SU1232145A3 - Способ получени производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1232145A3
SU1232145A3 SU823459055A SU3459055A SU1232145A3 SU 1232145 A3 SU1232145 A3 SU 1232145A3 SU 823459055 A SU823459055 A SU 823459055A SU 3459055 A SU3459055 A SU 3459055A SU 1232145 A3 SU1232145 A3 SU 1232145A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
pyridyl
pyrimidone
methylpyrid
bromo
Prior art date
Application number
SU823459055A
Other languages
English (en)
Inventor
Сидней Сач Джордж
Original Assignee
Смит Клайн Энд Фрэнч Лабораториз Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смит Клайн Энд Фрэнч Лабораториз Лимитед (Фирма) filed Critical Смит Клайн Энд Фрэнч Лабораториз Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1232145A3 publication Critical patent/SU1232145A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Способ ползгчени  производных пиримидона общей формулы н Y Г СНгНзСН т н о где R, - галоид, Rj - алкил с 1-4 атомами углерода Rj - алкилен с 1-3 атомами угг лерода; R - 6-метил-З-пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс  тем, что соединение формулы CH2ЯзCHlNH2 или его соль, где R,, R HRj, имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Н HN CH2R/t где R. имеет указанное значение, RJ - алкилтио ()-бензилтиоили нитроаминогруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых биологически активных соединений - производных пири- мидона или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - получение новых производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих более высокой активностью в качестве антагонистов гистами- на Н .
Пример 1. А. Диэтиловый эфир 2-(2-цианоэтил)малрновой кислоты (148,3 г) подвергают в заимодей- ствию с гидридом натри  (15,3 г) в тетрагидрофуране при 20 С. Добавл ют 2-хлор-3-метил-5-нитропиридин (100.г), и внутренн   температура поднимаетс  до 100°С в течение 14 ч (некоторое количество тетрагидрофу- рана отгон ют). Реакционную смесь раздел ют между водой и хлороформом, .хлороформовый экстракт сзпшат, обрабатывают углем, фильтруют через слой окиси кремни  и затем упаривают досуха . После кристаллизации остатка из этанола получают А- (3-метил-5- -нитропирид-2-ил)-4,4-бис-карбэток- си-бутиронитрил (99 г). Т, пл. 64 - 65,5 С.
Б. 4-(3-Метил-5-нитропирид-2-ил)- -4,4-бис-карбэтокси-бутиронитрил (99 г) перемешивают в смеси этанола (1200 мл) ираствора гидроокиси нат- ри  (1130 мл, мол рный) в течение 16 ч, рН снижают до 2 путем добавлени  сол ной кислоты и этанол отгон ют . Продукт экстрагируют хлороформом с получением масла (57,1 г), которое экстрагируют разбавленной сол ной кислотой (554 мл, 1,5 г), вновь экстрагируют еще более разбавленной сол ной кислотой и объединенные кислотные экстракты обрабатывают углем, фильтруют и затем экстрагируют хлороформом с получением 5-нитро-2(3- -цианопропил)-3-метилпиридина
(49,5 г). Т. пл. 51,5-53 с.
В. 5-Нитро-2-(3-цианопропил)-3- -метилпйридин (5,9 г) гидрогенируют 3 этаноле (150 мл) с палладием на угле (10%, 0,59 г) при 140 кПа в течение 2,5 «i. Профильтрованный раст вор концентрируют досуха, остаток растирают в порошок с эфиром с полу чением 5-амино-2-(3-цианопропил)-3
5 0
0
5
5
145 . -метилпиридина (4,70 г). Т.пл. 103 - 105°С.
Г. 5-Амино-2-(3-цианопропил)-3- -метилпиридин (23,0 г) восстанавливают литийалюминийгидридом (12,47 г) в смеси с тетрагидрофураном (750 мп) и диэтиловым эфиром (750 мл) в течение 3 ч, с получением 5-амино-2- -(4-аминобутил)-3-метилпиридина (20,6 г) в виде  нтарного масла.
ЯМР (CDCl) ,распределение, 5 (млнд) , мультиплетность: -CH CHjCH NH, ,9 м,-3-СН,, 2,22 с; СН2(СН2) , 2,6-2,8 м; 5-NH2, примерно 3,5 широкий резонанс} 4-пиридиловый протон, 6,77 д; 6-пиридиловый протон, 7,88 д.
Д. 5-Амино-2-(4-аминобутил)-3- -метилпиридин (5,11 г) в бромисто- водородной кислоте (48%, 47 мл) подвергают взаимодействию с бромидом меди (4,98 г) и медной бронзой (0,18 г).
Добавл ют раствор нитрита натри  (2,45 г) в воде (16 мл) при 5-8 с в течение 45 мин, реакционную смесь перемешивают при 5-8 С еще 1 ч и затем перемешивают при комнатной температуре 3,5 ч. Реакционную смесь разбавл ют водой.и пропускают сероводород, в то врем , как рН довод т до 11 путем добавлени  раствора гидроокиси натри . Выпавшие в осадок соли меди отфильтровывают по част м во врем  реакции . Продукт затем экстрагируют при рН 11 хлороформом с получением 5-бром-2(4-аминобутил)-3-метилпиридина (4,95 г). Т. пл. 35-37 С.
Е. 5-Бром-2-(4-аминобутил)-3-ме- тилпиридин (2,12 г) и 2-нитроамино- -5-(6-метилпирид-3-ил-метш1)-4-пири- мидон (3,18 г) нагревают с обратным холодильником в пиридине (12 мл) в течение 9,5 ч. Пиридин удал ют вакуумом и остаток переупаривают с н-пропанолом (2 50 мл), растирают в порошок с хлороформом, фильтруют и раствор хроматографируют на окиси кремни  в системе хлороформ - метанол (10:1). Продукт кристаллизуют из системы этанол - эфир с получением (5-бром-3-метилпирид-2- -ил)-бутиламиноЗ 5-(6-мeтилпиpид- -3-ил- мeтил)-4-пиpимидoнa (2,44 г). Т. пл. 151-152°С.
Вычислено: С 57,01; Н 5,46j N 15,83,, Вг 18,06; С,, H BrNgO
3
Найдено: С 56,83; Н 5,30; N 15,6 Вг 13,11.
Пример 2. При взаимодействии 5-бром-2-(4-аминобутил)-3-метил пиридина, продукта примера 1 Д (0,5 г с 2-метилтио-5-(пирид-4-ил-мет л)- -4-пиримидоном (0,57 г) при услови х , аналогичных описанным в примере 1 Е, получают (5-бром-3-ме- тилпирид-2-ил)-бутиламиноЗ -5-(пирид -4-илметил)-пиримидон (О,15 г). Т. п 176-177,5 С.
Вычислено: С 56,08, Н 5,17; N 16,35, Вг 18,65.
С,„Н,,,ВгЫ50
Найдено: С 56,18; Н 5,08; N 16,4 Вг 18,43.
Пример 3. После взаимодействи  5-бром-2-(4- аминобутил)-3-ме- тилпиридина, продукта примера 1 Д (1,04 г), с 2-нитроамино-5-(Ы-оксо- -6-метилпирид-3-Ш1-метил)-4-пирйми- доном (1,42 г) при услови х, аналогичных описанным в примере 1 Е, получают (5-бром-3-метилпирид- -2-ил)-бyтилaминoJ-5-(N-oкco-6-мe- тилпирид-З-ил-ме тил)-4-пиримидо н (0,48 г). Т. пл. 193-194,5 С.
Вычислено: С 55,03; Н 5,28; N 15,28; Вг 17,43.
Cj, H24BrN502
Найдено: С 54,67; Н 5,41; N 15,09 Вг 17,60.
Пример 4. 2-f(4-(5-KpoM- -метилпирид-2-ил)-бутиламино}-5- -(N-OKco-6-метилпирид-З-ил-метил) -4-пиримидон, продукт примера 3 (0,9 г), подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом (1,65 г) в дихлорметане (6 мл) в течение 2 дней с последующим удалением растворител  в вакууме, растворением остатка в хлороформе, промыванием раствора хлороформа 10%-ным раствором бикарбоната натри  i концентрированием раствора хлороформа досуха с получением (5-бром-3-метилпи- рид-2-ил)-бутштаминоЗ-5-(6-оксиме- тилпирид-3-ил-метш1)-4-пиримидона (0,42 г). Т, пл. 61-70 с, возвращение в твердое состо ние примерно при 120 С, переплавл етс  при 160 - 165 С.
Вычислено: С 52,50; Н 5,50; N 14,56.
C Hy ErttyO, 1,23 KgO Найдено: С 52,34; Н 5,35,-N 14,49.
32
5 О
15
20 25
30
Q 0
5
1454
Потер  веса при 40-80 С, 4,6% (1,23 ).
Пример 5. А. После взаимодействи  5-амино-2-(4-аминобутил)- -3-метилпиридина,продукта примера 1 (1,5 г), с нитритом натри ,хлоридом меди , медной бронзой и сол ной кислотой при услови х, аналогичных описанным в примере 1 Д, получают 5-хлор-2- -(4-аминобутил)-3-метилпиридин (1,0 г). Т. пл. П8-120 С.
Б. После взаимодействи  5-хлор- -2-(4-аминобутил)-3-метилпиридина по примеру 5 А (1,0 г) с 2-нитро- амино-5-(6-ме илпирид-3-ил-метил)- -4-пиримидоном (1,23 г) при услови х , аналогичных описанным в примере 1 Е, получают 2- f4-(5-xлop-3- -метилпирид-2-ил)-бутиламиноЗ-5-(6- -мeтилпиpид-3-ил-мeтил)-4-пиpимидoн (0,53 г). Т. пл. UO-UI C.
Вычислено: С 63,39,- Н 6,08; N 17,60; С1 8,91. Cj, H ClNyO
Найдено: С 63,18; Н 6,22; N 17,42; С1 9,18.
Пример 6. А. 5-Нитро-З-ме- тил-2-цианопропилпиридин (2 г) в тет- рагидрофуране (20 мл) восстанавливают дибораном (0,045 моль) в тетра- гидрофуране (45 мл) в течение 2 ч 20 мин. Реакционную смесь медленно добавл ют к этанолу (100 мл), перемешивают 1 ч, подкисл ют сол ной кислотой (100 мл, мол рный), перемешивают 20 мин и концентрируют до низкого объема. Раствор промывают хлороформом , подщелачивают гидроокисью натри  до рН 12 и экстрагируют хлороформом с получением З-метил-5-нит- ро-2-(4-аминобутил)-пиридина в виде масла (0,9 г).
ЯМР (CDCl), распределение, S (млнд),мультиплетность: (СН) СН NH, 1,4 - 1,9 м; NH, 1,98 широкий, с; 3-СН, 2,48, с; СН (СН.)2СН., Щ.,, 2,7-3,1, м; 4-Н пиридил, 8,21 д; 6-Н пиридил, 9,19 д.
Б. Продукт примера 6 А(0,85 г) нагревают с обратным холодильником в пиридине (5 мл) с 2-нитроамино-5- -(6-метилпирид-З-ил-метил)-4-пиримидоном (1,25 г) в азоте 6 ч. Пиридин удал ют в вакууме и остаток хромато- графируют на окиси кремни  в системе хлороформ - метанол с получением (5-нитро-3-метилпирид-2-ил)- -бут1аламино -5- (6-метилпирид-З-нл-метил )-А-пирнмндона (0,345 г).Т.пл. 141-142 с.
Вычислено: С61,75;Н5,92; N 20,58.
С,, Н„ЫбО
Найдено: С 61,20; Н 5,92; N 20,48.
Пример 7. А. 5-Амино-2-(4- -аминобутил)-3-метилпиридин (2,17 г) в 20%-ной серной кислоте (25 мл) при -5°С подвергают взаимодействию с раствором нитрата натри  (1 г) в воде (5 мл) в течение 20 мин. Через 15 мин при -9°С реакционную смесь добавл ют к смеси йодида кали  (4 г) и йодида меди (0,5 г) в воде (65 мл) при и затем перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Добавл ют насыщенный раствор тиосульфата натри  (10 мл) и рН довод т до 12 при помощи гидроокиси натри . После экстракции хлороформом реак- ционно й смеси получают 5-йодо-З- -метил-2-(4-аминобутил)-пиридин в виде темного масла (2,45 г).
ЯМР (CDClg), распределение, S (млнд),мультиплетность: (012)7 CHzNH
3-СН
5.
,, Ш, 2,76 м;
1,4 -2,0 м; Ш-г, 1,69 с;
2,28, с; СН2(СН2)2СН
4-Н пиридил, 7,75 MJ 6-Н пиридил,
8,57 м.
Б. Продукт примера 7 А (0,6 г) и 2-нитроамино-5-(6-метилпирид-3- -ип-метил)-4-пиримидон (0,6 г) нагревают в пиридине (3 мл) в течение 5 ч. После удалени  пиридина в вакууме остаток хроматографируют в системе хлороформ - метанол на окиси кремни  с получением (5- -йодо-З-метилпирид-2-ил)-бутилами- (6-метилпирид-3-ил-метил)-4 -пиримидон. Т. пл. 160-161,5 С.
Пример 8. А. Охлажденную до смесь 5-амино-2-(4-амино- бутил)-3-метилпиридина (0,86 г) и фторборной кислоты (5 мл) в этаноле (30 мл) подвергают взаимодействию с амилнитритом (3 мл) в течение 15 мин и затем перемешивают еще 15 мин, разбавл ют диэтиловым эфиром при 0 С с получением 5-диазо-2-(4-аминобутил)- -З-метилпиридинфторбората (1,88 г). Т. пл. 80-120 С (разложение).
Эту соль (1,78 г) добавл ют порци ми к петролейному эфиру (75 мл), перемешивают при 95-100 с получением масла, которое затвердевает при охлаждении. Петролейный эфир декантируют и твердое вещество раздел ют между водой и хлороформом. рН воднсн части довод т до 13 при помощи гид- роокиси натри  и продукт экстрагируют хлороформом с получением 5-фтор- -2-(4-аминобутил)-3-метилпиридина (0,69 г) в виде  нтарного масла. ЯМР (CDCl), распределение, 5
(млнд), мультиплетность: NH, 1,39 широкий с{ CHj CH CH CHjNHj, 1,4 - 1,9 м; 3-СН,, 2,3 с-, CH2(CH.j)CH,NH2, 2,6-2,8 м,« 4-Н пиридил; 7,14 д от д 6-Н пиридил, 8,19 д.
Б. Продукт примера 8 А (0,60 г) нагревают с обратным холодильником в пиридине (3 мл) с 2-нитроамино-5- -(6-метилпирид-З-ил-метил)-4-пирими- доном (0,86 г) в течение 7 ч с получением , после концентрации, хроматографии в системе хлороформ - метанол и кристаллизации из ацетонитри- ла, (5-фтор-3-метил-пиридил- -2-ил)бутиламино -5-(б-метилпирид-3-ил-метил )-4-пиримидона (1,04 г). Т. пл. 131,5-133,5°С.
Вычислено: С 66,16j Н 6,35{ N 18,37.
С 2 HjiijFNyO
Найдено: С 66,25; Н 6,36; N 18,13.
Пример 9. Продукт примера 1 Д (2,1 г) и 2-нитроамино-5-(5,6- -диметил-Ы-оксо-пирид-З-ип-метил)- -4-пиримидон (2,51 г) нагревают с
обратным холодильником в пиридине (6 мл) в течение 13,5 ч. Пиридин удал ют в вакууме, последние следы пиридина удал ют путем перегонки азеотропной смеси с Н -пропанолом.
Затем остаток раствор ют в гор чем этаноле (50 мл) и любое нерастворившеес  твердое вещество отфильтровывают . Фильтрат концентрируют в гор чем состо нии до объема 20 мл,
при охлаждений образуютс  белые
кристаллы. Их перекристаллизовывают из этанола и диметилформамида с получением (5-бром-3-метилпирид- -2-ил)-бутиламино -5-(5,6-диметилпирид-Н-оксо-З-ил-метил )-4-пирими- дона (2,5 г). Т.пл. 204-206°С.
Вычислено: С 55,81, Н 5,60-, N 15,00i Вг 17,23.
С ,,Н .BrNsO
Найдено: С 55,93; Н 5,54; N 14,82,
Вг 16,92.
Пример 10. Продукт примера 1 Д (1,06 г) и 2-нитроамино-5-(К1-оксо-пирид-Д-ил-метил )-Д-пиримидон (1,14 г) нагревают с обратным холодильником в анизоле (4 мл) в течение 7,5 ч. Анизол удал ют в вакууме. Полученный остаток подвергают хроматографии на окиси кремни  в системе хлороформ - метанол (4:1). Продукт кристаллизуют из системы ацетон-ит- рил - вода (9:1) с получением -(5-бром-3-метилпиридил-2-ил)-бутил- амино -5-(Н-оксо-пирид-4-ил-метил)- -4-пиримидона (0,40 г). Т. пл. 110 - .
.O
Вычислено: С 54,06; Н 4,99; N 15,76; Вг 17,98.
В(1числено: С 52,70, Н 5,14; N 15,37,- Вг 17,54.
CioH,j, BrNyOj. 0,62
Найдено: С 52,68; Н 4,92; N 15,45, Вг 18,26.
Пример 11. Смесь 5-бром-2- -(4-аминобутил)-3-метилпиридина .(0,68 г) и 2-нитроамино-5-(4,6-ди- метил-3-пиридилметил)-4-пиримидона (0,83 г) в анизоле (25 мл) нагревают с обратным холодильником 4ч. Петролейный эфир добавл ют дл  осаждени  продукта, который затем подвергают хроматографии на колонке с си- ликагелем с извлечением из адсорбента при помощи хлороформа. Продукт кристаллизуют из этилацетата с получением (5-Сром-3-метилпирид-2- -нл)-бутиламииоЗ -5-(4,6-диметил-З- -пиридипметил)-4-пиримиДона (0,77 г). Т. пл. 110-112 с.
. Вычислено: С 55,00; Н 6,01; N 14,58; Вг 16,63,
CjjH eNjBrO . 1,27
Найдено: С 54,87; Н 5,93; N 14,38;. Вг 16,33.
Потер  веса при 440-110°С 1,33 .
П р и м е р 12. Смесь 5-бром-2- -(4-аминобутил)-3-метилпиридина (0,68 г) и 2-нитррамино-5-(5,6-ди- метил-З-пиридилметил) -4-пиримидона (0,83 г) в анизоле (25 мл) нагревают с обратным холодильником 4 ч. Добавл ют избыток петролейного эфира дл  осаждени  продукта, который затем подвергают хроматографии на колонке с силикагелем в CHClj. Продукт кристаллизуют в эфире с получением 2- 4- (5-бром-3-метил-пирид-2-ш1) 10
-бутиламино -5-(5,6-диметил-З-пири- дилметил)-4-пиримидона (0,6 г).Т.пл. 126 - 128°С.
Вычислено: С 56,45| Н 5,87; N 14,96j Вг 17,07.
0,6 HjO Найдено: С 56,44; Н 5,68; N 14,82{ Вг 16,96.
Пример 1гЗ. Трифторуксусный ангидрид (1,9 мл) смешивают с суспензией продукта примера 9 (1,6 г) в сухом дихлорметане (10 мл) и смесь оставл ют сто ть два дн . Растворитель удал ют в вакууме и остаток раствор ют в хлороформе. Раствор хлороформа промывают 10%-ным раствором бикарбоната натри . После упа- 2Q ривани  хлороформа получают твердое вещество (1,7 г), которое кристал- из этанола (10 мп) и доб ав- л ют воду (20 мл). Твердое вещество : перекристаллизовывают из системы 25 ацетонитрил - вода (9:1) с получе - нием (5-бром-3-метилпирид-2- - -ил)-бутиламино- -5-(5-метил- 6-ок :и- метилпирид-3-ил-метил)4-пиримидона (0,99 г). Т. пл. 136-141 С.
C.J, Hje BrNj-Oj
Вычислено: С 55,93, Н 5,54; N 14,82; Вг 16,92.
Вычислено: С 51,97j Н 5,95; N 13,78; Вг 15,72.
C zHjeBrNyO - 2,0 Найдено: С 51,82; Н 5,89, N 13,83; Вг 15,48.
Пример 14. Раствор 1,2-этан- дисульфокислоты (15,3 г) в метаноле . (48 мл) добавл ют к раствору -(5-бром-3-метилпщ)ид-2-ил)-бутил- амино -5-(б-метил-пирид-З-ил-метид)- -4-пиримидона (20 г) в метаноле (68 мп). Твердое вещество кристаллизуетс  при охлаждении, и его удал ют фильтрацией, промывают колодным метанолом и сушат с получением нейтральной соли этансульфоната -(5-бром-3-метил-пирид-2-ил)-бутил- аминOJ-5-(6-метил-пирид-З-ил-метил)- -4-пиримидона (31 г). Т. пл. 182 - 185 С.
Вычислено: С 37,75} Н 4,86f N 9,17; 12,60; Вг 10,46.
Cj,..OBr . 1,5 2 Найдено: С 37,60{ Н 4,78; N 9,10, 12,30; Вг 10,71.
Пример 15. Лед ную уксусную кислоту (0,52 мл) добавл ют к раст0
5
лор-у 5-бром-3-метил-2-(аминобутил)- --пиридина (1,0 г) в диэтиловом эфи- (20 мл) с образованием белого осадка 5-бром-3-метил-2-(аминобу- тил)-пиридин-ацетата. Эфир удал ют при пониженном давлении, добавл ют 2-нитроамино-(6-метилпирид-3-ил-ме- тил)-4-пиримидон (1,07 г) и пиридин и реакционную смесь нагревают с об- ратным холодильником 21ч.
Неочищенную смесь упаривают в вакууме , последние следы пиридина удал ют с помощью азеотропной отгонки с и-пропанолом. Растирание остатка в этаноле (10 мл) с добавлением эфира и нескольких капель воды дает твердое вещество (1,39 г). Двукратна  перекристаллизаци  твердого вещества из смеси этанола и простого эфира дает (5-бром-3-метилпи- рид-2-ил)-бутиламино -5-(6-метил- пирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (1,0 г Т. пл. 152-153 с.
Пример 16. А 5-(6-метил- пирид-3-ил)-метилЗ-2-тиоурацил (2,33 г) и п-бутилбромид (1,37 г) добавл ют в раствор гидрата окиси натри  (0,8 г) в водном растворе этанола (58 мл). Смесь нагревают до 70°С с перемешиванием и перемешивают при этой температуре 1 ч. Затем смесь остужают до комнатной температуры и оставл ют на ночь. Реакционную смесь подкисл ют лед ной уксусной кислотой до рН 5. Раствор концентрируют при пониженном давлении , образующеес  при этом твердое вещество отдел ют путем фильтровани , промывают водой и высушивают. Часть ( г) этого твердого вещества рекристаллизовывают из этанола, получают 2-п-бутилтио-5- (6-метил- пирид-3-ил)-метил -4-пиримидон (0,8 г). Т. пл. 171-172 с.
Б. 2-11-Бутилтио-5- (6-метилпирид -3-ил)-метилЗ-4-пиримидон (0,5 г) и 5-бром З-(4-аминобутил)-3-метил- пиридин (0,462 г) расплавл ют при в течение 8ч. Расплав охлаж- дают, растирают в порошок с диэти- ловым эфиром, после чего полученное твердое вещество рекристаллизовывают из этанола, получа  при этом 2- (5-бром-3-метилпирид-2-Ш1)-бу-
тиламино -5-(6-метилпирид-3-ип-ме- тил)-4-пиримидон (0,4 г). Т. пл. 151 - .
Пример 17. А. 5-(6-Метил- ирид-3-ил)-метилЗ -2-тиоурацил (2,33 г) .и бензилГ ромид (1,71 г) обавл ют к раствору гидрата окиси атри  (0,8 г) в этаноле (58 мл) и месь нагревают до 50 С при перемеивании . Спуст  10 мин смесь удал т из нагреваемого пространства и ыдерживают ч. Реакционную смесь подкисл ют лед ной уксусной кислотой до получени  рН 5 и концентрируют при пониженном давлении о 40 мл. Осажденное при этом тверое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получа  при этом неочищенный 2-бензилтио-5- - (б-метилпирид-З-ил)-метил -4-пири- он (2,1 г). Т. пл. 235-237 С. Часть полученного вещества используют в следующей операции без дальнейшей очистки.
(в) 2-Бенэилтил-5-(6-метилпирид- -3-ил)-метилЗ-4-пиримидон (0,5 г) и 2-(4-аминобутил)-5-бром-3-метил- пиридин (0,343 г) плав т при 160 С в течение 7 ч. Расплав остужают, размалывают в порошок, смешивают с диэтиловым эфиром и полученное таким образом твердое вещество рекристаллизовывают из смеси этанол - диэти- ловый эфир, получа  при этом -(5-бром-3-метилпирид-2-ил)-бутил- амино |-5-(6-метилпирид-З-ил-метил)- -4-пиримидон (0,33 г). Т. пл. 151 - 154°С.
Проведены биологические испытани  соединений, полученных описываемым способом. Активность в отношении антагониста гистамина Н продемонстриро- вана in vitro по результатам опреде -- лени  pAj подвздошной кишки морской
свинки.
в таблице содержатс  сравнительные биологические данные дл  предлагаемых соединений и дл  соответст- вуюпщх монозамещенных соединений. Все соединени  разбиты на п ть групп. Первое соединение в каждой из первых
четырех групп  вл етс  соединением, полученным в соответствии с изобретением . Вторым соединением в каждой из групп  вл етс  соответствующее 5-монозамещенное соединение. Последним соединеиием в первой группе  вл етс  соответствующее 3-метильное соединение. В последнюю группу соединений вход т соответственно 3-монозамещенные гало- и З-монозамещенные метильные соединени .
Чем вьппе величина рА тем выше активность по Н. Селективность соединений как антагонистов Н была продемонстрирована различием в результатах , полученных дл  р А подвздошной кишки и рЛ предсерди . Чем больше различие в результатах, тем вьппе селективность. Антагонистическа  активность в отношении Н, in vitro де- монстрируетс  по сужению бронхов/ Чем ниже полученное значение, тем вьше активность.
%j 2CH2CH2CHr,-NH % 0
CH
II
III FCH,8,616,68
FH7,606,20
IV
Cl CH.
Cl
H
В каждой из групп 3,5-дизаме1цен- ное соединение обладает более высоким уровнем Н, активности in vitro, более высоким уровнем селективности в отношении антагонистической активности к Н, и Н2 и, наконец, более высоким уровнем Н - антагонистической активности in vivo.
Предлагаемые соединени  более
активны, чем известные. Кроме того, они малотоксичиы.j при введении их морским свинкам 1Т) зыте .2500 мг/кг. .
0
CHfCVcH3
0,03
1,40
0,19
0,024
2,1
1,930, 068
1,493,2
8,585,57
8,056,21
3,010,03
1,840,75

Claims (1)

  1. Способ получения производных пиримидона общей формулы н
    где Rj - галоид;
    R2 - алкил с 1-4 атомами углерода;
    R, - алкилен с 1-3 атомами углерода;
    R4 - 6-метил-З-пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы или его соль, где R(, R* иЙэ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R+ имеет указанное значение, Rj - алкилтио (С<-С6)-бензилтиоили нитроаминогруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.
SU823459055A 1981-06-27 1982-06-25 Способ получени производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей SU1232145A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8119906 1981-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1232145A3 true SU1232145A3 (ru) 1986-05-15

Family

ID=10522859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823459055A SU1232145A3 (ru) 1981-06-27 1982-06-25 Способ получени производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (27)

Country Link
US (4) US4444772A (ru)
EP (2) EP0068833B1 (ru)
JP (4) JPS588079A (ru)
KR (1) KR880001475B1 (ru)
AT (2) ATE22891T1 (ru)
AU (2) AU551066B2 (ru)
BG (1) BG38163A3 (ru)
CS (1) CS241036B2 (ru)
DD (1) DD202291A5 (ru)
DE (2) DE3273019D1 (ru)
DK (2) DK287082A (ru)
ES (1) ES513469A0 (ru)
FI (1) FI822281L (ru)
GR (2) GR74925B (ru)
HU (1) HU190396B (ru)
IE (1) IE53348B1 (ru)
IL (1) IL66125A (ru)
JO (1) JO1185B1 (ru)
NO (1) NO822120L (ru)
NZ (1) NZ201077A (ru)
PH (1) PH19680A (ru)
PL (3) PL137627B1 (ru)
PT (1) PT75074B (ru)
SU (1) SU1232145A3 (ru)
YU (1) YU138982A (ru)
ZA (2) ZA824537B (ru)
ZW (1) ZW13082A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN151188B (ru) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
US4808589A (en) * 1982-02-20 1989-02-28 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidone derivatives
GR78463B (ru) * 1982-03-25 1984-09-27 Smith Kline French Lab
ATE33832T1 (de) * 1982-03-25 1988-05-15 Smith Kline French Lab Verfahren zur herstellung von 3,5disubstituierten 2-pyridylalkylaminen.
PT77287B (en) * 1982-10-01 1986-02-04 Smith Kline French Lab Compound
GB8319874D0 (en) * 1983-07-23 1983-08-24 Smith Kline French Lab Compounds
CA1286297C (en) * 1985-06-13 1991-07-16 George S. Sach Pyridine derivatives
GB8601816D0 (en) * 1986-01-25 1986-02-26 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
GB8610867D0 (en) * 1986-05-02 1986-06-11 Smith Kline French Lab 3-hydroxypyridines
JP2679977B2 (ja) * 1986-09-19 1997-11-19 株式会社日立製作所 半導体集積回路
WO1989010124A1 (en) * 1988-04-27 1989-11-02 Kievsky Nauchno-Issledovatelsky Institut Farmakolo Antidote for organic phosphorus compound poisoning
US5216170A (en) * 1989-01-26 1993-06-01 Bayer Aktiengesellschaft (2-aminopropyl) pyridines useful as intermediates
KR100498005B1 (ko) * 2002-07-26 2005-07-01 주식회사 소하드 기능성 액상비료 및 그 제조방법
JP4426527B2 (ja) * 2002-12-20 2010-03-03 エクソンモービル・ケミカル・パテンツ・インク 重合プロセス
US7443103B2 (en) * 2005-06-24 2008-10-28 General Electric Company High pressure lamp with lamp flicker suppression and lamp voltage control
WO2010003976A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Novartis Ag Cyclic sulfones with aminobenzyl substitution useful as bace inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN146736B (ru) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
US4216318A (en) * 1975-12-29 1980-08-05 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic alkyl 4-pyrimidones
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
MW5076A1 (en) * 1975-12-29 1978-02-08 Smith Kline French Lab Pharmacologicalle active compounds
US4227000A (en) * 1978-04-11 1980-10-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Intermediates in the process for making histamine antagonists
IL57416A (en) * 1978-05-30 1983-03-31 Smith Kline French Lab Nitro compounds,processes for preparing them and compositions containing them
US4255428A (en) * 1979-03-24 1981-03-10 Smith Kline & French Laboratories Limited 5-(Hydroxypyridylalkyl)-4-pyrimidones
JPS55133379A (en) * 1979-04-05 1980-10-17 Smith Kline French Lab Pyrimidone compound
EP0017680B1 (en) * 1979-04-11 1982-04-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPS55145683A (en) * 1979-04-26 1980-11-13 Smith Kline French Lab Pyrimidone derivative

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 4154834, кл. С 07 D 239/36, опублик. 1979. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL66125A (en) 1986-01-31
PL237110A1 (en) 1983-06-20
ES8305755A1 (es) 1983-05-01
DD202291A5 (de) 1983-09-07
FI822281A0 (fi) 1982-06-24
ATE22891T1 (de) 1986-11-15
EP0068833A2 (en) 1983-01-05
IL66125A0 (en) 1982-09-30
HU190396B (en) 1986-08-28
IE53348B1 (en) 1988-10-26
JO1185B1 (en) 1983-11-30
EP0068834A3 (en) 1983-04-06
PL137627B1 (en) 1986-07-31
ATE21900T1 (de) 1986-09-15
ES513469A0 (es) 1983-05-01
ZW13082A1 (en) 1982-09-29
JPS588080A (ja) 1983-01-18
DE3273782D1 (en) 1986-11-20
JPS6328424B2 (ru) 1988-06-08
US4584381A (en) 1986-04-22
DK286982A (da) 1982-12-28
US4535163A (en) 1985-08-13
GR74926B (ru) 1984-07-12
DK287082A (da) 1982-12-28
JPS61233670A (ja) 1986-10-17
KR840000533A (ko) 1984-02-25
ZA824537B (en) 1983-05-25
YU138982A (en) 1985-03-20
EP0068834A2 (en) 1983-01-05
GR74925B (ru) 1984-07-12
CS480082A2 (en) 1985-06-13
PT75074B (en) 1986-02-26
AU8535182A (en) 1983-01-06
PL240628A1 (en) 1983-10-10
AU551066B2 (en) 1986-04-17
IE821533L (en) 1982-12-27
PT75074A (en) 1982-07-01
JPS588079A (ja) 1983-01-18
KR880001475B1 (ko) 1988-08-13
DE3273019D1 (en) 1986-10-09
NZ201077A (en) 1985-09-13
AU8535282A (en) 1983-01-06
US4444772A (en) 1984-04-24
ZA824580B (en) 1983-05-25
PH19680A (en) 1986-06-13
PL138524B1 (en) 1986-09-30
PL137600B1 (en) 1986-07-31
CS241036B2 (en) 1986-03-13
JPH0244812B2 (ru) 1990-10-05
EP0068833B1 (en) 1986-10-15
US4486434A (en) 1984-12-04
EP0068834B1 (en) 1986-09-03
JPS61233616A (ja) 1986-10-17
FI822281L (fi) 1982-12-28
NO822120L (no) 1982-12-28
EP0068833A3 (en) 1983-03-30
JPH0345073B2 (ru) 1991-07-09
BG38163A3 (en) 1985-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1232145A3 (ru) Способ получени производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей
US4248880A (en) Treatment of gastric ulcers with naphthimidazole derivatives
JP3042156B2 (ja) ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
US4536580A (en) 4-Amino-5-bromo-2-methoxy-N-[8-(benzyl)]-8-azabicyclo[3.2.1]-3-YL-benzamide or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof
WO1996002537A1 (en) Benzocondensed five membered heterocycle carboxamides as 5ht2b/2c receptor antagonists
DD201589A5 (de) Verfahren zur herstellung von aminothiadiazolen
NO841168L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidinderivater
EP0181136B1 (en) Oxindole antiinflammatory agents
DE3522579C2 (de) Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben
EP0221376B1 (de) N-substituierte Diphenylpiperidine
EP0080154B1 (de) N-Substituierte 2-Pyridylindole, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
CA1287631C (en) 5-substituted-6-aminopyrimidine derivatives, composition and uses
DE3027106C2 (ru)
EP0117345B1 (en) Aminopyrimidinones as histamine h2-antagonists
US4950677A (en) Benzimidazole derivative compounds and method of making
SU1362402A3 (ru) Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами
US3072648A (en) X-phenyl-s
DE60103752T2 (de) Verfahren zur herstellung von pyrazolopyridinderivaten
CA1166253A (en) 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use
US4329466A (en) Certain nor-tropan-8-amine-3-aryl or heteroaryl derivatives
Brañ et al. Synthesis of 4-(4-pyridyl) oxazoles
HU196803B (en) Process for producing abeo-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4415575A (en) Suppression of gastric acid secretion using pyrimidylcarbamates
AT367049B (de) Verfahren zur herstellung von neuen pyrimidonderivaten
US3972873A (en) Certain pyrido[3,2-e]1,4-diazepinones and derivatives