SU1396963A3 - Способ получени производных дигидропиридазинона - Google Patents

Способ получени производных дигидропиридазинона Download PDF

Info

Publication number
SU1396963A3
SU1396963A3 SU853958649A SU3958649A SU1396963A3 SU 1396963 A3 SU1396963 A3 SU 1396963A3 SU 853958649 A SU853958649 A SU 853958649A SU 3958649 A SU3958649 A SU 3958649A SU 1396963 A3 SU1396963 A3 SU 1396963A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
compound
methyl
pyridazinone
dihydro
compounds
Prior art date
Application number
SU853958649A
Other languages
English (en)
Inventor
Энтони Слэтер Роберт
Original Assignee
Смит Клайн Энд Фрэнч Лабораториз Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смит Клайн Энд Фрэнч Лабораториз Лимитед (Фирма) filed Critical Смит Клайн Энд Фрэнч Лабораториз Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1396963A3 publication Critical patent/SU1396963A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных дигйдропири- дазинона формулы I: BNHR, -y- l-кгг-хг /- -д jsCN где В -о- : -fVimG -jN н R,- водород или метил; Rj- водород или С,-С -алкил, которые могут найти применение в медицине. Цель - разработка способа получени  новых соединений указанного класса, обладающих инотропной активностью. Получение соединений I ведут из соединени  формулы BL, где R,- как указано; L - удал ема  группа, выбранна  из группы, состо щей из С,-С -алкил- тиогруппы, С ,-С -алкоксигруппы или феноксигруппы и амина , где как указано. Новые прбизводные соединени  I не про вл ют признаков токсичности при дозировках, достигающих стократной предполагаемой терапевтической дозы, при оральном введении . 3 табл. а «о со с со со О5 со о: со

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых биологически активных химических соединений, конкретно к способу получени  новых производных дигидропиридаэинона, про вл ющих инотропную, сосудорасшир ющую и бронхорасшир ющую активность и обладающих способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов. Указанные свойства предполагают возможность применени  этих соединений в медицине .
Целью изобретени   вл етс  полу
безводном пиридине (25 мл) доб авл - ют диметилцианодитиоиминокарбонат (5,75 г) и смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении приблизительно до половины объема, разбавл ют этанолом и оставл ют с получением твердого вещества (3,85 г). После отстаивани  и растирани  фильтрат дает дополнительное количество твердого вещества (1,42 г). Твердое вещество комбинируют и раствор ют в
чение новых производных дигидропири- 5 кип щем пиридине (60 мл), содержащем дазинона, обладающих новым видом дл  немного воды. Раствор фильтруют и
р да производных пиридазинона биологической активности инотропной.
Пример 1. (N -метил- N -цианогуанидино)-фенилj-5-метил- 4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон.
А. Раствор 6-(4-амикофенил)5-ме- ;тил-4,5-дигидро-3-(2Н)-пиридазинона
(2,0 г, 0,0098 моль) и дифенилциано- иминокарбоната (2,4 г,0,01 моль) в безводном диметилформамиде (15 мп) перемешивают при 115-120°С в течение 6 ч. Затем добавл ют дополнительное
количество дифенилцианоиминокарбонанагревают при кипении с обратным хота (0,6 г, 0,0025 моль) и раствор на-30 лодильником в течение 2 ч. Затем ре- гревают в течение еще 2 ч.акционную смесь оставл ют охлаждатьс 
Отгонка растворител  при пониженном давлении дает коричневый остаток, который промывают кип щим этанолом, а затем перекристаллизовывают из вод- ,с ного диметилформамида с получением (N -цианофеноксиформамидино)фе- нил -5-метил-4,5-дигидро 3(2Н)-пиридазинона , 1,5 г, т.пл. 164-165°С.
и фильтруют с получением целевого соединени  (32 г), которое после перекристаллизации из водного диметилформамида дает целевое соединение, т.пл. 270-272 с, идентичное по данным тонкослойной хроматографии и ЯМР-спект- роскопии, продукту примера 1.
Пример 3. 6-t4-(NЗ-Этил-N2Соединепие t-ivjAer быть также перекрис- о цианогуанидино)фенил -5-метш1-4,5-дигидро-З (2Н)-пиридазинон.
(N -Цианофеноксиформамидино)- фенил -5-метил-4,5-дигидро-З(2Н)-пи- дс ридазинон (2,0 г) и раствор этилами- на (33% в этаноле, 75 мл) перемещи- вают и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавл ют дополнительное количество этиламина (33% в этаноле, 75 мл) и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение еще 3 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении с получением коричневого масла. Его растирают под хлороформом с получением кремового твердого вещества (1,15 г), которое подвергают хроматографии в колонке на силикагеле (элюент-хлороформ) с получением цеталлизовано из ацетонитрила.
Б. Смесь указанного формамидина (1,5 г, 0,0043 моль) и раствора метиламина (33% в этаноле, 50 мп) пере- мещивают и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Раствор упаривают до небольшого объема при пониженном давлении и остаток раствор ют в гор чем этаноле . После обработки древесным углем раствор обрабатьгеают водой и оставл ют охлаждатьс  с получением целевого соединени  (1,0 г), т.пл. 264- 265°С.
Пример 2. (К -Метил- . N -цианогуанидино)фенил -5-метил- 4,5-дигидро-З(2)-пиридазинон.
А. К 6-(4-аминофенл)-5-метил-4,5- дигидро-3(2Н)-пиридазинону (4 г) в
50
55
уменьщают в объеме с получением суспензии , которую разбавл ют ацетоном и оставл ют. Это дает кристаллы 6 ((М-циано-В-метилизотиоуреидо)-фе- нип-5-метил-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинона (4,02 г), т.пл. 231-232 С (разл.) .
Б. (Н-Циано-8-метипизотиоуреидо )фенил -5-метил-4,5-дигидро-З(2Н) пиридазинон (48 г) добавл ют к раствору метиламина (33% в этаноле, 600 мп) при перемещивании и смесь
и фильтруют с получением целевого соединени  (32 г), которое после перекристаллизации из водного диметилформамида дает целевое соединение, т.пл. 270-272 с, идентичное по данным тонкослойной хроматографии и ЯМР-спект- роскопии, продукту примера 1.
Пример 3. 6-t4-(NЗ-Этил-N2левого соединени  (О,АО г), т.пл. 208-209 С.
Пример 4. 6-fA-(N - Изопро- пип-№-цианогуанидино)фенилJ-5-ме- тил-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон,
Изопропиламин (7,4 мл) добавл ют к (N -циано)феноксиформамидино) фенил -5-метил-4,5-дигидро-З(2Н)- пиридазинону (1,5 г) в этаноле (100 мл) и смесь перемешивают 4 ч при кипении с обратным холодильником (дополнительное количество изопропил- амина 3 мл, добавл ют по прошествии 2 ч). Смесь упаривают при пониженном давлении с получением бледно-зеленого твердого вещества. Растиранеие под этанолом дает кремовое твердое вещество (0,94 г), которое подвергают флаш-хроматографии в колонке на си- ликагеле (градиент от хлороформа до хлороформ: метанола 40:1) с получением целевого соединени  в виде твердого вещества (0,65 г), т.пл. 255°С.
Пример 5. (М -Бутш1- N -цианогуанидино)фенил 3-5-метил-4,5- дигидро-3-(2Н)-пиридазинон.
Смесь н-бутиламина (0,7 г) и 6- 4-(К -цианофеноксиформамидино)фенил |5-метш1-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридази- нона (2,0 г) в этаноле (100 мл) перемешивают 4 ч при кипении с обратным холодильником. Смесь упаривают при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла, которое при растирании с диэтиловым эфиром дает не совсем белое твердое вещество. Его подвергают флаш-хроматографии в колонке на силикагеле (элюирование
градиентом от хлороформа до., хлороформ соединени  (1,1 г),т.пл, метанола 40:1) с получением целевого
(разл.).
соединени  в виде белого твердого вещества (0,75 г), т.пл. 184-186°С.
Пример 6. (№-Цианогуа- нидино)фенил J-5-мeтил-4,5-дигидро- 3(2Н)пиридазинон.
6-C4-(N -Цианофенйксиформамидино)- фенил -5-метил-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон (2,0 г) в этаноле (100 мл) перемешивают 3 ч при кипении с обратным холодильником в процессе про- булькиванй  газообразного аммиака через раствор. Реакционную смесь оставл ют на ночь,а затем упаривают при пониженном давлении с получением липкого твердого вещества, которое обрабатывают кип щим этанолом, с получением белого твердого вещества (1,1 г). Перекристаллизаци  из мета0
нола дает целевое соединение (0,8 г), т.пл. 258-260 С (разл.).
Пример 7. (N -Метил- N -цианогуанидино)фенил -4,5-дигид- ро-3(2Н)-пиридазинон.
А. 6-(4-Аминофенил)-4,Ь-дигидро- 3(2Н)-пиридазинон (5,0 г) и дифенил- цианоиминокарбонат (0,9 г) перемешивают в безводном диметилформамиде (20 мл) в течение 4 ч при 120°С. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и упаривают при пониженном давлении . с получением масла. Это масло экстра5 гируют в кип щий этанол (1л), который уменьшают по объему (до 3D мл) и фильтруют с получением ( цианофеноксиформамидино)фенил -4,5- дигидро-3(2Н)-пиридазинона (3,5 г),
Дальнейша  экстракци  масла кип щим этанолом дает дополнительный продукт (2,2 г).
Б. Смесь указанного формамидина (3,2 г) и раствора метиламина (33%
5 в этаноле, 100 мл) перемешивают и нагревают 3 ч при кипении с обратньм холодильником. Смесь фильтруют в гор чем состо нии и твердое вещество промывают этанолом и диэтиловым ффи0 ром. Примеси экстрагируют из этого твердого вещества в ходе перемешивани  в кип щем этаноле. Затем твердое вещество раствор ют в гор чем диметилформамиде , обрабатьшают древесj . ным углем, фильтруют через диатомит и фильтрат упаривают.до небольшого объема (около 5 мл). Затем его растирают с гор чим этанолом (100 мл) и фильтруют с получением целевого
о соединени  (1,1 г),т.пл,
267°С
соединени  (1,1 г),т.пл,
(разл.).
Пример 8. (К2-Циано)- этоксиформамидино)фенил -5-метил- 4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон.
6-(4-Аминофенил)-5-метил-4,5-дигидро-З (Н) -пиридазинон и диэтил- цианоиминокарбонат в диметилформамиде нагревают с получением целевого соединени . Это соединение ввод т в реакцию с метиламином, получа  соединение примера 1.
Новые производные дигидропирида- зинола подвергают биологическим испытани м по следующим активност м.
Кардиостимулирующа  активность.
Соединени  и их фармацевтически допустимые соли испытывают с целью определени  кардиостимулирующей активности .
Морских свинок (500-700 г) обоих полов убивают, быстро удал ют сердца и перенос т в анатомическую кюветку, содержащую оксигенированную среду. При нахождении в ваннообразующей среде правый желудочек разрезают на две полосы. Каждую полосу подвешивают в ванне на 50 мл, содержащей раствор Кребса-Хензелайта при 37°С
и ванну пробулькивают 9-5% кислорода и 5% углекислого газа. Желудочковые полосы подвергают электрической стимул ции частотой 1,0 Гц при удвоенном пороговом напр жении. На полосах создают напр жение поко  величиной 1,0 г и напр жение поддерживают посто нным с помощью повторной регулироки на прот жении периода уравновешивани  (60 мин). Ваннообразующую среду часто .мен ют в течение этого периода . После достижени  стационарной опорной линии в Ваннообразующую .среду добавл ют испытываемое соединение и вычерчивают кривую ответной реакции дл  кумул тивной концентрации. Использованные согласно изобретению соединени , подвергнутые испытанию, дают 50% увеличение силы сокращени  желудочковой полосы при концентраци х в ваннообразующей среде, которые меньше 10 мол рной, что демонстрирует их активность в качестве
позитивных инотропных средств.
В приведенной методике испытаний соединени  согласно примерам характеризуютс  следующими показател ми (кардиостимулирующа  активность in vitro).
Кардиостимулирующа  активность in vivo (анестезированные кошки).
У анестезированных кошек, предва0
рительно обработанных ганглиоблокато- ром (мекамиламином или пемпидином) и пропранололом, соединени  согласно примерам вызывают устойчивое увеличение показател  dp/dt дл  левого желудочка (который . вл етс  индексом сократимости левого желудочка) при внутривенном введении. Доза, необходима  дл повьшени  показател  dp/dt j,c дп  левого желудочка на 50%, указана как ЕДу|, .
Амринон
0,2 0,2 0,2
0,31
0,7
1,6
5,6
Продолжительный эффект
Средний по продолжительности эффект
Продолжительный эффект Средний по продолжительности эффект
Короткий эффект
0
5
0
5
Наблюдаютс  минимальные изменени  кров ного давлени  или частоты сердечных сокращений.
Кардиостимулирующа  активность in vivo (собаки в нормальном состо нии).
Соединение примера 1 повьш1ает показатель dp/dt.. дл  левого. желудочка у наход щихс  в нормальном состо нии собак после внутривенного введени  при дозировке ниже 0,1 мг/кг. Введение перорально вызывает позитивную инотропную реакцию при дозировке 0,25 мг/кг и ниже. Указанна  позитивна  инотропна  реакци  сохран етс  в течение 9-12 ч без изменени  кров ного давлени  или частоты сердечных сокращений. Поэтому это соединение особенно выгодно по признаку сила - частота сердечных сокращений. В отличие от этого соединени  амринон менее активен и продолжительность его действи  короче.
Сосудорасшир юща  активность. Соединение примера 1 вызывает зависимое от дозировки расширение сосудов задней части туловища анестези- рованньпс крыс (аутоперфузированных при посто нном кров ном давлении) в пределах дозировки 1-10 мкмоль/кг (внутривенно). Доза, необходима  дл  50% увеличени  кроветока в задней части туловища,составл ет 4,6 мкмоль/к Наблюдаетс  значительна  продолжительность эффекта.
Соединени  примеров 3,4,5 и 7 испытывают на задней части туловища аутоперфузированных анестезированных крыс (аутоперфузи  при посто нстве кроветока). Дозы, необходимые дл  15% снижени  перфузионного давлени  в задней части туловища (расширение сосудов), приведены ниже.
Расширение бронхов in vivo.
Морских свинок - самцов расы Dun- kin-Hortley (530 г 1 6 г) анестезируют сагаталом (пентобарбитал-натрий, 90 мг/кг внутрибрюшинно). Измер ют сопротивление воздушных дыхательных путей с применением разновидности классического метода Концетта-Россле- ра.
Дп  внутривенного введени  выбрана доза 2-пиридш1этиламина, котора  дает приблизительно 100% увеличени  сопротивлени  воздушных путей, Болюсные дозы соединени  примера 1 ввод г- (внутривенно) за 1 мин до введени  2-пиридилэтиламИна. . .
Соединение примера 1 снижает индуцированный 2-пиридилэтиламином бронхоспазм. Порогова  доза дл  этого соединени  3,16-10 моль/кг. Доза соединени  примера 1, котора  снижает 2-пиридилэтиламиновый бронхоспазм на 50% (ЕД5о), составл ет 3,9
«10 моль/кг,что демонстрирует анти- ,бронхоспазматическую активность.
5 10 г
15 20
25
30
35
40
45
50
55
Ингибирование агрегации тромбоцитов in vitro.
Плазму подготавливают следующим образом. Кровь от 6 нормальных здоровых добровольцев смешивают с 3,8 мас.% (об.) тринатрийцитрата (9 ч. крови: 1 ч. цитрата). Образцы центрифугируют при 150 g в течение 10 мин и отдел ют надосадочную обогащенную тромбоцитами плазму (НОТП), Концентрацию тромбоцитов в НОТП довод т до 300±50х10 л тромбоцитов добавлением аутологической обедненной томбоцитами плазмы.
Аликвотные пробы по 25 мкл раствора 40 мкг/мл соединени  примера 1 инкубируют с аликвотными пробами по 225 мкл НОТП в приборе Пейтон Аг- регометер в течение 3 мин. Изучают также контрольные растворы, один из которых аналогичен испытуемому раствору по рН раствора и его тоничности, а другой  вл етс  раствором 0,9 мае,% (об) NaCl. По прошествии 3 мин к каждому раствору добавл ют аликвотные пробы по 25 лкп раствора аденозин- дифосфата при концентрации 20 мкмоль. Записывают данные реакции агрегировани  до ее завершени  с максимум 3 мин. Процедуру повтор ют, использу  разные агрегирующие средства: 100 мкг коллагена; 100 мкмоль адреналина или 5 мл/мл арахидоновой кислоты вместо аденозин-дифосфата.
Реакции агрегировани , индуцированные различньп и агрегирующими средствами , измер ют дл  тромбоцитов от каждого донора. Результаты оценивают визуальным наблюдением индикации агрегировани , вьщаваемой агрег -гометром Пейтон, и полуколичественно определ ют измерением свето- пропускани  спуст  3 мин после добавлени  индун 1рующего средства.
Соединение примера 1 при конечной концентрации 5 мкг/мл ингиби- рует агрегацию тромбоцитов, индуцированную растворами аденозиндифосфа- та, арахидоновой кислоты, коллагена или адреналина. Последовательные разбавлени  этого соединени  должны быть приготовлены и испытаны на ин- гибирование агрегации, индуцированной аденозин-дифосфатом. Втора  волна агрегации полностью ингибировалась соединением примера 1 при 0,5 мкг/мл и более.
9
Производные дигидропиридазинона про вл ют новый вид биологической активности дл  данного р да соединений , так как ближайшие соединени  аналогичной структуры диалкилгуани- динофенилпиридазиноны не про вл ют инотропной активности.

Claims (1)

  1. Новые производные дигидропиридазнона не про вл ют признаков токсич- ности при дози1 овках, достигающих стократной предполагаемой терапевтической дозы, при оральном введении собакам в нормальном состо нии. Формула изобретени
    Способ получени  производных ди- гддропиридазинона общей формулы . НОГ
    II
    HH-C-NHRj
    3
    10 где R, - водород или метил-,
    R{ - водород или С -С -алкил, отличающийс  тем, что соединение общей формулы
    NH-C
    .15 CN
    где R, имеет указанные значени  L - удал ема  группа, выбранна  из группы, состо щей из С,-С алкилтиогруппы, Сj-C -алкокси- группы или феноксигруппы, подвергают взаимодействию с амином общей NHjR,, где R, имеет указанные значени .
SU853958649A 1984-01-13 1985-09-12 Способ получени производных дигидропиридазинона SU1396963A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848400863A GB8400863D0 (en) 1984-01-13 1984-01-13 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1396963A3 true SU1396963A3 (ru) 1988-05-15

Family

ID=10554924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853958649A SU1396963A3 (ru) 1984-01-13 1985-09-12 Способ получени производных дигидропиридазинона

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4654342A (ru)
EP (1) EP0150937B1 (ru)
JP (3) JPS60158181A (ru)
KR (1) KR920006781B1 (ru)
CN (1) CN85101722A (ru)
AT (1) ATE37179T1 (ru)
AU (1) AU572252B2 (ru)
CA (2) CA1251209A (ru)
CS (1) CS248731B2 (ru)
DD (1) DD231350A5 (ru)
DE (1) DE3564941D1 (ru)
DK (1) DK162519C (ru)
ES (3) ES8607949A1 (ru)
FI (1) FI850140L (ru)
GB (1) GB8400863D0 (ru)
GR (1) GR850068B (ru)
HU (1) HU193591B (ru)
IE (1) IE57969B1 (ru)
IL (1) IL74031A (ru)
JO (1) JO1351B1 (ru)
MY (1) MY100124A (ru)
NO (1) NO850129L (ru)
NZ (1) NZ210816A (ru)
PH (1) PH22136A (ru)
PL (1) PL147123B1 (ru)
PT (1) PT79819B (ru)
RO (1) RO92607A (ru)
SU (1) SU1396963A3 (ru)
WO (1) WO1985003076A1 (ru)
ZA (1) ZA85251B (ru)
ZW (1) ZW385A1 (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1251448A (en) * 1985-03-27 1989-03-21 William J. Coates Pyridazinone derivatives
US4946842A (en) * 1985-07-05 1990-08-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Novel guanidino pyridazinones as cardiac stimulants
GB8603780D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8722776D0 (en) * 1987-09-28 1987-11-04 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5011837A (en) * 1988-08-09 1991-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl cyanoguanidines: potassium channel activators and method of making same
NZ229828A (en) * 1988-08-09 1992-03-26 Squibb & Sons Inc Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
WO2002068381A2 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Mitokor Aryl-n-cyanoguanidines and methods related thereto
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
EP1579862A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) * 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
DK1951227T3 (en) * 2005-11-14 2017-07-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh APPLICATION OF PIMOBENDAN TO TREAT ASYMPTOMATIC (OCCULT) HEART FAILURE
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
NZ592927A (en) 2008-11-25 2013-07-26 Boehringer Ingelheim Vetmed PHOSPHODIESTERASE TYPE III (PDE III) INHIBITORS OR CA2+-SENSITIZING AGENTS such as pimobendan FOR THE TREATMENT OF HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
EP2825159B1 (en) 2012-03-15 2022-06-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
ES2860526T3 (es) 2013-07-19 2021-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Derivados de ciclodextrina eterificada conservados que contienen una composición farmacéutica acuosa líquida
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
PL2925305T3 (pl) 2013-12-04 2017-07-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Ulepszone kompozycje farmaceutyczne pimobendanu
CN104987310A (zh) * 2015-06-03 2015-10-21 青岛农业大学 左西孟旦的合成工艺
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
CN110117257B (zh) * 2018-02-05 2022-12-06 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种含胍基的p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3822260A (en) * 1970-10-09 1974-07-02 American Cyanamid Co 6-(cyanophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones
BE791539A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Basf Ag Dihydropyridazones, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
DE3063196D1 (en) * 1979-12-05 1983-06-16 Morishita Pharma Derivatives of 2-substituted-6-phenyl-3(2h)pyridazinone, their production and pharmaceutical compositions containing them
FI72718C (fi) * 1981-03-04 1987-07-10 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande, substituerade 6-(4-morfolino-fenyl)-4,5-dihydro- 3(2h)-pyridazinoner och deras syraadditionssalter.
JPS58113180A (ja) * 1981-12-28 1983-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリダジノン誘導体
JPS58140076A (ja) * 1982-02-09 1983-08-19 Mitsubishi Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体又はその塩類
DE3204375C2 (de) * 1982-02-09 1983-12-01 J. Rettenmaier & Söhne GmbH + Co, 7091 Holzmühle Verfahren zur Herabsetzung der Saugfähigkeit von Holz
DE3302021A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung
US4946842A (en) * 1985-07-05 1990-08-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Novel guanidino pyridazinones as cardiac stimulants

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
За вка ЕР № 84250, кл. С 07 D 237/04, опублик. 1983. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA1260471A (en) 1989-09-26
PH22136A (en) 1988-06-01
DD231350A5 (de) 1985-12-24
FI850140A0 (fi) 1985-01-11
AU572252B2 (en) 1988-05-05
DK162519C (da) 1992-03-30
HU193591B (en) 1987-11-30
ZA85251B (en) 1986-08-27
JPS60158181A (ja) 1985-08-19
ES539446A0 (es) 1986-06-01
WO1985003076A1 (en) 1985-07-18
IE57969B1 (en) 1993-06-02
KR850005417A (ko) 1985-08-26
PT79819B (en) 1987-01-07
ES8706645A1 (es) 1987-07-01
AU3761185A (en) 1985-07-18
JPS63313775A (ja) 1988-12-21
GR850068B (ru) 1985-05-03
JPS63313776A (ja) 1988-12-21
DK162519B (da) 1991-11-11
ZW385A1 (en) 1985-08-07
DE3564941D1 (en) 1988-10-20
PL251516A1 (en) 1985-12-17
DK9185A (da) 1985-07-14
EP0150937A2 (en) 1985-08-07
JO1351B1 (en) 1986-11-30
PL147123B1 (en) 1989-04-29
ES8607949A1 (es) 1986-06-01
ATE37179T1 (de) 1988-09-15
FI850140L (fi) 1985-07-14
NO850129L (no) 1985-07-15
HUT37128A (en) 1985-11-28
NZ210816A (en) 1987-06-30
ES554965A0 (es) 1987-07-01
EP0150937A3 (en) 1985-08-21
US4654342A (en) 1987-03-31
MY100124A (en) 1989-12-18
ES8703846A1 (es) 1987-03-01
ES549629A0 (es) 1987-03-01
RO92607A (ro) 1987-11-30
CN85101722A (zh) 1987-01-31
PT79819A (en) 1985-02-01
CA1251209A (en) 1989-03-14
CA1260471C (ru) 1989-09-26
EP0150937B1 (en) 1988-09-14
DK9185D0 (da) 1985-01-08
IL74031A (en) 1988-07-31
GB8400863D0 (en) 1984-02-15
IL74031A0 (en) 1985-04-30
IE850069L (en) 1985-07-13
CS248731B2 (en) 1987-02-12
KR920006781B1 (ko) 1992-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1396963A3 (ru) Способ получени производных дигидропиридазинона
FI79312B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-1h-imidazo-/4,5-c/pyridiner och n-oxider och syra-additionssalter daerav.
US3956495A (en) 2,4-Diaminoquinazolines as antithrombotic agents
SU1436872A3 (ru) Способ получени производных пиримидина
EP0199127B1 (en) 5-(6-imidazo[1,2-a]pyridyl) pyridine derivative
BR112015015477B1 (pt) Derivados de 2,3-di-hidro-isoindol-1-ona e métodos de uso dos mesmos como inibidores de btk
FR2623810A2 (fr) Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2002533429A (ja) オルト−ジフェノール化合物、ｐａｒｐ抑制のための方法及び薬学的組成物
EP0369145B1 (en) Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and medicines comprising the same
NZ207914A (en) Indeno-pyridazinones and pharmaceutical compositions
KR910003153B1 (ko) 7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온의 제조방법
SU1297724A3 (ru) Способ получени производных флуорена
EP0008802B1 (en) Ergoline derivatives, their preparation and therapeutic composition containing them
US4681888A (en) Thienopyridine derivatives and anti-thrombotic compositions containing the same
US4421754A (en) Syndonimine derivatives, process for production thereof, and use thereof
US5215987A (en) Substituted benzhydryl 2-hydroxypropyl piperazine derivatives
JPS63264580A (ja) ３−（２−ハロアルキル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４−ジチイン
JPS6052708B2 (ja) ５−フルオロウラシル系化合物およびそれを含有する抗腫瘍剤
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
JP3553158B2 (ja) ピリダジノインドール誘導体
SU852173A3 (ru) Способ получени производных дигидРОиМидАзО изОХиНО-лиНА или иХ СОлЕй
JPH01156990A (ja) 新規白金錯体及びその用途
CN116514728A (zh) 一种喹唑啉衍生物及其用途
EP0174833A2 (en) Triazoloquinoline derivatives
JPS61289032A (ja) 強心剤