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Neue Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstelluna Gegenstan.d
der Erfindung sind neue Indolderivate der allgemeinen Formel I
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen, eine Dialkylaminoalkylgruppe
mit 1 - 4 C-Atomen in jedem Alkylrest oder eine gegebenen falls substituierte Benzylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 ---4 C-Atomen, eine Carboxyl- oder
eine Alkoxycarbonyl gruppe mit 1 - 4 C-Atomen im Alkoxyrest,
R5
einen in 4- oder 5-Position verknüpften Pyrimidinylrest, der gegebenenfalls durch
eine Aminogruppe, durch eine Alkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe oder eine Formamidoalkylgruppe
mit 1 - 4 C-Atomen in den Alkylresten substituiert ist, oder einen in 4- oder 5-Position
verknüpften Iiexah;rdropyrimidinylrest, der an einem N-Atom durch eine Alkylgruppe
mit 1 - 4 C-Atomen oder eine Benzylgruppe und gegebenenfalls durch eine Aminogruppe,
eine Alkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe oder eine Formamidoalkylgruppe mit 1 - 4
C-Atomen in den Alkylrestell substituiert ist, und R4 ein Wasserstoffatom, eine
Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atornen bedeutet, sowie die Pyrimidinium-quartär-Salze
mit Alkylhalogeniden mit 1 - 4 C-Atomen und Benzylhalogeniden und ihre Salze mit
physiologisch verträglichen Säuren.
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Als Alkylreste kommen unverzweigte oder verzweigte Reste in Frage,
wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe.
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Als Dialkylaminoalkylgruppen kommen Gruppen wie die Dimethylaminoäthyl-,
Dimethylaminopropyl-, Diäthylaminoäthyl-, Diäthylaminopropyl-, Äthylmethylaminopropyl-,
Butylmethylaminoäthyl- und die Athylpropylaminobutylgruppe in Frage.
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Als Substituenten für die Benzylgruppe kommen Halogenatome, insbesondere
das Chloratom, in Frage.
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Unter Alkoxycarbonylgruppen sind Methoxycarbonyl-, Prop oxycarbonyl-
und tert.-Butoxyearbonylgruppen, insbesondere aber die Äthoxyearbonylgruppe,zu verstehen.
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Unter Alkoxygruppen sind Athoxy-l Propoxy- und Isopropoxy-, vorzugsweise
aber Methoxygruppen,zu verstehen.
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Als physiologisch verträgliche Säuren kommen anorganische Säuren,
wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, wie
z. B. Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
Benzoesäure, Salicylsäure, Nicotinsäure oder Heptagluconsäure in Frage.
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Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der neuen
Indolderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
bekannter Weise a) zur Herstellung von in 4-Stellung verknüpften Pyrimidin--und
Perhydropyrimidinderivaten ein Acylderivat der al-lgemeinen Formel II
in der R1> R2 und R4 die obenangegebene Bedeutung haben und R5 ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen oder eine Dialky larninoalkylgruppe bedeutet,
mit mindestens 2 Mol Formamid oder Tris(formylamino)-methan ringschließend kondensiert
oder b) zur Herstellung von in 5-Stellung verknüpften Pyrimidin-und Perhydropyrimidinderivaten
Verbindungen der allgemeinen Formel III
in der R1, R2 und R4 die obenangegebene Bedeutung haben und X eine Nitril- oder
eine Alkylcarborylgruppe mit-1 - 4 C-Atomen im Allylrest mit mindestens 2 Mol Formamid
oder Tris(formylamino)-methan ringschließend kondensiert
und anschließend
gegebenenfalls die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen mit R1 in der Bedeutung
eines Wasserstoffatoms am Indolstickstoff in an sich bekannter Weise alkyliert und
gegebenenfalls die erhaltenen Pyrimidinderivate mit Alkyl- oder Benzylhalogeniden
in die Pyrimidiniumsalze überführt, anschließend gegebenenfalls diese Pyrimidiniumsalze
zu den Perhydropyrimidinderivaten reduziert und die erhaltenen Verbindungen anschließend
gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
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Die Umsetzung des Acylderivats mit Formamid entsprechend Verfahren
a) erfolgt bei Temperaturen zwischen 1000 bis 2000 C, vorzugsweise bei 1500 bis
170° C Badtemperatur. Die Reaktion kann ohne andere Lösungsmittel durchgeführt werden.
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Es hat sich in einigen Fällen als vorteilhaft erwiesen, die Reaktion
in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators, wie z.B. Zinkohlorid, Magnesiumchlorid,
Bortrifluorid-Ätherat oder p-Toluolsulfonsäure> durchzufuhren.
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Die Umsetzung des Acylderivats mit Tris-(formylamino)-methan, dem
Kondensationsproduckt von Formamid mit Dimethylsulfat,
erfolgt bevorzugt
unter Zusatz von Formamid als Lösungsmittel bei sonst analogen Reaktionsbedingungen.
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Die Reaktion kann aber auch durchgerührt werden, indem durch Zusatz
von Dimethylsulfat zu Formamid zunächst eine in-situ-Lösung von Tris-(formylamino)-methan
hergestellt wird, die dann mit dem Acylderivat zur Reaktion gebracht wird.
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Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit Formamid,
Tris-(formylamino)-methan oder einem Gemisch der beiden entsprechend Verfahraib)
erfolgt in Gegenwart einer Lewis-Säureß wie zum Beispiel Zinkchlorid, Bortrifluorid-Ätherat,
Zinn(IV) -chlorid, wobei der Katalysator vorzugsweise in äquimolaren Mengen eingesetzt
wird, bei Temperaturen zwischen 1000 und 2000 C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen
1500 und 1700 C.
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Die Alkylierung der erhaltenen Pyrimidinderivate am Indol-Stickstoff
erfolgt in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Natriumamid,
in einem geeigneten LösungsmitteL, vorzugsweise in Dimethylformamid.
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Die Darstellung der Pyrimidiniumsalze aus den Pyrimidinderivaten erfolgt
durch Zugabe von Alkyl- oder Aralkylhalogeniden und Erhitzen der Mischung unter
RUckfluß in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Acetonitril
und Alkoholen. Auch bei Verwendung eines Uberschusses an Halogeniden wurde nur das
Monoalkylpyrimidiniumhalogenid erhalten.
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Die Reduktion der Pyrimidiniumhalogenide wird in an sich bekannter
Weise, bevorzugt aber mit metallorganischen Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid,
Lithiumborhydrid, am einfachsten mit Natriumborhydrid.
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in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind entweder literaturbekannt
oder können in analoger Weise hergestellt werden: So lassen sich substituierte und
unsubstituierte Indole leicht mit Acylhalogeniden oder -anhydriden in Gegenwart
eines Friedel-Crafts-Katalysators in 3-substituierte Acylderivate überführen.
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Ein anderes Verfahren beruht auf der Umsetzung von in )-Stellung unsubstituierten
Indolderivaten mit Vilsmeier-Reagentien in Gegenwart von den dort üblichen Katalysatoren,
wie z. B. Phosphoroxychlorid, Phosgen und ähnlichen.
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Falls notwendig, können weitere Modifizierungen der Acylseitenkette
an
den 3-Acetylindolen vorgenommen werden, beispielsweise mit Hilfe der Mannichreaktion
mit einem Aldehyd und einem sekundären Amin unter an sich bekannten Bedingungen.
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Ein weiteres bekanntes Verfahren besteht in der Umsetzung des N-unsubstituierten
Indols mit einem Grignard-Reagenz, wobei die zunächst gebildete Grignard-Verbindung
mit einem Acylhalogenid oder -anhydrid zu den gewünschten 3-Acylderivaten weiterreagiert.
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Falls gewünscht, können'die 3-Acylderivate anschließend unter den
obengenannten Reaktionsbedingungen am Indol-Stickstoff alkyliert werden.
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Zur Synthese von 3-Acyl-Aus gangsverbindungen .mit speziellen Substituenten
können andere literaturbekannte Verfahren verwendet werden, wie z. B. die Nenitzescu-Reaktion,
in der Enamine von ß-Diketoverbindungen mit gegebenenfalls substituierten p-Benzochinonen
umgesetzt werden.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können nach bekannten
Verfahren hergestellt werden oder sind literaturbekannt. Als vorteilhaft für die
Herstellung des Acetonitrils hat sich die Umsetzung eines
in 3-Stellung
unsubstituierten Indolderivats mit Formaldehyd und einem sekundären Amin unter den
Bedingungen der Mannich-Reaktion erweisen. Das erhaltene Produkt wird entweder direkt
oder nach Quarternisierung mit Dimethylsulfat oder Alkyl- bzw. Aralkylhalogeniden
mit Cyanid in das AcetonitriL umge-' setzt.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben interessante, pharmakologische,
insbesondere neurotrope Wirkungsprofile. In verschiedenen neuropharmakologischen
Testmethoden wurden hypnotisch-sedative, anaesthetische, muskelrelaxierende, antinocizeptive
und antikonvulsive Wirkungen gefunden, die die erfindungsgemäßen Substanzen als
Hypnotika, Sedativa, Analgetika und muskelrelaxierende Antikonvulsiva geeignet erscheinen
lassen.
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Beispiel 1 3- (4-Pyrimidinyl) -indol a) 4,7 g 3-Acetylindol werden
mit 8 g Zinkchlorid und 35 ml Formamid 6 Stunden bei 1600 C gerührt. Anschließend
wird im Vakuum ein Teil des überschüssigen Formamids abdestilliert und der Rückstand
nach Aufschlämmen in Essigester mit Ammonchlorid/Ammoniaklösung gewaschen. Die organische
Phase wird änschließend mit verdünnter Phosphorsäure mehrfach extrahiert, anschließend
werden die wässrigen Extrakte mit Ammoniak versetzt und das Pyrimidin mit Essigester
extrahiert. Falls erforderlich, wird über Aktivkohle gereinigt und schließlich aus
Benzol-Essigester kristallisiert.
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Ausbeute: 2,5 g (41 %) Schmelzpunkt: 1650 0.
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b) 4>7 g 3-Acetylindol werden mit 8 g Zinkchlorid,7J8 g Tris-(formylamino)-methan
und 35 ml Formamid 6 Stunden bei 1600 C gerührt. Nach Aufarbeitung - wie unter a)
beschrieben - werden 3 g (50 ) 3-(4-Pyrimidinyl)-indol erhalten.
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c) 16 g 3-Acetylindol werden zusammen mit 27 g Tris-(formylamino)-methan,
3,5 g p-Toluolsulfonsäure und 40 ml Formamid 7 Stunden bei 1600 C im Autoklaven
gerollt, wobei sich'ein Druck von 20 atü einstellt. Nach Aufarbeitung ergeben sich
7 g (35 ) Ausbeute.
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d) 180 g Formamid und 50 g Dimethylsulfat werden unter Anlegen eines
Vakuums von ca. 20 mm Hg auf 800 G erhitzt und das entstehende Methylformiat über
6 Stunden abdestilliert.
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Nach Abkühlen der Lösung werden bei RT 16 g 3-Acetylindol und 1 g
p-Toluolsulfonsäure zugesetzt und 8 Stunden bei 1600 C gerührt. Nach Aufarbeitung
wie oben werden 7 g ()5 %) 3-(4-Pyrimidinyl)-in dol erhalten.
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Beispiel 2 3-( 5-Methyl-4-yriinidinyl) -indol Die Darstellung erfolgt
analog Beispiel la) aus )-Propionylindol.
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Ausbeute: 45 % der Theorie; Schmelzpunkt 2040 C (Essigester).
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Beispiel 3 3-(5-Äthyl-4-pyrimidinyl)-indol Die Darstellung erfolgt
analog Beispiel la) aus 3-Butyrylindol.
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Ausbeute: 45 % der Schmelzpunkt: 1440 C Theorie (Benzol).
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Beispiel 4 l-Methyl-3-(4-pvrimidinyl)-indol Die Darstellung erfolgt
analog Beispiel lc) aus 3-Acetyl-lmethyl-indol.
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Ausbeute: 30 % der Theorie; Schmelzpunkt: 910 C.
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(Cyclohexan).
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Das Hydrochlorid wird aus Äthanol kristallisiert.
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Schmelzpunkt >246° C.
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Beispiel 5 2-Methvl--( 4-pyrimidinyl ) -indol Die Darstellung erfolgt'analog
Beispiel lb) aus 3-Acetyl-2-methyl-indol.
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Ausbeute: 40 ß der Theorie; Schmelzpunkt: 1810 C (Acetonitril).
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Beispiel 6 5-Methoxy rimidinyl)-indol,Hydrochlorid Die Darstellung
erfolgt analog Beispiel lb) aus 3-Acetyl-5-methoxy-indol.
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Das erhaltene 5-Methoxy-3-(4-pyrimidinyl)-indol wird in Essigester/Äther
gelöst und mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt.
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Ausbeute: 35 % der Theorie; Schmelzpunkt: 2190 C 3-Acetyl-5-methoxy-indol
wird auf folgende Weise erhalten: 3>8 g Acetylchlorid werden in 50 ml Nitromethan
gelöst und bei - 100 C mit 13,6 g Eisen-(III)-chlorid versetzt.
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6,7 g 5-Methoxyindol, gelöst in 100 ml Nitromethan, werden dazu/getropft
und die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung
in ein Gemisch von
Eiswasser/ 2 N Salzsäure gegossen und die organische
Substanz mit Essigester extrahiert. Die gewaschene organische Phase wird eingeengt
und der Rückstand mehrfach aus Chloroform umkristallisiert.
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Ausbeute: 4 g (53 %); Schnielzpunkt: 2000 C (Chloroform).
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B e i s p i e l 7 5-Hydrox-2-methy-3-(4-pyrimidinyl)-indol,Hydrochlorid,ydrat
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel la) aus 3-Acetyl-5-hydroxy-2-methyl-indol.
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Die freie Base wird anschließend in Aceton gelöst und mit ätherischer
HC1 in das Hydrochlorid überführt.
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Ausbeute: 34 ß Schmelzpunkt (Hydrochlorid,Hydrat) der Theorie; >
2500 C (Aceton).
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Beispiel 8 5-Methoxy-3-(4-pvrimidinyl)-indel-2 carbonsäureäthylester
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel Ib) aus )-Acetyl-5-methoxy-indol-2-carbonsäureäthylester.
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Ausbeute: 40 % der Theorie; Schmelzpunkt: 1780 C (Benzol).
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3-Acetyl-5-methoxy-indol-2-carbonsäureäthylester wird analog Beispiel
6 aus 5-Methoxy-indol-2-carbonsäureäthylester hergestellt.
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Ausbeute: 55 % der Theorie; Schmelzpunkt: 1220 C (CC14).
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Beispiel 9 3-(5-Formamidomethyl-4-pyrimidinyl)-indol Die Darstellung
erfolgt analog Beispiel 1c)aus 3-(3-Dimethylamino-propionyl)-indol.
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Ausbeute: 20 % der Theorie; Schmelzpunkt: 1950 C (Essigester/Methanol).
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B ei s p i e 1 10 1-(3-Diäthylamino-propyl)-3-(4-pyrimidinyl) -indol.Dibydrochlorid
Zu 960 mg Natriumhydrid (50 %ige Suspension) in 10 ml Dimethylformamid werden 3,9
g 3-(4-Pyrimidinyl)-indol in 15 ml Dimethylformamid zugetropft und 30 Minuten bei
Raumtemperatur nachgerührt.
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Anschließend werden 3 g l-Diäthylamino-3-chlorpropan in Ib ml Dimethylformamid
gelöst, zugegeben und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
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Das überschüssige Dimethylformamid wird im Vakuum abdestilliert, der
Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen.
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Nach Chromatographie des organischen Materials an Kieselgel werden
4,9 g Rohöl gewonnen, das in Äther gelöst, mit ätherischer Salzsäure versetzt wird.
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Das Kristallisat wird aus Athanol/Benzol umkristallisiert.
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Ausbeute: 3 g (40 ß der Theorie ); Schmelzpunkt: 2380 C (Dihydrochlorid).
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B e i 5 p i e 1 11 1-(4-Chlorbenzyl-3-(pyrimidinsl)-indol,Hydrochlorid
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 10 aus 3-(4-Eyrimidinyl)-indol, Natriumhydrid
und 4-Chlorbenzylchlorid.
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Ausbeute: 69 % der Theorie; Schmelzpunkt: 2410 C (Methanol).
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B e i s p i e 1 12 3-(5-Aminomethyl-4-pyrimidinyl) -indol Dihydroch1orid
750 mg 3-(5-Formamidomethyl-4-pyrimidinyl) -indol werden in 2 ml Athanol gelöst
und mit 30 ml 2N Natronlauge unter Stickstoff 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Abkühlen
wird mit Essigester extrahiert und die organische
Phase mit Wasser gewaschen. Das nach dem Einengen erhaltene Rohprodukt wird in Benzol/Essigester
gelöst und mit ätherischer HC1 versetzt. Nach dem Einengen wird das Hydrochlorid
umkristallisiert.
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Ausbeute: 430 mg (50 ß der Theorie) Schmelzpunkt: 286?C (Methanol)
(Dihydrochlorid).
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B e i s p i e 1 3- (4-Amino-5-pyrimidinyl) -indol 9 g 3-Indolylacetonitril
werden mit 16,3 g Zinkchlorid auf 1000 C erhitzt. Anschließend werden 70 ml Formamid
und 16 g Tris(formamido);methan hinzugefügt und das Gemisch 6 Stunden bei 1600 C
unter Stickstoff erhitzt.
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Nach dem Abkühlen des überschüssigen Formamid wird der Rückstand mit
einer Ammonchlorid/Ammoniaklösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische
Phase wird mit Wasser gewaschen, über Kohle geklärt und eingeengt; anschließend
wird aus Methanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 3,5 g (28 ß der Theorie); Schmelzpunkt: 2790 C (Methanol)
B
e i 5 p i e 1 14 4-(3-Indolyl)-l-methylpyrimidinium-iodid 1,95 g 3-(4-Pyrimidinyl)-indol
werden in 25 ml Acetonitril gelöst, mit 2,8 g Methyljodid versetzt und 5 Stunden
bei 600 C gehalten. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, mit Aceton
ausgewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 2,8 g (84 ß der Theorie).
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Schmelzpunkt; 2870 C (Methanol) B e i s p i e l 15 4-£l- (4-Chlorbenzyl)
--indolylJ-l-methyl-pyrimidiniumjodid Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 14
aus l-(4-Chlorbenzyl)-3-(4-pyrimidinyl)-indol.
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Ausbeute: 85 % der Theorie; Schmelzpunkt: 2480 C (Methanol) unter
Zersetzung.
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B e i 5 p i e 1 16 3-(1-Methylperhydro-4-pyrimidinyl)-indol 1,61 g
4-(3-Indolyl)-1-methylpyrimidinium-jodid werden in 40 ml Methanol in der Hitze gelöst
und mit 500 mg
Natriumborhydrid portionsweise versetzt, bis die
Gelbfärbung verschwunden ist. Nach weiteren 15 Minuten Rückfluß wird das Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid und Wasser versetzt. Nach dem
einengen wird der Rückstand aus Benzol umkristallisiert.
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Ausbeute: 750 mg (73 ß der Theorie).
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Schmelzpunkt: 1660 C (Benzol).
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B e i s p i e 1 17 1-(4-Chlorbenzyl)-3-(1-methylperhydro-4-pyrimidinyl)-indol,
Dihydrochlorid Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 16 aus 4-Wl-(4-Chlorbenzyl)-3-indolyl]-1-pyrimidiniumjodid.
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Das erhaltene ölige Produkt wird in Essigester gelöst und mit ätherischer
Salzsäure gefällt.
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Ausbeute: 85 % der Theorie.
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B e i s p i e 1 18 3-(4-Methyl-5-pyrimidinyl)-indol 5 g 3-Indolylaceton
in 35 ml Formamid werden mit 8 g Zinkchlorid versetzt und 6 Stunden bei 1600 C erhitzt.
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Nach Aufarbeitung - wie unter Beispiel la) beschrieben - werden 1,3
g (21 % der Theorie) Ausbeute erhalten.
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Schmelzpunkt: 1460 C (Benzol).
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B e i s p i e 1 19 5-Athyl-l-benzyl-4-(3-indolyl)-pyrimidinium-chlorid
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 14) aus Xthyl-4-pyrimidinyl)-indol und Benzylchlorid.