JPS588080A - ピリミドン誘導体 - Google Patents
ピリミドン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はある種のピリミドン誘導体、それらの製法およ
びそれらを含有する医薬組成物、またそのヒスタミンH
1−拮抗剤としての用途に関する。
びそれらを含有する医薬組成物、またそのヒスタミンH
1−拮抗剤としての用途に関する。
ヒスタミンは哺乳動物における内因性の生理的活性物質
であり、受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用に
よりその活性が発現する。受容体の第1のタイプは、ヒ
スタミンH□−受容体として知られるものであり(As
hおよび5child、 Br1t。
であり、受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用に
よりその活性が発現する。受容体の第1のタイプは、ヒ
スタミンH□−受容体として知られるものであり(As
hおよび5child、 Br1t。
J、 Pharma c、、1966年、27巻、42
7頁)、これらの受容体におけるヒスタミンの作用はメ
ピラミンが代表例である通常抗ヒスタミン(ヒスタミン
H0−拮抗剤)と呼ばれる薬剤によって抑制される。第
2のタイプの受容体はR2−受容体として知られティる
( Blackら Nature、 1922年、23
6巻、385頁)。これらの受容体におけるヒスタミン
の作用はメピラミンによっては抑制されないが、ブリマ
ミドによって抑制される。ヒスタミンH2−受容体にお
けるヒスタミンの作用を抑制する化合物は、ヒスタミン
H2−拮抗剤と呼ばれる。
7頁)、これらの受容体におけるヒスタミンの作用はメ
ピラミンが代表例である通常抗ヒスタミン(ヒスタミン
H0−拮抗剤)と呼ばれる薬剤によって抑制される。第
2のタイプの受容体はR2−受容体として知られティる
( Blackら Nature、 1922年、23
6巻、385頁)。これらの受容体におけるヒスタミン
の作用はメピラミンによっては抑制されないが、ブリマ
ミドによって抑制される。ヒスタミンH2−受容体にお
けるヒスタミンの作用を抑制する化合物は、ヒスタミン
H2−拮抗剤と呼ばれる。
米国特許第4154834号には一般式:()
〔式中、Hetは、所望により、低級アルキル(好まし
くはメチル)、ノーロゲン(好ましくは塩素または臭素
)、トリフルオロメチルまたはヒドロキシメチルにより
置換された2−または4−イミダゾリル;所望により、
低級アルキル(好ましくはメチル)、低級アルコキシ(
好ましくはメトキシ)、ハロゲン(好ましくは塩素また
は臭素)、アミノおよびヒドロキシから選ばれる1〜2
個の基(同一または異なって)で置換された2−ピリジ
ル;フェニルまたは酸素原子2個を含む炭素環式または
環状エーテルと縮合した2−ピリジル;2−チアゾリル
;所望により、塩素または臭素で置換された3−インチ
アゾリル;所望により、塩素または臭素で置換された3
−(1,2,5)−チアジアゾリルまたは2−(5−
アミノ−1,3,4−チアジアゾリル);Yは硫黄また
はメチレン;mは0.1または2、nは2または3で、
その合計は、3または4あるいは、YがメチレンでHe
tがイミダゾール以外のときは2;Zは水素または低級
アルキル(好ましくはメチル);Xは酸素または硫黄;
Aは炭素数1〜5の直鎖または分枝鎖状のアルキレンま
たは−(σ与)、W(CH2)9− ;Wは酸素または
硫黄;Pおよび9はその合計が1〜4となるような整数
;Het’はピリジン、ピリジン−N−オキシド、フラ
ン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、インチア
ゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダ
ジンおよびチアジアゾールからなる群から選ばれる5ま
たは6員の異項環基で、該異項環は所望により、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび
アミノから選ばれる1または2個の基(同一または異な
って)で置換されていてもよく、あるいは、Het’は
酸素原子2個を含む炭素環式または環状エーテルと縮合
したピリジンま、たけベンゼン環と縮合したピリジン、
イミダゾールもしくはチアゾールを意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩が開示
される。これらの化合物はヒスタミンH□−およびR2
−拮抗作用を合せ持つと記載されている。
くはメチル)、ノーロゲン(好ましくは塩素または臭素
)、トリフルオロメチルまたはヒドロキシメチルにより
置換された2−または4−イミダゾリル;所望により、
低級アルキル(好ましくはメチル)、低級アルコキシ(
好ましくはメトキシ)、ハロゲン(好ましくは塩素また
は臭素)、アミノおよびヒドロキシから選ばれる1〜2
個の基(同一または異なって)で置換された2−ピリジ
ル;フェニルまたは酸素原子2個を含む炭素環式または
環状エーテルと縮合した2−ピリジル;2−チアゾリル
;所望により、塩素または臭素で置換された3−インチ
アゾリル;所望により、塩素または臭素で置換された3
−(1,2,5)−チアジアゾリルまたは2−(5−
アミノ−1,3,4−チアジアゾリル);Yは硫黄また
はメチレン;mは0.1または2、nは2または3で、
その合計は、3または4あるいは、YがメチレンでHe
tがイミダゾール以外のときは2;Zは水素または低級
アルキル(好ましくはメチル);Xは酸素または硫黄;
Aは炭素数1〜5の直鎖または分枝鎖状のアルキレンま
たは−(σ与)、W(CH2)9− ;Wは酸素または
硫黄;Pおよび9はその合計が1〜4となるような整数
;Het’はピリジン、ピリジン−N−オキシド、フラ
ン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、インチア
ゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダ
ジンおよびチアジアゾールからなる群から選ばれる5ま
たは6員の異項環基で、該異項環は所望により、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよび
アミノから選ばれる1または2個の基(同一または異な
って)で置換されていてもよく、あるいは、Het’は
酸素原子2個を含む炭素環式または環状エーテルと縮合
したピリジンま、たけベンゼン環と縮合したピリジン、
イミダゾールもしくはチアゾールを意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩が開示
される。これらの化合物はヒスタミンH□−およびR2
−拮抗作用を合せ持つと記載されている。
ことに、米国特許第4154834号には、Hetが3
位に置換基を有する2−ピリジル、Yがメチレンおよび
Hem/が置換ピリジンである式(I)の化合物が開示
されている。今回、2−ピリジルHeLが5位に第2の
置換基を有すると、R2活性に対するH0活性の相対レ
ベルが上昇することが判明した。一般式(I)の化合物
の上位概念に入る少数の化合物がヒスタミンH□−拮抗
剤として有用であること、すなわち、H□−受容体にお
けるヒスタミンの作用を介して伝達される気管支喘息、
鼻炎、枯草熱およびアレルギー性湿疹のような症状の治
療に有効であることが判明した。
位に置換基を有する2−ピリジル、Yがメチレンおよび
Hem/が置換ピリジンである式(I)の化合物が開示
されている。今回、2−ピリジルHeLが5位に第2の
置換基を有すると、R2活性に対するH0活性の相対レ
ベルが上昇することが判明した。一般式(I)の化合物
の上位概念に入る少数の化合物がヒスタミンH□−拮抗
剤として有用であること、すなわち、H□−受容体にお
けるヒスタミンの作用を介して伝達される気管支喘息、
鼻炎、枯草熱およびアレルギー性湿疹のような症状の治
療に有効であることが判明した。
すなわち、本発明は式;
()
〔式中、R1は炭素数1〜4のアルキル、R2は炭素数
3〜4のアルコキシ、ハロゲンまたはアミノ;に3は炭
素数1〜3のアルキレン、R4は3−ピリジル、N−オ
キソ−3−ピリジル、6−メチル−3−ピリジル、N−
オキソ−6−メチル−3−ピリジルまたは6−ヒドロキ
シメチル−3−ピリジルを意味する〕 で表わされる化合物およびその医薬上許容される塩を提
供するものである。
3〜4のアルコキシ、ハロゲンまたはアミノ;に3は炭
素数1〜3のアルキレン、R4は3−ピリジル、N−オ
キソ−3−ピリジル、6−メチル−3−ピリジル、N−
オキソ−6−メチル−3−ピリジルまたは6−ヒドロキ
シメチル−3−ピリジルを意味する〕 で表わされる化合物およびその医薬上許容される塩を提
供するものである。
炭素数1〜4のアルキルであるに1の例としてはメチル
、エチル、n−プロピノ!、イソプロピル、n−ブチル
およびt−ブチルが挙げられる。
、エチル、n−プロピノ!、イソプロピル、n−ブチル
およびt−ブチルが挙げられる。
炭素数3〜4のアルコキシであるR2の例としてはn−
プロポキシ、インプロポキシ、n−ブトキシおよびt−
ブトキシが挙げられる。
プロポキシ、インプロポキシ、n−ブトキシおよびt−
ブトキシが挙げられる。
R2はハロゲンのうちのいずれか1つ、すなわち、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
麟の例としては、メチレン、1,2−エタンジイルまた
は1,3−プロパンジイルが挙げられる。
は1,3−プロパンジイルが挙げられる。
好ましいR3としては1,2−エタンジイルまたは1.
3−7’ロバンジイルである。
3−7’ロバンジイルである。
好ましくは、R2はハロゲン(特に臭素)またはアミノ
である。特に好ましいkはアミノである。
である。特に好ましいkはアミノである。
本発明の範囲内の化合物としては、
2−C4−(3−ブロモ−5−メチル−2−ピリジル)
ブチルアミノ’)’−5−(6−メチル−3−ピリジル
メチル)−4−ピリミドン12−C4−(3−アミノ−
5−メチル−2−ピリジル)ブチルアミノ)−5−(6
−メチル−3−ピリジルメチル)−4−ピリミドン;2
−(4−(3−n−プロピルオキシ−5−メチル−2−
ピリジル)ブチルアミノ’)−5−(6−メチル−3−
ピリジルメチル)−4−ピリミドン; 2−〔4−(3−クロロ−5−メチル−2−ピリジル)
ブチルアミノ)−5−(6−メチル−N−オキソ−3−
ピリジルメチル)−4−ピリミドン; 2−C4−(3−ブロモ−5−メチル−2−ピリジル)
ブチルアミノ)−5−(6−メチル−N−オキソ−3−
ピリジルメチル)−4−ピリミドン; 2−C4−(3−ブロモ−5−メチル−2−ピリジル)
ブチルアミノ’)−5−(6−ヒドロキシメチル−3−
ピリジルメチル)−4−ピリミドン;2−C5−C3−
アミノ−5−メチル−2−ピリジル)ペンチルアミノ)
−5−(6−メチル−3−ピリジルメチル)−4−ピリ
ミドン;および医薬上許容されるそれらの塩が挙げられ
る。
ブチルアミノ’)’−5−(6−メチル−3−ピリジル
メチル)−4−ピリミドン12−C4−(3−アミノ−
5−メチル−2−ピリジル)ブチルアミノ)−5−(6
−メチル−3−ピリジルメチル)−4−ピリミドン;2
−(4−(3−n−プロピルオキシ−5−メチル−2−
ピリジル)ブチルアミノ’)−5−(6−メチル−3−
ピリジルメチル)−4−ピリミドン; 2−〔4−(3−クロロ−5−メチル−2−ピリジル)
ブチルアミノ)−5−(6−メチル−N−オキソ−3−
ピリジルメチル)−4−ピリミドン; 2−C4−(3−ブロモ−5−メチル−2−ピリジル)
ブチルアミノ)−5−(6−メチル−N−オキソ−3−
ピリジルメチル)−4−ピリミドン; 2−C4−(3−ブロモ−5−メチル−2−ピリジル)
ブチルアミノ’)−5−(6−ヒドロキシメチル−3−
ピリジルメチル)−4−ピリミドン;2−C5−C3−
アミノ−5−メチル−2−ピリジル)ペンチルアミノ)
−5−(6−メチル−3−ピリジルメチル)−4−ピリ
ミドン;および医薬上許容されるそれらの塩が挙げられ
る。
式(n)の化合物は4−ピリミドンの形で表示しである
が、対応する6−オン互変異性体と平衡して存在する。
が、対応する6−オン互変異性体と平衡して存在する。
これらの化合物はまた、少ない割合ながらヒドロキシ互
変異性体としても存在し、またピリミジン環は次の互変
異性体の形でも存在し得る。
変異性体としても存在し、またピリミジン環は次の互変
異性体の形でも存在し得る。
すべてのこれらの互変異性体形は本発明の範囲内のもの
である。
である。
式(II)の化合物は医薬上許容される塩を形成する酸
と医薬上許容される塩を形成する。これらの酸の例とし
ては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、クエ
ン酸、マレイン酸、乳酸、2−ヒドロキシェタンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、トルエン−4−スルホン酸、
エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸およびショウノ
ウスルホン酸が挙げられる。
と医薬上許容される塩を形成する。これらの酸の例とし
ては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、クエ
ン酸、マレイン酸、乳酸、2−ヒドロキシェタンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、トルエン−4−スルホン酸、
エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸およびショウノ
ウスルホン酸が挙げられる。
本発明の化合物は式:
12 3
〔式中、R,Rおよびlは式(H)と同じ〕で表わされ
る化合物もしくはそれらの塩を式:C式中、kは式(I
I)と同じ、R6はアミンと置換しうる基を意味する〕
と反応させ、その後、所望により、得られたに4がN−
オキソ−6−メチル−3−ピリジルである式(II)の
化合物を、R4が6−ヒドロキシメチル−3−ピリジン
である対応する式(n)に、また所望により、得られた
式(II)の化合物を医薬上許容されるそれらの塩に変
換することからなる工程により製造される。
る化合物もしくはそれらの塩を式:C式中、kは式(I
I)と同じ、R6はアミンと置換しうる基を意味する〕
と反応させ、その後、所望により、得られたに4がN−
オキソ−6−メチル−3−ピリジルである式(II)の
化合物を、R4が6−ヒドロキシメチル−3−ピリジン
である対応する式(n)に、また所望により、得られた
式(II)の化合物を医薬上許容されるそれらの塩に変
換することからなる工程により製造される。
R4がメチル−N−オキソ−6−メチル−3−ピリジル
である式(n)の化合物は、有機無水物、例えば無水ト
リフルオロ酢酸と反応させることによりに4が6−ヒド
ロキシメチル−3−ピリジルである式(II)の化合物
に変換することができる。
である式(n)の化合物は、有機無水物、例えば無水ト
リフルオロ酢酸と反応させることによりに4が6−ヒド
ロキシメチル−3−ピリジルである式(II)の化合物
に変換することができる。
式(II)の化合物の医薬上許容される塩は常法、例え
ば式(II)の化合物の溶液を酸の溶液と反応させるこ
とにより製造することができる。
ば式(II)の化合物の溶液を酸の溶液と反応させるこ
とにより製造することができる。
R6基の例としては、炭素数が1〜4のアルキルチオ(
特にメチルチオ)、ベンジルチオ、塩素、臭素およびニ
トロアミノが挙げられる。好ましいに6基はニトロアミ
ノである。
特にメチルチオ)、ベンジルチオ、塩素、臭素およびニ
トロアミノが挙げられる。好ましいに6基はニトロアミ
ノである。
該反応は高温にて溶媒の存在なしで、例えば80〜17
0°C1好ましくはF20〜140”Cで行なえ、また
溶媒の存在下、高温にて、例えば反応混合液の還流温度
でも行なうことができる。溶媒の選択は、反応体の溶解
度特性およびに6の性質に依存する。好ましい溶媒とし
てはピリジン、ピコリンまたはピコリンの混合物、炭素
数が1〜4のアルカノール、好ましくはエタノールまた
は1−プロパツール、1.2−エタンジオール、アセト
ンや2−ブタノンのようなケトン、アニソールのような
高沸点アルコキシアリールエーテル、またはジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
サイド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホラン、ア
セトニトリルまたはニトロメタンのような極性中性溶媒
が挙げられる。
0°C1好ましくはF20〜140”Cで行なえ、また
溶媒の存在下、高温にて、例えば反応混合液の還流温度
でも行なうことができる。溶媒の選択は、反応体の溶解
度特性およびに6の性質に依存する。好ましい溶媒とし
てはピリジン、ピコリンまたはピコリンの混合物、炭素
数が1〜4のアルカノール、好ましくはエタノールまた
は1−プロパツール、1.2−エタンジオール、アセト
ンや2−ブタノンのようなケトン、アニソールのような
高沸点アルコキシアリールエーテル、またはジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
サイド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホラン、ア
セトニトリルまたはニトロメタンのような極性中性溶媒
が挙げられる。
式:
〔式中、R1、R2、およびに3は式(II)と同じ〕
で示される化合物は式: 〔式中、kl、R2およびR3は式(III)と同じ〕
で示される対応するシアノ化合物を、反応体および生成
物に対して不活性な反応溶媒中で、klおよびR2基を
還元することなくシアノをアミノに還元する還元試薬を
用いて還元することにより得られる。例えば、このよう
な還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムまたは
ジボランが挙げられる。反応溶媒としてはジアルキルエ
ーテル、例えばジエチルエーテルあるいは環状エーテル
、例えは、テトラヒドロフランやジオキサンが挙げられ
る。還元剤が水素化アルミニウムリチウムまたはジボラ
ンである場合は、反応溶媒は無水物がよい。
で示される化合物は式: 〔式中、kl、R2およびR3は式(III)と同じ〕
で示される対応するシアノ化合物を、反応体および生成
物に対して不活性な反応溶媒中で、klおよびR2基を
還元することなくシアノをアミノに還元する還元試薬を
用いて還元することにより得られる。例えば、このよう
な還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムまたは
ジボランが挙げられる。反応溶媒としてはジアルキルエ
ーテル、例えばジエチルエーテルあるいは環状エーテル
、例えは、テトラヒドロフランやジオキサンが挙げられ
る。還元剤が水素化アルミニウムリチウムまたはジボラ
ンである場合は、反応溶媒は無水物がよい。
R2基がハロゲンである式(III)の化合物は、R2
がアミンである対応する式(II[)の化合物より製造
される。該アミン基はサンドマイヤー反応、つまりアミ
ノ基に2をヂアゾ化し、そのヂアゾ基をノ・ロゲンで置
換することによりハロゲンに変換される。
がアミンである対応する式(II[)の化合物より製造
される。該アミン基はサンドマイヤー反応、つまりアミ
ノ基に2をヂアゾ化し、そのヂアゾ基をノ・ロゲンで置
換することによりハロゲンに変換される。
また、R2が炭素数3〜4のアルコキシである式(V)
の化合物は、亜硝酸と反応させ、その後アルキル化剤と
反応させることにより、R2がアミンである対応する化
合物から製造される。
の化合物は、亜硝酸と反応させ、その後アルキル化剤と
反応させることにより、R2がアミンである対応する化
合物から製造される。
また、R2がアミノである式(■)の化合物は、対応す
る式: () で示される化合物を還元することにより製造される。こ
の還元は、塩化第一スズによる水素添加により行なうと
とができる。
る式: () で示される化合物を還元することにより製造される。こ
の還元は、塩化第一スズによる水素添加により行なうと
とができる。
シアノ化合物(V)および(Va) は、式:〔式中
、klは前記と同じ、R5は二)oまたは前記で示した
に2基を意味する〕 で示されるジ置換クロルピリジンを、式:〔式中R3は
前記と同じ、Rはエステルを形成する基を意味する〕 で示されるマロン酸ジエステル誘導体と、不活性溶媒中
、強塩基の存在下で反応させた後、該生成物を脱エステ
ル化および脱カルボキシル化することにより得られる。
、klは前記と同じ、R5は二)oまたは前記で示した
に2基を意味する〕 で示されるジ置換クロルピリジンを、式:〔式中R3は
前記と同じ、Rはエステルを形成する基を意味する〕 で示されるマロン酸ジエステル誘導体と、不活性溶媒中
、強塩基の存在下で反応させた後、該生成物を脱エステ
ル化および脱カルボキシル化することにより得られる。
R基は特にエチルが好ましい。
強塩基は特に水酸化ナトリウムが好ましい。
反応溶媒は本質的に反応体および生成物に対して不活性
なものである。該溶媒は特に乾燥テトラヒドロフランが
好ましい。
なものである。該溶媒は特に乾燥テトラヒドロフランが
好ましい。
式: H
(IV)
の化合物は公知であるか、例えば米国特許第41548
34号および欧州特許明細書第17679号に記載の方
法と同様な方法により製造される。
34号および欧州特許明細書第17679号に記載の方
法と同様な方法により製造される。
式(II)の化合物はまた、式:
(XI)
〔式中、kl、R2、および13は式(n)と同じ〕で
示されるグアニジン化合物を、式: ([) 〔式中、R4は式(If)と同じ、R7は炭素数1〜4
のアルキル(特にエチル)、ベンゾイルまたはフェニル
を意味する〕 で示される化合物と反応させることにより得られる。
示されるグアニジン化合物を、式: ([) 〔式中、R4は式(If)と同じ、R7は炭素数1〜4
のアルキル(特にエチル)、ベンゾイルまたはフェニル
を意味する〕 で示される化合物と反応させることにより得られる。
該反応は、式(X[I)のグアニジンを式(xI[I)
の化合物と、所望により、例えば式(X[)の化合物の
エステル基に対応するアルコール、すなわち、ROHの
ような溶媒中、高温にて行なうことかでき、好ましくは
、塩基、ことに、式(X[[)の化合物のエステル基に
対応するナトリウムエトキシドNa0R7の存在下で行
なう。
の化合物と、所望により、例えば式(X[)の化合物の
エステル基に対応するアルコール、すなわち、ROHの
ような溶媒中、高温にて行なうことかでき、好ましくは
、塩基、ことに、式(X[[)の化合物のエステル基に
対応するナトリウムエトキシドNa0R7の存在下で行
なう。
式(X[l)のグアニジンは、式(In)のアミンを式
:〔式中、R8は例えばメチルチオまたは3.5−ジメ
チルピラゾリルのような離脱する基を意味する〕で示さ
れる化合物と反応させることにより製造できる。
:〔式中、R8は例えばメチルチオまたは3.5−ジメ
チルピラゾリルのような離脱する基を意味する〕で示さ
れる化合物と反応させることにより製造できる。
式(n)の化合物のヒスタミンH1−拮抗活性は、in
vitroにおけるモルモットの回腸試験法により証
明することができる。この試験では、モルモット回腸の
摘出切片を張力下(500119)、10耐組織浴中、
接極子とトランスデユーサ−の簡に固定し、30°Cに
て一定の通気をしたマグネシウム不含のタイロード溶液
に浸す。トランスデユーサ−からの出力が増幅され、増
幅した出力は順次、フラット・ベッド・レコーダに供給
される。ヒスタミンを秤量して組織浴中に加え、収縮力
が最大に達するまでヒスタミン濃度を徐々に増加させる
。組織浴を洗い落とし、試験化合物を含む新しいマグネ
シウム不含のタイロード溶液を満たす。該溶液を組織と
8分間接触させた後、秤量したヒスタミンを再び最大収
縮が記録されるまで加える。試験化合物の濃度を増加さ
せて分析を繰り返して、最大収縮の50%を与えるヒス
タミンの用量を記録する。拮抗剤を加えた場合および加
えない場合の、最大反応の50%を生じさせるに必要な
ヒスタミンの濃度を比較して用量比(DR)を計算する
。
vitroにおけるモルモットの回腸試験法により証
明することができる。この試験では、モルモット回腸の
摘出切片を張力下(500119)、10耐組織浴中、
接極子とトランスデユーサ−の簡に固定し、30°Cに
て一定の通気をしたマグネシウム不含のタイロード溶液
に浸す。トランスデユーサ−からの出力が増幅され、増
幅した出力は順次、フラット・ベッド・レコーダに供給
される。ヒスタミンを秤量して組織浴中に加え、収縮力
が最大に達するまでヒスタミン濃度を徐々に増加させる
。組織浴を洗い落とし、試験化合物を含む新しいマグネ
シウム不含のタイロード溶液を満たす。該溶液を組織と
8分間接触させた後、秤量したヒスタミンを再び最大収
縮が記録されるまで加える。試験化合物の濃度を増加さ
せて分析を繰り返して、最大収縮の50%を与えるヒス
タミンの用量を記録する。拮抗剤を加えた場合および加
えない場合の、最大反応の50%を生じさせるに必要な
ヒスタミンの濃度を比較して用量比(DR)を計算する
。
1ogD (試験化合物の濃度)に対してIogDR−
1をプロットし、log(DR−1m軸との交叉点をと
り、その物質の活性値(PA2値)とする。実施例1〜
4.6および7の化合物はpA2値が8.0以上である
。
1をプロットし、log(DR−1m軸との交叉点をと
り、その物質の活性値(PA2値)とする。実施例1〜
4.6および7の化合物はpA2値が8.0以上である
。
式(II)の化合物のヒスタミンH2−拮抗活性は、i
n yitroにおけるモルモットの心房試験法により
示される。この試験では、本態性の脈を打っているモル
モット右心房の摘出切片を張力下(300WIg)、1
5ゴの組織浴中で接極子とトランスジューサーの間に固
定し、37°Cの温度にて一定の通気をしたマツクエバ
ンス溶液中に浸す。トランスジューサーの出力を増幅し
、増幅した出力を順次、フラット・ベッド・レコーダに
供給する。ヒスタミンを秤量して組織浴中に加え、心得
数が最大に達するまで徐々にヒスタミンの濃度を増加さ
せる。組織浴を洗い流し、試験化合物を含む新しいマツ
クエバンス溶液を満たす。該溶液を60分間組織と接触
させ、ヒスタミンを秤量して再び最大値が得られるまで
加える。試験化合物の濃度を増加させて分析を繰り返し
行ない、最大値の50係を与えるヒスタミンの用量を記
録する。最大反応の50%を生じさせるに必要なヒスタ
ミンの濃度を拮抗剤がある場合およびない場合とで比較
して用量比(DR)を算出する。IogD (試験化合
物の濃度)に対してlogDR−1をプロットシ、lo
g(DR−1)の縦軸との交差点をとり〜その化合物の
活性度(pAZ値)とする。実施例1〜4.6および7
の化合物のpA2値は7.5以下である。
n yitroにおけるモルモットの心房試験法により
示される。この試験では、本態性の脈を打っているモル
モット右心房の摘出切片を張力下(300WIg)、1
5ゴの組織浴中で接極子とトランスジューサーの間に固
定し、37°Cの温度にて一定の通気をしたマツクエバ
ンス溶液中に浸す。トランスジューサーの出力を増幅し
、増幅した出力を順次、フラット・ベッド・レコーダに
供給する。ヒスタミンを秤量して組織浴中に加え、心得
数が最大に達するまで徐々にヒスタミンの濃度を増加さ
せる。組織浴を洗い流し、試験化合物を含む新しいマツ
クエバンス溶液を満たす。該溶液を60分間組織と接触
させ、ヒスタミンを秤量して再び最大値が得られるまで
加える。試験化合物の濃度を増加させて分析を繰り返し
行ない、最大値の50係を与えるヒスタミンの用量を記
録する。最大反応の50%を生じさせるに必要なヒスタ
ミンの濃度を拮抗剤がある場合およびない場合とで比較
して用量比(DR)を算出する。IogD (試験化合
物の濃度)に対してlogDR−1をプロットシ、lo
g(DR−1)の縦軸との交差点をとり〜その化合物の
活性度(pAZ値)とする。実施例1〜4.6および7
の化合物のpA2値は7.5以下である。
式(II)の化合物のヒスタミンH1−拮抗剤としての
活性はin vivo におけるヒスタミン誘発気管支
収縮の抑制度により示される。モルモットの雌雄いずれ
かをベントパルビタールナトリウムの腹腔的注射90M
9/kqにより麻酔する。気管支にカニユーレを差し込
む。肺を拡張させるのに適当な一定量の空気で人工的に
動物の呼吸を行なう。肺を拡張させるのに必要な圧力は
低圧トランスジューサーを用いて呼吸器系からモニター
される。ヒスタミンの静脈内注射により、ヒスタミンの
気管支収縮作用の影響により、肺の拡張圧の用量依存性
増加が引起こされる。ヒスタミンによる作用は、ヒスタ
ミンH1−受容体拮抗剤を用いることにより拮抗される
。
活性はin vivo におけるヒスタミン誘発気管支
収縮の抑制度により示される。モルモットの雌雄いずれ
かをベントパルビタールナトリウムの腹腔的注射90M
9/kqにより麻酔する。気管支にカニユーレを差し込
む。肺を拡張させるのに適当な一定量の空気で人工的に
動物の呼吸を行なう。肺を拡張させるのに必要な圧力は
低圧トランスジューサーを用いて呼吸器系からモニター
される。ヒスタミンの静脈内注射により、ヒスタミンの
気管支収縮作用の影響により、肺の拡張圧の用量依存性
増加が引起こされる。ヒスタミンによる作用は、ヒスタ
ミンH1−受容体拮抗剤を用いることにより拮抗される
。
ヒスタミンに対する用量−反応曲線を20.40゜80
.160およr!820ナノモル/kQにおイテ作成す
る。ついで、拮抗剤を静脈注射により投与し、5分後、
必要に応じてヒスタミンの用量を増加させて、新たなヒ
スタミン用量−反応曲線を作成する。拮抗剤の効果はヒ
スタミン用量−反応曲線の右側への移動により定量でき
、用量比で表わされる。拮抗剤の一連の用量を各動物に
投与し、拮抗剤の各用量ごとに用量比を算出してもよい
。後記する実施例の化合物は0.8マイクロモル/kq
(静注)以下の用量において用量比10でヒスタミン用
量−反応曲線の移動を生じさせる。
.160およr!820ナノモル/kQにおイテ作成す
る。ついで、拮抗剤を静脈注射により投与し、5分後、
必要に応じてヒスタミンの用量を増加させて、新たなヒ
スタミン用量−反応曲線を作成する。拮抗剤の効果はヒ
スタミン用量−反応曲線の右側への移動により定量でき
、用量比で表わされる。拮抗剤の一連の用量を各動物に
投与し、拮抗剤の各用量ごとに用量比を算出してもよい
。後記する実施例の化合物は0.8マイクロモル/kq
(静注)以下の用量において用量比10でヒスタミン用
量−反応曲線の移動を生じさせる。
式(n)の化合物のヒスタミンH2−拮抗剤としての活
性は、ウレタン麻酔したラットのルーメン還流胃からの
ヒスタミン刺激による胃酸分泌を抑制することによりi
n vivo で示される。この方法はアッシュおよび
シールド(Ashおよび5child 。
性は、ウレタン麻酔したラットのルーメン還流胃からの
ヒスタミン刺激による胃酸分泌を抑制することによりi
n vivo で示される。この方法はアッシュおよび
シールド(Ashおよび5child 。
Br1t、J、Pharmac、Chemother、
27.247(1966))に述べられている。後記
実施例の化合物は、0.1〜20マイクロモル/kq濃
度で静脈注射することにより最大胃酸分泌の50%抑制
を生じさせる。
27.247(1966))に述べられている。後記
実施例の化合物は、0.1〜20マイクロモル/kq濃
度で静脈注射することにより最大胃酸分泌の50%抑制
を生じさせる。
ヒスタミンH1−拮抗剤として用いるために、本発明化
合物は標準的な製剤化法により医薬組成物として処方化
される。
合物は標準的な製剤化法により医薬組成物として処方化
される。
また本発明は、式(II)の化合物またはその医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体からなる医薬組
成物を包含する。
容される塩および医薬上許容される担体からなる医薬組
成物を包含する。
式(II)の化合物およびその医薬上許容される塩は、
局所的にまた全身的に投与することかできる。
局所的にまた全身的に投与することかできる。
皮膚に対する局所の投与剤形には、ローションおよびク
リームが包含される。気道に対する局所投与剤形には、
噴霧器による投与またはエアゾルとして適用される溶液
または微細吸入粉末が包含される。吸入粉末における活
性成分は小さな粒子径、すなわち、50ミクロン以下、
好ましくは10ミクロン以下の粒子径を有する。活性成
分は固体担体、例えば粒子径50ミクロン以下の乳糖と
共存させる。
リームが包含される。気道に対する局所投与剤形には、
噴霧器による投与またはエアゾルとして適用される溶液
または微細吸入粉末が包含される。吸入粉末における活
性成分は小さな粒子径、すなわち、50ミクロン以下、
好ましくは10ミクロン以下の粒子径を有する。活性成
分は固体担体、例えば粒子径50ミクロン以下の乳糖と
共存させる。
全身的投与は、直腸、経口または非経口的投与により達
成できる。典型的な生薬処方は該活性成分と結合剤およ
び/または滑剤、例えばゼラチン、カカオバター、低融
点植物ワックスまたは油脂からなる。典型的な非経口組
成物は、該活性物質の滅菌した水性担体または非経口的
に許容される油脂中の溶液または懸濁液からなる。
成できる。典型的な生薬処方は該活性成分と結合剤およ
び/または滑剤、例えばゼラチン、カカオバター、低融
点植物ワックスまたは油脂からなる。典型的な非経口組
成物は、該活性物質の滅菌した水性担体または非経口的
に許容される油脂中の溶液または懸濁液からなる。
経口投与で活性な式(II)の化合物はシロップ剤、錠
剤、カプセル剤およびトローチ剤として処方できる。シ
ロップ剤は一般に香味剤や着色剤を含んだ液状の担体、
例えばエタノール、グリセリンまたは水を用いた該化合
物の懸濁液または溶液からなる。剤形がカプセルの場合
は、顆粒状の固形物を、所望により、結合剤と共にゼラ
チンカプセル中に充填する。剤形が錠剤の場合は、固体
製剤を製造するのに通常用いる適当な医薬担体のいずれ
もが用いられる。このような担体の例としてはステアリ
ン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、グルコース、ショ糖お
よびセルロースが挙げられる。好ましくは該組成物は単
位投与形、例えば錠剤、カプセルまたは定用量投与用の
エアゾルであり、これにより、患者は単位用量を自分で
投与することができる。
剤、カプセル剤およびトローチ剤として処方できる。シ
ロップ剤は一般に香味剤や着色剤を含んだ液状の担体、
例えばエタノール、グリセリンまたは水を用いた該化合
物の懸濁液または溶液からなる。剤形がカプセルの場合
は、顆粒状の固形物を、所望により、結合剤と共にゼラ
チンカプセル中に充填する。剤形が錠剤の場合は、固体
製剤を製造するのに通常用いる適当な医薬担体のいずれ
もが用いられる。このような担体の例としてはステアリ
ン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、グルコース、ショ糖お
よびセルロースが挙げられる。好ましくは該組成物は単
位投与形、例えば錠剤、カプセルまたは定用量投与用の
エアゾルであり、これにより、患者は単位用量を自分で
投与することができる。
要すれば、例えば交感神経興奮性アミン、特にインプレ
ナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリ
ンおよびエフェドリン、キサンチン誘導体、特にテオフ
ィリンおよびアミノフィリン、コルチコステロイド、特
にプレドニゾロン、アドレナリン興奮剤、特にACTH
のような気管支拡張剤および抗喘息薬を小量含有させる
こともできる。通常行なわれているごとく、該医薬組成
物には、関連する治療における使用説明書、この場合は
、例えば喘息、枯草熱、鼻炎、またはアレルギー性湿疹
などの治療におけるヒスタミンH□−拮抗剤としての使
用説明書がつけられる。
ナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリ
ンおよびエフェドリン、キサンチン誘導体、特にテオフ
ィリンおよびアミノフィリン、コルチコステロイド、特
にプレドニゾロン、アドレナリン興奮剤、特にACTH
のような気管支拡張剤および抗喘息薬を小量含有させる
こともできる。通常行なわれているごとく、該医薬組成
物には、関連する治療における使用説明書、この場合は
、例えば喘息、枯草熱、鼻炎、またはアレルギー性湿疹
などの治療におけるヒスタミンH□−拮抗剤としての使
用説明書がつけられる。
経口投与の場合の各単位用量には、好ましくは、式(I
I)の化合物またはその医薬上許容される塩が遊離塩基
として計算して1〜200q含有される。
I)の化合物またはその医薬上許容される塩が遊離塩基
として計算して1〜200q含有される。
本発明の医薬組成物は鼻炎、枯草熱、気管支喘息または
アレルギー性湿疹の治療用として通常人に投与される。
アレルギー性湿疹の治療用として通常人に投与される。
成人の患者には、式(n)の化合物またはその医薬上許
容される塩を遊離の塩基として計算して経口投与の場合
、1回15q〜400■、好ましくは15M1〜200
qの用量で、また静脈内、皮下または筋肉内の場合、1
回、11〜5011g、好ましくは111jg〜10M
1の用量で投与し、該組成物は1日1〜4回投与する。
容される塩を遊離の塩基として計算して経口投与の場合
、1回15q〜400■、好ましくは15M1〜200
qの用量で、また静脈内、皮下または筋肉内の場合、1
回、11〜5011g、好ましくは111jg〜10M
1の用量で投与し、該組成物は1日1〜4回投与する。
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例1
(a)2−(2−シアノエチル)マロン酸ジエチルエス
テル40gを20″Cにてテトラヒドロフラン中で水素
化ナトリウム4.4gと反応させる。2−クロロ−5−
メチル−3−ニトロピリジン35gを加え、内部温度を
4.25時間かけて100℃マチ上昇させる(テラヒド
ロフランはある程度留去される)。該反応混合液をクロ
ロホルムと水との間で分配させ、活性炭で処理する。ク
ロロホルム抽出液を減圧蒸留し、ついて蒸留残渣をクロ
マトクラフィー(クロロホルム、シリカゲルカラム)に
付し、黄色固体の4−(5−メチル−3−二トロー2−
ピリジル)−4,4−ビス(カルボエトキシ)ブチロニ
トリル24.4Mを得る。融点48〜49°C (b) 実施例1(a)より得られた生成物13.9
Fをエタノール5681Ltおよび水酸化ナトリウム溶
液160d(1モル)の混合液に溶解し、4.5日間放
置した後、塩酸を加えてpHを1.5に低下させる。反
応混合液を50°Cにて45分間加熱し、中性にし、エ
タノールを減圧除去する。生成物をクロロホルムで抽出
して一オレンジ色の固体6.79を遊離させ、これをエ
ーテルに溶解して活性炭で処理し、3−ニトロ−2−(
3−シアノプロピル)−5−メチルピリジン6.45F
を得る。融点53〜55°C 元素分析:C1oH1□N302として計算値(%)
: C,58,52iH,5,40;N、20.47実
測値(%) : C,58,41;H,5,54ir’
l、20.28(C)実施例1(b)より得られた生成
物11.07fをエタノール中10%パラジウムー炭素
を用いて2.5時間、140 pKaで水素添加する。
テル40gを20″Cにてテトラヒドロフラン中で水素
化ナトリウム4.4gと反応させる。2−クロロ−5−
メチル−3−ニトロピリジン35gを加え、内部温度を
4.25時間かけて100℃マチ上昇させる(テラヒド
ロフランはある程度留去される)。該反応混合液をクロ
ロホルムと水との間で分配させ、活性炭で処理する。ク
ロロホルム抽出液を減圧蒸留し、ついて蒸留残渣をクロ
マトクラフィー(クロロホルム、シリカゲルカラム)に
付し、黄色固体の4−(5−メチル−3−二トロー2−
ピリジル)−4,4−ビス(カルボエトキシ)ブチロニ
トリル24.4Mを得る。融点48〜49°C (b) 実施例1(a)より得られた生成物13.9
Fをエタノール5681Ltおよび水酸化ナトリウム溶
液160d(1モル)の混合液に溶解し、4.5日間放
置した後、塩酸を加えてpHを1.5に低下させる。反
応混合液を50°Cにて45分間加熱し、中性にし、エ
タノールを減圧除去する。生成物をクロロホルムで抽出
して一オレンジ色の固体6.79を遊離させ、これをエ
ーテルに溶解して活性炭で処理し、3−ニトロ−2−(
3−シアノプロピル)−5−メチルピリジン6.45F
を得る。融点53〜55°C 元素分析:C1oH1□N302として計算値(%)
: C,58,52iH,5,40;N、20.47実
測値(%) : C,58,41;H,5,54ir’
l、20.28(C)実施例1(b)より得られた生成
物11.07fをエタノール中10%パラジウムー炭素
を用いて2.5時間、140 pKaで水素添加する。
溶液を濾過して濃縮乾固し、残渣をエーテルでトリチュ
レートして3−アミノ−2−(3−シアノプロピル)−
5−メチルピリジン9gを得る。融点84〜87°C (d)3−アミノ−2−(3−シアノプロピル)−5−
メチルピリジン2.0gをテトラヒドロフラン110m
およびジエチルエーテル401の混合液中で水素化アル
ミニウムリチウム1.3gを用いて3.75時間かけて
還元してこはく色の油状物2゜399を得、これをクロ
ロホルムと水の間で分配させる。クロロホルム抽出液を
pH12および14で蒸発させて所望の油状の3−アミ
ノ−2−(4−アミノブチル)−5−メチルピリジン2
.7gを得る。これはゆっくりと結晶化する。
レートして3−アミノ−2−(3−シアノプロピル)−
5−メチルピリジン9gを得る。融点84〜87°C (d)3−アミノ−2−(3−シアノプロピル)−5−
メチルピリジン2.0gをテトラヒドロフラン110m
およびジエチルエーテル401の混合液中で水素化アル
ミニウムリチウム1.3gを用いて3.75時間かけて
還元してこはく色の油状物2゜399を得、これをクロ
ロホルムと水の間で分配させる。クロロホルム抽出液を
pH12および14で蒸発させて所望の油状の3−アミ
ノ−2−(4−アミノブチル)−5−メチルピリジン2
.7gを得る。これはゆっくりと結晶化する。
N M R(CDCl2) :δ(ppm)=CH2C
H2CHC倶2 、1.4〜2.Q 、 m ; 5−
メチルピリジル、2.21 、 s ; CI(2(印
2 ) 2CH21田2,2.6〜2.9.m13−ア
ミノピリジル、約3.6.ブロード;4+6ピリジルプ
ロトン、 6.75 +7.8 、 m (e) 実施例1(d)の生成物0.5gを臭化水素
縁48%中で臭化第一銅および銅粉と反応させる。亜硝
酸ナトリウムの水溶液を5〜8°Cにて45分間かけて
添加し、反応混合液を5〜8°Cにてさらに1時間、つ
いで室温にて3.5時間攪拌する。反応混合液を水で希
釈して硫化水素ガスを通じながら、水酸化す) IJウ
ム溶液を添加してpHを漸次11まで上昇させる。この
操作の間に、沈澱した銅塩をときどき戸去する。ついで
生成物をpH11にてクロロホルムで抽出し、褐色油状
の3−ブロモ−2−(4−アミノブチル)−5−メチル
ピリジン0.5gを得る。
H2CHC倶2 、1.4〜2.Q 、 m ; 5−
メチルピリジル、2.21 、 s ; CI(2(印
2 ) 2CH21田2,2.6〜2.9.m13−ア
ミノピリジル、約3.6.ブロード;4+6ピリジルプ
ロトン、 6.75 +7.8 、 m (e) 実施例1(d)の生成物0.5gを臭化水素
縁48%中で臭化第一銅および銅粉と反応させる。亜硝
酸ナトリウムの水溶液を5〜8°Cにて45分間かけて
添加し、反応混合液を5〜8°Cにてさらに1時間、つ
いで室温にて3.5時間攪拌する。反応混合液を水で希
釈して硫化水素ガスを通じながら、水酸化す) IJウ
ム溶液を添加してpHを漸次11まで上昇させる。この
操作の間に、沈澱した銅塩をときどき戸去する。ついで
生成物をpH11にてクロロホルムで抽出し、褐色油状
の3−ブロモ−2−(4−アミノブチル)−5−メチル
ピリジン0.5gを得る。
NMR(CDC13) :δ(PPm)=Q′(2(2
!2)20′12NFI2十NH2,1,5〜1.9
+ 1.81 、 m十s ; 5−メチルピリジル、
2.30.S;−CI(2(0′l2)20(2NH2
゜2.6〜3.1.m;4+−6ピリジルプロトン、7
.64+8.29.mX2; (f) 実施例1(e)の生成物0.48gおよび2
−ニトロアミノ−5−(6−メチル−3−ピリジルメチ
ル)−4−ピリミドン0.6gM’をピリジン中で9.
5時間還流する。ピリジンを減圧除去し、残渣をn−プ
ロパツールと共に再蒸発させる。クロロホルムでトリチ
ュレートし、濾過し、該溶液をシリカゲル上でクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール(10:
1)で溶出させて2−C4−(3−ブロモ−5−メチル
−2−ピリジル)ブチルアミノ’)−5−(6−メチル
−3−ピリジルメチル)−4−ピリミドン0.529を
得る。
!2)20′12NFI2十NH2,1,5〜1.9
+ 1.81 、 m十s ; 5−メチルピリジル、
2.30.S;−CI(2(0′l2)20(2NH2
゜2.6〜3.1.m;4+−6ピリジルプロトン、7
.64+8.29.mX2; (f) 実施例1(e)の生成物0.48gおよび2
−ニトロアミノ−5−(6−メチル−3−ピリジルメチ
ル)−4−ピリミドン0.6gM’をピリジン中で9.
5時間還流する。ピリジンを減圧除去し、残渣をn−プ
ロパツールと共に再蒸発させる。クロロホルムでトリチ
ュレートし、濾過し、該溶液をシリカゲル上でクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール(10:
1)で溶出させて2−C4−(3−ブロモ−5−メチル
−2−ピリジル)ブチルアミノ’)−5−(6−メチル
−3−ピリジルメチル)−4−ピリミドン0.529を
得る。
融点148.5〜151°C
元素分析:C2□H24BrN50として計算値(%)
: C,57,01i)(,5,46ir’l、15
.83;Br、18.06 実測値(%): C,56,98iH,5,49iN、
15−77;Br、18.31 実施例2 3−アミノ−2−(4−アミノブチル)−5−メチルピ
リジン(実施例1(d)の生成物)0.61gを2−ニ
トロアミノ−5−(6−メチル−3−ピリジルメチル)
−4−ピリミドン0.879と実施例1(f)と同様な
条件下で反応させて、2−C4−(3−アミノ−5−メ
チル−2−ピリジル)ブチルアミノ’)−5−(6−メ
チル−3−ピリジルメチル)−4−ピリミドン0.69
gを得る。融点86〜89°C1再凝固させると171
〜172°Cで再融解する。
: C,57,01i)(,5,46ir’l、15
.83;Br、18.06 実測値(%): C,56,98iH,5,49iN、
15−77;Br、18.31 実施例2 3−アミノ−2−(4−アミノブチル)−5−メチルピ
リジン(実施例1(d)の生成物)0.61gを2−ニ
トロアミノ−5−(6−メチル−3−ピリジルメチル)
−4−ピリミドン0.879と実施例1(f)と同様な
条件下で反応させて、2−C4−(3−アミノ−5−メ
チル−2−ピリジル)ブチルアミノ’)−5−(6−メ
チル−3−ピリジルメチル)−4−ピリミドン0.69
gを得る。融点86〜89°C1再凝固させると171
〜172°Cで再融解する。
元素分析:C2□H26N60・1.42 H2Oとし
て計算値(%) : C,62,41;H,7,10i
N、20.80実測値(%) : C,62,32;H
,6,78;N、20.70(40〜90°C重量減=
6.35%=1.42H20)実施例3 (a)3−アミノ−2−(3−シアノプロピル)−5−
メチルピリジン(実施例1(C)より得る)1yの希硫
酸(a硫酸0.78dおよび水6.5 d )溶液を亜
硝酸ナトリウム0.59g(水3t/中)と6〜10°
Cにて反応させる。pHを水酸化ナトリウムで6.5と
し、生成物をクロロホルムで抽出して、クロロホルム−
メタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー
に付し、3−ヒドロキシ−2−(3−シアノプロピル)
−5−メチルピリジン0.51gを得る。融点132.
5’C(b)実施例3(a)より得られた3−ヒドロキ
シ−2−(3−シアノプロピル)−・5−メチルピリジ
ン1.5gのジメチルスルホキシド1111/溶液をま
ず水酸化ナトリウム0.2gで処理し、ついでヨウ化n
−−j’ロピルのジメチルスルホキシド3txl溶液で
17〜20°Cにて処理する。室温にて4時間攪拌した
後、該溶媒を減圧除去して残渣をクロロホルムと水の間
で分配させ、クロロホルム抽出液を蒸発乾固して3−n
−プロピルオキシ−2−(3−シアノプロピル)−5−
メチルピリジン1.79gを得る。
て計算値(%) : C,62,41;H,7,10i
N、20.80実測値(%) : C,62,32;H
,6,78;N、20.70(40〜90°C重量減=
6.35%=1.42H20)実施例3 (a)3−アミノ−2−(3−シアノプロピル)−5−
メチルピリジン(実施例1(C)より得る)1yの希硫
酸(a硫酸0.78dおよび水6.5 d )溶液を亜
硝酸ナトリウム0.59g(水3t/中)と6〜10°
Cにて反応させる。pHを水酸化ナトリウムで6.5と
し、生成物をクロロホルムで抽出して、クロロホルム−
メタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー
に付し、3−ヒドロキシ−2−(3−シアノプロピル)
−5−メチルピリジン0.51gを得る。融点132.
5’C(b)実施例3(a)より得られた3−ヒドロキ
シ−2−(3−シアノプロピル)−・5−メチルピリジ
ン1.5gのジメチルスルホキシド1111/溶液をま
ず水酸化ナトリウム0.2gで処理し、ついでヨウ化n
−−j’ロピルのジメチルスルホキシド3txl溶液で
17〜20°Cにて処理する。室温にて4時間攪拌した
後、該溶媒を減圧除去して残渣をクロロホルムと水の間
で分配させ、クロロホルム抽出液を蒸発乾固して3−n
−プロピルオキシ−2−(3−シアノプロピル)−5−
メチルピリジン1.79gを得る。
NMR(CDCl2) :δ(p p m ) =0
(CH2)29 O3゜1.07 、 t ;0CH2
CH2CH3、1,86、m ;9与CH2CN。
(CH2)29 O3゜1.07 、 t ;0CH2
CH2CH3、1,86、m ;9与CH2CN。
2.12 、rn ; CH2CN 、 2,40 、
rn ; 5 CH3,2,30、S ;CH2(CH
2)2CN、3.94 、m;0CH2,3,91、t
纂4−Hピリジ/” + 6.96 、m16−Hピ
リジル+ 7.91 、m(C)実施例3(b)より得
られた生成物1.64gをジエチルエーテル50dおよ
びテトラヒビ0フラン60m/中で水素化アルミニウム
リチウム1.01gを用いて5.5時間かけて還元し、
油状の3−n−プロピルオキシ−2−(4−アミノブチ
ル)−5−メチルピリジン1.23Fを得る。
rn ; 5 CH3,2,30、S ;CH2(CH
2)2CN、3.94 、m;0CH2,3,91、t
纂4−Hピリジ/” + 6.96 、m16−Hピ
リジル+ 7.91 、m(C)実施例3(b)より得
られた生成物1.64gをジエチルエーテル50dおよ
びテトラヒビ0フラン60m/中で水素化アルミニウム
リチウム1.01gを用いて5.5時間かけて還元し、
油状の3−n−プロピルオキシ−2−(4−アミノブチ
ル)−5−メチルピリジン1.23Fを得る。
NMR(CDCI3) :δ(p p rn ) =0
(CH2)2 CO31,07、t ;NO2,1,
48、ブロード;0CH2菅2CI″I3斗CH2(C
H2)2CH2NH2,1,4〜2.01m;5CH3
゜2.28 、 S iCH,(CH2)2CH2NH
2,2,6〜、2.9 、m ; 0CH2,3,9,
t;4H+6Hピリジル、 6.89+7.9JnX
2(d) 実施例3(b)より得られた生成物0.6
gを2−ニトロアミ/−5−(6−メチル−3−ピリジ
ルメチル)−4−ピリミドン0.789と、実施例1(
f)に記載の条件と同様な条件下で反応させて2−C4
−(3−n−プロピルオキシ−5−メチル−2−ピリジ
ル)ブチルアミノ’)−5−(6−メチル−3−ピリジ
ルメチル)−4−ピリミドン0.2809を得る。融点
81〜85°C元素分析;C24H31N50□・15
H20として計算値(%): C,64,28iH,7
,62iN、15.61実測値(%): C,64,1
4;H,7,41;N、15.38(40〜140°C
重量減=6%= 1.5 O20)実施例4 (a) 実施例1(d)より得られた3−アミノ−2
−(4−−7ミノブチル)−5−メチルピリジン0.5
gを亜硝酸ナトリウム、塩化第一銅、銅粉および塩酸と
、実施例1(e)と同様な条件で反応させて油状の3−
クロロ−2−(4−アミノブチル)−5−メチルピリジ
ン0.43gを得る。
(CH2)2 CO31,07、t ;NO2,1,
48、ブロード;0CH2菅2CI″I3斗CH2(C
H2)2CH2NH2,1,4〜2.01m;5CH3
゜2.28 、 S iCH,(CH2)2CH2NH
2,2,6〜、2.9 、m ; 0CH2,3,9,
t;4H+6Hピリジル、 6.89+7.9JnX
2(d) 実施例3(b)より得られた生成物0.6
gを2−ニトロアミ/−5−(6−メチル−3−ピリジ
ルメチル)−4−ピリミドン0.789と、実施例1(
f)に記載の条件と同様な条件下で反応させて2−C4
−(3−n−プロピルオキシ−5−メチル−2−ピリジ
ル)ブチルアミノ’)−5−(6−メチル−3−ピリジ
ルメチル)−4−ピリミドン0.2809を得る。融点
81〜85°C元素分析;C24H31N50□・15
H20として計算値(%): C,64,28iH,7
,62iN、15.61実測値(%): C,64,1
4;H,7,41;N、15.38(40〜140°C
重量減=6%= 1.5 O20)実施例4 (a) 実施例1(d)より得られた3−アミノ−2
−(4−−7ミノブチル)−5−メチルピリジン0.5
gを亜硝酸ナトリウム、塩化第一銅、銅粉および塩酸と
、実施例1(e)と同様な条件で反応させて油状の3−
クロロ−2−(4−アミノブチル)−5−メチルピリジ
ン0.43gを得る。
NMR(CDC13) ダδ(PP”)””O2,1,
56、s ; CH2(CH2)2CH2NH2,1,
4〜1.9 、m;5−CH3,2,29。
56、s ; CH2(CH2)2CH2NH2,1,
4〜1.9 、m;5−CH3,2,29。
s ;−CH2NO2,2,74、m ; CH2(C
H2)3NH2。
H2)3NH2。
2.91 、 nl ; 4H+6Hピリジルプロ)
7 、7.45+8.24 。
7 、7.45+8.24 。
m×2
(b) 実施例4(a)より得られた生成物0.4g
を実施例1(f)と同様な条件下で2−ニトロアミノ−
5−(6−メチル−3−ピリジルメチル)−4−ピリミ
ドン0.639と反応させて2−C4−(3−クロロ−
5−メチル−2−ピリジル)ブチルアミノ)−5−(6
−メチル−3−ピリジルメチル)−4−ピリミドン0.
27fを得る。融点140〜142”C 元素分析二C2□H24CIN50.1,4H20とし
て計算値(%): C,59,58iH,6,38iN
、16.54;C1,8,37 実測値(%): C,59,79iH,6,12;N、
16.58、CI、8.14 (40〜70°C重量減−6襲=1.4H20)実施例
5 実施例1(e)より得られた生成物を、実施例1(f)
に記載の条件と同様にして2−ニトロアミノ−5−(N
−オキソ−6−メチル−3−ピリジルメチル)−4−ピ
リミドン0.82fと反応させて2−(I4−(3−ブ
ロモ−5−メチル−2−ピリジル)ブチルアミノ)−5
−(6−メチル−N−オキソ−3−ピリジルメチル)−
4−ピリミドン0.71gを得る。融点175〜182
°C 実施例6 実施例5より得られた生成物0.369のジクロロメタ
ン31Lt溶液を、無水トリフルオロ酢酸と2日間反応
させ、その後溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルムに
溶解する。該クロロホルム溶液を10襲炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗滌し、濃縮乾固して油状物0.43gを得
る。この油状物をメタノール−クロロホルムを用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィーに付し、アセトニトリ
ル−水より再結晶させて2−C4−C3−ブロモ−5−
メチル−2−ピリジル)ブチルアミノ〕−5−(6−ヒ
ドロキシメチル−3−ピリジルメチル)〜4−ピリミド
ン0.24fを得る。融点150〜152℃ 元素分析:C21H24BrN502・1.2H20と
して計算値(%) : C,52,54iH,5,54
1BrJ6.65、 N 、 14.59 実測値(%) : C,52,69iH,5,41;B
r 、15.90、N、14.46 (40〜150°C重量減=6%=1.2H20)実施
例7 (a)2−クロロ−5−メチル−3−二トロピリ’)7
209を2−(3−シアノプロピル)マロン酸ジエチル
エステルと、実施例1(a)と同様な条件下で反応させ
る。反応混合液を水とクロロホルムの間で分配させ、こ
のクロロホルム抽出液を乾燥し、活性炭で処理する。シ
リカベッドを通して濾過し、さらに蒸発乾固して黄色油
状の2−C4−シアノ−1,1−ジカルボエトキシブチ
ル〕−3−ニトロ−5−メチルピリジン18.3gを得
る。
を実施例1(f)と同様な条件下で2−ニトロアミノ−
5−(6−メチル−3−ピリジルメチル)−4−ピリミ
ドン0.639と反応させて2−C4−(3−クロロ−
5−メチル−2−ピリジル)ブチルアミノ)−5−(6
−メチル−3−ピリジルメチル)−4−ピリミドン0.
27fを得る。融点140〜142”C 元素分析二C2□H24CIN50.1,4H20とし
て計算値(%): C,59,58iH,6,38iN
、16.54;C1,8,37 実測値(%): C,59,79iH,6,12;N、
16.58、CI、8.14 (40〜70°C重量減−6襲=1.4H20)実施例
5 実施例1(e)より得られた生成物を、実施例1(f)
に記載の条件と同様にして2−ニトロアミノ−5−(N
−オキソ−6−メチル−3−ピリジルメチル)−4−ピ
リミドン0.82fと反応させて2−(I4−(3−ブ
ロモ−5−メチル−2−ピリジル)ブチルアミノ)−5
−(6−メチル−N−オキソ−3−ピリジルメチル)−
4−ピリミドン0.71gを得る。融点175〜182
°C 実施例6 実施例5より得られた生成物0.369のジクロロメタ
ン31Lt溶液を、無水トリフルオロ酢酸と2日間反応
させ、その後溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルムに
溶解する。該クロロホルム溶液を10襲炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗滌し、濃縮乾固して油状物0.43gを得
る。この油状物をメタノール−クロロホルムを用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィーに付し、アセトニトリ
ル−水より再結晶させて2−C4−C3−ブロモ−5−
メチル−2−ピリジル)ブチルアミノ〕−5−(6−ヒ
ドロキシメチル−3−ピリジルメチル)〜4−ピリミド
ン0.24fを得る。融点150〜152℃ 元素分析:C21H24BrN502・1.2H20と
して計算値(%) : C,52,54iH,5,54
1BrJ6.65、 N 、 14.59 実測値(%) : C,52,69iH,5,41;B
r 、15.90、N、14.46 (40〜150°C重量減=6%=1.2H20)実施
例7 (a)2−クロロ−5−メチル−3−二トロピリ’)7
209を2−(3−シアノプロピル)マロン酸ジエチル
エステルと、実施例1(a)と同様な条件下で反応させ
る。反応混合液を水とクロロホルムの間で分配させ、こ
のクロロホルム抽出液を乾燥し、活性炭で処理する。シ
リカベッドを通して濾過し、さらに蒸発乾固して黄色油
状の2−C4−シアノ−1,1−ジカルボエトキシブチ
ル〕−3−ニトロ−5−メチルピリジン18.3gを得
る。
NMR(CDCl 3)−:J (p prn )−C
02CH2CH3x 2 。
02CH2CH3x 2 。
1.2 、 t 、 −CH2CH2CH2CN 、
1.3〜2.0 、m i −3CN。
1.3〜2.0 、m i −3CN。
2.37.rJ5−メチルピリジ/L/ 、 2.49
、’ 1CO2Sす2 CH3x 2 、4.19
、Q i 4−ピリジルプロトン。
、’ 1CO2Sす2 CH3x 2 、4.19
、Q i 4−ピリジルプロトン。
8.17.m16−ピリジルプロトン、8.57.m(
b) 実施例7(a)より得られた生成物5gをエタ
ノール206 mlおよび水酸化ナトリウム水溶液58
1(1モル)の混合液に溶解し、6日間暗所にて放置す
る。塩酸を加えてpHを1.5まで下げ該反応混合液を
水浴中で50″Cにて75分間加熱し、pHを7まで上
げ、ついでエタノールを留去する。
b) 実施例7(a)より得られた生成物5gをエタ
ノール206 mlおよび水酸化ナトリウム水溶液58
1(1モル)の混合液に溶解し、6日間暗所にて放置す
る。塩酸を加えてpHを1.5まで下げ該反応混合液を
水浴中で50″Cにて75分間加熱し、pHを7まで上
げ、ついでエタノールを留去する。
生成物をクロロホルムで抽出して油状物4.4gを得る
。この油状物を希塩酸16d(1,5N)で抽出する。
。この油状物を希塩酸16d(1,5N)で抽出する。
さらに希塩酸で抽出をくり返し、ついで酸抽出液を合し
、クロロホルムで抽出して黄色油状の3−二トロー2−
(3−シアノブチル)−5〜メチルピリジン1.61g
を得る。
、クロロホルムで抽出して黄色油状の3−二トロー2−
(3−シアノブチル)−5〜メチルピリジン1.61g
を得る。
NMR(CDCI3) :δ(ppm) = CH2C
H2CH2CN 。
H2CH2CN 。
1.5〜2,2 、m ; 5−CH3,2,43,s
;CH2CN。
;CH2CN。
2.43. m ; CH2(CH2)3CN、3.1
1 、m; 4− Hピリジ7、B、Q2.m;6−H
ピリジ7.8.58゜m逼 (C) 実施例7(b)より得られた生成物を実施例
1(C)と同様な条件下で水素添加して3−アミノ−2
−(3−シアノブチル)−5−メチルピリジン1.21
1を得る。融点112〜114”C(d)3−アミノ−
2−(3−シアノブチル)−5−メチルピリジン1.1
:l’を、テトラヒドロフラン100+w/およびジエ
チルエーテル10dの混合液中で水素化アルミニウムリ
チウム088gを用いて3.5時間かけて還元する。粗
生成物を黄色の油状物1.231として得、これを酢酸
エチルアンモニア−エタノールを用いてシリカゲル上で
クロマトグラフィーに付し、黄色ワックス状固形の3−
アミノ−2−(5−アミノペンチル)−5−メチルピリ
ジン0.41fを得る。
1 、m; 4− Hピリジ7、B、Q2.m;6−H
ピリジ7.8.58゜m逼 (C) 実施例7(b)より得られた生成物を実施例
1(C)と同様な条件下で水素添加して3−アミノ−2
−(3−シアノブチル)−5−メチルピリジン1.21
1を得る。融点112〜114”C(d)3−アミノ−
2−(3−シアノブチル)−5−メチルピリジン1.1
:l’を、テトラヒドロフラン100+w/およびジエ
チルエーテル10dの混合液中で水素化アルミニウムリ
チウム088gを用いて3.5時間かけて還元する。粗
生成物を黄色の油状物1.231として得、これを酢酸
エチルアンモニア−エタノールを用いてシリカゲル上で
クロマトグラフィーに付し、黄色ワックス状固形の3−
アミノ−2−(5−アミノペンチル)−5−メチルピリ
ジン0.41fを得る。
NMR(CDCl2) :δ(ppm) =CH2(C
H2)3CH2N馬。
H2)3CH2N馬。
約1.5 、 rn ; CH2NH2,1−73ニブ
ロード;5−R。
ロード;5−R。
2.22 、 s ;CH2(CH2)3CH2NH2
,2,5〜2.9 、m ; 3−NH2,約3.6.
ブロード;4−Hピリジル。
,2,5〜2.9 、m ; 3−NH2,約3.6.
ブロード;4−Hピリジル。
6.76、m;6−Hピリジ/I/ 、 7.81 +
”(e) 実施例7 (d) ノ生成物0.32fを
実施例1(f)と同様な条件下で2−二トロアミノ−5
−(6−メチル−3−ピリジルメチル)−4−ピリミド
ン0.56gと反応させて、2−〔5−(3−アミノ−
5−メチル−2−ピリジル)ペンチルアミノ〕−5−(
6−メチル−3−ピリジルメチル)−4−ピリミドン0
.36g、、を得る。融点161〜163°C 元素分析:C22H28N60・2.8H20として計
算値(%): C,59,67iH,7,62,N、1
8.98実測値(%): C,59,71,H,7,6
5,N、18.92(50〜99°C重量減= 11.
36%=2.8H20)実施例8 成 分 重量襲A
2−[4−(3−ブロモ−5−メチル−2−ピリジ
ル)ブチルアミノ〕 −5−(6−メチル−3−ピリジル メチル)−4−ピリミドン 55二塩基性リ
ン酸カルシウムニ水和物 20着色剤
0.5ポリビニルピロリドン
4.OB 微結晶セルロース
8.0コーンスターチ
8.0グリコール酸ナトリウム 4.
0ステアリン酸マグネシウム 0.5上記酸
分A(所望により、乳糖または微結晶セルロースを二塩
基性すン酸−カルシウムニ水和物の代りに用いてもよい
)を混合し、ポリビーニルピロリドンの濃厚液を加えて
造粒し、乾燥してこれをふるいに通す。該乾燥顆粒に成
分Bを加え、該混合物を遊離塩基が5q、25qまたは
50mg含むような錠剤に圧縮して経口投与用の医薬組
成物を得る。
”(e) 実施例7 (d) ノ生成物0.32fを
実施例1(f)と同様な条件下で2−二トロアミノ−5
−(6−メチル−3−ピリジルメチル)−4−ピリミド
ン0.56gと反応させて、2−〔5−(3−アミノ−
5−メチル−2−ピリジル)ペンチルアミノ〕−5−(
6−メチル−3−ピリジルメチル)−4−ピリミドン0
.36g、、を得る。融点161〜163°C 元素分析:C22H28N60・2.8H20として計
算値(%): C,59,67iH,7,62,N、1
8.98実測値(%): C,59,71,H,7,6
5,N、18.92(50〜99°C重量減= 11.
36%=2.8H20)実施例8 成 分 重量襲A
2−[4−(3−ブロモ−5−メチル−2−ピリジ
ル)ブチルアミノ〕 −5−(6−メチル−3−ピリジル メチル)−4−ピリミドン 55二塩基性リ
ン酸カルシウムニ水和物 20着色剤
0.5ポリビニルピロリドン
4.OB 微結晶セルロース
8.0コーンスターチ
8.0グリコール酸ナトリウム 4.
0ステアリン酸マグネシウム 0.5上記酸
分A(所望により、乳糖または微結晶セルロースを二塩
基性すン酸−カルシウムニ水和物の代りに用いてもよい
)を混合し、ポリビーニルピロリドンの濃厚液を加えて
造粒し、乾燥してこれをふるいに通す。該乾燥顆粒に成
分Bを加え、該混合物を遊離塩基が5q、25qまたは
50mg含むような錠剤に圧縮して経口投与用の医薬組
成物を得る。
本発明のその他の化合物、例えば特に実施例2〜7に記
載のものも、同様の方法により製剤化される。
載のものも、同様の方法により製剤化される。
実施例9
静脈注射用製剤は、2−C4−(3−ブロモ−5−メチ
ル−2−ピリジル)ブチルアミノ〕−5−(6−メチル
−3−ピリジルメチル)−4−ピリミドン塩酸塩を滅菌
水中、1〜5%w 7w の濃度に溶解して得られる。
ル−2−ピリジル)ブチルアミノ〕−5−(6−メチル
−3−ピリジルメチル)−4−ピリミドン塩酸塩を滅菌
水中、1〜5%w 7w の濃度に溶解して得られる。
該溶液を濾過して清澄にし、バイアルに充填して封管し
、滅菌する。好ましいバイアルとしては、2dの溶液を
含む。
、滅菌する。好ましいバイアルとしては、2dの溶液を
含む。
特許出願人 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド 代理 人 弁理士 青4山−葆ほか2名第1頁の続き 一理丑 13100 239100 ) ト号
ボラドリース・リミテッド 代理 人 弁理士 青4山−葆ほか2名第1頁の続き 一理丑 13100 239100 ) ト号
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式: 〔式中、klは炭素数1〜4のアルキル、R2は炭素数
3〜4のアルコキシ、ハロゲンまたはアミノ;R3は炭
素数1〜3のアルキレン、R4は3−ピリジル、N−オ
キソ−3−ピリジル、6−メチル−3−ピリジル、N−
オキソ−6−メチル−3−ピリジルまたは6−ヒドロキ
シメチル−3−ピリジルを意味する〕 で示される化合物またはそ、の医薬上許容される塩。 (2) R’がメチルである前記第(1)項記載の化合
物。 (3JR’がアミノまたはハロゲンである前記第(1)
項または(2)項記載の化合物。 (4)kがアミノである前記第(3)項記載の化合物。 (5)R5が6−メチル−3−ピリジルである前記第(
1)項から(4)項までのいずれか1つに記載の化合物
。 (6)2−C4−(3−ブロモ−5−メチル−2−ピリ
ジル)ブチルアミノ)−5−(6−メチル−3−ピリジ
ルメチル)−4−ピリミドンまたはその医薬上許容され
る塩である前記第(1)項記載の化合物。 (7) 2− C4−(3−アミノ−5−メチル−2−
ピリジル)ブチルアミノ’)−5−(6−メチル−3−
ピリジルメチル)−4−ピリミドンまたはその医薬上許
容される塩である前記第(1)項記載の化合物。 (8)2−C4−(3−n−プロピルオキシ−5−メチ
ル−2−ピリジル)ブチルアミノ’)−5−(6−メチ
ル−3−ピリジルメチル)−4−ピリミドンまたはその
医薬上許容される塩である前記第(1)項記載の化合物
。 (9) 2− C4−(3−クロロ−5−メチル−2−
ピリジル)ブチルアミノ)−5−(6−メチルー3−ピ
リジルメチル)−4−ピリミドンまたはその医薬上許容
される塩である前記第(1)項記載の化合物。 Q02−C4−(3−ブロモ−5−メチル−2−ピリジ
ル)ブチルアミノ’)−5−(6−メチル−N−オキソ
−3−ピリジルメチル)−4−ピリミドンまたはその医
薬上許容される塩である前記第(1)項記載の化合物。 0υ2−(,4−(3−ブロモ−5−メチル−2−ピリ
ジル)ブチルアミノ’)−5−(6−ヒドロキシメチル
−3−ピリジルメチル)−4−ピリミドンまたはその医
薬上許容される塩である前記第(1)項記載の化合物。 (2)2−C5−(3−アミノ−5−メチル−2−ピリ
ジル)ペンチルアミノ’)−5−(6−メチル−3−ピ
リジルメチル)−4−ピリミドンまたはその医薬上許容
される塩である前記第(1)項記載の化合物。 α1塩酸塩である前記第(1)項〜@項のいずれか1つ
に記載の化合物。 04次式: 〔式中、R1、R2およびR3は後記と同じ〕で示され
る化合物またはその塩を式: 〔式中、R4は後記と同じ、R6はアミンと置換しうる
基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、所望により、得られたに
4がへ一オキンー6−メチルー3−ピリジルである化合
物を、R4が6−ヒドロキシメチル−3−ピリジルであ
る対応する化合物に変えるか、ま・たは式: 〔式中、R,RおよびR3は後記と同じ〕で示されるグ
アニジンを、式: 〔式中、R4は後記と同じ;R6は炭素薮1〜4のアル
キル、ベンジルまたはフェニルを意味する〕で示される
化合物と反応させ、所望により、得られた化合物を医薬
上許容される塩に変換させることを特徴とする式: 〔式中、R1は炭素数1〜4のアルキル、R2は炭素数
3〜4のアルコキシ、ハロゲンまたはアミノ;R3は炭
素数1〜3のアルキレン、R4は3−ピリジル、N−オ
キソ−3−ピリジル、6−メチル−3−ピリジル、N−
オキソ−6−メチル−3−ピリジルまtgは6−ヒドロ
キシメチル−3−ピリジルを意味する〕 で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩の製
法。 αG式: 〔式中、R1は炭素数1〜4のアルキル、R2は炭素数
3〜4のアルコキシ、ハロゲンまたはアミノ;麟は炭素
数1〜3のアルキレン、R4は3−ピリジル、N−オキ
ソ−3−ピリジル、6−メチル−3−ピリジル、N−オ
キソ−6−メチル−3−ピリジルまたは6−ヒドロキシ
メチル−3−ピリジルを意味する〕 で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩およ
び医薬上許容される担体からなることを特徴とするヒス
タミンH1−拮抗剤組成物。 (至)式: 〔式中、kは炭素数1〜4のアルキル、R2は炭素数3
〜4のアルコキシ、ハロゲンまたはアミノ;に3は炭素
数1〜3のアルキレンを意味する〕で示される化合物ま
たはその塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8119906 | 1981-06-27 | ||
GB8119906 | 1981-06-27 |
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---|---|
JPS588080A true JPS588080A (ja) | 1983-01-18 |
JPH0345073B2 JPH0345073B2 (ja) | 1991-07-09 |
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---|---|---|---|
JP57110567A Granted JPS588079A (ja) | 1981-06-27 | 1982-06-26 | ピリミドン誘導体 |
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JP61093193A Granted JPS61233616A (ja) | 1981-06-27 | 1986-04-21 | ヒスタミンh↓1‐拮抗剤組成物 |
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---|---|---|---|
JP57110567A Granted JPS588079A (ja) | 1981-06-27 | 1982-06-26 | ピリミドン誘導体 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61093194A Pending JPS61233670A (ja) | 1981-06-27 | 1986-04-21 | 置換ピリジン化合物 |
JP61093193A Granted JPS61233616A (ja) | 1981-06-27 | 1986-04-21 | ヒスタミンh↓1‐拮抗剤組成物 |
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US5216170A (en) * | 1989-01-26 | 1993-06-01 | Bayer Aktiengesellschaft | (2-aminopropyl) pyridines useful as intermediates |
KR100498005B1 (ko) * | 2002-07-26 | 2005-07-01 | 주식회사 소하드 | 기능성 액상비료 및 그 제조방법 |
WO2004058828A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Exxonmobil Chemical Patents Inc. | Polymerization processes |
US7443103B2 (en) * | 2005-06-24 | 2008-10-28 | General Electric Company | High pressure lamp with lamp flicker suppression and lamp voltage control |
KR20110050616A (ko) * | 2008-07-10 | 2011-05-16 | 노파르티스 아게 | Bace 억제제로서 유용한 아미노벤질 치환을 갖는 시클릭 술폰 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5283388A (en) * | 1975-12-29 | 1977-07-12 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic compounds |
JPS55133379A (en) * | 1979-04-05 | 1980-10-17 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone compound |
JPS55145683A (en) * | 1979-04-26 | 1980-11-13 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone derivative |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN146736B (ja) * | 1975-10-02 | 1979-08-25 | Smith Kline French Lab | |
US4154834A (en) * | 1975-12-29 | 1979-05-15 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity |
US4216318A (en) * | 1975-12-29 | 1980-08-05 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Heterocyclic alkyl 4-pyrimidones |
US4227000A (en) * | 1978-04-11 | 1980-10-07 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Intermediates in the process for making histamine antagonists |
IL57416A (en) * | 1978-05-30 | 1983-03-31 | Smith Kline French Lab | Nitro compounds,processes for preparing them and compositions containing them |
US4255428A (en) * | 1979-03-24 | 1981-03-10 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 5-(Hydroxypyridylalkyl)-4-pyrimidones |
EP0017680B1 (en) * | 1979-04-11 | 1982-04-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyrimidone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5283388A (en) * | 1975-12-29 | 1977-07-12 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic compounds |
JPS55133379A (en) * | 1979-04-05 | 1980-10-17 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone compound |
JPS55145683A (en) * | 1979-04-26 | 1980-11-13 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone derivative |
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