DE2056407A1 - Verfahren zur Herstellung von 1 Alkyl 4,5 diphenyl bzw 4 (2 thienyl) 5 phenyl pynmidin 2(1H) onen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1 Alkyl 4,5 diphenyl bzw 4 (2 thienyl) 5 phenyl pynmidin 2(1H) onenInfo
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Description
Case 600-6330/DIV
Patentanwälte
Dr. W. Schalk, D;Pf.-IPn. p. Wirffi
D'ipUr.n. G. :>-.:■: ---borg
nr ν ■;.' . ■ ' -'
■)
ur· ·»-- ■· ·- .iv/arzifc
Dr. F. V/ci...'iw!J, Dr. D. Gudel
.ifronkfutt/Al, Gr. Eschenheimer Str. 39
SANDOZ A.G.
Basel / Schweiz
Basel / Schweiz
Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl~4,5-diphenyl- bzw,
-»-(2'-thlenyl)»5-Phenylpyrimidin-2(IH)-onen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-4,5-diphenyl-bzw. -H-(2'-thienyl)-5-phenylpyrjmidJn-2(lH)-onen
der Formel I,
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, 2056 A
- 2 - 600-6330/DIV
worin R, Alkyl mit I-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, für einen Rest der Formel II
■ " ~ " II
steht, worin Rc für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Alkyl oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen steht, R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, R^ Wasser
stoff, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, wobei R^ jedoch nur dann für Trifluormethyl
steht, wenn R_ sowie R^ jeweils Wasserstoff be-
D D
deuten, und R, für einen Rest der Formel III
steht, worin Rg obige Bedeutung hat und R^ die gleiche
Bedeutung hat wie Rg, jedoch auch noch für Trifluormethyl stehen kann, dies aber nur, falls Rg Wasserstoff bedeutet,
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600-6530/DIV
oder worin R, für einen Rest der Formel IV
steht, worin Rg obige Bedeutung hat.
Das erfIndungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
2-Amino-l-benzoyl- bzw.-l-(2'-thienoyl)-styrole der
Formel V,
N -
R-C
2 \
2 \
worin R„ und R obige Bedeutung besitzen, R7 für
Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht und Rg Alkyl
mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, mit N-Alkylharnstoffen der Formel VI,
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- 4 -
HN
C=O VI
worin R obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Säure
und eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I l-Alkyl-4,5-diphenyl- bzw. -4-(2'-thienyl)-5-phenyl-3,4-
bzw. j5,6-dihydropyrimidin-2(lH)-one der Formel VII,
ι1
a N.
vC=0
„ s -NH
\'r T
worin R,, R2 und R obige Bedeutung besitzen, und
entweder (1) ρ und q zusammen eine zweite Bindung bedeuten und r für Wasserstoff steht,
oder (2) q und r zusammen eine zweite Bindung bedeuten und ρ für Wasserstoff steht,
in einem inerten organischen Lösungsmittel oxydiert, oder
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c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia
R1 1 N
C=O
Ia 3
worin R2 und R obige Bedeutung haben und R' die
gleiche Bedeutung besitzt wie R,, jedoch nicht für ein über das tertiäre Kohlenstoffatom direkt an
das Ringstickstoffatom gebundenes tertiäres Alkyl stehen kann, l-Alkali-4, 5-diphenyl- bzw.'4-(2fthienyl)-5-phenylpyrimidin-2(lH)-one
der Formel VIII,
worin R2 und R obige Bedeutung haben und M für Alkalimetall steht, mit Alkylhalogeniden der Formel XXa,
R'jX IXa
worin R* obige Bedeutung beoitfct und X für Chlor, Brom
oder Jod steht, umsetzt, oder
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-· 6 - 600-6^30 'DTV
d) zur Herstellung von l-Alkyl-4,5-diphenyl- bzw. -4-(2'-thienyl)-5-phenylpyrimidin-2(IH)-onen der
Formel Ib,
Ri'
< O=O
J^Ji Ib
J^Ji Ib
R2
worin R2 und R obige Bedeutung haben und R''für
geradekettiges Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht, 4,5-Diphenyl- bzw» 4-(2!-thienyl)-5-phenylpyrimidin-2(IH)-one
der Formel X,
C ^C=O
Ii
Il
r;
worin R und R obige Bedeutung besitzen, oder die
entsprechenden tautomeren 4,5-Diphenyl- baw.4 -(2'-thienyl)■
5-phenylpyrimidin-2-ole mit Alky!halogeniden bzw. -sulfonylen
der Formel IX,
Rj1- Z IX
worin R'' obige Bedeutung besitzt und Z für Chlor, Brom, Jod oder einen Sulfonylrest der Formel XI
BO- XI
steht, worin B Methansulfonyl, Benzolsulfonyl oder p-Toluolsulfonyl
bedeutet, in Gegenwart einer starken Base und eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, wobei
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BAD ORIGINAL
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man als Lösungsmittel ein niederes Alkanol verwendet, falls die Verbindung der Formel IX ein Alkylhalogenid ist.
Das Verfahren a) wird zweckmässigerweise durchgeführt
bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C, vorzugsweise bei
Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, sowie in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einer
Monocarbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, oder einem aromatischen Lösungsmittel, wie Toluol. Als Säurekatalysatoren
eignen sich beispielsweise Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff säure, oder organische Säuren, wie vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure
oder Methansulfonsäure. Das Verfahren wird vorzugsweise
unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Substituenten am Stickstoffatom der Verbindungen der Formel
V sind vorzugsweise unverzweigte Alkyle.
Das Verfahren b) wird zweckmässigerweise durchgeführt mittels zur Umwandlung organischer Aminogruppen
in Iminogruppen üblicher Oxydationsmittel. Hierzu geeignet sind beispielsweise Dichlordicyanbenzochinon, Tetrachlorbenzophenon,
Alkalipermanganate, wie Natrium- oder Kaliumpermanganat, Mangandioxid oder Quecksilberacetat, wobei
Mangandioxid bevorzugt wird. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 15O0C. Bei Verwendung
von Alkalipermanganat als Oxydationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 3O0C
vorgenommen. Bei Verwendung von Mangandioxid arbeitet man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1500C. Als
Lösungsmittel können aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Xylol, sowie Aether, vorzugsweise cyclische Aether,
wie Dioxan oder Aceton, verwendet werden. Beim Einsatz
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von Alkalipermanganat als Oxydationsmittel kann als Reaktionsmedium ein Gemisch aus Dioxan und Wasser verwendet
werden.
Das Verfahren c) wird zweckmassigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 10O0C, vorzugsweise etwa 20 und 8o°C,
sowie unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Es empfiehlt sich, in einem inerten organischen Lösungsmittel
zu arbeiten, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dioxan oder vorzugsweise Tetrahydrofuran. Als Verbindung der
Formel VIII verwendet man vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, und als Verbindung der Formel IXa vorzugsweise
ein Jodid. Das Verfahren c) eignet sich nicht zur Herstellung solcher Verbindungen, die in Stellung 1 ein über das
tertiäre Kohlenstoffatom direkt an das Ringstickstoffatom gebundenes tertiäres Alkyl aufweisen.
Das Verfahren d) wird zweckmassigerweise bei Temperaturen zwischen JO und 1200C, vorzugsweise 40 und 8o°C, durchgeführt.
Als starke Basen eignen sich beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, und als Lösungsmittel
niedere Alkanole, wie Methanol und Aethanol.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
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- 9 - 6
Zu den für das Verfahren a) verwendeten Ausgangsprodukten der Formel V kann man beispielsweise gelangen, indem man
Verbindungen der Formel XII,
R2 "
C = O
worin R- und R7 obige Bedeutung besitzen, mit dem Reak
tionsprodukt aus Verbindungen der Formel XIII,
XIIi
worin R„ und Rg obige Bedeutung haben,, und PhosphoroxyChlorid
oder -oxybromid umsetzt.
Das Verfahren ist eine übliche Vilsmeier-Reaktion und wird
vorzugsweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 50 und 1000C, sowie zweckmassigerweise in einem üblichen inerten
organischen Lösungsmittel. Wahlweise kann auch ein Ueberschuss an Verbindungen der Formel XIII als Reaktionsmedium verwendet werden-
Das Reaktionsprodukt aus der Verbindung der Formel XIII und dem Phosphoroxyhalogenid kann in an sich bekannter Weise
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hergestellt werden, zweckmassigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 35°C,vorzugsweise 10 und 3O0C.
Die Verbindungen der Formel V können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel XIII sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.
Zu den für das Verfahren b) als Ausgangsprodukte verwen- * deten l-Alkyl-4,5-diphenyl- bzw. -4-(2'-thienyl)-5-phenyl-3,4-
bzw. .3,6-dihydropyrimidin-2(lH)-onen der Formel VII kann man gelangen, indem man
e) l-Aminoalkyl-^-phenyl-^-benzoyl- bzw. -2-(2'-thienoyl)-äthane
der Formel XIV,
NH
CH2
XIV CH
C = O
worin R,, R2 und R., obige Bedeutung besitzen, mit
Isocyansäure bei Temperaturen unter 35°C umsetzt, und so zu l-Alkyl-4,5-diphenyl- bzw. -4-(2'-thienyl)-5-phenyl-3,6-dihydropyrimidin-2(lH)-onen
der Formel VIIa
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IH
I Vila
Nl
gelangt, worin R,, R^ und R obige Bedeutung haben, oder
f) l-Alkyl-5-phenylpyrimidin-2(lH)-one der Formel XV,
T
N
' C=O
N
' C=O
H2
worin R1 und R obige Bedeutung besitzen, mit metallorganischen
Verbindungen der Formel XVI,
R-Q XVI
worin R-. obige Bedeutung hat und Q für Lithium oder
einen Rest der Formel -MgX1 steht, worin X' Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert, wobei man l-Alkyl-4,5-diphenyl- bzw. -4-(2'-thienyl)-5-phenyl-5,4-dihydropyrimidin-2(lH)-one
der Formel VIIb
N.
-9=0
1 (?9 8 2 2 / 2 2 2 7
VIIb
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erhält, worin R,, Rp und R, obige Bedeutung haben.
Das Verfahren e) wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und +300C, vorzugsweise -5 und + 15°C,
durchgeführt. Da Isocyansäure instabil ist, wird sie vorzugsweise in situ hergestellt, indem man die Umsetzung in
saurem Medium sowie unter Verwendung eines Isocyanate der Formel XVII,
M' -N=C=O XVII
durchführt, worin M1 für ein Metallkation steht, das ein
Isocyanat bildet, welches in saurem Medium Isocyansäure ergibt.
Als Isocyanat verwendet man zweckmässigerweise ein Alkaliisocyanat, wie Natrium- oder Kaliumisocyanat, ein Erdalkallisocyanat,
wie Calciumisocyanat, oder Ammoniumisocyanat.
Als Säure wird vorzugsweise Essigsäure verwendet. Das Verfahren wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten
organischen Lösungsmittels durchgeführt. Bei Verwendung von Essigsäure kann diese ferner als Lösungsmittel für die
Reaktion dienen.
Das Verfahren f) wird vorzugsweise durchgeführt bei gesteuerten Temperaturen zwischen -40 und+50°C, vorzugsweise+15 und+350C,
insbesondere etwa Raumtemperatur (200C). Als inertes organisches Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise einen
acyclischen oder cyclischen Aether, wie Diäthyläther,
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Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein Gemisch solcher Aether, insbesondere einen cyclischen
Aether, wie Tetrahydrofuran. Das Molverhältnis von Verbindungen
der Formel XVI zu Verbindungen der Formel XV ist nicht besonders kritisch. Vorzugsweise wird jedoch ein
Ueberschuss an Magnesiumhalogenid oder der Lithiumverbindung verwendet, so dass sich ein Verhältnis von etwa 3:1
bis 30:1, insbesondere 5:1 bis 20:1, ergibt. Als Verbindungen der Formel XVI werden Lithiumverbindungen bevorzugt.
Die Umsetzungszeit kann beispielsweise 15 Minuten bis 5 Stunden betragen. Die Reaktion sollte unter wasserfreien
Bedingungen durchgeführt werden, wobei die nachfolgende Hydrolyse in an sich bekannter Weise vorgenommen werden kann,
beispielsweise durch Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch.
Die Verbindungen der Formel VII können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die für das Verfahren e) verwendeten Ausgangsprodukte der Formel XIV können hergestellt werden, indem man Verbindungen
der Formel XVIII,
XVIII C = 0
worin R, und R, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen
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der Formel XIX,
XIX
worin R obige Bedeutung hat, umsetzt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen
zwischen -20 und +350C, vorzugsweise +10 und +300C,
ψ durchgeführt. Falls die Verbindungen der Formel XIX bei der Arbeitstemperatur dampfförmig sind, ist es zweckmässig,
unter Druck zu arbeiten. Die Umsetzung sollte in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt
werden, statt dessen kann jedoch auch ein Ueberschuss an Verbindungen der Formel XIX verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel XIV können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. Da sie jedoch etwas
instabil sind, was insbesondere für Temperaturen über 350C zutrifft, sollte das Reaktionsgemisch zweckmässiger-
^ weise direkt zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIIa weiterverarbeitet werden.
Zu den als Ausgangsprodukte für das Verfahren f) verwendeten l-Alkyl-5-phenylpyrimidin-2(lH)-onen der
Formel XV kann man gelangen, indem man
g) 3-Amino-2-phenylacroleine der Formel XX,
BAD ORIGiNAl-
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/R7
/ \
ψ R8 XX
/ \
ψ R8 XX
2 \CHO
worin R2, R7 und Rg obige Bedeutung haben, mit
den bereits genannten Verbindungen der Formel VI in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels
sowie eines Säurekatalysators umsetzt, oder
h) Phenylmalond!aldehyde der Formel XXI,
0
HC
HC
VYT
R2-CH 0 XXi
worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit den bereits genannten
Verbindungen der Formel VI umsetzt.
Das Verfahren g) wird zweckmässigerweise durchgeführt bei
Temperaturen zwischen 50 und 1500C, vorzugsweise 80 und
1200C. Geeignete Säurekatalysatoren sind anorganische
Säuren, wie Schwefelsäure, oder organische Säuren, wie Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, beispielsweise Methylsulfon·
säure oder vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure. Als Lösungs-
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mittel eignen sich aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder vorzugsweise Toluol.
Das Verfahren h) kann nach in der Literatur beschriebenen Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise HeIv.Chim.
Acta.lO_, 299(1927)» und man arbeitet dabei zweckmässigerweise
bei erhöhter Temperatur. Die Phenylmalondialdehyde
der Formel XXI sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar, wie dies in Beispiel la)(i) näher erläutert
ist.
Zu den Ausgangsprodukten der Formel VIII für das Verfahren c) kann man beispielsweise gelangen, indem man entsprechende
5,6-Diphenylpyrimidin-2-ole oder deren tautomere Formen, z.B. eine Verbindung der Formel X, mit zur Herstellung
von Alkalisalzen, wie Alkalimetall, Natriumhydriden, oder Alkalialkoxiden, wie Natrium- oder Kaliummethoxid oder
-äthoxid, üblichen Mitteln umsetzt. Als Lösungsmittel eignen sich Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid und Dioxan, wobei
man gegebenenfalls niedere Alkanole als zusätzliche Lösungsmittel
verwenden kann. Es empfiehlt sich, das gleiche Losungsmittel zu verwenden, wie für die nachfolgende Herstellung
von Verbindungen der Formel I.
Die 4,5-Diphenylpyrim3dln-2-ole, welche zur Herstellung von
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Verbindungen der Formel VIII verwendet werden, und deren tautomere Verbindungen der Formel X, die als Ausgangsprodukte
für das Verfahren d) dienen, sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. Zu ihnen kann man
beispielsweise nach dem von F. Eiden und S.S. Nagar Arch.Pharm. 297b, 367-79 (1964) beschriebenen Verfahren
gelangen, wonach man ein entsprechendes 2,3-Diphenyl-3-hydroxyacrolein
mit Harnstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel sowie bei erhöhter Temperatur umsetzt. Die
2,3-Diphenyl-3-hydroxyacrolein-Derlvate sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar, wie dies aus Beispiel
3 hervorgeht.
Die Verbindurlgen der Formel I zeigen interessante pharmakodynamische
Eigenschaften und können daher al- Heilmittel verwendet werden. Sie wirken insbesondere schwach beruhigend,
so dass sie sich als leichte Tranquillizer verwanden lassen.
Die Verbindungen der Formel I sind ferner entzündungshemmend wirksam und können daher als entzündungshemmende
Mittel eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I wirken schliesslich auch analgetisch und können somit als Analgetika Verwendung
finden.
Die täglich zu verabreichenden Dosen für die oben angegebenen Verwendungszwecke liegen zwischen etwa 120 und
2000 mg, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen
zwischen etwa 30 und 1000 mg, zwei- bis viermal täglich,
oder in Rotardform.
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Die Verbindungen der Formel VII zeigen ebenfalls interessante pharmakodynamische Eigenschaften una ."teller,
somit ebenso wertvolle Pharmazeutika dar. Sie wirken insbesondere schwach beruhigend, so dass sie als Ie.loht2
Tranquillizer Verwendung finden können. Die täglich zu
verabreichenden Dosen entsprechen denen der Verbindungen der Formel I. Die Verbindungen der Formel VII wirken ferner
entzündungshemmend, und lassen sich daher als entzündungshemmende Mittel verwenden. Geeignete tägliche Dosen liegen
zwischen 200 und 2000 mg, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen 50 und 1000 mg, zwei- bis
viermal täglich, oder in Retardform.
Schiiesslich zeigen auch die Verbindungen der Formel XV
interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher ebenfalls als Heilmittel verwendet werden. Sie
wirken insbesondere entzündungshemmend, so dass sie als entzündungshemmende Mittel Anwendung finden. Geeignete
tägliche Dosen liegen zwischen etwa 30 und J5000 mg, vorzugsweise
verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen und 1500 mg, zwei- bis viermal täglich, oder in Retardform.
Die oben genannten Verbindungen können oral oder parenteral
verabreicht werden und lassen sich zur Herstellung geeigneter Arzneiformen mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen
verarbeiten. Eine geeignete Tablettenform besteht beispielsweise aus 50 mg einer Verbindung der Formel I,
z.B. l-Isopropyl-4,5-diphenylpyrimidin-2(lH)-on, oder
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βΟΟ-6330/DIY
der Formel VII,ζ.B. l-Methyl-4,5-diphenyl-^-dihydropyrimidine
(IH)-on, oder 100 mg einer Verbindung der Formel XV, z.B. l-Methyl-5-phenylpyrimidin-2(lH)-on,
10 mg Tragacanth, 197*5 bzw. bei Verwendung von Verbindungen der Formel XV 147,5 mg Lactose, 25 mg Maisstärke,
15 mg Talkum und 2,5 mg Magnesiumstearat.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, bei welchen R, für Isopropyl steht und R„ sowie R unsubstituiertes
Phenyl sind, und zwar insbesondere 1-Isopropyl-4,5-diphenylpyrimidin-2(lH)-on.
Von den Verbindungen der Formel VIIb wird das l-Methyl-4,5-diphenyl-3,^dihydropyrimidine
(IH)-on bevorzugt.
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Beispiel 1: 1-Methyl-4,5-diphenylpyrimidin-2(IH)-on
[Verfahren b)]
a) l:Methyl-5-phenylpyrirnidin-:2(lH)Ion [Verbindung XV]
Ein gemischtes System aus 50 g 3-Dimethylamino-2-phenylacrolein,
50 g N-Methylharnstoff, 50 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat
und 6θΟ ml Toluol wird 1β Stunden unter Rühren
zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, " mit 300 ml Toluol verdünnt, mit 500 ml 2N Natriumhydroxid-Lösung
und zweimal mit je 150 ml konzentrierter Natriumbisulf
it-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man ein OeI erhält,
welches mit einem durch Methylenchlorid-Extraktion und Verdampfen der wässerigen alkalischen Schicht aus der vorhergehenden
Extraktion erhaltenen Rückstand vereinigt wird. Nach Umkristallisieren des OeIs aus Methanol/Pentan (1:1) gelangt
man zum l-Methyl-5-phenylpyrimidin-2(lH)-on vom Smp. l87-19O°C,
Das l-Methyl-5-phenylpyrimidin-2(lH)-on kann ebenfalls
k folgendermassen hergestellt werden:
(i) Phenylmalondialdehyd
Ein Gemisch aus 10 g Oxalsäure, 400 ml Wasser und 20 g 3-Dimethylamino-2-phenylacrolein wird wasserdampfdestilliert
bis 1,5 1 Destillat aufgefangen wurden. Das Destillat wird
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20564Q7
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mit einer Lösung von 20 g Kupferacetat in 200 ml Wasser
versetzt, das erhaltene Gemisch filtriert, mit Wasser gewaschen, in 2N Salzsäure-Lösung suspendiert, filtriert,
mit Wasser gewaschen, getrocknet, in Diäthylather gelöst,
zuerst mit 10$-iger Natriumbicarbonat-Lösung und dann mit
gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft,und nach Umkristallisieren des
dabei erhaltenen Rückstands aus Diäthyläther/Pentan (1:1) gelangt man zum Phenylmalondialdehyd vom Smp. 91
(ii) liMethyl-^-phenylpyrimidin-^UHj-on [Verbindung XV]
Ein Gemisch aus 1,4 g Phenylmalondialdehyd und 750 mg
N-Methylharnstoff wird 2 Stunden am Oelbad auf 1500C
erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird in Methylenchlorid gelöst, dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, über Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von
Aethylacetat auskristallisiert, wodurch man zum 1-Methyl-5-phenylpyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. 189-191°C gelangt.
iz^-4,5-diphe 2y!l2*5idihydropyrimidinr2 (IH]1On
[Verbindung VIIb]
Ein Gemisch aus 19 g l-Methyl-5-phenylpyrimidin-2(lH)-on und 500 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren
mit 110 ml einer 2,2N-Lösung von Lithiumphenyl versetzt. Man rührt das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur,
1 09822/2227
- 22 - 6OO-6<
giesst es in Eiswasser, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und extrahiert zweimal mit Chloroform. Die vereinigten
organischen Phasen werden getrocknet, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum abdampft und zweimal mit Chloroform
extrahiert. Die organischen Phasen werden wiederum vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch
man zu einem OeI gelangt, welches nach Umkristallisieren
aus Methylenchlorid/Aethylacetat/Diäthyläther (1:1:1) zum l-Methyl-4,5-diphenyl-j5,4-dihydropyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. 169-1730C führt.
c) l:Methyl-425-diphenylpyrimidin-2(lH)-on
Ein Gemisch aus 15 g l-Methyl-4,5-diphenyl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-on,
10 g gereinigtem Mangandioxid und 250 ml Benzol wird 16 Stunden unter Rühren zum Rückfluss
erhitzt. Sodann gibt man weitere 5 g Mangandioxid zu und erhitzt noch 7 Stunden unter Rückfluss. Das erhaltene
Gemisch wird filtriert und im Vakuum eingedampft, und nach Umkristallisieren des erhaltenen OeIs aus Methanol/
t Pentan (1:1) gelangt man zum l-Methyl-4,5-diphenylpyrimidin-2(lH)-on
vom.Smp. 159-l62°C.
Beispiel 2: [Verfahren b)]
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte
in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
109822/2227
2056A07
- 23 - 600-6250/DIV
a) l-Aethyl-5-phenylpyrimidin-2(lH)-on vom Smp. l68-172°c;
Umkristallisation aus Aethylacetat/Diäthyläther (1:1) [Verbindung XV]
l-Aethyl-4,5-diphenyl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. 159-l6l°C, Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diäthyläther/Pentan
(1:1:1) [Verbindung VIIb]
l-Aethyl-4,5-diphenylpyrimidin-2(lH)-on vom Smp. 120-1230C
Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diäthyläther/ Pentan (1:1:1).
b) l-Isopropyl-5-phenylpyrimidin-2(lH)-on vom Smp. 120-1220C,
Umkristallisation aus Aethylacetat/Diäthyläther [Verbindung XV]
l-Isopropyl-4,5-diphenyl-3^-dihydropyrimidine(IH)-on
vom Smp. 127-131°C#, Umkristallisation aus Methylenchlor
id/Diäthyläther/Pentan (1:1:1) [Verbindung VIIb]
1-Isopropy1-4,5-diphenylpyrimidin-2(IH)-on vom
Smp. 138-l40°C', Umkristallisation aus Aethylacetat/
Pentan (1:1).
c) l-Isopropyl-4-(p-chlorphenyl)-5-phenyl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. 174-1760C, Umkristallisation aus Methylenchlorid/Pentan (1:1) [Verbindung VIIb]
l-Isopropyl-4-(p-chlorphenyl)-5-phenylpyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. 204-208°C, Umkristallisation aus Methylenchloriti/
Diäthyläther (1:1).
109822/2227
- 24 - 600-6330/DTV
d) l-Isopropyl-5-(p-chlorphenyl)-pyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. 178-l82°C, Umkristallisation aus Diäthyläther/
Pentan [Verbindung XV]
l-Isopropyl-4-phenyl-5-(p-chlorphenyl)-3,4-dihydropyrlmidln-2(lH)-on
vom Smp. 134-1380C, Umkristallisation
aus Diäthyläther/Pentan (1:1) [Verbindung VIIb]
W l-Isopropyl-4-phenyl-5-(p-chlorphenyl)-pyrimidin-2-(lH)-on
vom Smp. 213-215°C*, Umkristallisation aus Methylenchlorid/Pentan (1:1).
e) l-Isopropyl-5-(m-methylphenyl)-pyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. 118-1210C, Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diäthyläther
(1:1) [Verbindung XV]
l-Isopropyl-4-pheny1-5-(m-methylphenyl)-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. 139-l43°C, Umkristallisation aus Diäthyläther/Pentan (1:1) [Verbindung VIIb]
l-Isopropyl^-phenyl^- (m-methylphenyl )-pyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. 183-1850C, Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diäthyläther (1:1).
f) l-Methyl-5-(3',4'-dimethoxyphenyl)-pyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. 213-1260C, Umkristallisation aus Methylenchlorid/Methanol
(1:1) [Verbindung XV]
10 9 8 2 2/2227
2056AQ7
- 25 - 6
l-Methyl^-phenyl^-O'^'-dimethoxyphenyl)-^-
dihydropyrimidin-2(lH)-on vom Smp. Umkristallisation aus
[Verbindung VIIb]
[Verbindung VIIb]
l-Methyl-4-phenyl-5-(3',4'-dimethoxyphenyl)-pyrimidin-2(IH)-on
vom Smp.
Umkristallisation aus
Umkristallisation aus
g) l-Isopropyl-5-(p-methoxyphenyl)-pyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. l45-l48°Ci Umkristallisation aus Aethylacetat/Diäthyläther
(1:1) [Verbindung XV]
l-Isopropyl-4-phenyl-5-(p-methoxyphenyl)-3,^dihydropyrimidine
( IH) -ση vom Smp. 115-1200C', Umkristallisation
aus Aethylacetat/Pentan (1:1) [Verbindung VIIb]
l-Isopropyl-4-phenyl-5-(p-methoxyphenyl)-pyrimidin-2(IH)-on
vom Smp. 155-1580C; Umkristallisation aus
Methylenchlorid/Aethyläther (1:1)
h) l-Isopropyl-4-(2'-thienyl)-5-phenyl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. 170-172°c; Umkristallisation aus Methanol/Diäthyläther (1 :1) [Verbindung VIIb]
l-Isopropyl-4-(2'-thienyl)-5-phenylpyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. l6j>-l66°C't Umkristallisation aus Methylenchlor
id/Pentan (2:1).
109822/2227
- 26 - 600-6330/DIV
Beispiel 3: l-Methyl-4,5-diphenylpyrimidin-2(IH)-on
[Verfahren b)]
a) l-Methyl-4,5-diphenyl-3,6-dihydropyrimidin-2(IH)-on
Ein Gemisch aus 20 g 1'-Benzoylstyrol und 100 ml Methylamin
wird in einer Stahlbombe15 Stunden auf 300C erhitzt. Das
erhaltene Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der ölige " Rückstand in I50 ml Eisessig gelöst und mit 5 Aequivalent
Kaliumisocyanat versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei
00C gerührt, worauf man es 12 Stunden bei Raumtemperatur
stehen lässt und dann im Vakuum eindampft, wodurch man ein OeI der Titelverbindung erhält.
b) liMethyl-4,5-diphenylpyrimidin-2(lH)-on
Analog Beispiel Ic), jedoch unter Verwendung von 1-Methyl-4,5-diphenyl-3,6-dihydropyrimidin-2(lH)-on
anstelle von 1-Methyl-4,5-diphenyl-3,4-dihydropyrimidin-2(IH)-on gelangt
) man zur Titelverbindung vom Smp. 159-l62°C.
Beispiel 4: [Verfahren b)]
Analog Beispiel 3 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte
in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
109822/2227
- 27 - 6
l-Aethyl-4,5-diphenylpyrimidin-2(lH)-on vom Smp. 120-1230C,
Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diäthyläther/Pentan
(1:1:1)
l-Isopropyl-4,5-diphenylpyrimidin-2(lH)-on vom Smp. 138-l4o°C,
Umkristallisation aus Aethylacetat/Pentan (1:1)
l-Isopropyl-4-(p-chlorphenyl) -^-phenylpyrimidin^(IH)-on
vom Smp. 204-208°C, Umkristallisation aus Methylenchlorid/
Diäthyläther (1:1)
l-Isopropyl-4-phenyl-5-(p-chlorphenyl)-pyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. 213-2150C^ Umkristallisation aus Methylenchlorid/
Pentan (1:1)
l-Isopropyl-4-phenyl-5-(m-methylphenyl)-pyrimidin-2(lH)-on vom Smp. 183-1850C", Umkristallisation aus Methylenchlorid/
Diäthyläther (1:1)
l-Methyl-4-phenyl-5-(3',4'-dimethoxyphenyl)-pyrimidin-2
(IH)-on vom Smp. ', Umkristallisation
l-Isopropyl-4-phenyl-5-(p-methoxyphenyl)-pyrimidin-2(lH)-on vom Smp. 155-1580C, Umkristallisation aus Methanol/
Diäthyläther (1:1)
und zwar ausgehend von folgenden Verbindungen der Formel VIIa:
l-Aethyl-4,5-diphenyl-3,6-dihydropyrimidin-2(IH)-on
l-Isopropyl-4,5-diphenyl-3,6-dihydropyrimidin-2(lH)-on
l-Isopropyl-4-(p-chlorphenyl)-5-phenyl-3,6-dihydropyrimidin-2(lH)-on
l-Isopropyl-4-phenyl-5-(p-chlorphenyl)-3,6-dihydropyrimidin-2(lH)-on
109822/2227
- 28 - 600-6330/DTV
1-Isopropyl-4-phenyl-5-(m-methylphenyl)-3,6-dihydropyrimidin-2(IH)-on
l-Methyl-4-phenyl-5-(3',4' -dimethoxyphenyl-O^-dihydropyrimidin-2(IH)-on
l-Isopropyl-4-phenyl-5-(p-methoxyphenyl)-3,6-dihydropyrimidin-2(IH)-on
Beispiel 5: l-Methyl-4,5-diphenylpyrimidin-2(lH)-on
[Verfahren c)]
a) 2,3-Diphenyl-3-hydroxyacrolein
Unter Kühlen am Eisbad werden 150 ml abs. Aethanol mit
15 g Natrium versetzt, worauf man diesem Gemisch unter Rühren tropfenweise 4o g Aethylformiat zusetzt. Man lässt
das erhaltene Gemisch 3 Stunden bei 0 bis 50C stehen und versetzt es dann portionenweise mit 100 g Deoxybenzoin.
Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0-50C gerührt,
worauf man es 3»5 Tage bei dieser Temperatur stehenlässt.
Man lässt es sodann weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst es auf Eiswasser, filtriert, säuert an,
extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, trocknet und dampft im Vakuum ein,und nach Behandeln des erhaltenen
OeIs mit Diäthyläther/Petroläther (1:1) gelangt man zum 2,3-Diphenyl-3-nydroxyacrolein vom Smp. 108-lll°C.
b) 5_,6-Diphenylpyrimidin-2-ol
Ein Gemisch aus 2 g 2,3-Diphenyl-3-hydroxyacrolein und
10 9822/2227
- 29 - 600-6330/DIV
2 g Harnstoff In 5 ml Dlmethylacetamid wird l Stunde
auf 15O-16O°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum
abgezogen, der Rückstand in Methylenchiorid gelöst und
dreimal mit Wasser extrahiert. Die erhaltene Lösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft , der Rückstand mit
Diäthyläther behandelt, von unlöslichem Material abfiltriert, und nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/
Diäthyläther (1:1) gelangt man zum 5,6-Diphenylpyrimidin-2-Ol vom Smp. 22>225°C.
Eine Lösung von 500 mg 5,6-Diphenylpyrimidin-2-ol in
20 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol wird mit 120 mg Natriummethoxid versetzt und anschliessend 5 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Man fügt dann 1 ml Methyljodid zu
und rührt weitere I5 Minuten bei Raumtemperatur. Das erhaltene
Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen,
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethylacetat/Petroläther (1:1) und
dann aus Aethylacetat/Diäthyläther gelangt man zum 1-Methyl-4,5-diphenylpyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. 159-l62°C.
Beispiel 6: [Verfahren c)]
Analog Beispiel 5 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte
in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
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- 30 - 600-6330.''DIV
l-Aethyl-4,5-diphenylpyrimidin-2(lH)-on vom Smp. 120-1230C*,
Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diäthyläther/Pentan
(1:1:1)
l-Isopropyl-4J5-diphenylpyrimidin-2(lH)-on vom Smp.
138-l40°c; Umkristallisation aus Aethylacetat/Pentan (1:1)
l-Isopropyl-4-(p-chlorphenyl)-5-phenylpyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. 204-208°c; Umkristallisation aus Methylenchlorid/
Diäthyläther (1:1)
l-Isopropyl-4-phenyl-5-(p-chlorphenyl)-pyrimidin-2(IH)-on
vom Smp. 213-I25°c; Umkristallisation aus Methylenchlorid/
Pentan (1:1)
l-Isopropyl-4-phenyl-5-(p-niethoxyphenyl)-pyrimidin-2(IH)-on
vom Smp. 155-1580C^ Umkristallisation aus Methylenchlorid/
Diäthyläther (1:1)
l-Isopropyl-4-phenyl-5-(m-niethylphenyl) -pyrimidin-2 (IH) -on
vom Smp. 183-1850C^ Umkristallisation aus Methylenchlorid/
Diäthyläther (1:1)
l-Methyl-4-phenyl-5-(3',4'-dimethoxyphenyl)-pyrimidin-2(IH)-fc
on vom Smp. ; Umkristallisation aus
Beispiel 7: l-Methyl-4 , 5-diphenylpyrimidin-2(IH)-on
[Verfahren a)]
a) 2-Dimethylamino-l-benzoylstyrol
Eine Lösung von I5 g Deoxybenzoin in 60 ml Dimethyl-
109822/2227
- 31 - 600-6550/öIv
formamid wird zu einem gekühlten Gemisch eines aus 10 g Dimethylformamid und 17 g Phosphoroxychlorid hergestellten
Vilsmeier-Reagenz zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 15 Stunden auf 75°C erhitzt, abgekühlt und im Vakuum
eingedampft. Der Rückstand wird auf Eis gegossen und durch langsame Zugabe von 50#-iger Natriumhydroxid-Lösung
und gleichzeitiger Eiskühlung alkalisch gestellt (pH 8). Das Gemisch wird mit 300 ml Diäthyläther/Benzol (1:1) extrahiert,
die organische Phase dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt und man gelangt so zum
2-Dimethylamino-l-benzoylstyrol.
b) liMethyl::4,5::diphenylgyrimidin-2(lH)::on_
Ein Gemisch aus 10 g rohem 2-Dimethylamino-l-benzoylstyrol,
10 g p-Toluolsulfonsäure-Hydrat, 8 g N-Methylharnstoff
und 250 ml Toluol wird 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt, zweimal mit je 150 ml 2N Natriumhydroxid-Lösung und dann mit 100 ml
Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel
unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert, und die zweite Lösung aus der Kolonne
wird im Vakuum eingedampft, wobei man nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethylacetat/Diäthyläther (1:1) zum
l-Methyl-4,5-diphenylpyrimidin-2(lH)-on vom Smp. 159-l62°C,
NMR (N-CH3 = 3,62),gelangt.
1 09822/2227
- 32 - 600-
Beispiel 8: [Verfahren a)]
Analog Beispiel 3 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte
in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
a) l-Aethyl-4,5-diphenylpyrimidin-2(lH)-on vom Smp. 120-123°c; Umkristallisation aus Methylenchlorid/
Diäthyläther/Pentan (1:1:1)
b) l-Isopropyl-4,5-diphenylpyrimidin-2(lH)-on vom Smp.
138-l40°Cj Umkristallisation aus Aethylacetat/Pentan
(1:1)
c) l-Isopropyl-4-(p-chlorphenyl)-5-phenylpyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. 204-208°c; Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diäthyläther
(1:1)
d) l-Isopropyl-^-phenyl^- (p-chlorphenyl) -pyrimidin-2(lH )-on
vom Smp. 213-215°c; Umkristallisation aus Methylenchlorid/Pentan (1:1)
β) l-Isopropyl-^-phenyl-S- (p-methoxyphenyl)-pyrimidin-2(IH) ■
on vom Snip. 155-1580C^ Umkristallisation aus Methylenchlor
idA>iäthyläther (1:1)
f) l-Isopropyl-4-phenyl-5-(m-methylphenyl)-pyrimidin-2(lH)·
on vom Smp. l83-l85°Cj Umkristallisation aus Methylenchlor
idA>iäthyläther (1:1)
g) l-Methyl-4-phenyl-5-(3',4'-dimethoxyphenyl)-pyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. *, Umkristallisation aus
109822/2227
- 33 - 66/
Beispiel 9: l-Methyl-4,5-diphenylpyrimidin-2(IH)-on
[Verfahren d)]
Ein Gemisch aus 1 g 5,6-Diphenylpyrimidin-2-ol, 10 ml Methanol und 0,17 g Natriumhydroxid wird mit 0,78 g
Methyltosylat 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird im Vakuum auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt,
worauf man 100 ml Methylenchlorid zusetzt. Dieses Gemisch wird dreimal mit je 75 ml Wasser extrahiert, getrocknet
und im Vakuum eingedampft, und nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Diäthyläther erhält man die
Titelverbindung vom Smp. 158-l62°C.
Beispiel 10: [ Verfahren d)]
Analog Beispiel 9 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte
in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
a) l-Aethyl-4,5-diphenylpyrimidin-2(lH)-on, vom Smp.
120-1230C', Umkristallisation aus Methylenchlorid/
Diäthyläther/Pentan (1:1:1)
b) l-Methyl-4-phenyl-5-(3',4'-dimethoxyphenyl)-pyrimidin-2(lH)-on
vom Smp. ',Umkristallisation aus
109822/2227
Claims (9)
- Patentansprüche:Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-4,5-diphenyl-bzw, 4-(2'-thienyl)-5-phenylpyrimidin-2(lH)-onen der Formel I,worin R. Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, für einen Rest der Formel IIR.IIsteht, worin R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen steht, Rg Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, R1, Wasserstoff, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, wobei R^, jedoch nur dann für Trifluormethyl steht, wenn R_ sowie R^ jeweils Wasserstoff be-5 · οdeuten, und R-, für einen Rest der Formel III109822/2227III- 35 - 600-6330/DIVsteht, worin Rg obige Bedeutung hat und RQ die gleiche Bedeutung hat wie Rg, jedoch auch noch für Trifluormethyl stehen kann, dies aber nur, falls Rg Wasserstoff bedeutet,oder worin R_ für einen Rest der Formel IVIVsteht, worin Rg obige Bedeutung hat.Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass mana) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I 2-Amino-l-benzoyl- ^zw. 1-(2 '-thienoyl)-styrole der Formel V,109822/2227- 36 - 3worin Rp und R, obige Bedeutung besitzen, R„ für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht und Rg Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, mit N-Alkylharnstoffen der Formel VI,RlHNC=O VIworin R obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Säure und eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, oderb) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I l-Alkyl-4,5-diphenyl- bzw. -4-(2'-thienyl)-5-phenyl-3,4- bzw. 3,6-dihydropyrimidin-2(lH)-one der Formel VII,worin R^, R2 und R_ obige Bedeutung besitzen, und entweder (1) ρ und q zusammen eine zweite Bindung bedeuten und r für Wasserstoff steht,oder (2) q und r zusammen eine zweite Bindung' bedeuten und ρ für Wasserstoff steht,in einem inerten organischen Lösungsmittel oxydiert, oder10 9 822/2227600-6350/DIVc) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IaIaworin R0 und R obige Bedeutung haben und R1' die gleiche Bedeutung besitzt wie R,, jedoch nicht für ein über das tertiäre Kohlenstoffatom direkt an das Ringstickstoffatom gebundenes tertiäres Alkyl stehen kann, l-Alkali-4,5-diphenyl- bzw.-4-(2'-th}.enyl)-5-phenylpyriraidin-2(lH)-one der Formel VIII,VIIIworin R- und R, obige Bedeutung haben und M für Alkalimetall steht, mit Alkylhalogeniden der Formel IXa,IXaworin R1 obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, oder109822/2227d) zur Herstellung von l-Alkyl-4i5-diphenyl- bzw. •4-(2'-thienyl)-5-phenylpyrimidin-2(IH)-onen der Formel Ib,Ibworin R2 und R obige Bedeutung haben und R' für geradekettiges Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht, *,5-Diphenyl- bzw. ^-(2'-thienyl )-5-phenylpy.ri«idin-2(IH)-one der Formel X,worin R2 und R, obige Bedeutung besitzen, oder die entsprechenden tautomeren 4,5-Diphenyl-bzw. 4-(2'-thienyl )· 5-phenylpyrimidin-2-ole mit Alkylhalogeniden bzw. -sulfonyl en der Formel IX,R{'- Z IXworin 1Rl' obige Bedeutung besitzt und Z für Chlor, Brom, Jod oder einen Sulfonylrest der Formel XIBO- XIsteht, worin B Methansulfonyl, Benzolsulfonyl oder p-Toluolsulfonyl bedeutet, in Oegenwart einer starken Base und eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, wobei109822/2227- 59 - 600-6330/DlVman als Lösungsmittel ein niederes Alkanol verwendet, falls die Verbindung der Formel IX ein Alkylhalogenid ist.
- 2. Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-4,5-diphenyl- bzw. -4-(2'-thienyl)-5-phenyl-3,4- bzw. 3,6-dihydropyriniidtn-2(lH)-onen der Formel VII nach Anspruch Ib)1 dadurch gekennzeichnet, dass mane) l-Aminoalkyl^-phenyl-^-benzoyl.- bzw. -2-(2'-thienpyl)-athane der Formel XIV,RlNHCH2XIVR2-CHXC βR.worin R-, R- und R, obige Bedeutung besitzen, mit Isocyansäure bei Temperaturen unter j55°C umsetzt, und so zu l~Alkyl-4,5-diphenyl- bzw. -4-(2'-thienyl)-5-phenyl-3,6-dihydropyrimidin-2(lH)-onen der Formel VIIa109822/2227- 4o .Vilagelangt, worin R,, R- und R.. obige Bedeutung haben, oder f) l-Alkyl-5-phenylpyrimidin-2(lH)-one der Formel XV,XVworin R und R obige Bedeutung besitzen, mit metallorganischen Verbindungen der Formel XVI/R-3 -XVIworin R, obige Bedeutung hat und Q für Lithium oder einen Rest der Formel -MgX' steht, worin X' Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert, wobei man l-Alkyl-4,5-diphenyl- bzw. -4-(2'-thlenyl)-5-phenyl-3,4-dihydropyrimidin-2(IH)-one der Formel VIIbVIIb109822/2227erhält, worin R1, R3 und R5 obige Bedeutung haben,
- 3. Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-5-phenylpyri midin-2(lH)-onen der Formel XVa,TD I t tR 2XJworin R? die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und Ri für Alkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass mana) 3-Amino-2-phenylacroleine der Formel XXa,t I I9H R8 XXa Hg-fcworin Rp, R7 und Rg die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, mit N-Alkylharnstoffen der Formel VIa,109822/2227- 42 - 600-6330/DIYHN
ν. ViaC=Oworin RJ'' obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels sowie eines Säure katalysators umsetzt, oderb) Phenylmalondialdehyde der Formel XXI,HCR2~ C\ XXIC=O
Hworin Rp obige Bedeutung besitzt, mit N-Alkylharnstoffen der oben genannten Formel VIa umsetzt.109822/2227Deutschland - 4. l-Alkyl-4,5-diphenyl-bzw. -4-(2'-thienyl)-5-phenylpyrimidin-2(lH)-one der Formel I nach Anspruch 1.
- 5. l-Alkyl-4,5-diphenyl- bzw. -4-(2'-thienyl)-5-phenyl-3,4- bzw. 3,6-dihydropyrimidin-2(lH)-one der Formel VII nach Anspruch 2.
- 6. l-Alkyl-5-phenylpyrimldin-2(lH)-one der Formel XVa nach Anspruch 3.
- 7. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I nach Anspruch
- 8. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel VII nach Anspruch 5·
- 9. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel XVa nach Anspruch57OO/SP/GD109822/2227
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