DE2118315B2 - 2-(lH>Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-(lH>Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2118315B2
DE2118315B2 DE19712118315 DE2118315A DE2118315B2 DE 2118315 B2 DE2118315 B2 DE 2118315B2 DE 19712118315 DE19712118315 DE 19712118315 DE 2118315 A DE2118315 A DE 2118315A DE 2118315 B2 DE2118315 B2 DE 2118315B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
quinazolinone
chloro
general formula
thienyl
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19712118315
Other languages
English (en)
Other versions
DE2118315C3 (de
DE2118315A1 (de
Inventor
Shigeho Takarazuka Inabe
Kikuo Ikeda Ishizumi
Masao Takarazuka Koshiba
Kazuo Kobe Mori
Hisao Nishinomiya Yamamoto
Michihiro Toyonaka Yamamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP8677470A external-priority patent/JPS4821952B1/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Publication of DE2118315A1 publication Critical patent/DE2118315A1/de
Publication of DE2118315B2 publication Critical patent/DE2118315B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2118315C3 publication Critical patent/DE2118315C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Footwear And Its Accessory, Manufacturing Method And Apparatuses (AREA)

Description

CH1
CH,
(I)
in der R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Nitrogruppe oder einen Methoxyrest, R, einen Cyclohexylrest, eine 2-Furyl- oder 2-Thienylgruppe und Ra einen Cyclopropylrest oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der 2-(lH)-Chinazolinondcrivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mavi in an sich bekannter Weise ein Trihalogenacetamidophenylketon der allgemeinen Formel II
in der Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Nitrogruppe oder einen Methoxyrest, R2 einen Cyclohexylrest, eine 2-Furyl- oder 2-Thienylgruppe und Ra einen Cyclopropylrest oder eine Trifluormethy!gruppe bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Trihalogenacetamidophenylketon der allgemeinen Formel II
25
35
CH, X
Ν —CO —C-X
X (II)
/V\
R, C = O
R2
in der Ri, R2 und R3 die in Anspruch I angegebene 40 in der R1. R2 und R3 die vorstehende Bedeutung
Bedeutung haben und X ein Chlor-oder Bromatom haben und X ein Chlor- oder Bromatom ist, mit
ist, mit Ammoniak umsetzt oder ein 2-(lH)-China- Ammoniak umsetzt, oder ein 2-0 H)-Chinazolinon
zolinon der allgemeinen Formel III der allgemeinen Formel III
45
(111)
in der Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,miteinem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel IV H O
N
V/
(III)
R,
R1-CH2OH
(IV)
in der Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel IV
in der Rg die in Anspruch I angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
R3-CH2OH
(IV)
in der R3 die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt. Die Umsetzung der Trihalogenacetamidophenylketone der allgemeinen Formel II mit Ammoniak kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol. tcrt.-Butanol. 2-Äthoxyäthanol. Chloroform. Dichloräthan, Tetrahydrofuran, Dio.xan, Aceton, Pyridin. Benzol. Toluol. Dimc(hv!sulf(i\i(l und Dimethylformamid.
Ammoniak kann in das Reaktionsgemisch als Gas eingeleitet werden. Man kann auch eine Lösung von Ammoniak in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, flüssiges Ammoniak oder auch ein Ammoniumsalz, wie Amtnoniumacetat, Ammoniumformiat, Ammoniumcarbamat, Ammoniumcarbonat oder Arnmomiumphosphat verwenden, das während der Reaktion Ammoniak liefert.
Wenn ein Ammoniumsalz verwendet wird, kann die Umsetzung in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen bei Raumtemperatur, doch können gegebenenfalls höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden, um den Reaktionsablauf zu steuern.
Beispiele für reaktionsfähige Ester der allgemeinen Formel IV sind Halogenwasserstoffsäureester, wie die Chloride, Bromide und Jodide, und die Sulfonsäureester, wie das jv-Toluolsuifonat, Methansulfonat und Trichlormethansulfonat. Bei der Durchführung dieses Verfahrens kann eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit dem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in Gegenwart einer Base umgesetzt werden. Man kann auch die Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Base in das Salz überführen und dieses dann mit dem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IV zur Umsetzung bringen.
Beispiele für verwendbare Basen sind Alkalimetallhydride,wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid oder Kaliumamid, lithiumorganische Verbindungen, wie Butyllithium oder Phenyllithium, AlkalimeiallaAoholate, wie Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat und Kalium-tert.-butylat.
Im allgemeinen findet die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch statt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Benzol. Toluol, Xylol, Monochlorbenzol. Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid. Dioxan und Dimethylsulfoxid.
Die Umsetzung kann bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Häufig bildet sich bei dieser Reaktion als Nebenprodukt ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel V
Umsetzen eines 2-Aminophenylketons der allgemeinen Formel VI
R1
Q-CH2-R.,
in der R1, R1 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Trihalogenessigsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat der allgemeinen Formel VIl
-C -COOH
(VIl)
in der Ri,R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben. Die Abtrennung des 2-(lH)-Chinazolinons der allgemeinen Formel I von dem Chinazolinderivat der allgemeinen Formel V kann in üblicher Weise, z. B. durch Chromatographie, erfolgen.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Trihalogenacetamidophenylketone der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen. Sie können durch in der X dia vorstehende Bedeutung hat, hergestellt werden
Beispiele für reaktionsfähige Derivate der Trihalogenessigsäure der allgemeinen Formel VII sind die Ester, Säureanhydride und insbesondere die Säurehalogenide, vorzugsweise die Säurechloride und Säurebromide. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und/oder eines Kondensattonsmittels durchgeführt werden.
Das verwendete Lösungsmittel hängt von der Trihalogenessigsäure bzw. deren reaktionsfähigem Derivat ab, da es gegenüber den Ausgangsverbindungen inert sein muß. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, DiäthylätherJsopropyläthe^Tetrahydrofuran, Toluol, Xylol, ChlorSenzol, Chloroform, Methylenchlorid und Dichloräthan. Bei Verwendung eines flüssigen reaktionsfähigen Derivats einer Trihalogenessigsäure oder eines flüssigen Kondensationsmittels kann die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Bei Verwendung eines Säurehalogenids ist es vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchzuführen. Beispiele für verwendbare Kondensationsmittel sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder organische Basen, wie Pyridin oder Triäthylamin. Man kann auch einen Überschuß an dem Aminophenylketon der allgemeinen Formel VI als Kondensationsmittel verwenden. Bei Verwendung einer freien Trihalo- genessigsäure sind geeignete Kondensationsmittel z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morphoIino-äthylcarbodiirnid. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel, da sie antiphlogistische und analgetische Eigenschaften besitzen und wenig giftig sind. Dies haben folgende Versuche ergeben.
0,05 ml einer lprozentigen Carrageeninlösung in steriler 0,9prozentiger Kochsalzlösung wurde subplantar in eine Rattenhinterpfote injiziert. Die zu untersuchende Verbindung wirde oral 1 Stunde vorher verabfolgt. Für jede Dosis wurdsn 6 Ratten verwendet. In Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengestellt.
Tabelle I
Teslverhimliinp EP5,,. LPs,,.
nip kp
l-Cyclopropylmethyl-4-(2-thienyl)-
6-chlor-2-(lH)-chinazolinon 120 >2000
l-CycIopropylmethyl-4-(2-thienyO-
2-(lH)-chinazolinon 160 >2000
l-Cyclopropylmethyl-4-(2-thienyI)-
6-methoxy-2-(lH)-chinazolinon 100 >2000
l-Cyclopropylmethyl-4-(2-furyl)-6-
chlor-2-(lH)-chinazolinon 160 >2000
l-Cyclopropyl.-nethyl-4-cyclohexyl-
6-chlor-2-(lH)-china2olinon 180 >2000
l-CycIopropylmethyl-4-cyclohexyl-
6-nitro-2-(l H)-chinazoI inon 180 >2000
l-(2,2,2-Trifluoräthyl)-4-cyclo-he-
xyl-6-chlor-2-(lH)-chinazolinon 150 >2000
l-MethyI-4-phenyl-6-chlor-2-(lH)-
chinazolinon
(DT-OS 1932402, Beispiel 8d) 400 > 2000
l-Äthyl-4-phenyl-6-chlor-2-(!H)-
chinazolinon
(DT-OS 1932402) 260 >2000
I-Äthyl-4-phenyl-6-nitro-2-(lH)-
chinazolinon
(DT-OS 1932402, Beispiel 8b) 400 >2000
l-IsopropyM-phenyl-ö-chlor-
2-(lH)-chinazoIinon
(DT-OS 1932402, Beispiel 9h) >400 >2000
!-IsopropyM-phenyl-o-methyl^-
(lH)-chinazolinon
(DT-OS 1932402, Beispiel 9k) >400 >2000
l-Methyl-4-(2-thienyl)-6-chlor-
2-(lH)-chinazoIinon
(DT-OS 1695797, Beispiel 5) 400 1000
Phenylbutazon 200 720
VIefenamsäure >400 1150
Indomethacin 7.5 21
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneimittel,die eine Verbindung derallgemeinen Formel I und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindun,2sgemäßen Verbindungen:
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,74 g 4-(2-Thienyl)-2-(IH)-chinazolinon in 60 ml Dimethylformamid wird in kleinen Anteilen mit 0,50 g 63prozentigem Natriumhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rühren auf 55 bis60°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Danach wird das Gemisch mit 3,6g 90prozentigemCyclopropylmethylbromid versetzt und weitere 6 Stunden auf 100 °C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen und zweimal mjt Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der braune ölige Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Laufmittel Chromatographien. Es werden 2,0 g l-Cyclopropylmethyl-4-(2'-thienyl)-2-(lH)-cninazoiinon und 1,0 g 2-Cyclopropylmethoxy-f-(2'-thienyl)-chinazolin erhalten. Ersteres wird aus einer Mischung von Äthanol und Isopropyläther umkristallisiert. Es werden hellgelbe Nadeln vom F, 89,0 bis 91,00C erhalten. Die tautomere Verbindung wird aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther umkristallisert. Es werden hellgelbe Kristalle vom F. 83,0 bis 84,O°C erhalten.
Das eingesetzte 4-(2-Thienyl)-2-(lH)-chinazolinon wird folgendermaßen hergestellt:
,ο Eine Lösung von 5,08 g 2-Aminophenyl-2'-thienylketon und 2,5 g Triethylamin in 50 ml Äther wird tropfenweise unter Eiskühlung mit 4,55 g Trichloracetylchlorid versetzt Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Umkristallisieren aus Äthanol werden 7,59 g 2-TrichJoracetamidophenyl-2'-thienyIketon in Form gelber Prismen vom F. 161,5 bis 163,50C erhalten.
Eine Lösung von 5,23 g 2-Trichloracetamidophenyl-2'-thieny!keton in 50 ml Dimethylsulfoxiri wird mit ?,31 g Ammoniumacetat versetzt. Das ReaJctionsgemisch wird 3 Stunden äußern Öibad auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird las Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Dimethylformamid werden 3,22 g 4-(2-Thienyl)-2-(lH)-chinazolinon in Form hellgelber Prismen vom F. 254,5 bis 256,00C erhalten.
Beispiel 2
Eine Suspension von 3,15 g 4-(2-Thienyl)-6-chlor-2-(lH)-chinazolinon in 80 ml Dimethylformamid wird in kleinen Anteilen mit O1SO g 63prozentigem Natriumhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rühren auf 55°C erwärmt und danach auf Raumtemperaturabgekühlt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 3,6 g 90prozentigem Cyclopropylirethylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Beim Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol, Äther und Petroläther werden 2,05 g l-CyclopropylmethyM-^'-thienyO-o-chlor^- (lH)-chinazolinon in Form gelbe» Prismen vom F. 140,0 bis 141,0 °C und nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther 1,65 g 2-Cyclopropylmethoxy-4-(2-thienyl)-6-chlor-chinazolin in Form hellgelber Nadeln vom F. 97,0 bis 98,00C erhalten.
Das eingesetzte 4-(2-Thienyl)-6-chlor-2-(lH)-chinazolinon wird gemäß Beispie! 1, jedoch unter Verwendung von S-Amino-S-chlorphenyl^'-thienylketon, hergestellt. Man erhält das 2-Trichloracetam:do-3-chlorphenyl-2'-thienylketon vom F. 97 bis 980C und daraus das 4-(2-Thienyl)-6-chlor-2-(lH)-chinazolinon vom F. oberhalb 3000C.
Beispiel 3
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,96 g 4-(2-Furyl)-6-chlor-2-(lH)-chinazolinon, erhält man 1,4 g !•CyclopropylmethyM-^'-furyO-o-chlor^- (lH)-chinazolinon und 1,3 g 2-Cyclopropylmethoxy-4-(2-furyl)-6-chlor-chinazolin. Ersteres wird aus einer Mischung vonÄthanol und Isopropylätherumkristallisiert.Manrrhältgelbe Prismen vom F. 160,0 bis 161,0 C.
Das Chinaiolinderivat wird aus Isopropyläther i>mkristallisiert. Man erhält gelbe Nadeln vom F. 109,0 bis 110.00C.
Das eingcset/te 4-(2- f'uryl-6-chltir- 2-{I H)-diin,izolinon wird folgendermaßen hergestellt:
Eine Lösung von 8,86 g 2-Amino-5-chlorphenyl-2'-furylketon und 4,0 g Triethylamin in einem Gemisch aus iOO ml Äther und 40 ml Chloroform wird tropfenweise unter Eiskühlung mit 7,3 g Trichloracetylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperaturgerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und un ter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol als Laufmittel chromatographjert. Beim Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther werden 10,7 g 2-Trichloracetamido-5-chlorphenyl-2'-furylketon in Form gelber Kristalle vom F. 80,0 bis 81,00C erhalten.
Eine Lösung von 5,51 g 2-Trichloracetamido-5-chlorphenyl-2'-furyIketon in 50 ml Dimethylsulfoxid wird mit 2,31 g Ammoniumacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf dem Ölbad auf 95° C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit Wasser und Äther gewaschen und dann getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Dimethylformamid werden 3,25 g4-(2'-Furyl) -6-chlor-2-(lH)-chinazolinon in Form brauner Nadeln vom F. oberhalb 3000Cerhalten.
Beispiel 4
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 3594 g 4-Cyclohexyl-6-chlor-2-(lH)-chinazolinon erhält man 1,91 g l-CyclopropylmethyW-cyclohexyl-o-chlor-2-(lH)-chinazoIinon und 1,62 g 2-Cyclopropylmethoxy- ^-cyclohexyl-o-chlor-chinazolin. Ersteres wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält farblose Nadeln vom F. 157,0 bis 157,50C. Das Chinazolinderivat wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält farblose Nadeln vom F. 108,5 bis 109,00C.
Das eingesetzte 4-Cyclohexyl-6-chlor-2-(lH)-chinazolinon wird folgendermaßen hergestellt:
Eine Lösung von 143 g 2-Amino-5-chlorphenylcyclohexylketon und 6,0 g Triäthylamin in einem Gemisch aus 100 ml Äther und 30 ml Methylenchlorid wird tropfenweise unter Eiskühlung mit 11,0 g Trichloracetylchlorid versetzt. Nach 2stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur wird die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des Rückstands aus Äther werden 18,5 g ?-Trichloracetamido-5-chlorphenyl-cyclohexylketon in Form hellgelber Kristalle vom F. 93,0 bis 93,5°C erhalten.
Eine Lösung von 7,66 g 2-Trichloracetamido-5-chlorphenyl-cyclohexylketon in 150 ml Dimethylsulfoxid wird mit 4,0 g Triäthylamin und 7,71 g Ammoniumctcetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Tag bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird es in 7(X) ml Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Beim Umkiistallisieren aus Chloroform werden 5,29 g 4-Cyclohexyl-6-chlor-2-(lH)-chinazolinon in Form farbloser Nadeln vom F. 269,5 bis 270,50C erhalten.
Beispiel 5
Eine Lösung von 3,94 g 4-Cyclohexyl-6-chlor-2-(lH)-chinazolinon in 150 ml Dimethylformamid wird in kleinen Anteilen mit 0,65 g 63prozentigem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 55°C erwärmt und gerührt. Danach wird das Gemisch mit 63 g 2,2,2-Triflouräthyljodid versetzt und weitere 7 Stunden auf 135°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 800 ml Wasser eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel und mit Chloroform als Laufmittel Chromatographien. Das Eluat wird eingedampft. Man erhält das l-(2,2,2-Triflouräthyl)-4-cyclohexyl-6-chlor-2-(lH)-chinazolinon und als Nebenprodukt das 2-(2,2,2-Trifluoräthoxy)-4-cyclohexyl-6-chlorchinazolin. Das Chinazolinon wird aus Äthanol umkristallisiert. Die hellgelben Nadeln schmelzen bei 181,0 bis 181,5°C. Das Chinazolinderivat wird ebenfalls aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält farblose Nadeln vom F. 113,0 bis 114,00C.
Beispiel 6
Gemäß Beispiel 5 wird das l-Cyclopropylmethyl-4-cyclohexyl-o-nitro^-OFD-chinazoIinon in hellbraunen Nadeln vom F. 110,0 bis 111,5°C und als Nebenprodukt das 2-Cyclopropylmethoxy-4-cyclohexyl-6-nitrochinazolin in farblosen Nadeln vom F. 147,0 bis 148,00C hergestellt.
Beispiel 7
Eine Lösung von 2,92 g 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlorphenyl-2'-thienylketon und 1,82 g Trichloracetylchlorid in 50 ml Diäthyläther wird tropfenweise und unter Eiskühlung mit 1,0 g Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und danach 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 4,3 g 2-(N-Cyclopropylmethyl-trichloracetamido)-5-chlorphenyl-2'-thienylketon als braunes Öl erhalten. Dieses Rohprodukt wird in 50 ml Äthanol gelöst und mit 5 g Ammoniumacetat versetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt und danach eingedampft. Nach dem Abkühlen mit Eis wird die gebildete Fällung abfiltriert, zunächst mit Äther und danach mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet. Man erhält das l-CycloDropy!methyl-4-(2-thienyl)-6-chlot-2-(IH)-chinazolinon. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die gelben Nadeln bei 134,5 bis 135,5°C.
Beispiel 8
Gemäß Beispiel 7 wird l-CycIopropylmethyl-4-(2-thienyl)-6-methoxy-2-(lH)-chinazolinon, F. 146,0 bis 146 j0C hergestellt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1.2-0 Hl-Chinazolinonderivate der allgemeinen Formel I
R,
Die Erfindung betrifft 2-(lH)-Chinazolinonderivate der allgemeinen Formel I
DE19712118315 1970-04-20 1971-04-15 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2118315C3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3405770 1970-04-20
JP4857070 1970-06-03
JP8677470A JPS4821952B1 (de) 1970-10-02 1970-10-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2118315A1 DE2118315A1 (de) 1971-11-04
DE2118315B2 true DE2118315B2 (de) 1974-08-01
DE2118315C3 DE2118315C3 (de) 1975-04-03

Family

ID=27288310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19712118315 Expired DE2118315C3 (de) 1970-04-20 1971-04-15 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (10)

Country Link
BE (1) BE765947A (de)
CA (1) CA957688A (de)
DE (1) DE2118315C3 (de)
DK (1) DK130115B (de)
FR (1) FR2092057B1 (de)
GB (1) GB1317338A (de)
HU (1) HU162492B (de)
NL (1) NL7105220A (de)
NO (1) NO131886C (de)
SE (1) SE378421B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2538077A1 (de) * 1975-08-27 1977-03-03 Tad Pharm Werk Verfahren zur herstellung von pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidinen

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795519A (fr) * 1972-02-18 1973-06-18 Sumitomo Chemical Co Procede de preparation d'un agent uricosurique
GB1435721A (en) * 1972-05-18 1976-05-12 Lilly Industries Ltd Benzoxazole derivatives
AU533427B2 (en) * 1978-12-07 1983-11-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 2(1h) quinazolinones
US4631283A (en) * 1982-09-30 1986-12-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Ortho substituted dihydroxy-2(1H)quinazolinone-1-alkanoic acids
US4490374A (en) * 1982-09-30 1984-12-25 Ortho Pharmaceutical Corporation 5,6-Dialkoxy-3,4-optionally substituted-2(1H)quinazolinones, composition and method of use
US4656267A (en) * 1983-09-29 1987-04-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 2(1H)-quinazolinone-1-alkanoic acids and esters
MX2009011579A (es) * 2007-04-25 2009-11-11 Exelixis Inc Pirimidinonas como moduladores de caseina cinasa ii (ck2).

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6001M (de) * 1966-12-02 1968-04-29
FR2013172B1 (de) * 1968-07-18 1973-01-12 Sumitomo Chemical Co
DE2037693C3 (de) * 1969-08-02 1975-01-16 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) 1-Cyclopropylmethyl-2(1 H)-chinazolinonderivate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2538077A1 (de) * 1975-08-27 1977-03-03 Tad Pharm Werk Verfahren zur herstellung von pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidinen

Also Published As

Publication number Publication date
DE2118315C3 (de) 1975-04-03
FR2092057B1 (de) 1975-08-01
DK130115C (de) 1975-06-09
GB1317338A (en) 1973-05-16
NL7105220A (de) 1971-10-22
NO131886C (de) 1975-08-20
FR2092057A1 (de) 1972-01-21
NO131886B (de) 1975-05-12
HU162492B (de) 1973-02-28
CA957688A (en) 1974-11-12
DK130115B (da) 1974-12-23
SE378421B (de) 1975-09-01
DE2118315A1 (de) 1971-11-04
BE765947A (fr) 1971-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69919151T2 (de) Verfahren zur synthese von cox-2 inhibitoren
DE2614406C2 (de)
DE2037693C3 (de) 1-Cyclopropylmethyl-2(1 H)-chinazolinonderivate
DE2118315C3 (de) 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2323149A1 (de) Thienopyrimidine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2141616C3 (de) Oxazole- und Oxazine eckige Klammer auf 3,2-c eckige Klammer zu chinazolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2707102C2 (de) Verfahren zur regiospezifischen Herstellung von o-Aminophenylketonen
DE2508543A1 (de) Verfahren zur herstellung von imidazo- und pyrimido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinen und neue chinazoline
DE1935404C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazoline nen
EP0299277B1 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridylalkylketonen
CH638525A5 (de) 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxanthone und verfahren zu ihrer herstellung.
DE69817974T2 (de) Ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinon-Derivaten
DE1445913A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
AT240373B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
CH553193A (en) Prepn of 1 4-benzodiazepine 4-oxides from novel oximes
CH535767A (de) Verfahren zur Herstellung neuer N-Phenäthylpiperidinderivate
DE2063384A1 (de) l-(l,2-Diphenyl-2-formylvinyl)-4methylpiperazin und seine physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu seiner Herstellung
AT274816B (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydrobenzodiazepinen und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen
DE2129103C3 (de) 2-(1 H)-Chinazolinonderivate, Ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
DE2604248A1 (de) Verfahren zur herstellung von thienopyridinderivaten
DE2539504A1 (de) Pyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2134118A1 (de) Chinazohnones, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate
DE2230450A1 (de) Verfahren zur herstellung von 4phenyl-6,7-methylendioxy-2(1h)-chinazolinonen
AT257590B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Nitroimidazolderivaten und ihren Säureadditionssalzen
AT252253B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpyrimidine

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8339 Ceased/non-payment of the annual fee