JPS63313775A - ジヒドロピリダジノン誘導体 - Google Patents

ジヒドロピリダジノン誘導体

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JPS63313775A
JPS63313775A JP63113410A JP11341088A JPS63313775A JP S63313775 A JPS63313775 A JP S63313775A JP 63113410 A JP63113410 A JP 63113410A JP 11341088 A JP11341088 A JP 11341088A JP S63313775 A JPS63313775 A JP S63313775A
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compound
methyl
compounds
formulas
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JP63113410A
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ロバート・アントニイ・スレイター
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GSK PLC
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GlaxoSmithKline PLC
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Publication date
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    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は医薬として有用な新規ジヒドロピリダジノン誘
導体、とくに、ジヒドロビリダジノン環の６位に置換フ
ェニル基を有する化合物の製造に有用な中間体に関する
。
本発明の化合物から製造される新規ジヒドロピリダジノ
ン誘導体は選択的ホスホジェステラーゼタイプ■抑制剤
であって、そのような抑制が有利である症状の治療に有
用である。例えば、該化合物は陽性変力性薬剤および血
管拡張剤であり、し几がって心臓血管系疾患、とくに、
うつ血性心不全の治療に有用である。加えて、該化合物
は血小板７Ｍ集を抑制し、したがって抗血栓症効果を有
する。さらに、該化合物は気管支拡張剤でもあり、した
がって、喘息および気管支炎のような慢性閉塞肺疾患の
治療に有用である。該化合物も主として、うつ血性心不
全の治療において有用であり、その治療のために該化合
物は非常に望ましい活性および活性持続性を有している
。本発明の中間体自体ら選択的ホスホジェステラーゼタ
イプ■抑制剤作用を有し、医薬として用いることもてき
る。
発明の背景 うつ血性心不全は、伝統的にｊ−１、例えば、ジゴキシ
ンおよびジギトキシンのような強心剤配糖体および交感
神経興奮剤で治療されている。このような配糖体は治療
的指数の低い著しい毒性を有する。交感神経興奮剤は、
一般に、所望の活性を有してなく、経口的に有効でない
。アムリノンは変力性薬剤であると報告されている重要
な市販の化合物である。この薬剤は、経口投与した場合
、望ましくない副作用を示し、開発は他の投与法に制限
されている。明らかに、良好な治療的効果を有する経口
的に活性な変力性薬剤についての必要性が引き続き存在
する。
発明の概要 本発明は、式： ＣＮ ＮＨ−Ｃ−Ｒ２ 曹 ［式中、Ｒ１は水素またはメチルおよびＲ２は脱離基を
意味する］ で示される化合物ま几はその医薬上許容される塩および
その製法を提供するものである。
発明の詳説 Ｒ１は水素またはメチルである。好ましくは、Ｒ１は、
得られる化合物が改善された活性および活性持続性を示
すので、メチルである。
Ｒ２の脱離基としては、例えばフェノキシ、炭素数１〜
６のアルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ、ベ
ンジルオキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ チオが挙げられる。好ましくは、Ｒ２はメヂルヂオまｆ
ニ：よ炭素数１〜４のアルコキシ、例えば、メトキシ、
エトキノまたはプロポキシである。とくに、Ｒ２はエト
キンである。
本発明の化合物はジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ンとして示しているが、もちろん、本発明はンヒドロピ
リダジノール形のようなその全ての互変異性体形を包含
する。さらに、本発明は式［Ｖ］の化合物の全ての光学
異性体形を包含する。
式［Ｖ］の化合物は、金属イオン、例えば、ナトリウム
およびカリウムのようなアルカリ金属またはカルシウム
およびマグネシウムのようなアルカリ土類金属と医薬上
許容される塩を形成することができる。
本発明の化合物は、 （ａ）式： ［式中、Ｒ１は前記と同じ］ で示される化合物を式： ％式％ ［式中、ＬｌおよびＲ２は、同一まｆこは異なって脱離
基、例えば、前記Ｌ２と同様な基を意味するＬで示され
る化合物と反応させろか、または（ｂ）式： ［式中、Ｒ２およびＲ１は前記と同じ、Ｘは置換可能な
基を意味する］ て示される化合物をヒドラジンま几はその化学的均等物
と反応さけ、 ついて、所望により医薬上許容される塩を形成すること
からなる。
式［ＩＥと式釈γ］の化合物の反応において、Ｒ２は脱
離基Ｌ１と同じか、または異なってもよい。
好ましくは、ＬｌおよびＲ２は共にベンノルチオまｆｌ
（よ炭素数１〜６のアルキルチオであって、例えば、そ
れらは、好ましくは共にメチルチオである。
この反応はピリジンのような溶媒中にて、高温、例えば
、還流温度で都合よく行ナヲつれる。ま几、好ましくは
ＬｌおよびＲ２は、各々、炭素数１〜６のアルコキシ、
フェノキシまたはペンジルオキンから選ばれ、好ましく
は、ＬｌおよびＲ２は共にフェノキシである。この反応
はジメチルホルムアミドのような中性有機溶媒まｆニ：
よエタノールのような炭素数１〜４のアルカノール中に
て、高温、例えば、５０〜１５０℃、好ましくは、１０
０〜１３０℃で都合よく行なわれろ。
式［■］の化合物とヒドラジンま几はその化学的均等物
との反応は、好ましくは、室温〜高温、例えば、１５〜
１２０℃、好ましくは約３０〜８０℃または適当な溶媒
の還流温度で行なわれろ。該反応は、溶媒、例えばメタ
ノール、エタノールまたはｎ−プロパツールのような炭
素数Ｉ〜４′Ｊ）アルカノール、または水性または氷酢
酸中で都合よく行なわれる。式［■コの化合物において
、好ましくは、Ｘはヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコ
キシ、アミノまたは炭素数１〜６のアルキルアミノであ
る。
式［１］の化合物は公知化合物である［カランろジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリイ（Ｃｕｒｒａ
ｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ　Ｊ４ｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈ
ｅｍｉｓＬｒの、丘、ｐ２７３（１９７４）参照］。
弐（八１］の化合物は、式・ ［式中、Ｒ１およびＸは前記と同じ］ で示される化合物を前記式［ＩＶ］の化合物と、式［■
］と［］Ｖ］の化合物の反応について前記したと同様な
方法で反応させて調製することができる。
本発明の化合物は、式： ［式中、Ｒ１は前記と同じ、Ｒ２は水素または炭素数１
〜４のアルキルを意味する］ て示される化合物およびその医薬上許容される塩の製造
用中間体として有用である。
式［■］中、Ｒ２の例としてはメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅ
ｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。好ま
しくは、Ｒ２：ｉ水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピルま几はｎ−ブチルである。より好ましく
は、Ｒ２は得られる化合物が改善された活性を示したの
で、水素、メチルま几はエチルである。とく１こ、Ｒ２
はメチルまｆ二はエチー１３＝ ル、好ましくはメチルである。
式ＨＢの具体的化合物は、 ６〜「４−（Ｎ３−メチル−Ｎ２−シアノグアニジノ）
フェニル；−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン、 ６−二４−（Ｎ３−エチル−Ｎ２−ンアノグアニジノ）
フェニル］−５−メチルー４．５−ジヒドロ〜３　（２
Ｈ）−ピリダジノン、 ６−〔４−（Ｎ３−イソプロピル−Ｎ２−シアノグアニ
ジノ）フェニル］−５−メチルー４．５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノン、 ６−［４−（Ｎ３−ブチル−Ｎ２−シアノグアニジノ）
フェニル］−５−メチルー４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノンおよび ６−（：４−（Ｎ’−シアノグアニジノ）フェニルコー
５−メヂルー４．５−ジヒドロ〜３　（２Ｈ）−ピリダ
ジノン、 である。
式−１−・の化合物は、本発明の式ＥＶＥの化合物を式
Ｒ２ＮＨ７のアミンと反応さけることにより製造できる
。
式［Ｖ］の化合物は単離してまたは系内て式Ｒ２Ｎ１］
２のアミンと反応させることができる。好ましくは、こ
の反応は炭素数１〜４のアルカノール、例えばエタノー
ル中にて、高温、例えば、５０°Ｃ〜還流温度、すなわ
ち、エタノールについてニオ約７９℃で行なうことがで
きる。所望により、脱離基Ｌ２の置換、とくに、Ｌ２が
アルキルチオである場合は、重金属の塩の存在下で行な
うことができる。適当な重金属の塩には銀、水銀、カド
ミウムまｆ二は鉛の塩、好ましくは、硝酸銀まｆ屓す塩
化第二水銀が包含される。このような場合、好ましくは
、該反応は炭酸カリウムのような塩基の存在下で行なう
。
式［ＩＥの化合物はジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−
オンとして示しているが、もちろん、該化合物はジヒド
ロピリダシノール形のようなその全ての互変異性体形お
よび−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＲ”基の全ての互変異
性体形を包含する。さらに、弐ｒ［の化合物は全ての光
学異性体形を包含する。
式「ドの化合物は、金属イオン、例えば、ナトリウムお
よびカリウムのようなアルカリ余興またはカルシウムお
よびマグネシウムのようなアルカリ土類金属と医薬上許
容されろ塩を形成することができる。
式［にの化合物まｆ二はその医薬上許容される塩をヒト
および他の動物の治療に用いるために：′１、該化合物
は、通常、標準的製剤方法に従い、医薬組成物として処
方される。
式ＣＩＸの化合物およびその医薬上許容される塩は前記
し几疾患治療のために標準的方法で、例えば、経口的、
非経口的、経皮的、経直腸的、吸入またはバッカル投与
によって投与することができる。
経口投与ま八はバッカル投与で活性な式Ｍの化合物およ
びその医薬上許容される塩はシロップ、錠剤、カプセル
およびロゼンジとして処方することができる。シロップ
処方は、一般に、エタノール、グリセリンまＬは水のよ
うな液体担体中の該化合物または塩の懸濁液または溶液
とフレーバーまたは着色剤とからなる。該組成物が錠剤
の形である場合、固体処方の製造に通常用いろれるいず
れの医薬担体も用いることができる。かかる担体の例に
はステアリン酸マグネシウム、殿粉、乳糖およびショ糖
が包含される。該組成物かカプセルの形である場合、通
常のいずれのカプセル化も適当であって、例えば、ハー
ドゼラチンカプセル殻中で前記のような担体を用いるこ
とができる。該組成物がソフトゼラチンカプセル殻の形
である場合、分散液または懸濁液の製造に通常用いられ
ろいずれかの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース
、ケイ酸塩ま几は油のような担体を用いることかでき、
ソフトゼラチンカプセル殻中に配合することができる。
代表的な非経口用組成物はポリエチレングリコール、ポ
リビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油
のような非経口的に許容される油を所望により含有する
滅菌水性ま几ｊｉ非水性担体中の該化合物または塩の溶
液または懸濁液からなる。
代表的な坐剤処方はこの方法で投与しｆコ場合に活性で
るる弐置邪の化合物またはその医薬上許容される塩と、
高分子グリコール、ゼラチン、カカオバターま几；ま他
の低融点植物性ワックスま几は脂肪シ）ような結合剤お
よび／または潤滑剤とか・しなる。
代表的を経皮処方：よりリーム、軟膏、ローションまた
はペーストのような通常の水性まｆ二は非水性担体まｆ
訳よ薬剤を添加し几プラスター、パッチまに：よメンブ
レンの形からなる。
代表的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンま
ｆ二はトリクロロフルオロメタン通常の噴射剤を用いて
エアロゾルの形で投与することができる溶液、懸濁液ま
たはエマルジョンの形である。
好ましくは、該組成物は、患者自身が単一用量を服用で
きろような単位投与形、例えば、錠剤、カプセルまｆ二
：よ計量エアロゾルとする。
各投与単位は、弐二■］の化合物まｊ超よその医薬上許
容される塩を、遊離塩基として、経口投与については、
好ましくは、０．Ｏ１〜３　ｖ＋ｇ／　ｋｇ、さらに好
ましは、０，０５〜１．５Ｈ／ｋｇ、非経口投与につい
ては、好ましくは、０．００１〜Ｉｈｇ／ｋｇ含有する
。
経口投与についての１日の投与量は、好ましくは、式［
Ｉ］の化合物またはその医薬上許容されろ塩を、遊離塩
基として約ｏ、ｏｔ−１２π９／ｋｇとする。非経口投
与についての１日の投与量は、好ましくは、式［Ｉ］の
化合物ま几はその医薬上許容される塩を、遊離塩基とし
て約０００１〜・１仄９／ｋｇ、例えば、約０．０１〜
Ｉπ９／ｋｇとする。活性成分は心臓血液拍出貴を増加
さＵ−るし十分なように１日１〜４回投与することがで
きる。本発明の組成物は陽性変力性活性および血管拡張
剤活性を有し、これらの活性のいずれか一方また：ま両
者を有する化合物によって治療することができる心臓血
管系疾患の治療に有用である。かかる疾患状態の１つは
うつ血性心不全である。式［ドの化合物は、ま几、気管
支拡張剤であって、慢性閉塞性肺疾也、例えば、喘息お
よび気管支炎にも有用である。かかる症状は経口的、経
直腸的、非経口的に投与するか、または吸入による投与
によって治療することができる。吸入による投与につい
て、投与量；よバルブで調節され、都合よくは、０．１
〜５．０零範囲の式［ＩＦの化合物またはその医薬上許
容される塩とする。
式ＣＩＩの化合物は他の医薬活性化合物と共に、例えば
、組合せて、同時に、ま几は連続的に、投与することが
できる。都合よくは、式こＩ］の化合物と、１つま几は
それ以上の他の活性化合物を医薬組成物中に配合する。
式［Ｉ］の化合物と共に医薬組成物中に含有させること
ができる化合物の例は血管拡張剤、例えば、ヒドララジ
ン、アンジオテンシン変換酵素抑制剤、例えば、カプト
グリル、抗狭心症剤、例えば、硝酸イソソルバイト、三
硝酸グリセリルおよび四硝酸ペンタエリスリトール、抗
不整脈症剤、例えば、キニジン、プロカインアミドおよ
びリグノカイン、強心剤配糖体、例えば、ジゴキシンお
よびジギトキシン、カルシウム拮抗剤、例えば、ベラパ
ミルおよびナイフニジピン、チアザイドおよびその関連
化合物のような利尿剤、例えば、ペンドロフルアザイド
、クロロチアザイド、クロロタリドン、ヒドロクロロチ
アザイド、他の利尿剤、例えば、フルセミドおよびトリ
アムテレン、および鎮静剤、例えば、二トラゼバム、フ
ルアゼパムおよびジアゼパムである。
生物学的テストおよび実施例 つぎに、生物学的テスト法、データ、実施例および参考
例を挙げて本発明をさろに詳しく説明する。
心臓刺激活性−１ｎ　ｖｉｔｒ。
ニス・シイ・ヘエルマおよびジエイ・工、ソチ・マクニ
ール・ジャーナル・オブ・ファーマコロジイ・アンド・
エキスペリメンタル・テラポウティクス（Ｓ、Ｃ，Ｖｅ
ｒｍａ　ａｎｄ　Ｊ　、Ｈ，Ｍｃ　Ｎｅ１１１．Ｊ　、
Ｐｈａｒｍ　＆　ＥＸＩ）、　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ）、２００．３５２〜３６２（１９７７）の方法に従
い、心臓刺激活性について式ＣＩ］の化合物およびその
医薬上許容される塩をテストした。雌雄どちらかのモル
モット（５００〜７００ｇ）を殺し、心臓を速かに摘出
し、酸素添加浴液を入れ几解剖皿に移す。温媒体中で右
心室を２片に切断する。各片を３７°Ｃのクレブスヘン
セライト液を入メーた５０ｍρの浴につるし、浴に９５
％酸素」５よび５％二酸化炭素を通気する。
心室片を周波数１．０Ｈｚ、２倍の限界電圧で電気的に
刺激する。該片に１．０ｇの保持張力をかけ、この張力
を６０分の平衡期間中再調整して一定に保つ。この間、
浴液を頻繁に交換する。安定ζベースラインが得られた
ら、テスト用化合物を浴液に加え、累積Ｂｇ反応曲線を
プロットする。テストした本発明で用いる化合物はｌｏ
−４モル未満の浴液中濃度で心室片の収縮力を５０％増
加させ、したがって該化合物が陽性変力性薬剤としての
活性を有することが証明された。
前記テスト法による後記参考例の化合物のデータを第１
表に示す。
第　　　　１　　　　表 神経節遮断薬（メカミラミンまたはペムピジン）および
プロプラノロールで前処理した麻酔したネコにおいて、
参考例の化合物は、静脈内投与しｆコ場合、左心室のｄ
ｐ／ｄｔ　ｍａｘ　（これは左心室収縮性の指数である
）の持続性増加を示す。左心室のｄｐ／ｄｔ　ｍａｘを
５０％増加させろ用量をＥＤ５ｏとして第２表に示す。
第　　　　２　　　　表 ″−：相対的持続性は静脈内投与の後、麻酔しｆ二ネコ
で評価し几。
評価：＊＊＊長い、＊＊中程度、＊短い血圧および心拍
数の変化はわずかであった。
心臓刺激活性−ｉｎ　ｖｉｖｏ　（意識のあるイヌ）参
考例１の化合物：よ意識あるイヌにおいて０゜１πｇ／
ｋｇ未満の用量で静脈内投与後、左心室のｄｐ／ｄｔ　
ｍａｘを増加させた。経口投与では、０．２５７．９／
ｋｇ以下の用量で陽性変力性反応を示す。これら陽性変
力性反応は血圧または心拍数の変化なしに９〜１２時間
まで持続した。しｆ二がって、本発明の化合物は「カー
速度１選択性に関し、特に有利である。これに対し、ア
ムリノンは、低い活性で、活性持続期間も短い。
血管拡張剤活性 参考例１の化合物は、麻酔しんラット臀部（一定の血圧
で自動潅流）において、１−１０マイクロモル／ｋｇ静
注の用量範囲にわたり用量−依存血管拡張を示した。臀
部の血流を５０％増加させる用量は４．６マイクロモル
／ｋｇである。活性持続性の著しい増大が観察された。
参考例３．４．５および８の化合物を自動潅流し、麻酔
し几ネコ臀部（一定の血流で自動潅流）でテストした。
臀部潅流圧を１５％減少させる（血管拡張）用量を第３
表に示す。
第　　　　３　　　　表 ダンキン−・ハートレイ（Ｄｕｎｋｉｎ　Ｈａｒｔｌｅ
ｙ。
５３０ｇ＝６ｇ）系の雄性モルモットをサガタール（Ｓ
ａｇａｔａｌ）（ベンドパルビタール・ナトリウム）９
０ｗｇ／ｋｇ腹腔内投与で麻酔する。古典的なコンツェ
ットーロスラー（Ｋｏｎｚｅｔｔ　−Ｒｏｓｓｌｅｒ）
法［ナウニンーシュミデベルグス・アルヒーフ・フェア
ー・エクスペリメンテレ・バトロギー・ラント・ファル
マコロギ−（Ｎ　ａｕｎｙｎ−Ｓ　ｃｈｍｉｅｄｅｂｅ
ｒｇｓ　Ａ　ｒｃｈ、　Ｅ　Ｘｐ、Ｐａｔｈ、Ｐｈａｒ
ｍａｋ）、３０：　ｐｐｌ　２１−１４５（］９４０）
］の変法を用いて気道抵抗を測定した。気道抵抗の約１
００％増加を生じる２−ピリジルエチルアミンを静脈内
投与に選択する。２−ピリジルエチルアミン投与１分前
に参考例１の化合物の各投与量を静脈内に投与する。
参考例Ｉの化合物は２−ピリジルエチルアミン誘発によ
る気管支収縮を減少さｔ　ｙ：。この化合物の限界値用
量は３．１６ＸＩＯ−”モル／ｋｇてゐる。
２−ピリジルエチルアミンによる気管支収縮を５０％減
少させる参考例１の化合物の用量（Ｅ　Ｄ　５０）は３
．９Ｘ１０−７モル／ｋｇであって、これにより１ｎ−
ｖｉｖｏ抗気管支収縮剤活性が証明さノーｊニ。
血小板凝集抑制−１ｎｖｉｔｒ。
血漿をつぎのように調製しｎｏ　６人の健常者の血液を
３．８ｗ／ｖ％クエン酸三ナトリウムと混合する（血液
９部；クエン酸塩１部）。この試料を１５０ｇで１０分
間遠心分離し、上澄の富血小板血漿（ＰＲＰ）を採取す
る。ＰＲＰの血小板濃度を同時に得られた乏血小板血漿
で３００±５０Ｘ１０８／＆血小板に調整する。
参考例１の化合物の４０ｇｇ／ｍρ溶液の一部２５μａ
をＰＲＰ　２２５ｇｇと共に、ペイトンアブレボメータ
ー（Ｐａｙｔｏｎ　、Ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）中て
３分間インキュベートする。溶液のｐＨと張度をテスト
溶液に合せｆ二溶液および０．９＋ｙ／ｖ％ＮａＣ（！
溶液の２つの対照溶液を、同様に試験する。３分後、ア
デノノンニリン酸塩溶液２５μρを２０ｇＭの、農宴て
各溶液に加えろ。凝集反応を、完了するまで最大３分間
記録する。アデノシンニリン酸塩の代りに異なる凝集剤
としてコラーゲン１００μｇ、１００μλ・１アトルナ
リンまにはＤ　尺９／　ｍｐアラキドン酸を用いてこの
操作を繰返す。
種々の凝集剤により誘発される凝集を各献血者かろ得ｊ
二血小板について測定ずろ。結果を、ペイトンアブレボ
メーターで生じｔ凝集変化の外観検査により評価し、誘
発剤添加後３分の光の透過率の測定によって半定量的に
評価する。
参考例１の化合物は、５μｇ／ｍＱの最終濃度でアデノ
シンニリン酸塩、アラキドン酸、コラーゲンまｆ二はア
ドレナリン溶液によって誘発される血小板凝集を抑制し
几、この化合物の系列希釈液を調製し、アデノシンニリ
ン酸塩誘発による凝集の抑制についてテストする。第２
波の凝集は実施例１の化合物により０５μｇ／ｍρ以上
の濃文て完全に抑制された。
式［Ｉ］の化合物は、意識あるイヌに経口投与した場合
、前記の治療用量の約１００倍までの用量で６明らかな
毒性の徴候は全く示さなかつｆ二。
実施例１ 無水ジメチルホルムアミド１５ｍρ中、６−（４−アミ
ノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノン２．０ｇ（０，００９８モル）およ
びジフェニルシアノイミノカーボネー）２．４ｇ（０，
０１モル）の溶液を１１５〜１２０℃で６時間攪拌する
。さらに、ジフェニルシアノイミノカーボネート０，６
ｇ（０，００２５モル）を加え、溶液をさらに２時間加
熱する。
溶媒を減圧下で蒸発させて褐色の残渣を得、これを沸騰
エタノールで洗浄し、ついで水性ジメチルホルムアミド
から再結晶させて６−［４−二（Ｎ２−シアノ）フエノ
キシホルムアミンノコフェニル］＝５−メチル−４，５
−ジヒドロ−３（２Ｔ（）−ピリダジノン１．５ｇを得
る。融点１６４〜１６５℃。
これ１才、また、アセトニトリルから再結晶させること
もてきる。
参考例１ 実施例１て得られｆニポルムアミジン１．５ｇ（０゜０
０４３モル）およびエタノール中３３％メチルアミン溶
液５０ｍρの混合物を攪拌し、３．５時間加熱還流する
。溶液を減圧下で少量に蒸発させ、残渣を熱エタノール
に溶解する。活性炭で処理後、溶液を水で処理し、冷却
して６−［４−（Ｎ３−メチル−Ｎ″−シアノグアニジ
ノ）フェニル］−５−メチルー４．５−ジヒドロ−３（
２Ｈ）−ピリダジノン１．０ｇを得る。融点２６４〜２
６５°Ｃ０実施例２ 無水ピリジン２５ｍ（！中、６−（４−アミノフェニル
）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン４ｇにジメチルシアノジチオイミノカーボネー
ト５．７５ｇを加え、混合物を還流下で３時間攪拌する
。反応混合物を減圧下で蒸発させては（王゛半分の容量
にし、エタノールで希釈し、放置して固体３．８５ｇを
得る。濾液を放置し、トリチュレートしてさらに固体］
、４２ｇを得ろ。固体を合し、少量の水を含む沸騰ピリ
ジン６０ｍρに溶解する。溶液を濾過し、容量を減少さ
せてスラリーを得、これをアセトンで希釈し放置して結
晶の６−（４−（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレ
イド）フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ビリダジノン４．０２ｇを得る。融点２３１
〜２３２℃（分解）。
参考例２ ６−（４−（Ｎ−シアノ−８−メチルイソチオウレイド
）フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ビリダジノン４８ｇをエタノール９３３％メチル
アミン溶液６００＋ｎ１２ｔ：攪拌しながら加え、混合
物を２時間加熱還流する。ついで、反応混合物を冷却し
、濾過して表記化合物３２ｇを得、これを水性ジメチル
ホルムアミドから再結晶させて表記化合物を得る。融点
２７０〜２７２℃。この化合物は薄層クロマトグラフィ
ーおよび核磁気共鳴スペクトルにより、参考例１の生成
物と一致しｆ二。
参考例３ Ｇ　−：４−　Ｃ（Ｎ２−シアノ）フェノキシホルムア
ミンノーフェニル］−５〜メチル−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダンノン２．０ｇおよびエタノール中
３３％エチルアミン溶液７５ｍ１ｌ’を攪拌し、３時間
加熱還流する。さらに、エタノール中３３％エヂルアミ
ン７５ｍρを加え、混合物を還流下でさらに３時間攪拌
する。混合物を減圧下で蒸発させて褐色の油を得る。こ
れをクロロホルムでトリチュレートシて淡黄色の固体１
．１５ｇを得、こメ１をシリカゲル上でカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムで溶出して６−４４−
（Ｎ３−エチル−Ｎ！−シアノグアニジノ）フェニルコ
ー５−メチルー４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダ
ジノン０．４０ｇを得ろ。融点２０８〜２０９℃。
参考例４ イソプロピルアミン７．４ｍ＋２をエタノール１００ｍ
Ｃ中、６−（４−（Ｎ’−シアノ）フェノキシポルムア
ミジノ］フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ビリダジノンＩ　、５ｇに加え、混合物を
還流下で４時間攪拌する。２時間後、さらにイソプロピ
ルアミン３ｍＱを加える。混合物を減圧下で蒸発させて
淡緑色の固体を得る。エタノールでトリチューレー１−
して淡黄色の固体０．９４ｇを得、これをシリカゲル」
二でフラ・ソシュ・クロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−クロロホルムメタノール４０，１で勾配溶出さ
せて白色固体の６−［４−（Ｎ’−イソプロピル−Ｎ２
−シアノグアニジノ）フェニル］−５−メヂルー４．５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン０．６５ｇを得
る。融点２５５℃。
参考例５ エタノール１００ｍＣ中、ｎ−ブチルアミン０．７ｇお
よび６−（４−（Ｎ’−シアノフェノキシホルムアミジ
ノ）フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（
２Ｈ）−ビリダジノン２．０ｇの混合物を還流下で４時
間攪拌する。混合物を減圧下で蒸発させて淡黄色の油を
得、これをジエチルエーテルでトリチュレートして灰白
色の固体を得る。これをシリカ上でフラッシュ・カラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−クロロホル
ム：メタノ＝３２− 一ル４０・１て勾配溶出させて白色固体の６−［４−（
Ｎ３−ブチル−Ｎ２−シアノグアニジノ）フェニルツー
５−メチル〜４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジ
ノン０．７５ｇを得る。融点１８・１〜１８６℃。
参考例６ エタノール１００ｍＣ中、６−（４−（Ｎ２−シアノフ
ェノキシホルムアミジノ）フェニル）−５−メチル−４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン２．０ｇを
、アンモニアガスを通しながら還流下で３時間攪拌する
。反応混合物を一夜放置し、ついで減圧下で蒸発させて
粘着性の固体を得、これを沸騰エタノールで処理して白
色の固体１．Ｉｇを得ろ。メタノールかみ再結晶させて
６−：４−（Ｎ２−シアノグアニジノ）フェニル］−５
−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン０．８ｇを得る。融点２５８〜２６０℃（分解）。
参考例７ 水２０ｍρ中のナトリウムツノアナミド０５ｇの溶液を
水性酢酸２０ｍＣおよび１０゛、１温酸０　、５　ｍ（
の混合液中の６−（４−アミノフェニル）−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２１（）−ビリダンノン１．
Ｏｇの溶液に加える。得られ几溶液を室温で３日間攪拌
する。形成した沈澱を集め、水、ついでエタノールで洗
浄し、乾燥して表記化合物０゜３３ｇを得る。薄層クロ
マトグラフィーおよび核磁気共鳴スペクトルは、この化
合物が参考例６の生成物と同一であることを示した。融
点２５７〜２６０℃（分解）。
実施例３ ６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−３（
２Ｈ）−ピリダジノン５．０ｇおよびジフェニルシアノ
イミノカーボネート０．９ｇを無水ジメチルホルムアミ
ド２０１中、１２０℃で４時間攪拌する。反応混合物を
冷却し、濾過し、減圧下で蒸発させて浦を得ろ。この油
を沸騰メタノール１ａで抽出し、これを約３０ｍｇの容
量に減少させ、濾過して６−［４−［（Ｎ２−シアノ）
フエノキシホルムアミジノコフェニルコ−４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン３．５ｇを得るｃざら
に、この−ｔス− 油を沸騰エタノールで抽出して生成物２．２ｇを得ろ。
参考例８ 実施例３のホルムアミジン３．２ｇおよびエタノール中
３３％メチルアミン溶液１００ｍＱの混合物を攪拌し、
３時間加熱連流する。混合物を熱い間に濾過し、固体を
エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。沸騰エ
タノール中で攪拌して不純物をこの固体かう抽出する。
ついで、固体を熱ジメチルホルムアミド中に溶解し、活
性炭で処理し、ケイ藻土に通して濾過し、濾液を少量（
約５ｍ（２）に蒸発させる。ついで、これを熱エタノー
ル１００ｍ（！でトリヂュレートし、濾過して６−Ｅ４
−（Ｎ　３−メチル−Ｎ２−シアノグアニジノ）フェニ
ルヨー４．５−ジヒドロ−３（２１−（）−ピリダジノ
ン１゜Ｉｇを得る。融点２６７°Ｃ（分解）。
参考例９ （ｉ）無水ジメチルホルムアミド１０ｍ１！中のジフェ
ニルシアノイミノカーボネート２．５ｇおよびジメチル
ホルムアミドｌ０ｍｆｆ中の４−アミノベンゾイルプロ
ピオン酸エチル２．３ｇを混合し、１２０℃で４時間攪
拌し、室温で１６時間放置する。反応混合物を減圧下で
少量に蒸発させ、固体を沈殿させる。この固体をエタノ
ールから再結晶さ仕てＮ’−Ｅ４−（３−工トキシカル
ボニルプロピオニル）フェニル］（Ｎ２−シアノ）フェ
ノキシホルムアミジン１．４ｇを得る。融点１６３〜１
６５℃（分解）。
（ＩＩ）この化合物を過剰のエタノール中３３％メチル
アミン溶液と、攪拌下、加熱しながら反応させてＸ’−
Ｅ４−（３−エトキシカルボニルプロビオニル）フェニ
ル］　　Ｎ３−メチル−Ｎ２−シアノグアニジンを得、
これを高温でヒドラジン水化物と反応さけて６−Ｉ４−
（Ｎ３−メチル−Ｎ２−シアノグアニジノ）フェニルヨ
ー４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンを得ろ
。
実施例４ ジメチルホルムアミド中、６−Ｅ４−（アミノフェニル
）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノンおよびジエチルシアノカーボネートを加熱して
６−Ｅ４−（（Ｎ２−シアノ）工）・キシホルムアミジ
ノ）フェニル］−５−メヂルー４．５〜ジヒドロ−３（
２Ｈ）−ピリダジノンを得る。
この化合物をメチルアミンと反応さけて参考例１の化合
物を得ろ。
参考例１０ ６−Ｎ４−（Ｎ３−メチル−Ｎ２−シアノグアニジノ）
フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ＝３　（２
Ｈ）−ピリダジノン Ｎ−シアノ−Ｎ１−メチル−Ｏ−フェニルイソウレア０
．１７５ｇの無水ピリジン３ｍρ中溶液に６−（４−ア
ミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（
２Ｈ）−ピリダジノン０．２ｇを加える。混合物を室温
で３時間攪拌し、４時間還流攪拌し、−夜放冷する。こ
の混合物を減圧下で蒸発させて固体を得、ジエチルエー
テルでトリチュレートしてフェノールを得る。薄層クロ
マトグラフィーは未反応の出発物質と表記化合物が存在
することを示し１ニ。
参考例１１ ６−二４−（Ｎ３−メチル−Ｎ２−シアノグアニジノ）
フェニルロー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン ６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４゜５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノンおよびＮ−シアノ−
Ｎ、Ｓ−ジメチルイソチオウレアを、ピリジンおよびア
ニソール中還流条件下、ま几は、溶融条件下（１６５°
Ｃ）で反応させる。薄層クロマトグラフィーは未反応の
出発物質と表記化合物が存在することを示しｆ二。
特許出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・ リミテッド

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素またはメチルおよびＬ＾２は脱離
    基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. （２）Ｌ＾２がフェノキシ、炭素数１〜６のアルコキシ
    、ベンジルオキシ、炭素数１〜６のアルキルチオまたは
    ベンジルチオである前記第（１）項の化合物。
  3. （３）Ｌ＾２がメチルチオである前記第（２）項の化合
    物。
  4. （４）Ｌ＾２がエトキシである前記第（２）項の化合物
    。
  5. （５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素またはメチルを意味する］で示さ
    れる化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素またはメチル、Ｌ＾１およびＬ＾
    ２は、それぞれ、同一または異なって、脱離基を意味す
    る」 で示される化合物と反応させることを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＬ＾２は前記と同じ］で示される
    化合物またはその医薬上許容される塩の製法。
  6. （６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素またはメチルおよびＬ＾２は脱離
    基、Ｘは置換可能な基を意味する］ で示される化合物をヒドラジンまたはその化学的均等物
    と反応させることを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＬ＾２は前記と同じ］で示される
    化合物またはその医薬上許容される塩の製法。
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