JPS59110693A - ピリドン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種のピリドン誘導体−その製法−それを含
有する組成物およびそのヒスタミンＨニー拮抗剤として
の使用に関する。

ヒスタミンは哺乳動物に内生ずる生理学的に活性な化合
物であり、受容体と呼はれるある種の部位との相互作用
によってその活性を発揮する。受容体の１つのタイプは
ヒスタミント■、〜受容体として知られており（Ａｓ１
１ａｎｄ　５ｈｉｅｌｄ、　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃ、　１９６６　、　Ｖｏｌ、　２７　、
４２７　）　＋　コれらの受容体を介して伝達されるヒ
スタミンの作用はメピラミンが一般的な例である通常「
抗ヒスタミン剤」（ヒスタミンＨニー拮抗剤）と呼ばれ
る薬剤によって抑制される。ヒスタミン受容体の第２の
タイプはＲ２−受容体として知られている（　Ｂｌａｃ
ｋｅｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ　　１９７２　、　Ｖ
ｏｌ　２３６　、３８５　）。

かかる受容体でのヒスタミンの作用はメピラミンによっ
て抑制されないが、プリムアミドによって抑制される。

ヒスタミンＨ２−受容体でのヒスタミンの作用を抑制す
る化合物はヒスタミンＨ２−拮抗剤と呼ばれている。

欧州特許明細書第００１７６８０号には、式：（１） で示される化合物、とりわけ、式中、Ｈｅｔが所望によ
り１つまたはそれ以上（同一または異なっていてもよい
）の低級アルキル（好ましくはメチル）、低級アルコキ
シ（好車しくはメトキシ）、ハロゲン（好ましくは塩素
または臭素）、アミンまたはヒドロキシによって置換さ
れた２−ピリジル−Ｙかメチレン、Ｚが水素、Ａが−Ｃ
Ｈ２−およびＨｅｔ’がヒドロキシによって置換された
ピリジルである化合物が開示されている。これらの化合
物はヒスタミンＨ２−拮抗剤として有用である。

本発明者は−Ｈ２−拮抗作用に対するト■□−拮抗作用
の相対的レベルが高い１群の化合物を見い出した。これ
らの化合物はヒスタミント１□−拮抗剤として、すなわ
ち、その症状が■−１１−受容体てのヒスタミンの作用
を介して伝達される疾患、例えは−気管支喘息、鼻炎、
枯草熱およびアルキルアミの治療に有用である。

かくして、本発明は式： （２） 〔式中、ｋはハロゲン−ニトロ、アミンもしくはｉｎ　
ｖｉｖｏでアミンに変換できる医薬上許容されるアミ７
基誘導体または炭素数１〜４のアルキル〜Ｒ２はハロケ
ン−ニトロ、アミンもしくはｉｎ　ｖｉｖ。

でアミノに変換できる医薬上許容されるアミ７基誘導体
、炭素数］〜４のアルキルまたは炭素数３〜４のアルコ
キシ−Ｒ３は炭素数１〜３（７）フル＋Ｌ／ン、および
Ｒ４は、窒素原子か所望によりＲ５（Ｒ５は炭素数１〜
４のアルキル、アルキルの炭素数１〜４のヒドロキシア
ルキル、アルコキンおよびアルキルの炭素数１〜４のア
ルコキシアルキルまたは所望により置換されたアルキル
の炭素数１〜４のフェニルアルキル）で置換されたピリ
ドン、またはアルコキシの炭素数１〜４の２−または４
−アルコキシピリジルを意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
するものである。

Ｒ１オヨびＲ２はハロゲンのいずれか１つ、例えは−フ
ッ素−塩素、臭素またはヨウ素を意味することができる
。

好ましくは、Ｒ１はハロゲン、特に臭素である。

Ｒ１およびＲ２はアミノもしくはｉｎ　ｖｉｖｏでアミ
ノに変換てきる医薬上許容されるそれらの誘導体−すな
わち、ｉｌｌ　ｖｉｖｏて加水分解または代謝されて遊
離アミ７基を生ずる誘導体を意味すること力きてきる。

かかる誘導体の例としては一炭素数１〜４のアルキルア
ミｙ−特にメチルアミ八および炭素数１〜４のアルカノ
イルアミバ特にアセトアミドが挙げられる。

Ｒ’ＱヨヒＲ２の炭素数１〜４のアルキルしては、メチ
ル−エチル、ｎ−プロピル、イソブーロピル、ｎ−ブチ
ルおよびし一フチルか挙けられる。

ｋ２の炭素数３〜４のアルコキシの例としては−１１−
プロポキシおよびｎ−ブトキシか挙けられる。

好ましくは、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキルにメチル−
またはアミンのいずれかである。

Ｒ３の例としてはーメチレン、１，２−エタンシイ／１
４　タハ１．　３−プロパンジイルが挙げられる。

Ｒ４のピリドンは、つきの式（ａ）〜（ｔ）　：（ａｔ
　　　　　　　　　　（ｂ） ２−オキソピリジン−５−イル　　２−オキ゛ノビリジ
ンー３ーイル（。、（ｄ） ４−オキソピリノン−３−イル　　２−オキ゛ノビＩＪ
ジンー４ーイル２−オキソビリジン−６−イル　　４−
オキ゛ノビ１ノジンー２ーイル（式中−に６は」く素も
しくは式叩こおけるＲ５を意味する） て示される多くの異性体を有する。力）＜シて、特別に
ことわらない限り、本明細書にお（、＞てピ１ノドンは
これらすべての異性体を包含する。

Ｒ６が水素であるとき、該ピリドンは、また、エノール
互変異性体としても存在することができる。

該ケト−エノール互変異性はつきの部分的構造式によっ
て示される。

したがって、例えは、異性体（Ｃｌ）はつきの２つの体 互変異−憑で存在できる。

これらの互変異性体形はすべて本発明に包含される。

好ましくは−Ｒ４は式（ｄ）の異性体、すなわち、２−
オキソピリジン−４−イルである。

Ｒ４が炭素数】〜４の２−または４−アルコキシ基であ
る式（２）の化合物はそれ自体ヒスタミンＨニー拮抗剤
として有用であり、また、対応するピリドンを製造する
ための中間体としても有用である。

かかる炭素数１〜４のアルコキシの例としては、メトキ
シ、エトキシおよびプロポキシか挙けられる。好ましく
は、該炭素数１〜４のアルコキシはメトキシである。

Ｒ５の炭素数１〜４のアルキルの例としては、メチル−
エチル−プロピルおよびブチルが挙けられる。特に、メ
チルまたはｎ−ブチルである。

Ｒ５のヒドロキシルアルキル（アルキルの炭素数１〜４
）の例としては、メトキシエチル、エトキシエチルおよ
びメトキシプロピルが挙けられる。

Ｒ５の所望により置換されたフェニルアルキル（アルキ
ルの炭素数１〜４）のフェニル部分における所望の置換
基の例としては−ヒドロキシ、ハロゲン、炭素数１〜４
のアルコキシおよび炭素数１〜４のアルキルが挙けられ
る。好ましくは一該フェニル部分の置換基は、フェニル
アルキルの該炭素数１〜４のアルキルが結合している位
置に対して４位（つまり、パラ位）にある。かくして、
Ｒ５が所望により置換された炭素フェニルアルキル（ア
ルキルの炭素数１〜４）の例としては−ベンジル、２−
フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−ヒドロキ
シベンジル〜２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、
３−（４−ヒドロキシフェニル）フロビル、４−メトキ
ンペンシル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、３
−（４−メトキシフェニル）フロビル、４−クロロベン
ジル、２−（４−クロロフェニル）エチル、４−メチル
ベンジル、２−（４−メチルフェニル）エチルおよび３
−＜４−メチルフェニル）プロピルか２オζケラレル。

特ニ、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルまたは２
−（４−メトキシフェニル）エチルである。

本発明範囲内の化合物の例としては、 １−Ｃ４−（５−フロモー３−メチルビリシン−２−イ
ル）ブチルアミノ〕−５−〔ｌ−メチル−２−オキソピ
リジン−４−イルメチル〕−４−ピリミドン、 ２−（４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イ
ル）ブチルアミノシー５−４：１−ＣＨ〕−２−オキソ
ピリジン−４−イルメチルシー４−ピリミドン、 ２−Ｃ４−（５−ブロモ−３−アミンピリジン−２−イ
ル）ブチルアミノ〕−５−（’１−ｎ−ブチルー２−オ
キソピリジン−４−イルメチルシー４−ピリミドン、 ２−〔４−（５−フロモー３−メチルピリジン−２−イ
ル）フチルアミノ〕−ｓ−［１１−ベンジル−２−オキ
ソピリジン−４−イルメチルシー４−ピリミ）−ン、 ２−〔・４−（５−フロモー３−メチルピリジン−２−
イル）フチルアミノ〕−５−［１−（２−フェニルエラ
ニル ルメチルシー４−ピリミドン、 ２−Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イ
ル）ブチルアミノ］−５−Ｃ　１−（　２　−（４−ヒ
ドロキシフェニル）エチル）−２−オキソピリジン−４
−イルメチルシー４−ピリミドン、およびその医薬上許
容される塩が挙けら魁る。

式（２）の化合物は４−ピリミドンとして示してあるが
、該化合物は対応する６−オン互変異性体と平衡して存
在する。また、これらの化合物は、少ないが、ヒドロキ
シ互変異性体としても存在し、さらに、ピリミジン環は
つきの互変異性形で存在できる。

本発明にはこれら互変異性形の全てを包含する。

式（２）の化合物は医薬上許容される酸と医薬上許容さ
れる塩を形成する。これらの酸の例としては、塩酸、硫
酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、マレイン
酸、乳酸−２−ヒドロキシェタンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トルエン−４−スルホン酸、エタンジスルホ
ン酸、エタンスルホン酸お′よひショウノウスルホン酸
が挙げられる。

本発明の化合物は、式： （３） （式中、Ｒ７はＲ１と同じまたは保護アミン基、Ｒ８は
Ｒ２と同じまたは保護アミ７基およびＲ３は前記式（２
）におけると同じ） て示される化合物またはその塩を、式：（４） （式中、Ｒ９はアミンと置換しうる基およびＲＩ　Ｏは
２もしくは４位が保護ヒドロキシ基で置換されたピリジ
ルまたは窒素原子が式（２）におけるに５て置換された
ピリドンを意味する） で示される化合物と反応させ、その後、必要により一得
られた生成物の保護アミン基からいずれの保護基をも除
去し、所望により−かくして得られた生成物のアミン基
をｉｎ、ｖｉｖｏでアミノに変換できる医薬上許容され
る誘導体に変え、Ｒが炭素数１〜４のアルキル以外の保
護ヒドロキシで置換されたピリジルであるとき（および
、所望により一保護基が炭素数１〜４のアルキルである
とき）−保護基を除去し、ついで、所望により、得られ
た式（２）の化合物を医薬上許容される塩に変えること
からなる方法によって製造することかできる。

Ｒ７またはＲ８のアミノ保護基において、保護基はその
反応条件に適するいずれもの標弗的なアミノ保護基とす
ることができる。例えば−炭素数１〜４のアルカノイル
、ペンシルまたはベンソイルとすることができる。

これらの保護基は標準的な方法によって導入および除去
できる。

その保護基が医薬上許容できないものか、１ｎｖｉｖｏ
　テアミノに変換できない基の場合は、それを除去する
。該保護基がｉｎ　ｖｉｖｏでアミノに変換てきる場合
は一遊離アミノ化合物が必要な場合以外は除去する必要
はない。所望により遊離アミン基はいずれもｉｎ　ｖｉ
ｖｏで遊離アミ７基に変換できる誘導体に変換される。

該変換は標準的方法−例えばアシル化もしくはアルキル
化によって行なうことができる。

ｋｇの例としては炭素数１〜４のアルキルチオ（特にメ
チルチオ）、ベンジルチオ、塩素、臭素およびニトロア
ミノである。好ましくはＲはニトロアミノである。

反応は、溶媒の不存在下−高温、例えば−８０〜１７０
°Ｃ１好ましくは、１２０〜１４０°Ｃて、または溶媒
中、高温、例えば、反応混合物の還流温度で行なうこと
ができる。溶媒の選択は反応体の溶解特性およびＲ９の
性質に影響される。好ましくは、溶媒はピリジン、ピコ
リンまたはピコリンの混合物、炭素数１〜４のアルカノ
ール、好ましくは、エタノール、１−プロパツールまた
は１，２−エタンジオール、ケトン、例えば、アセトン
または２−ブタノン、高沸点のアルコキンアリールエー
テルへ例えは、アニソール、あるいは極性非プロトン性
溶媒、例えば−シメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドージメチルスルホキシドーヘキサメチルホスホル
アミド、スルホラン、アセトニトリルまたはニトロメタ
ンである。

ヒドロキシの保護のための保護基の使用についてはジエ
イ、エフ、マツクオーミイ（Ｊ、Ｆ。

ＭｃＯｒｎｉｅ、　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｂｅｍｉｓｔｒｙ、　１９
７３　、　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　ｌＢ５ＮＣ１
−３０６−３０７１７−０）により検討されている。

ヒドロキシ保護基の例としてはメトキシメチル、メ壬ル
チオメチル、テトラヒドロピラニル、アリールメチル（
例えは、ベンジル）−炭素数１〜４のアルキル（例えば
メチル）およびアルカノイル（例えば−ホルミルまたは
アセチル）が挙けられる。

これらの保護基は標準的な方法によって除去することが
できる。例えは、保護基がアルカノイルまたは炭素数１
〜４のアルキルである場合、酸加水分解によって除去で
きる。

式（２）で示される化合物の医薬上許容される塩は標準
的な方法−例えば式（２）の化合物の溶液を酸の溶液と
反応させることによって製造することができる。

式（３）で示される化合物はヨーロッパ特許出願第８２
３０３３１０．５号および８２３０３３１１．３号に記
載されている方法または同様な方法により製造すること
ができる。

■（１およびＲ２のいずれか１つがアミンで、どちらも
ニトロでない式（３）の化合物は英国特許出願第８３０
９４８１号の記載に従ってつきのように製造することか
できる。

式： ％式％） 〔式中、〜■はハロゲン、炭素数１〜４のアルキルまた
は炭素数３〜４のアルコキシ、Ｘは）＼ロゲンまたは炭
素数１〜４のアルキルを意味する〕で示される化合物を
ヒドラジンおよび遷移金属触媒と反応させて一式： ％式％［８） 〔式中、Ｒ３、Ｗおよび又は前記と同し〕で示される化
合物を得、ついで、得られた式（７）または式（８）の
化合物をさらにヒドラジンおよびラネーニッケルと反応
させる。

この反応は穏やかな温度、例えば、５°Ｃ〜約７０°Ｃ
１好ましくは、約１０°Ｃ〜室温で行なわれる。

式（７）および式（８）の化合物を製造する第１のヒド
ラジン還元はラネーニッケルよりも温和な水素添加触媒
を用いて行なうことができる。

この工程の温和な触媒の例としては、不活性担体上のパ
ラジウム（具体的には活性炭上のパラジウム）か挙けら
れる。この反応温度はその触媒に依存する。温和な触媒
を用いる場合−より高い温度、例えば、５５〜７０°Ｃ
を採用することができる。例えば、ラネーニッケルのよ
うなより強力な触媒を用いる場合、実際上、反応温度は
５５℃を超えない。

好ましくは、該反応は用いる触媒にかかわらず５°Ｃ〜
室温で行なう。

第１の工程を行なったのち、式（７）または式（８）で
示される化合物は、触媒を、例えば−押退によって除去
し、ついて、溶媒を蒸発させることによって回収するこ
とかできる。ついで、得られた式（７）または式（８）
の化合物を同一または異なる溶媒に再溶解し−ラネーニ
ッケルおよびさらにヒドラジンと反応させることにより
第２の工程を行なうことかできる。

好ましくは、該反応は同一系内で行なう。すなわち、式
（５）または（６）の化合物を十分な量のヒドラジンお
よび触媒と反応させて式（７）または（８）の化合物を
反応系中で生成させ、第１の工程の触媒がラネーニッケ
ルでない場合、触媒を−例えば−渥過によって除去し、
ついで、ラネーニッケルおよび十分な量のヒドラジンを
加えて式（７）または（８）の化合物を対応する式（３
）の化合物に変える。

第１または第２の工程の反応は溶媒の存在下で行なうこ
とかでき、その選択は特に限定するものではないが、試
薬および生成物に対して実質的に不活性なものとする。

この方法に用いる溶媒の例としては炭素数１〜６のアル
カノールペ特に、メタノールおよびエタノールが挙けら
れる。

各工程での反応時間は、試薬の性質、反応温度および第
１工程ではその触媒に応じて反応が完了するまでの時間
とする。反応の進行は標準的な技術−例えば−薄層クロ
マトグラフィーによってモニターすることができ一反応
が完了したら一生成物は標準的な技術、例えば、触媒を
戸去し、ついで、溶媒を蒸発させることによって単９１
１１−することができる。

式（５）および式（６）の化合物は公知の方法と同様に
して製造することができる。

Ｒ１０が保護ヒドロキシ基で置換されたピリジルである
式（４）の化合物はヨーロッパ特許出願第０Ｏ１７６８
０号に記載されている。ＲＩＯが、窒素原子がＲ５で置
換されている２−ピリドンである式（４）の化合物も同
様の方法で製造することができる。

技がニトロアミノである式（４）の化合物は、式：１ Ｈ−Ｃ−ＣＨ−Ｃｌ−１２−Ｒ” ＣＯＲ” （９） 〔式中、ＲＩＱは前記と同し、Ｒ１＋は炭素数１〜４の
アルキルを意味する〕 て示される化合物をニトログアニジンと反応させて製造
することができる。

Ｒ９か炭素数１〜４のアルキルチオまたはベンジルチオ
である式（４）の化合物は、式（９）の化合物をチオウ
レアと反応させ一ついで−アルキル化またはベンジル化
することにより製造することができる。

Ｒ９が塩素または臭素である式（４）の化合物は式（９
）の化合物をグアニジンと反応させ、ついて−塩化第一
銅および銅の存在下、塩酸中でジアゾ化、あるいは臭化
第一銅および銅の存在下、臭化水素酸中でジアゾ化する
ことにより製造することができる。

好ましくは、ニトログアニジン、チオウレアおよびグア
ニジンと式（９）の化合物の反応は、塩基、例えばアル
カリ金属の炭素数１〜４のアルコキシド、好ましくはナ
トリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド、アル
カリ金属の炭酸塩または水酸化物、好ましくは炭酸カリ
ウムまたは水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムまたは
第４アンモニウム水酸化物、例えばペンシルトリメチル
アンモニウム水酸化物の存在下で行なう。好ましくは、
この反応は高温、例えは溶媒混合物の還流温度で行なわ
れる。好ましくは、溶媒は炭素数１〜４のアルカノール
、例えはエフノール−炭素数１〜４の水性アルカノール
、ケトン、例えは２−フタノン、または極性中性溶媒−
例えはジメ壬ルポルムアミドである。また、式（９）の
化合物はへミアセクールの形態、例えば炭素数１〜４の
アルカノールの形態で用いることができる。

ｋがこれら以外のものの式（４）の化合物は常法によっ
て製造することができる。

式（９）の化合物は常法、例えば英国特許明細書第１５
８２５２７号に記載された方法と同様にして製造するこ
とができる。

また、式（９）の化合物は−例えば、式：Ｒ１’　ＱＣ
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ” １ （１０） 〔式中、ＲＩＯおよびＲ１１は前記と同じ〕て示される
化合物を強塩基の存在下、ホルミル試薬、例えは炭素数
１〜４の蟻酸アルキル、特に蟻酸エチルと反応させるこ
とによって得ることができる。適当な塩基は−１，２−
ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中水素化ナ
トリウムである。別の塩基としては、エーテル中す斗す
ウムでもよい。

式（２）の化合物は、また、式： （１］ｌ 〔式中、Ｒ＝ＲおよびＲは前記と同じ〕で示される化合
物を、式： Ｉ］ （１２） 〔式中、Ｒは前記と同じ−ｋ　は炭素数１〜４のアルキ
ル（特にエチル）、ベンジルまたはフェニルを意味する
〕 で示される化合物と反応させても得ることができる。

この反応は、所望により一溶媒、例えは式（１２）の化
合物のエステル基に対応するアルコール、すなわち、Ｒ
’　２０Ｈ中、高温で、好ましくは、塩基−特に、式（
１２）の化合物のエステル基に対応するナトリウムアル
コキシド、すなわち、ＮａＯＲの存在下、式（１１）の
グアニジンと式（功の化合物を加熱することにより行な
うことができる。

式（１１）で示されるグアニジンは、式（３）のアミン
を、式； （１３） 〔式中、ＲＩ３はメチルチオのような脱離基を意味する
〕 で示される化合物と反応させて製造することができる。

式（２１０化合物のヒスタミンＨ□−拮抗活性はモルモ
ットの回腸テストにおいてｉｎ　ｖｉｖｏで示される。

このテストにおいては、モルモット回腸の摘出部を５０
０　ｍ＆の張力下、固定部とトランスジューサーとの間
でｌＱｍｆ！の組織浴中に固定し、３０℃の温度で一定
の通気を行な゛いながらマグネシウム不含クイロード（
Ｔｙｒｏｄｅ　）溶液に浸漬する。トランスジューサー
からの出力を増幅する。増幅した出力を順次フラットベ
ッドレコーダーに供給する。

所定量のヒスタミンを組織浴に加え、収縮が最大に達す
るまでヒスタミン濃度を段階的に増大させる。組織浴を
洗い出し−テスト化合物を含有する新たなマグネシウム
不含タイロード溶液で満たす。

溶液は８分間組織と接触させ、最大収縮が記録されるま
で所定量のヒスタミンを再び加える。テスト化合物の濃
度を増大させながら分析を繰返し、最大収縮の５０％を
与えるヒスタミン用量を記録する。ヒスタミン拮抗剤の
非存在下および存在下における最大反応の５０％を生ず
るのに要するヒスタミン濃度を比較して用量比（ＤＲ）
を算出する。

Ｌｏｇ　Ｄ　（テスト化合物の濃度）に対してＬｏｇ　
１）Ｒ−１をプロットし、Ｌｏｇ（ＤＲ−１）縦座標軸
との交点を活性の尺度（ＰＡ２値）としてとる。移記の
実施例１〜３の化合物は８以上のｐＡ２値を有する。

式（２）で示される化合物のヒスタミンＨ２−拮抗活性
はモルモットの心房テストにおいてｉｎ　ｖｉｔｒ。

で示される。このテストにおいては、自然に拍動するモ
ルモットの右心房摘出部を３００ｍｇの張力下−固定部
とトランスジューサーとの間で１５　ｍｌの組織浴に固
定し、３７°Ｃの温度で一定の通気を行ないながらマク
エバンス（Ｍｃ　Ｅｗｅｎｓ　）溶液に浸漬する。トラ
ンスジューサーからの出力を増幅、　　する。出力は順
次フラットベッドレコーダーに供給する。所定量のヒス
タミンを組織浴に加え、拍数が最大に達するまでヒスタ
ミン濃度を段階的に増大させる。組織浴を洗出し、テス
ト化合物を含有する新たなマクエバンス溶液で満たす。

溶液は６００分間組織接触させ、最大拍数が記録される
まで所定量のヒスタミンを再び加える。テスト化合物の
濃度を増大させながら分析を繰返し、最大拍数の５０％
を与えるヒスタミンの用量を記録する。拮抗剤の非存在
または存在下において、最大反応の５０％を生ずるに要
するヒスタミン濃度を比較して用量比（ＤＲ）を算出す
る。Ｌｏｇ　Ｄ　（テスト化合物の濃度）に対してＬｏ
ｇ　ＤＲ−１をプロットし、Ｌｏｇ（ＤＲ−１）縦座標
軸との交点を活性の〜３ 尺度（ＰＡ２値）としてとる。後記実施例１ゆの化合物
は５以下のＰＡ２値を有する。

式（２）で示される化合物のヒスタミン馬−拮抗剤とし
ての活性はヒスタミンの誘発による気管支収縮の抑制に
よってｉｎ　ｖｉｖｏで示される。雌雄どちらかのモル
モットをナトリウムベントバルビトン９０　ｔｑ　／　
Ｋ９の腹腔内注射によって麻酔する。気管にカニユーレ
を挿入する。該動物を、肺を膨張させるのに丁度適した
一定量の空気で人工的に呼吸させる。肺を膨張させるの
に要した圧力を、低圧トランスジユーザーを用いて呼吸
システムからモニターする。ヒスタミンの静脈内注射は
用量依存圧力増大を生しさせ、ヒスタミンの気管収縮作
用に応じて肺を膨張させる。ヒスタミンに対する反応は
ヒスタミン馬−受容体拮抗剤を用いて拮抗することがで
きる。

ヒスタミンについての用量−反応曲線を２０．４０．８
０−１６０および３２０ナノモル／［・ゾて作成する。

ついて、拮抗剤を静脈内注射によって投与し、５分後−
必要に応してヒスタミンの用量を増加させて、新たなヒ
スタミン用量−反応曲線を作成する。拮抗剤の効果は、
ヒスタミン用量−反応曲線の右方向への移行によって定
量化でき、用量比として表現される一連の用量の拮抗剤
を各動物に与えて、拮抗剤の各用量での用量比を算出す
ることができる。

式（２）で示される化合物のヒスタミンＨ２−拮抗剤と
しての活性は、ウレタン麻酔したラットのルーメン潅流
胃からの、ヒスタミン刺激による胃酸分泌の抑制によっ
てｉｎ　ｖｉｖｏで示される。この方法はアツンユおよ
びシールド（）〜ｓｈ　ａｎｄ　５ｃｈｉ６川。

Ｂｉｒｔ　、　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃ　、　Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒ　、　、　２　’し２４７（１９６６））に
よって報告されている。

本発明の化合物をヒスタミンＨニー拮抗剤として用いる
には、該化合物は標準的な製剤法で医薬組成物として処
方することができる。

本発明は、また、式（２）の化合物またはその医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体からなる医薬組
成物を包含する。

式（２）で示される化合物およびその医薬上許容される
塩は局所的にまたは全身的に投与することができる。

経皮投与用の局所処方にはローションおよびクリームが
包含される。気道への投与用の局所処方には、噴霧器で
投与するかまたはエアゾールとして投与する溶液または
吸入可能な微粉末が包含される。吸入可能な粉末の活性
成分は小さな粒径、すなわち、５０ミクロン以下−好ま
しくは、１００ミフロンリ下の粒径を有する。活性成分
は、固体担体、例えば、５０ミクロン以下の粒径を有す
る乳糖と共存させる。

全身的投与は直腸的、経口的または非経口的投与によっ
て行なうことができる。代表的な生薬処方は本発明の活
性化合物とゼラチン、ｈカオバター、他の低融点植物性
ワックスまたは浦脂のような結合剤および／または潤泪
剤からなる。代表的な非経口組成物は滅菌水性担体また
は非経口的に許容される油中の活性物質の溶液または懸
濁７佼力）らなる。

経口投与で活性な式（２）の化合物はソロ・ンプ、錠剤
、カフセルおよびロゼンジとして処方することができる
。シロップ処方は、一般に一香味剤および着色剤を含有
する液体担体、例えば、エタノール、グリセリンまたは
水中の該化合物の懸濁液または溶液からなる。組成物が
カプセル形である場合、所望により結合剤を含有する顆
粒形の固体をゼラチン殻て被包する。該組成物が錠剤形
である場合、固体処方の製造に通常用し１られるし）す
れもの適当な医薬担体を使用できる。かかる担体の伊１
１には、ステアリン酸マクネシウムー殿粉−乳糖、フド
ウ糖−ショ糖およびセルロースが包含される。

好ましくは、該組成物は、患者自身か単一用量を服用で
きるように、単一用量形、例え（ま−鍵音１ｊ、カプセ
ルまたは計量噴霧エアロゾルとする。

適当て′あれは、少量の気管支拡張剤および抗ｌＩ品匹
剤−例えは、交感神経興奮性アミン、こと番こ、インプ
レナリン、インエタリン、サル）゛タモール、フェニル
エフニリンおよびエフニドＩＪ　７、−１−４７チン誘
導体、ことに、テオフィリンおよびアミノフイＩＪン、
コルチコステロイド−こと心こ−ブレドニソロン、およ
び副腎興奮剤、ことに−Ａ　ＣＴ　Ｈを含有させること
ができる。通常行なわれるこ゛とく、該組成物には関係
する治療における使用のための能書を添付でき一本発明
の場合は、例えＧよ、ｐｉ　、＠、枯草熱、鼻炎または
アレルギー湿疹治療用のヒスタミンＨニー拮抗剤とする
ことができる。

経口投与の各単位用量は、好ましくは、５〜２００〜の
式（２）の化合物または遊離塩基に換算した医薬上許容
されるそれらの塩を含有する。

本発明の医薬組成物は、通常、鼻炎、枯草熱−気管支喘
息またはアレルキー湿疹の治療のためにヒトに投与され
る。成人の患者には、１回につき。

経口投与の場合、１５　ｍｇ〜４００■、奸才しくは、
１５ｍ９〜２００　ｍｙの用量、静脈内、皮下または筋
肉内投与の場合、ｌ　＋ｑ　〜５　Ｑ　１１１９、好ま
しくは−１ｍｇ〜１０ｍｇの用量の式（２）の化合物ま
たは遊離塩基として換算した医薬上許容されるそれらの
塩を投与し、該組成物は１日に１〜４回投与される。

つぎに一実施例を用いて本発明を更に詳しく説明する。

実施例１ ４−（５−ブロモ−３−メチルビリシン−２−イル）ブ
チルアミン０．４４５ｉｉ’および２−ニトロアミノ−
５−（１−メチル−２−オキソピリジン−４−イルメチ
ル）−４−ピリミドン０．４５ｄをピリ９フ２ｍｅ中で
９．５時間還流する。ピリジンをと共に２回再蒸発させ
て褐色油状物１．０１ｙを得、それをエタノール４　Ｑ
　ｍｅに溶解して活性炭０．１Ｆと共に加熱し、エタノ
ールを真空下で除去する。

得られた黄色油状物をアセトニトリル−水（９：１）よ
り２回品出させて２−Ｃ４−（５−フロモル３−メチル
ピリジン−２−イル）ブチルアミノ〕〜５−（１−メチ
ル−２−オキソピリジン−４＝イルメチル）−４−ピリ
ミドン０．３８　ｙヲ得る。

融点２０３°Ｃ〜２０４°ｃ０ 元素分°析値　Ｃ２□Ｉ（２４Ｂ丁Ｎ５０２として計算
値（％）：Ｃ１５５，０３；Ｈ，５，２３；Ｎ、１５．
２７　；Ｂｒ　、１７．４３実測値（％）：Ｃ，５４，
９１；Ｈ，５，１３；Ｎ、１５．２４　　；Ｂｒ、１７
．８９実施例２ ４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）フ
チルアミノ０．７１Ｐおよび２−ニトロアミノ−５−（
１−ベンジル−２−オキソピリジン−４−イルメチル）
−４−、ピリミドン１．ｏ２をピ’Ｊ　’２７３　ｍｅ
中で８時間還流し、余分の該アミン０．１３ｙを加え、
反応液をさらに５．５時間還流する。ピリジンを真空下
で除去し一残渣をｎ−プロパツール４　Ｑ　ｍｅと共に
２回再蒸発させる。残渣を温エタノール１０ｍｅ中に溶
解し一エーテルを加え、冷却して白色固体を得−これを
アセトニトリル−水（９二１）より再結晶させて２−Ｃ
４−＜５−フロモー３−メチル−ピリジン−２−イル）
フチルアミノ〕−５−（１−ベンジル−２−オキソ−ピ
リジン−４−イルメチル）−４−ピリミドン１．１８ｙ
を得る。融点１４０〜１４４°Ｃ６元素分析値　Ｃ２７
１−１２ｓ　Ｂ　Ｉ　Ｎ５０２として計算値（％）：Ｃ
，６０，６７；Ｉ（，５２８；Ｎ、１３．１０；Ｂｒ　
、　　１　４．．９　５実測値（％）：Ｃ，６１，１４
；Ｈ，５，２７；Ｎ　、　　１３．２９　　；　Ｂｒ　
　、　１４．６６実施例３ （４硫酸３５　ｍｌおよび濃硝酸３５　ｍｅの混合物を
、添加の間の反応混合物の温度を５〜６°Ｃに維持しな
がら、攪拌下、５℃に冷却した濃硫酸２４０ｍ１！中２
−アミノ−５−ブロモピリジン５０．３）の溶液に滴下
する。添加が完了したら、反応混合物を５〜８℃でさら
に１時間攪拌し、その後、３０℃まで昇温させ、約１８
時間放置する。

さらに、濃硝酸３５　ｍｌを、攪拌下、温度を３０〜４
０’Ｃに維持しながら反応混合物に少量つつ加える。溶
液の一部５　Ｑ　ｍｅを急速に攪拌しながら熱水（約７
０°Ｃ）Ｌ　００　ｍｅに注き、コ（７）混合物を１２
０″Ｃに加熱する。カスが放出する。ガスの放出がやん
だら、さらに反応混合物の一部７５ｍ１’を、ｊｒｂｑ
度をｒ２Ｑ′Ｃに維持しながら加える。添加が完了した
ら、得られた溶液を氷Ｉ　Ｋ？中に注ぎ、食塩／氷浴中
で冷却する。細かい橙色の結晶が形成し、それをρ取し
、ジメチルホルムアミド／水から再結晶して２−ヒし゛
ワキシー３−ニトロ−５−ブロモピリジン２３．５ｙを
得る。融点２４０〜２４３°Ｃ０（ｂ＋塩化ホスホリル
１５ｍｅ中の２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−ブロモ
ピリジン２３４ｙの溶液を２．５時間加熱還流する。反
応混合物を氷／水中に注ぐと褐色の固体が生じ−それを
加数する。この固体をクロロホルムに溶解し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、活性炭で約３０分間加熱して脱色す
る。溶媒を脱色した溶液から蒸発させて黄色の固体２４
．０ｙを得、それをエーテル／石油エーテル（４０〜６
０°Ｃ）から再結晶して２−クロロ−３−ニトロ−５−
フロモピリジン１９．４Ｐを得る。

融点６６〜６８°Ｃ０ （Ｃ）テトラヒドロフランｌ　５　’ｍｅ中の２−（２
−シアノエチル）マロン酸ジエチルエステル２４．２ｙ
ノ溶溶液室窒素雰囲気下２０Ｃてテトラヒドロフラン３
　Ｏｍｅ中の水素化ナトリウム２．４’５／’の）賢甜
液に加える。これに２−クロロ−３−ニトロ−５−ブロ
モピリジン２２ノを加え、得られた混合物を９３〜９５
℃に加熱する。小量のテトラヒドロフランを留去する。

混合物を２．５時間加熱還流する。

反応混合物を水に注き一濃塩酸でＰＨ７に中和する。水
層をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、活性炭で脱色し、ついて−シリカカラムを通して押退
する。クロロホルム溶出液を蒸発させて油を得る。これ
はゆっくりと結晶化する。結晶を石油エーテル（４０〜
６０°Ｃ）中で洗浄し、乾燥して４−（５−ブロモ−３
−ニトロピリジン−２−イル）−４，４−ビス（カルボ
エトキシ）ブチロニトリル２Ｂｙを得る。融点５８〜６
２°Ｃ０ （ｄ）４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イ
ル）−４，４−ビス−（カルボエトキシ）ブチロニトリ
ル２１８２を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２６３．６　
、ｅおよびメタノール６３５　ｍｅの混合物に加える。

得られた混合物を１８時間攪拌する。

混合物を濃塩酸の添加によってｐＨ１，５の酸性にし、
５０°Ｃて４７５時間加熱する。溶液を水酸化ナトリウ
ム溶液でｐＨ７に中和し、メタノールを留去する。残っ
た水溶液をクロロホルムで抽出して油１１．２Ｐを得、
それをシリカカラム上でクロマトグラフィーに付し−ク
ロロホルムで溶出して黄色の固体の５−ブロモ−３−二
）０−２−（３−シアノプロピル）ピリジン９．６ｙを
得る。融点７３〜７６°Ｃ０ （ｅ）エタノールで湿らせたラネーニッケル３４２を、
窒素雲囲気下エタノール３５０　ｍｅ中の細かく砕いた
５−ブロモ−３−ニトロ−２−（３−シアノプロピル）
ピリジン８４ｇの懸濁液に加える。

混合物を１０°Ｃに冷却し、エタノールｌＱｍｊ！中の
ヒドラジン水化物２．３４　ｍｅの溶液を、反応温度を
１２〜１５°Ｃに維持しながら加える。反応混合物を一
定の攪拌をしながら室温に暖め、エタノール３　ｍｅ中
のヒドラジン水化物２．３ｍｃを一定間隔ことに４６時
間を要して滴下し、全部で該水化物１５．５ｍｅを加え
る。各添加前に、反応混合物を１５°Ｃに冷却する。２
３時間後−さらにラネーニッケル６７を加える。４７時
間後、反応を停止させる。反応混合物を珪藻土パッドで
ｐ過して触媒を除去する。溶媒を蒸発させて浦７．９７
を得、シリカカラム上でクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル／エタノール７０．８８０アンモニア（１５：
１０：２）で溶出して油状の３−アミノ−５−ブロモ−
２−（４−アミノブチル）ピリジン４．０９を得る。

（ｆ＞４−Ｃｓ−ブロモ−３−アミンピリジン−２−イ
ル）ブチルアミン０．５ｙおよび２−ニトロアミノ−５
−（１−１１−ブチル−２−オキソ−ピリジン−４−イ
ルメチル）−４−ピリミドン０．６５２をピリジン２　
ｄ中で２２時間還流する。ピリジンを真空下で除去し、
残渣をｎ−プロパツール３０＋、Ｉｅと共に２回再濃縮
して油状物１．０８ｐを得る。

この油状物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し
一酢酸エチル／エタノール１０．８８アンモニア（１５
：１０：２）で溶出して褐色の油状物０．８７！ｉ’を
得、これをエタノール／エーテル／水Ｉ昆合物より２回
晶出させて２−［４−（５−フロモー３−アミノピリジ
ン−４−イルメチル）−４−ピリミドン０５６７を得る
。融点１４０〜１５０°Ｃ−収縮８９〜１００°Ｃ（脱
水）。

実施例４ ４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）ブ
チルアミン３．０７および２−二トロアミン−５−（２
−メトキシピリジン−４−イルメチル−４−ピリミドン
３．０７をピリジン１〇−中で２０時間還流する。ピリ
ジンを真空下で除去し、残渣をｎ−プロパツール３０Ｊ
ｎ１と共に２回再濃縮して曲状物５．８８９を得、これ
をエタノール／エーテル／水、ついてエタ、／−ル／エ
ーテルヨリ結晶化して２−Ｃ４−（５−フロモー３−メ
チルピリジン−２−イル）フチルアミノ〕−５−（２−
メトキシピリジン−４＝イルメチル）−４−ピリミドン
３．８１！ｉ’を得る。融点１２０〜２１２°Ｃ８実施
例５ ２−Ｃ４−（５−フロモー３−メチルピリノン−２−イ
ル）−フチルアミノ）−，５−（２−メトキシピリジン
−４−イルメチル）−４−ピリミドン１．０ｇをエタノ
ール性塩化水素溶欣と、還り、５下、２７時間反応させ
て淡黄色の曲状物を得、静置して結晶化させる。エタノ
ールでトリチェ１／−トし、塩化水素の痕跡を含むエタ
ノール／メタノールの混合物より２回再結晶させ、２−
Ｃ４−４５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）
フチルアミノ、：］−５−（１−１−Ｉ−２−オキンピ
ｌ、・・ジン−４−イルメチル）−４−ピリミドンの塩
酸塩０．８９２を得る。融点２３２°Ｃ〜２３５°Ｃ０
優先権主張　＠１９８３年８月１９８ｉ■６イギリス（
ＧＢ）［有］＋８３２２３４６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： 〔式中、Ｒ１はハロゲン、ニトロ、アミノもしくはｉＨ
   ｖｉｖｏでアミンに変換できる医薬上許容されるアミ７
   基誘導体または炭素数１〜４のアルキル１、　Ｒはハロ
   ゲン−ニトロ、アミノもしくはｉｎ　ｖｉｖ。 でアミノに変換できる医薬上許容されるアミ７基誘導体
   −炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜４のアルコ
   キシ、ｋは炭素数１〜３のアルキレンおよびＲ４は、窒
   素原子が所望によりＲ５て置換されたピリドンまたは炭
   素数１〜４の２−もしくは４−アルコキシピリジル、Ｒ
   ５は炭素数１〜４のアルキル、アルキルの炭素数１〜４
   のヒドロキシアルキル、アルコキシおよびアルキルの炭
   素数１〜４　、′ルコキシアルキルまたは所望により置
   換されたフェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜４）
   を意味する〕 て示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ［２）　Ｒ’か臭素である前記第（１）項の化合物。 （３１Ｒ２かメチルである前記第（１）項または第（２
   ）項の化合物。 ＋４）　Ｒ２がアミノである前記第（１）項または第（
   ２）項の化合物。 （５）Ｒが２−オキンピリジン・−４−イルである前記
   第（１）項〜第（４）項いずれか１つの化合物。 ｔｅ）　Ｒ”かメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ
   −メチルである前記第ｔ１）項〜第（５）項いずれか１
   つの化合物。 （７）　Ｒ”か所望により置換されたフェニルアルキル
   （アルキルの炭素数１〜４）で、該所望置換基かヒドロ
   キシ−ハロケン−炭素数１〜４のアルコキシまたは炭素
   数１〜４のアルキルである前記第（１）項〜第（６）項
   いずれか１つの化合物。 ＋８）２−Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチルピリジノー
   ２〜イル）ブチルアミノ、：］−ｓ−〔１−メチル−２
   〜オキソピリジン−４−イルメチルヨー４−ピリミドン
   またはその医薬上許容される塩である前記第（１）項の
   化合物。 （９）２−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
   ２−イル）フチルアミノヨー５−Ｃ１−ヘンシル−２−
   オキソピリジン−４−イルメチルヨー４−ピリミドンま
   たはその医薬上許容される塩である前記第（１）項のイ
   ′ヒ合物。 ＋１０＋　２−　Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチルビリ
   シン−２−イル）メチルアミ／　）−５−ＣＩ　−（Ｈ
   ｌｌ−２−オキソピリジン−４−イルメチル〕＝４−ピ
   リミドンまたはその医薬上許容されるｌ塩である前記第
   （１）項の化合物。 （１１）２−Ｃ：４−（ｓ−ブロモ−３−メチルピリジ
   ン−２−イル）ブチルアミノ）−５−１−（２−（４−
   ヒドロキシフェニル）エチル）−２−オキソピリジン−
   ４−イルメチルヨー４−ピリミドンまたはその医薬上許
   容される塩である前記第（１）項の化合物。 （１２＋　２〜Ｃ４−（５−ブロモ−３−アミノピリジ
   ン−２〜イルつフチルアミノ）　−５−１：１−ｎ　−
   ブチル−２−オキソピリジン−４−イルメチルヨー４−
   ピリミドンまたはその医薬上許容される塩である前記第
   （１）項の化合物。 （１３）塩酸塩である前記第（１）項〜第（１２）項い
   ずれが１つの化合物。 （１４）式： 〔式中、Ｒ７は後記に１または保護アミｙ　−Ｒ８は後
   記に２または保護アミバＲ３は後記と同じ〕で示される
   化合物またはその塩を、式：Ｃ式中、Ｒ９はアミンと置
   換しうる基、ＲＩＯは２もしくは４位か保護ヒドロキシ
   で置換されたピリジルまたは窒素原子か後記に５で置換
   されたピリドンを意味する〕 で示される化合物と反応させ、要すれば、ついで得られ
   た生成物の保護アミン基からいずれもの保護基を除去し
   、所望により一得られた生成物のアミン基を、ｉｎ　ｖ
   ｉｖｏてアミノに変換しうる医薬上許容される誘導体に
   変え、Ｒ１０か炭素数１〜４のアルキル以外の保護ヒド
   ロキシで置換されたピリジルまたは、所望により一該保
   護基か炭素数１〜４のアルキルの場合、保護基を除去し
   一ついて、所望により一得られた化合物をその医薬上許
   容される塩に変えることを特徴とする式： 〔式中、Ｒ１はハロケン、ニトロ、アミノもしくはｉｎ
   　ｖｉｖｏでアミノに変換できる医薬上許容されるアミ
   ノ基誘導体または炭素数１〜４のアルギル、ｋはハロゲ
   ン、ニトロ、アミンもしくはｉｌ　ｖｉｖ。 でアミノに変換できる医薬上許容されるアミノ基誘導体
   、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜４のアルコ
   キシ、ｋは炭素数１〜３のアルキレンおよびＲ４は、窒
   素原子が所望によりＲ５で置換されたピリドンまたは炭
   素数１〜４の２−もしくは４−アルコキシピリジル−Ｒ
   ５は炭素数１〜４のアルキル、アルキルの炭素数１〜４
   のヒドロキシアルキノベアルコキシおよびアルキルの炭
   素数１〜４のアルコギシアルキルまたは所望により置換
   されたフェニルアルキルＣアルキルの炭素数１〜４）を
   意味する〕 て示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法
   。 （１５）式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびに３は後記と同じ〕で示され
   るクアニジン化合物を、式： 〔式中、Ｒ４は後記と同じ、Ｒ１２は炭素数１〜４のア
   ルキル、ベンジルまたはフェニルを意味する〕゛　　で
   示される化合物と反応させ、ついで、所望により、得ら
   れた生成物のアミノ基をｉｎ　ｖｉｖｏてアミノに変換
   できる医薬上許容される誘導体に変え、また、所望によ
   り、得られた生成物を医薬上許容される塩に変えること
   を特徴とする式：〔式中、ｋｌはハロゲン、ニトロ、ア
   ミノもしくはｉｎ　ｖｉｖｏでアミノに変換てきる医薬
   上許容されるアミン基誘導体または炭素数１〜４のアル
   キル−にはハロゲン−ニトロ−アミンもしくはｉｎ　ｖ
   ｉｖ。 でアミノに変換できる医薬上許容されるアミノ基誘導体
   、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜４のアルコ
   キシ、Ｒ３は炭素数１〜３のアルキレンおよびＲ４は、
   窒素原子が所望によりに５て置換されたピリドンまたは
   炭素数１〜４の２−もしくは４−アルコキシピリジル、
   Ｒ５は炭素数１〜４のアルキル、アルキルの炭素数１〜
   ４のヒドロキシアルキル、アルコキシおよびアルキルの
   炭素数１〜４のアルコキシアルキルまたは所望により置
   換されたフェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜４）
   を意味する〕 て示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法
   。 （１６）式： 〔式中−に１はハロケン、ニトロ、アミンもしくは１ｎ
   ｖｉｖｏてアミノに変換できる医薬上許容されるアミン
   基誘導体または炭素数１〜４のアルキル、ｋはハロゲン
   、ニトロ、アミンもしくはｉｎ　ｖｉｖ。 てアミノに変換できる医薬上許容されるアミノ基誘導体
   −炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜４のアルコ
   キシ−Ｒは炭素数１〜３のアルキレンおよびＲ４は、窒
   素原子が所望によりＲ５で置換されたピリドンまたは炭
   素数１〜４の２−もしくは４−アルコキシピリジル、ｋ
   は炭素数１〜４のアルキル、アルキルの炭素数１〜４の
   ヒドロキシアルキル−アルコキシおよびアルキルの炭素
   数１〜４のアルコキシアルキルまたは所望により置換さ
   れたフェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜４）を意
   味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩および
   医薬上許容される担体からなることを特徴とするヒスタ
   ミンＨ工拮抗剤組成物。