzen bei 97 bis 93°C.
Gemäß Beispiel 3 werden folgende Verbindungen unter Verwendung der in der ersten Spalte aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel VII in Form der Natriumsalze und gegebenenfalls unter Verwendung eines R^-substituierten Nitrophenylhydrazins in Beispiel 1 (a) hergestellt. Die freien- Säuren und die Salze (R1 = H oder Na oder K) werden gemäß Beispiel 3 Stufe (b) und (c) erhalten.
709840/0507
to
COOR,
X-R.
Beispiel
CH
C2H5OH
C4H9OH
CH 0-4 9
7-Cl 8-CH
10 8-Br
11
/ NCH2CH2OH
C2H5
^N N-CH„CH0 3 \ / 2 2
K)
12
(CH ) NCH CH OH
-3 2L £ 2»
C3H7
6-Br
cn
13
NH2CH2CH2OH
C2H5
8-CH.
S3
Beispiel
to ο
l>
?Η2 CH2-CH-OH
CH2 N-CH CH-O-
15
HN NCH^CH0OTOH \ / 2 ·ί
CH.
N-CH„GHLCH„O-/ 2 2 2
CH- (
C2H5
17
CH
CH.
C3H5
7—ν
( NCH CH 0-
18
Na
CH3CH2O-
9-Cl
19
20
CH3CH2SH
C4H9
C2H5
cn
to
(Ji
Beispiel
R2XH
CHS-3 7
7-Cl
8-CH.
24
(CH J2CHOH
C J CHO-5 111
CHO-
26
CH -N NCH CH.0H Η
3 \ / 2
CH-N NCH0CH 0-3 \ / 2 2
8- OCH.
27 28 29
(C4H9)2NCH2CH2OH
0 NCH CH OH
0 NCH CH Οχ /22
H H
cn
iO O

Claims (1)

  1. Patent a η S. orüche
    [l^ Pyrazolo/l,5-a/chinoxalln~3-carbonsäure-Derivate der all- - gemeinen Formel I
    5
    IN J
    (D
    in.-der R1 ein. Wasser st off atom oder einen niederen Alkylrest und Rp ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Phenyl-niederalkylenrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    -nieder-alkylen
    bedeutet, wobei Rn und R. Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinylgruppe bilden, die gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkylreste substituiert ist, R^, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und ihre Salze mit Basen und Säuren.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet.
    7 09840/0607 or'^al ,nspected
    L 709840/06U/ "™ —' ■=" j
    2b49061
    3· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet,
    •4, Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1 und R0 Wasserstoff atome oder niedere Alkylreste, R^, ein Wasserstoffatom und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeuten,
    5« Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1 einen niederen Alkylrest, Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R, ein Wasserstoffatom und X. ein
    C J
    Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
    6, Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Rp-X eine Di-nieder-alkylamino-nieder-alkoxygruppe bedeutet.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R, ein Wasserstoffatom bedeutet.
    8t Verbindungen nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Äthylgruppe und R-X eine Hydroxylgruppe bedeutet.
    9t Verbindungen nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel I, in
    der R1 eine Äthylgruppe und Rp-X eine Mercaptogruppe bedeutet, 25
    10. Verbindungen nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Äthylgruppe und Rp-X eine Äthoxygruppe bedeutet.
    L 709840/0607
    11. Verbindungen nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel I1 in der R1 eine Äthylgruppe und R2-X eine Dimethylaminopropoxygruppe bedeutet.
    12, Verbindungen nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Äthylgruppe und Rp-X eine Methylthiogruppe bedeutet,
    13.. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    COOR,
    in der R und R. niedere Alkylreste darstellen und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Katalysators hydriert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V
    COOR1
    in der R^ und R, die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel halogeniert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel" VI
    XOOR1
    709840/0607
    in der Y ein Halogenatom darstellt und R. und R, die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkalimetall- oder Erdalkal!metallmercaptan oder einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
    R0-X-H (VII)
    5 2
    in der R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt, oder deren Alkali- oder Erdalkalimetallsalz umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I9 in der R1 einen niederen Alkylrest darstellt, zur■Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R. ein Wasserstoffatom bedeutet, hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Base oder Säure in ein Salz überführt.
    i4. Arzneimittel mit antiphlogistischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 12,
    709840/0607
DE19762649061 1976-03-22 1976-10-28 Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu chinoxalin-3-carbonsaeure- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2649061A1 (de)

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