HU193591B - Process for the production of dihydropyridazinone-derivatives, as well as of pharmaceutical preparations containing these derivatives as agent - Google Patents

Process for the production of dihydropyridazinone-derivatives, as well as of pharmaceutical preparations containing these derivatives as agent Download PDF

Info

Publication number
HU193591B
HU193591B HU85109A HU10985A HU193591B HU 193591 B HU193591 B HU 193591B HU 85109 A HU85109 A HU 85109A HU 10985 A HU10985 A HU 10985A HU 193591 B HU193591 B HU 193591B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
compound
group
dihydro
Prior art date
Application number
HU85109A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37128A (en
Inventor
Robert A Slater
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of HUT37128A publication Critical patent/HUT37128A/hu
Publication of HU193591B publication Critical patent/HU193591B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletü dihidropirídazínon-származékok, azaz a dihidropiridazonin gyűrű 6-os pozíciójában fenilcsoporttal helyettesített vegyületek előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szelektív foszfodiészteráz III inhibitorok és az ezeket tartalmazó gyógyszerek olyan betegségek kezelésére alkalmasak, melyeknél a gátlásnak szerepe van. így a szóbanforgó vegyületeket pozitív inotropikus szerek és vasodilatorok, melyek szív és érrendszeri megbetegedések kezelésére alkalmazhatók. Különösen előnyösek a kongesztív szívbetegségek terápiájában. Fentieken túlmenően a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek vérlemezke aggregáció gátlók és ezért antitrombotikus hatásúak, valamint bronchodilatorok és ezért krónikus obstruktív tüdőbetegségek, így az asztma és a bronchitisz kezelésére használhatók. A találmány szerinti szerek legelőnyösebben kongesztív szívbetegségek kezelésére alkalmazhatók.
A kongesztív szívbetegségek hagyományosan szívre ható glikozidokkal, például digoxinnal és digitoxinnal, továbbá szimpatomimetikus szerekkel kezelhetők. A szívre ható glikozidok toxikusak és terápiás indexük is alacsony. A szimpatomimetikus szerek általában nem mutatják a kívánt biológiai hatást és orálisan nem hatékonyak.
A szakirodalom az amrinont jelentős inotropikus szerként írja le, de az amrinon nem kívánt mellékhatásokat vált ki orális adagoláskor és más módon nem adagolható.
Fentiek miatt általános az igény jó terápiás hatással rendelkező, orálisan aktív inotropikus szerek előállítására.
A találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol az általában képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az R1 jelentése előnyösen metilcsoport, mivel ezek a vegyületek kiemelkedő biológiai aktivitást és hosszú hatásidőt mutatnak.
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport jelentése metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izo-propil-csoport, n-butil-csoport, izo-butil-csoport, szek-butil-csoport vagy terc-butil-csoport. R2 jelentése előnyösen hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izo-propil-csoport vagy n-butil-csoport, de előnyösebb ha hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, mivel ezek a vegyületek igen aktívak. R2 jelentése legelőnyösebben metilcsoport vagy etilcsoport, különösen metilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös vegyületek a következők:
6- [4- (N3-metil-N2-cianoguanidino)-fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon,
6- [4- (N3-etil-N2-cianoguanidino) -fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3 (2H) -piridazinon,
6- [4- (N3-izopropil-N2-cianoguanidino)-fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon,
6- [4- (N3-butil-N2-cianoguanidino)-fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon és
6- [4- (N2-cianoguanidino)-feníl] -5-metil -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon.
Fentieknek megfelelően különösen előnyösek a (II) általános képletü vegyületek, melyeknek képletében R3 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a dihidropiridazin-3-(2H)-on-ok. melyeknek valamennyi tautomer formája a találmány oltalmi körébe tartozik, például a tíihidropiridazinol forma és az -NH-C(= =NCN)NHR2 csoport valamennyi tautomer formája.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az (1) általános képletü vegyületek összes optikai izomer formája is.
Az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó készítményeket ismert módon, például orálisan, parenterálisan, transz-dermálisan, rektálisan vagy inhalálás útján a gyógyászatban szokásos módon adagoljuk az indikált betegségek kezelésére.
Azok az (I) általános képletü vegyületek, melyek szájon át adagolva aktívnak mutatkoznak szirupként, tablettaként, kapszulaként vagy szögletes tablettaként formálhatók. A szirup-készítményt önmagában ismert módon az (I) általános képletü vegyület vagy amak sójának szuszpenzióba vagy oldatba vitelével állítjuk elő folyékony vivőanyagot, például etanolt, glicerint vagy vizet és ízanyagokat vagy színezőanyagokat alkalmazva Tabletta előállítás esetén a gyógyszertechnológiában általánosan ismert vivőanyagokat használjuk. Ilyen vivőanyagok egyebek között a magnéziumsztearát, a keményítő, a laktóz és a cukor. Kapszula előállítása esetén az alkalmas kapszulázási műveletet választjuk, például a fenti vivőanyagokat kemény zselatinkapszulába visszük. Puha zselatin kapszula előállítása esetén az általánosan használt gyógyszertechnológiai vivőanyagokat alkalmazzuk a kívánt diszperzió vagy szuszpenzió előállítására, így például vizes gumit, cellulózt, szilikátokat vagy olajokat építünk be a puha zselatin kapszulába.
Parenterálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállításakor a hatóanyagból oldatot vagy szuszpenziót készítünk steril víz vagy nem vizes vivőanyag előnyösen parente-álisan elfogadható olaj például polietilén-glikol, poliviníi-pirrolidon, lecitin, arachis olaj vagy szezám olaj felhasználásával.
Az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó kúpokat úgy állítjuk elő, hogy a rektális adagolásra alkalmas (I) általános képletü vegyületeket kötő és/vagy csúsztató anyagokkal például polimer glikolokkal, zselatinnal, kakaóvajjal vagy más alacsony olvadáspontú növényi viasszal vagy zsírral keverjük.
-2193591
Jellegzetes transzdermális készítmények az általánosan alkalmazott vizes vagy nem vizes készítmények, például a krémek, kenőcsök, habok vagy paszták, de tapasz, membrán vagy plaster forma is megfelelő.
Az inhalációs készítmények általában oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, melyek aeroszol formában a szokásos nyomógázt, így diklór-difluor-metánt vagy triklór-fluor-metánt tartalmaznak.
A gyógyszerkészítmény előnyösen tabletta, kapszula vagy aeroszol, melyet a beteg önmagának adagolhat.
Orális alkalmazásnál az egyszeri dózis 0,01 mg/kg — 3 mg/kg, előnyösen 0,5 mg/kg1,5 mg/kg. Parenterális adagolásra alkalmas készítménynél az egyes dózisok 0,001 mg/kg1 mg/kg (I) általános képletű vegyületet * tartalmaznak.
Orális adagolás esetén a napi dózis az Γ (I) általános képletű vegyületek mintegy
- 0,01 mg/kg — 12 mg/kg mennyisége. Paren= terális adagolás esetén a napi dózis az (I) általános képletű vegyületek 0,001 mg/kg — 4 mg/kg például 0,01 mg/kg — 1 mg/kg mennyisége. A hatóanyag naponta I—4 alkalommal adagolható. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények pozitív inotropikus aktivitással és értágító aktivitással rendelkeznek, és ily módon szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére alkalmasak egyik vagy mindkét aktivitásuk alapján. Fenti betegségek egyike a kongesztív szívelégtelenség. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hörgőtágítóak is és így krónikus obstruktív tüdőbetegségek, például az asztma és a bronchitis kezelésére alkalmasak. A kezelés módja orális, rektális, parenterális vagy in, halálásos eljárással történik. Az inhalációs dózisok mennyiségét az inhalációs készüléken lévő szeleppel szabályozzuk oly módon, hogy az egyes dózisok az (1) általános képu letü vegyületből 0,1—5,0 mg-ot tartalmazzanak.
A találmány szerinti vegyületek adott esetben más gyógyászatilag aktív vegyületekkel kombinációkban, például együtt vagy egymás után adagolhatok.
Az (1) általános képletű vegyületekkel együtt alkalmazhatók értágítók, például a hidralazin, angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok például a kaptopril, anti-anginás szerek például az izoszorbid-nitrák, és a gliceril-trinitrát, továbbá a pentaeritritol-tetranitrát, anti-arritmiás szerek például a guanidin, a prokain-amid és a lignokain, kardioglikozidok, például a digoxin és a digitoxin, kalciumantagonisták, például a verapanil és a difedipin, diuretikumok, így a tiazidok és hasonló vegyületek, például a bendrofluazid, a klórotiazid, a klorotalidon, a hidroklorotiazid és más diuretikumok például a frusemid és a triamterén, továbbá nyugtatok, például a nitrazepam, a flurazepam és a diazepam.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol a kép4 letben R1 jelentése hidrogénatom, vagy mealcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — előállítása oly módon, hogy
a) valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R1 jelentése a fenti — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben L1 jelentése egy kilépő csoport, és R jelentése valamely -NHR2 képletű csoport, ahol Rz jelentése a fenti, vagy R jelentése egy L2 kilépő csoport — reagáltatjuk, és amennyiben R jelentése egy L2 kilépő csoport, akkor a reakciót egy NH2R2 képletű aminnal — ahol a képletben R2 jelentése a fenti — folytatjuk, vagy
b) valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R1 és L2 jelentése a fenti — egy NH2R2 képletű aminnal — ahol a képletben R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk, vagy
c) valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R1 és R2 jelentése a fenti és X egy helyettesítő csoport — hidrazinnal, vagy annak kémiai ekvivalensével reagáltatjuk, vagy
d) valamely (VII) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R1 és R2 jelentése a fenti és A jelentése egy helyettesítő csoport — ciánamiddal, vagy annak valamely nehézfém sójával reagáltatjuk;
e) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan vegyületeket, melyeknek képletében R2 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol a képletben a helyettesítők jelentése a fenti — diciánamid-nátrium sóval reagáltatjuk.
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakciójával, ha a kiindulási (IV) képletű vegyületben R jelentése egy -NHR2 képletű csoport, közvetlenül az (I) általános képletű vegyület képződik. Előnyösen R jelentése valamely L2 kilépő csoport, mely adott esetben az L1 kilépő csoporttal azonos, vagy attól eltérő. Az L' és L2 csoportok jelentése előnyösen benziltio, vagy 1—6 szénatomos alkiltio-csoport, például metiltiocsoport.
A fenti reakcióban megfelelő oldószert, így például piridint alkalmazunk és a reakciót melegítés közben, például refluxálási hőmérsékleten végezzük. Az L1 és L2 jelentése lehet például 1—6 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, vagy benzil-oxi-csoport, előnyösen fenoxicsoport. A szóbanforgó reakciót előnyösen valamely aprotikus szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, vagy valamely 1—4 szénatomos alkanolban, például etanolban, emelt hőmérsékleten, például 50°C és 150°C közötti, előnyösen 100—130°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Ha L1 és L2 kilépő csoportokat jelentenek, akkor a (Hl) és (IV) általános képletű vegyületek reakciója az (V) általános képletű vegyületet eredményezi. A kapott (V) általános képletű vegyületet adott esetben el3
-3193591 különítjük és úgy reagáltatjuk tovább, vagy a reakciót in situ hajtjuk végre egy R2NH2 általános képletű aminnal. A reakciót előnyösen 1—4 szénatomos alkanolban, például etanolban, melegítve, például 50°C és a forráshőmérséklet közötti hőmérsékleten, így az etanol 79°C forráshőmérsékletén végezzük. Különösen előnyös, ha a kilépő L2 csoportok az (V) általános képletű és a (IV) általános képletű vegyületeknél azonosak. Kívánt esetben az L2 kilépő csoport lecserélhető valamely nehézfémsó jelenlétében, előnyösen abban az esetben, ha L2 jelentése alkiltiocsoport. Előnyösen alkalmazható sók a nehézfémsók, így az ezüstsók, a higanysók, a kadmiumsók, vagy az ólomsók, különösen előnyös az ezüst-nitrát, vagy a higany-klorid. Ezekben az esetekben előnyös, ha a reakciót bázis, például kálium-karbonát jelenlétében végezzük.
A (VI) általános képletű vegyület és a hidrazin, vagy annak kémiai ekvivalense közötti reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten, például 15°C—120°C, előnyösen 30°C—80°C között, vagy az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén hajtjuk végre. A reakciót előnyösen valamely oldószerben, így 1—4 szénatomos alkanolban, például metanolban, etanolban, vagy n-propanolban, vagy vizes ecetsavban, vagy jégecetben végezzük. Előnyösek azok a (VI) általános képletű vegyületek, melyeknek képletében R jelentése hidroxilcsoport, 1—6 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, vagy 1—6 szénatomos alkil-amino-csoport.
A (VII) általános képletű vegyületek és a ciánamid, vagy annak valamely nehézfém sója közötti reakciónál előnyös, ha a kiindulási vegyületben A jelentése merkaptocsoport (azaz egy tiokarbamiddal tautomer) és ha a reakciót a ciánamid valamely nehézfém sójával, például ólom, higany, vagy kadmiumsójával végezzük. A fenti reakció adott esetben acetonitrilben, vagy dimetil-formamidban hajtható végre. A (VII) általános képletű vegyületekben A jelentése — más változat szerint — 1—4 szénatomos alkiltiocsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, vagy benzil-oxi-csoport. Ezek a vegyületek ciánamiddal reagáltathatók, valamely erős bázis jelenlétében. Ezekben a bázisokban nukleofil karakterű anionok vannak jelen; ilyen a nátrium-hidrid, vagy a kálium-terc-butoxid. A reakciót előnyösen valamely oldószerben vízmentes körülmények között, előnyösen emelt hőmérsékleten, például 60°C—120°C hőmérsékleten, különösen előnyösen az 1—4 szénatomos alkanol forráshőmérsékletén végezzük. Ha erős bázisként kálium-terc-butoxidot’ használunk, akkor előnyösen terc-butanolt alkalmazunk oldószerként. Az A csoport jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport.
A (III) általános képletű vegyület és a dicián-amid nátriumsó közötti reakciónál a 4 reakcióközegben általában egy vizes-savas közeg, például ecetsav és egy ásványi sav, például sósav keveréke. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
A (III) általános képletű vegyület ismert, előállítását a J. Medicinái Chemistry, 17, p 273 (1974) közlemény ismerteti.
A (VI) általános képletű vegyületek, a (Vili) általános képletű vegyületek — ahol a képletben R1 és X jelentése a fenti — (IV) általános képletű vegyületekkel történő reakcióval állíthatók elő a (III) általános képletű és a (IV) általános képletű vegyületek reakciójával analóg módon. A (VIII) általános képletű vegyületek ismertek, vagy önmagában ismert módon előállíthatok az említett J. Medicinái Chemistry közleményben leírtak szerint.
A (VII) általános képletű vegyületeket az A-84250. számú európai szabadalmi leírás szerint vagy valamely más ismert módon állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az A reakcióvázlat ismerteti.
Az (V) általános képletű vegyületek elsősorban fontos köztitermékek az (I) általános képletű vegyületek szintézisében. Ezen túlmenően azonban önmagukban is biológiailag aktívak, foszfodiészteráz inhibitorok és különösen pozitív inotropikus és vasodilator aktivitást mutatnak.
Az (V) általános képletű vegyületekben R1 jelentése előnyösen metilcsoport.
Az (V) általános képletű vegyületekben L2 jelentése 1—6 szénatomos alkil-tio-csoport, például metil-tio-csoport, 1—6 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport vagy etoxicsoport, fenoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport, különösen előnyösen metil-tio-csoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport, etoxicsoport, vagy propoxicsoport. L2 jelentése legelőnyösebben etoxicsoport.
Az (V) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületekkel azonos módon formulálhatók, használhatók és tesztelhetek.
Az alábbi példák a találmány részletesebb szemléltetésére szolgálnak.
In vitro szív-stimulátó aktivitás
Az (I) általános képletű vegyületeknek és gyógyászatilag elfogadható sóinak szív-stimuláló aktivitását vizsgáltuk a J. Pharm. and Exp. Therapeutics, 200, 352—362 (1977.) publikációban ismertetett módszer szerint.
500—700 g tömegű mindkét nembeli tengerimalacokat boncoltunk, a szivet gyorsan eltávolítottuk, és oxigéntartalmú fürdőbe helyeztük. A fürdőben a jobb kamrát két szalagra vágtuk. A szalagokat 50 ml térfogatú Krebs Henseleit oldatot tartalmazó fürdőben 37°C-on szuszpendáltuk és az oldaton 95% oxigén és 5% szén-dioxid gáz elegyét buborékoltattuk át. A kamrákat 1,0 Hz frekvenciável a küszöbérték kétszeresénél elektro-4193591 mosan stimuláltuk. A csík nyugalmi tenziója 1 g és ezt a tenziót 60 percen keresztül utánállítással egyensúlyi értéken tartottuk. Ezen idő alatt a fürdőt gyakran cseréltük. Mikor az alapvonal kialakult, a fürdőhöz valamely vizsgálandó vegyületet adtunk és felvettük a kumulatív koncentráció hatásgörbét. A találmány szerinti vegyületek 10_4-nél kisebb mólkoncentrációban a fürdőbe helyezett csíkok összehúzódásának erősségét 50%-kál növelték, így pozitív inotropikus aktivitással rendelkeznek.
A vizsgálat eredményét az alábbi táblázatban összegeztük.
Példa szerinti vegyület EC50 x 10_6M
1,4
1,4
0,8
Példa szerinti vegyület EC50 x 10·6 M
5 8,5
6 1,4
8 40%-nál 31,6
Amrinon 15
Szív-stimuláló aktivitás — in vivő (altatott macskákon)
Altatott macskákat ganglion blokkolókkal (mecamilamin, vagy pempidin) és proprandollal előkezeltünk és a példák szerinti vegyületeket intravénásán adagolva a bal kamra lassú megnagyobbodását idéztük elő (dp/dt max = a bal kamra kontraktilitás indexe). Az a dózis, mely 50%-kal növeli a bal kamra dp/dt max értékét, lesz az ED50 érték.
Találmány szerinti vegyület (példaszám)
8
Amrinon
>5 0 (mikro>1 /kg) Relatív * időtartam
0,2 +++
0,2 +++
0,2 ++
0,31 ++
0,7 +++
1,6 ++
5,6 +
*A relatív időtartamot a példa szerinti vegyületek intravénás adagolása után mértük; +++ hosszú; ++ közép; + rövid A vérnyomás és a pulzus minimális változásait figyeltük meg.
Szív-stimuláló aktivitás — in vivő (éber kutyákon)
A példák szerinti vegyületeket 0,1 mg/kg dózis alatt éber kutyáknak intravénásán adagolva a bal kamra dp/dt max. értékének növekedését figyeltük meg.
A vegyületeket orálisan adagolva 0,25 mg/ /kg dózisban, vagy az alatt pozitív inotropikus választ észleltünk. A pozitív inotropikus válasz 9—12 órán keresztül tartott, a vérnyomás és a pulzus változása nélkül. Fentiek miatt ezek a vegyületek különösen jó „pulzus erősség növelő szelektív hatást mutatnak. Az amrinon a kontrakcióban kevésbé aktív és hatásideje kisebb.
Értágító aktivitás
Az 1. példa szerinti vegyület altatott patkányok hátsó végtagjain (állandó vérnyomásnál) dózisfüggö értágító hatást okozott, ha 1 —10 mikromól/kg-nál nagyobb mennyiségben intravénásán adagoltuk. A hátsó láb véráramlásának 50%-os növekedését 4,6 mikromól/kg dózis váltotta ki. Az aktivitás jelentős ideig megmaradt.
A 3., 4., 5. és 8. példa szerinti vegyületek hatását altatott macskák hátsó lábain (állandó véráramlás mellett) vizsgáltuk. A hátsó lábak perfúziós nyomásának (értágító hatásának) 15%-os csökkenését az alábbi dózisok adagolása esetén figyeltük meg.
Példa szerinti vegyület
3. 44 pg/kg
4. 82 pg/kg
5. 130 pg/kg
8. 1 Úg/kg
In vivő hörgőtágító hatás
530 g ± 6 g Dunkin Hartley törzsbe tartozó hím tengerimalacokat 90 mg/kg mennyiségű (i.p.) Sagatal-lal (nátrium-pentobarbitát) altattunk. A légúti ellenállást módosított klasszikus Konzett-Rossler technikával (Versuchsanordnung zu Untersuchungen an dér Bronchialmuskulatur. Napnyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak., 30: pp 121 — 145, (1940)) mértük. A szóbanforgó ellenállás mintegy 100%-os növelésére intravénásán 2-piridiI-etiI-amint adtunk. Az 1. példa szerinti vegyületet tartalmazó készítményt i.v. adagoltuk, 1 perccel a 2-piridil-etil-amin beadása előtt.
-5193591
Az 1. példa szerinti vegyület csökkentette a 2-piridil-etil-amin indukálta hörgőszükületet. A vegyület küszöb dózisa 3,16 x 10-8 mól/ /kg volt.
Az 1. példa szerinti vegyület mennyisége, amely 50%-kai csökkentette a 2-piridii-etil-amin okozta hörgőszűkületet (ED50) 3,9 x x IO-7 mól/kg volt; in vivő anti-bronchoconstrictor aktivitást tapasztaltunk.
In vitro vérlemez aggregáció gátlás
A plazmát az alábbiak szerint állítottuk elő. 6 egészséges önkéntes vérét 3,8 vegyes% trinátrium-crtráttal (9 rész vér : 1 rész cifrát) kevertük. A mintákat 150 g-vel 10 percen keresztül centrifugáltuk és a vérlemezkéket tartalmazó plazma-felülúszót (PRP) eltávolítottuk. A koncentrációt a PRP-ben 300 ± 50 x x 109/l vérlemezkére a szervezetből származó vérlemezkében szegény plazmával állítottuk be.
Az 1. példa szerinti vegyület 40 pg/ml oldatából kivett 25 μΙ-t Payton Aggregometer-ben 3 percen keresztül 225 μϊ PRP-vel inkubáltuk. Kontroll oldatként adott pH-jú és tonicitású oldatot és 0,9 vegyes% nátrium-klorid-oldatot készítettünk. 3 perc elteltével 25 μΙ adenozim-difoszfát oldatot adagoltunk, mindegyik oldathoz 20 mikromól koncentrációban. Az aggregációs hatás 3 perc alatt elérte a maximumát. Az eljárást különböző aggregáló szerekkel megismételtük; 100 pg kollagén; 100 mikromól adrenalin vagy mg/ml arachidonsav az adenozin-difoszfát helyett.
A különböző aggregáló szerekkel kiváltott aggregációt mindegyik donor vérlemezein mértük. Az eredményeket vizuálisan mértük; Payton aggregométert és fél-kvantitatív fénytranszmissziós vizsgálatokat végeztük 3 perccel az indukálószer adagolása után.
Az adenozin-difoszfát, az arachidonsav, kollagén és az adrenalin oldatokkal indukált vérlemezke aggregációt az 1. példa szerinti vegyület 5 pg/ml végső koncentrációval gátoltuk. A tesztelendő vegyületből hígítási sorozatot készítettünk és így vizsgáltuk az adenozin-difoszfát indukálta aggregácíó gátlását. A második aggregációt az 1. példa szerinti vegyület 0,5 pg/ml mennyiségével teljesen gátoltuk.
A találmány szerinti vegyületek a terápiás dózisnál százszor nagyobb mennyiségben kutyáknak orálisan adagolva sem mutattak toxikus hatást.
1. példa
6- [4- (N3-metil-N2-cianoguanidino) -fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon elő £illitás3
a) 2,0 g (0,0098 mól) 6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon és 2,4 g (0,01 mól) difenil-ciano-imino-karbonát 15 ml vízmentes dimetil-formamidban elkészített oldatát 6 órán keresztül 115—120°C hőmérsékleten keverjük. Ezután további, 0,6 g (0,0025 mól) difenil-ciano-imino-karbonátot adagolunk és az oldatot még 2 órán keresztül melegítjük. Az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása után barna színű párlási maradékot kapunk, melyet forró etanollal mosunk és vizes dimetil-formamidból történő átkristályosítás után 1,5 g súlyú 6[4-/(N2-ciano)- fenoxi-form amid ino/-fenil ] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont ka púnk
Olvadáspont; 164—165°C.
A kapott terméket adott esetben acetonitrilbő! is átkristályosíthatjuk.
b) 1,5 g (0,0043 mól) fenti formamidin és metilamin 50 ml etanolban elkészített 33% os oldatának keverékét 3,5 órán keresztül forráshőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson kis térfogatra pároljuk és a párlási maradékot forró etanolban oldjuk. Aktív szenes derítés után az oldatot vízzel kezeljük és hidegre hűtve 1,0 g súlyú cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 264—265°C.
2. példa (4- (N3-metil-N2-cianoguanidino) -fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása
a) 4 g 6-(4-aminofenil) -5-metil-4,5-dihidro -3(2H)-piridazinon 25 ml vízmentes piridinben elkészített oldatához 5,75 g dimetil-ciano-ditio-imino-karbonátot adunk és a keveréket 3 órán keresztül forráshőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson közelítőleg fél térfogatra pároljuk, etanollal hígítjuk és 3,85 g szilárddá dermedt terméket kapunk. A szűrletet állni hagyjuk és eldörzsölés után további 1,42 g súlyú szilárd anyagot kapunk. A szilárd részecskéket egyesítjük és 60 ml térfogatú, kevés vizet tartalmazó forró pi'ridinben oldjuk. Az oldatot szűrjük és bepároljuk, így iszapot kapunk, melyet acetonnal hígítunk és állni hagyjuk. Fentiek szerint eljárva 4,02 g 6-[4- (N ciano-S^metil-izotioureido)-fenil] -5-metil-4,5 dihidro-3(2H)-piridazinon kristályokat kapunk.
Olvadáspont: 231—232°C (bomlik).
b) 600 ml térfogatú 33% metil-amint tartalmazó etanolhoz 48 g 6- [4- (N-ciano-S-metil-iZotioureido)-fenil]-5 - metil - 4,5 -dihidro -3 (2H)-piridazinont adunk, miközben a reakcióelegyet keverjük. Az eljárás során a reakcióelegyet 2 órán keresztül forráshőmérsékleten tartjuk, majd hidegre hűtjük és szűrés után 32 g cím szerinti vegyületet kapunk, melyet vizes dimetil-formamidból átkristályosítva 270—272°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk. A kapott vegyületet vékonyréteg-kromatográfiásan és magmágneses rezonancia spektroszkópiával vizsgálva az
1. példa szerinti vegyületet azonosítjuk.
3. példa
6- [4- (N3-etil-N2-cianoguanídino) -fenil] -5-netil-4,5-dihidro-3 (2H) -piridazinon előállítása
-6, 193591
2,0 g 6- [4-/(N2-ciano)-íenoxi-formamidíno/-fenil] -5-metií-4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon és 75 ml 33%-os etanolos etil-amin oldatot 3 órán keresztül forráshőmérsékleten keverünk. Ezután további 75 ml 33%-os etilamin/etanol oldatot adagolunk és a reakcióelegyet további 3 órán keresztül forráshőmérsékleten tartjuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után barna olajat kapunk, melyet kloroformmal megtörve 1,15 g súlyú krémszerű szilárd anyagot kapunk, mely szilikagéles oszlopon kromatografálva, eluensként kloroformot alkalmazva 0,40 g súlyú cím szerinti vegyületet eredményez.
Olvadáspont: 208—209°C.
4. példa
6- [4- (N3-izopropil-N2-cianoguanidino) -fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása
1,5 g 6- [4- (N2-ciano) -fenoxi-formamidino)-fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 100 ml etanolban elkészített oldatához 7,4 ml izopropil-amint adunk, majd a reakcióelegyet 4 órán keresztül forráshőmérsékleten keverjük. (Ezután további 3 ml izopropil-amint adunk 2 óra elteltével.) A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva szilárd szürke lemezkéket kapunk. Etanolban történő megtörés után 0,94 g súlyú krémszerű szilárd anyagot kapunk, melyet szilikagéles oszlopon kromatografálunk (kloroform grádiens a kloroform:metanol = 40:1) és 0,65 g súlyú fehér színű szilárd cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 255°C.
5. példa
6- [4- (N3-butil-N2-cianoguanidino) -fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása
0,7 g n-butil-amin és 2,0 g 6- ]4-(N2-ciano-fenoxi-formamidino) - fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 100 ml etanolban elkészített oldatának keverékét 4 órán keresztül forráshőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva sárga lemezes olajat kapunk, melyet dietil-éterben megtörve fehér, szilárd anyagot kapunk. A kapott terméket szilikagéles oszlopon kromatografáljuk (kloroform gradiens a kloroform:metanol = 40:1 eluenst alkalmazva) fehér, szilárd, 0,75 g súlyú cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 184—186°C.
6. példa
6- (4-(N2-cianoguanidino)-fenil] -5 - metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása
2,0 g 6-[4-(N2-ciano-fenoxi-formamidino)-fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 100 ml etanolban elkészített oldatát egy órán keresztül forráshőmérsékleten keverünk, miközben az oldaton ammóniagázt buborékoltatunk át. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd azt csökkentett nyomáson bepárolva szilárd anyagot kapunk, amely forró etanollal kezelve 1,1 g fehér színű szilárd termékhez jutunk.
Metanolból történő átkristályosítás után 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 258—260°C (bomlik).
7. példa
6- [4-(N2-cianoguanidino)-fenil]'-5-metiI-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása
1,0 g 6-(4-aminofenil)-5-metiI-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 20 ml vizes ecetsav és 0,5 ml 10 M sósav elegyéhez 0,5 g diciánamid nátriumsó 20 ml vízben elkészített oldatát adjuk. A kapott oldatot 3 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A képződött csapadékot összegyűjtjük, vízzel, majd etanollal mossuk és szárítás után 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk. A vékonyréteg-kromatográfiás és magmágneses rezonancia spektroszkópiás vizsgálat azt mutatja, hogy a kapott termék a 6. példában leírttal azonos. Olvadáspont: 257—260°C (bomlik).
8. példa
6- (4- (N3-metíl-N2-cianoguanidino) -fenil] -4,5-díhídro-3(2H)-piridazinon előállítása
a) 5,0 g 6-(4-aminofenil) - 4,5 - dihidro-3 (2H)-piridazinont és 0,9 g difenil-ciano-imino-karbonátot 20 ml vízmentes dimetil-formamidban 120°C hőmérsékleten 4 órán keresztül keverünk.
A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után olajat kapunk. A kapott olajat 1 liter forró etanollal kirázzuk, melynek térfogatát 30 ml-re csökkentjük és szűrés után 3,5 g 6-[4-/(N2-ciano) - fenoxi-forma midino/-fenil] -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk. Az olaj forró etanolban történő további extrakciója után további 2,2 g terméket kapunk.
b) 3,2 g fenti formamidin és 100 ml 33%-os etanolos metil-amin oldatot 3 órán keresztül íorráshőmérsékleten keverünk. A reakciókeveréket forrón szűrjük és a szilárd csapadékot etanollal és dietil-éterrel mossuk. A kapott termékből a szennyeződéseket forró etanolban történő keveréssel extraháljuk. A szilárd terméket ezután forró dimetil-formamidban oldjuk, aktív szénnel derítjük, diatoma földön keresztül szűrjük és a szűrletet kis térfogatra (kb. 5 ml) pároljuk be. A párlási maradékot 100 ml forró etanollal megtörjük és szűrés után 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 267°C (bomlik).
9. példa
6- [4- (N3-metil-N2-cíanoguanidino) - fenil] -5-metiI-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása
a) 4- (4-aminofenil) -4-oxo-3-metíI-vajsav (104 mg, 0,5 mmól) 2,5 ml izopropanollal készített oldatát 119 mg, 0,5 mmól difenil-ciano-imino-karbonát 0,5 ml izopropanollal ké·
-7193591 szített, keverésben tartott szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 2 napig 20°C-on tartjuk, majd keverés közben 60°C-ra felmelegítjük, így oldatot kapunk, melyből 4 óra elteltével szilárd anyag válik ki..A szuszpenzió 0°C-ra való lehűtése, majd ezt követő szűrése után 37 mg (21%) N1-[4-(2-metil-3-karboxi-propionil) -fenil] - (N2-ciano) -fenoxi-íormamidint kapunk, melynek olvadáspontja 173—177°C.
b) 0,795 g (2,263 mmól) fenti terméket metil-aminnak etanolban (33 tömeg%, 20 ml, felesleg) készített oldatához adunk, 17 óra hosszat 20°C-on állni hagyjuk a terméket, majd csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. Ily módon olajos szilárd anyagot kapunk. (Sikertelen kísérletet tettünk a fenol eltávolítására, 10 ml éteres oldattal kivonatolva az olajat, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatban (2x2 ml). Az egyesített vizes rétegeket hígított sósavval megsavanyítva, olajos szilárd anyagot kapunk, melyet dekantálással távolítunk el.) ml 33 tömeg%-os etanolos metilámint adunk az olajos szilárd anyaghoz. 17 óra hosszat 20°C-on lefolytatott reakció, majd 6 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten való reagáltatás után az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva üveges terméket kapunk. Ezt dekantálással mossuk, 2N-sósav oldat (6 ml) és éter (5 ml) elegyével, majd 15 ml tetrahidrofuránban oldjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Üveges termékként Nl-[4- (2-metil-3-karboxipropionil) -fenil] -N3-metil-N2-ciano-guanidint kapunk (0,42 g, 64%), melynek NMR spektruma (DMSO — d6) δ 1.17 (d 3H); 2.35—2.80 (d dublett); 2,91 d; 3.9 (m, 1H); 7.0—8.3 (4H).
c) 0,42 g (0,00146 mól) fenti terméket oldunk 1 ml tetrahidrofurán és 2 ml metanol elegyében, és 0,153 g 99—100%-os (0,0031 mól) hidrazin-hidrátot, majd 5 ml vizet adunk hozzá. A keverésben tartott reakcióelegyet 5 percig forraljuk, majd 3 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk, ezt követően 20°C-ra lehűtjük. így egy olajos
6- [4-(N3-metil-N2-cianoguanidino)-fenilj -4,5-
-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon 0,5 3,0 7,14
2 tömeg Z szójalecitin
szójabab olajban 90,45 88,2 84,41
Hidrogénezett növényi
zsír és méhviasz 9,05 8,8 8,45
A készítményeket puha zselatin kapszulákba töltjük.
13. példa (-)-) és (— )-6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása
0,240 g racém 6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazin 4 ml acetonitril14 és vizes réteget kapunk. Eldörzsölés hatására az olaj legnagyobb része kristályosodik. 25 ml vizet adunk hozzá és 17 órás keverés után 135 mg (33%) kristályos 6-[4-(N3-me5 til-N2-cianoguanidino) -fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk, olvadáspont 220°C (bomlik). Ezt a terméket szűréssel különítettük el a ki nem kristályosodott olajtól, melyet még tartalmazott a termék.
NMR spektrum (DMSO—d6) δ 1.09, 1.06, (d, 3H); 2.2-2.3 és 2.6-2.7 (d dublett); 2.81 (s); 3.5 (DMSO csúcs alatt); 7.32, 7.36 és 7.73, 7.77. 4H; 10.94 (s, 1H).
A 220°C olvadáspontú (ezen a hőmérsék15 létén bomló) termék átkristályosítva 256°C (bomlás) tiszta terméket eredményez.
10. példa
6- [4-/ (N2-ciano) -etoxi-formamidino/-fe20 nil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása
6-(4-amino-fenil)-5-metil-4,5 - dihidro -3 (2H)-piridazinon és dietil-ciano-imino-karbonát dimetil-formamidos oldatát melegítve a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A kapott vegyületet metil-aminnal reagáltatva az 1. példa szerinti vegyületet nyerjük ki.
11. példa
Parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő oly módon, hogy 0,02 g 1. példa szerinti vegyületet polietilén 300-ban (25 ml) melegítünk. A kapott oldatod 100 ml-re hígítjuk és így B.P. szerinti vizes injekciót kapunk. Az oldatot ezután 0,22 mikron membrán szűrőn keresztül szűrve sterilizáljuk és steril tartályokban tároljuk.
Fentiekkel analóg módon eljárva 0,04 g
1. példa szerinti vegyületet polietilén-glikol
300-ban oldva gyógyszerkészítményt állítunk elő.
12. példa
45 Orális adagolásra az alábbi ö'szetételű gyógyszerkészítményt állítjuk elő:
tömeg Z ben készített oldatát oszlopra visszük, mely 60 40 pm-es y-aminopropil-szilanizált szilíciurn-dioxidon (300 g) ionosán kötött (R)-N-(3,5-dinitrobenzoil-fenit)-glicint tartalmaz, az oszlop (öltését 1794 KPa-on végezzük. Az oszlopot diklór-metán/tnetanol (99,5:0,5) oldó55 szereleggyel 621 KPa nyomáson eluáljuk.A szétválasztás nyomonkövetéseUVsegítségével
-8193591
280 nm-nél történik. Széles csúcsot kapunk, melyből három frakciót gyűjtünk össze. Mindegyik frakció hozzávetőlegesen 0,08 g anyagot tartalmaz.
Az első, az oszlopról eluált frakció (—)-izomernek bizonyult, mely kb. 90% enantiomert tartalmazott. A második frakció kb. 50:50 izomerelegyet, a harmadik pedig 80— 85% (+)-izomert tartalmazott körülbelül.
Az enantiomerek tisztaságát analitikai oszlopban határoztuk meg, mely ugyanazzal a királis anyaggal volt megtöltve, mint a preparatív oszlop, de kovalens kötéssel 5 pm-es γ-aminopropil-szilanizált szilícium-dioxidot tartalmazott.
További kromatográfiai elkülönítése az optikai enantiomereknek, azonos körülmények között a (—)-izomert (0,050 g) több mint 97%-os enantiomer mennyiségben és a ( + )-izomert (0,050 g) kb. 90% enantiomer menynyiségben eredményezte. Az utóbbi anyag további kromatográfiás elkülönítése 0,010 g (+)-izomert eredményezett, nagyobb mint 93% enantiomer arányban.
A szétválasztott oszlop eluátumokat bepároljuk, dietil-éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és a maradék szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk,majd 80°C-on 18 óra hosszat szárítjuk, így (—)-6-(4-aminofenil)-5-metil - 4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk. Olvadáspont: 203—204°C;
[a]25 = —399° [koncentráció 0,74% etanol: :H2O:HCI (tömény) (17:2:1) oldószerelegygyel]. A kapott ( + )-6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon olvadáspontja: 206—208°C; [a]?,5 = +376°.
Az in vitro vizsgálatban a tengerimalacokra kifejtett inotropikus aktivitás vizsgálatánál a (—)-izomer EC50 értéke 1,4 x 10_°M és a ( + )-izomer EC50 értéke 11,3 x 10~6M.
Az altatott macskákkal végzett kísérlet esetében a (—)-izomer sokkal aktívabb volt mint a ( + )-izomer, a pozitív inotropikus és vasodilatációs hatást tekintve.
14. példa (—) -5- [4- (N3-metil-N2-cianoguanidino) -fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3 (2H) -piridazinon előállítása
0,240 g (—)-6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont 0,38 g dimetil-cia-no-ditio-imino-karbonáttal együtt 4 ml vízmentes piridinben visszafolyatás közben 6 óra hosszat keverünk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, vákuumban, 50°C-on, míg olajos szilárd anyagot kapunk. Körülbelül 20 ml dietil-étert adunk a reakcióelegyhez és keverjük míg szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot ezután szűrjük, alaposan mossuk kb. 20 ml dietil-éterrel, így a megfelelő 6- [4- (N-ciano-S-metil-izotioureido) -fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapjuk.
A fenti terméket 3 óra hosszat feleslegben lévő metil-amin-etanol (33%; 20 ml) elegyben melegítjük. A reakcióelegyet 3,0 g 40— pm-es szilícium-dioxidon abszorbeáltatjuk; közepes nyomású rendszerbe helyezzük, 48 g 15—25 pm-es szilícium-dioxidon 1794 KPa nyomáson és diklór-metán/metanol (20:1) oldószereleggyel eluáljuk 1035 KPa nyomáson
Az elkülönített oszlop eluátumokat bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet dietiléterrel eldörzsölünk, leszűrünk, dietil-éterrel alaposan mosunk és 80°C hőmérsékleten 16 óra hosszat szárítunk. így a 0,249 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 228°C; [a]p5 = —384° (0,74% dimetil-formamidban). Áz NMR spektrum megfelel a szerkezetnek.
A 14. példa szerinti reakciókörülmények között, vagyis piridinben, visszafolyatással és az elkülönítést metil-aminban végezve a kiindulóanyag semmi racemizációt nem mutat.
Az in vitro vizsgálatban a tengerimalacokra kifejtett inotropikus aktivitás a (—)-izomer esetében a következő: EC50 érték 0,71 x 10_6M. Az altatott patkányokkal végzett kísérletnél a vasodilatációs aktivitás vizsgálatánál azt találtuk, hogy a hátsó láb véráramlásának 50%-os növekedését 2,4 mikromól/kg dózis váltotta ki. Az altatott macskákkal végzett kísérletnél a (—)-izomer sokkal aktívabb volt mint a megfelelő, 15. példa szerinti ( + )-izomer, a pozitív inotropikus és vasodilatációs hatást illetően.
15. példa ( + )-6- [4- (N3-metil-N2-cianoguanidino) fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása
A 14. példához hasonló módon 0,130 g ( + )-6- (4-amínofenil)-5-metil-4,5 - dihidro 3(2H)-piridazinon megfelelő .6-(4-(N-cianoS-metil-izotioureido)-fenil) -5-metil-4,5-dih idό-3(2H)-piridazinont eredményezett. Ezt melil-aminnal reagáltatva 0,138 g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont: 235°C; ía[,=+364° (0,65% dimetil-formamidban).
Az in vitro vizsgálatoknál tengerimalacok notropikus aktivitására nézve a ( + )-izomer EC50 értéke 4,3 x 10~6M. Altatott patkányok esetében a vasodilatációs aktivitást illetően a hátsó láb véráramlásának 50%-os növekedését 8,6 mikromól/kg dózis váltotta ki.
16. példa
6- [4-(N3-metil-N2-cianoguanidino) - fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon előállítása mg (1,45 mmól) cián-am.id, 418,4 mg (1,0 mmól) S-metil-N-metil-N” [4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il)- fenil] izotiouronium-hidrogén-jodid, 9,21 g etanol és 106 mg trietil-amin (1,04 mmól) reakcióelegyet keverjük és a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük, így oldatot kapunk. 17 órás visszafolyatás után szilárd anyag válik ki, ekkor az oldatot lehűtjük és szűrjük, így 0,137 g (48%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 264— 265°C.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű dihidro-piridazinon származékok és optikailag aktív izomerjeik — ahol a képletben R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R1 jelentése a fenti — egy (IV) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben L1 jelentése egy kilépő csoport, R jelentése egy -NHR2 általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése a fenti, vagy R jelentése valamely L2 kilépő csoport — reagáltatunk, majd amennyiben R jelentése egy L2 kilépő csoport, a kapott intermediert egy NH2R2 képletű aminnal — ahol a képletben R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk, vagy
    b) valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol a képletben L2 és R1 jelentése a fenti — egy NH2R2 képletű aminnal — ahol a képletben R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy
    c) valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R1, R2 jelentése a fenti és X jelentése egy lecserélhető csoport — hidrazinnal, vagy annak kémiai ekvivalensével reagáltatjuk, vagy
    d) valamely (VII) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R1 és R2 jelentése a fenti és A jelentése valamely lecserélhető csoport — cián-amiddal vagy annak nehézfém sójával reagáltatjuk, vagy
    e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknek képletében R2 jelentése hidrogénatom, valamely (III) általános képletű vegyületet— ahol a képletben a helyettesítők jelentése a fenti — dicián-amid nátriumsóval reagáltatunk,figyelemmel arra, hogy optikailag aktív izomerek előállításához a megfelelő kiindulási anyagok optikailag aktív származékait használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.11.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű dihidro-piridazinon származékok és optikailag aktív izomerjeik — ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R' jelentése a fenti — egy (IV) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben L1 jelentése egy kilépő csoport, R jelentése egy -NHR2 általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése a fenti, vagy R jelentése valamely L2 kilépő csoport — reagáltatunk, majd amennyiben R jelentése egy L2 kilépő csoport, a kapott intermediert egy NH2R2 képletű aminnal — ahol a képletben R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk, vagy
    b) valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol a képletben L2 és R1 jelentése a fenti — egy NH2R2 képletű aminnal — ahol a képletben R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, figyelemmel arra, hogy optikailag aktív izomerek előállításához a megfelelő kiindulási anyagok optikailag aktív származékait használjuk.
    (Elsőbbsége: 1984.01.13.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, melyek képletében L1 és L? jelentése egymástól függetlenül benzil-tio-csoport, (1—6 szénatomos alkil) -tio-csoport, 1—6 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport. (Elsőbbsége: 1984.01.13.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (V) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, melyek képletében L2 jelentése benzil-tio-csoport, (1—6 szénatomos alkil)-tio-csoport, 1—6 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, vagy benzil-oxi-csoport. (Elsőbbsége: 1984.01.13.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VI) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, melyek képletében X jelentése hidroxilcsoport, 1--6 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport vagy 1—6 szénatomos alkil-amino-csoport. (Elsőbbsége: 1985.01.11.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VII) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, melyek képletében A jelentése merkaptocsoport, (1—4 szénatomos alkil)-tio-csoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, vagy benzil-oxi-csoport.
    (Elsőbbsége: 1985.01.11.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a)—d) eljárás vagy 5. Vagy 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknek képletében R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.01.11.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a)—d) eljárások vagy az 5—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknek képletében R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzak. (Elsőbbsége: 1985.01.11.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknek képletében R2 jelentése metilvagy etilcsoport, R1 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.01.11.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó.
    -10193591
    6- {4- (N3-metil-N2-cianoguanidino) -fenil) -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon,
    6- [4-(N3-etil-N2-cianoguanidino)-fenil] -5-metil-4,5-díhidro-3(2H)-piridazinon,
    6- [4- (N3-izopropil -N2-cianoguanidino) -fenil J-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon,
    6- ]4-(N3-butil-N2-cianoguanidino)-fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon,
    6- ]4-(N2-cianoguanidino) -fenil) -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon és a
    6- (4- (N3-metil-N2-cianoguanidino) -fenil) -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége; 1985.01,11.)
  11. 11. A 2. igénypont szerinti b) eljárás 6- (4-(N3-metil-N2-cianoguanidino)-fenil) -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6-£4-(N2-ciano-S-metil-izotio-ureido) -fenn] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont metil-aminnal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1984.01.13.)
  12. 12. A 2. igénypont szerinti b) eljárás 6- [4- (N3-metil-N2-ciahoguanidino) -fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6-[4-/{N2-ciano) -fenoxi-formamidino/-fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-pirídazinont metil-aminnal reagáltatjuk. (Elsőbbsége; 1984.01.13.)
  13. 13. A 2. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletü vegyületek (—)-izomerjeinek előállítására, melyekben R1 jelentése metilcsoport és R2 a 2. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy a meg20 felelő (III) általános képletü vegyület olyan származékát alkalmazunk, amely túlnyomórészt (—)-izomer. (Elsőbbsége: 1984.01.13.)
    5
  14. 14. A 2. igénypont szerinti eljárás (—)-6- ]4-(N3-metil-N -cianoguanidino)-fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítására, azzal jellemezve, hogy (—)-6-(4-N2-ciano-S-metil-izotioureido)-fenil-5-metil-4,510 -dihidro-3(2H)-piridazinont metil-aminnal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.01.13.)
  15. 15. Eljárás gyógyszerkészítmény előállí tására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) álta15 lános képletü vegyületek bármelyikét — ahol a képletben a helyettesítők jelentése az 1, igénypont tárgyi körében megadott — gyógyászatitag elfogadható vivőanyagokkal keverjük és gyógyszerkészítménnnyé alakítjuk.
    20 (Elsőbbsége: 1985.01.11.)
  16. 16. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletü vegyületek bármelyikét — ahol
    25 a képletben a helyettesitők jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott — gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal keverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.01.13.)
    30 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletü vegyületként 6- [4-(N-metil-N2-cianoguanidino)-feni I] -5-metii-4,5-dihidro-3(2H)-piridazínont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984.01.13.)
HU85109A 1984-01-13 1985-01-11 Process for the production of dihydropyridazinone-derivatives, as well as of pharmaceutical preparations containing these derivatives as agent HU193591B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848400863A GB8400863D0 (en) 1984-01-13 1984-01-13 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37128A HUT37128A (en) 1985-11-28
HU193591B true HU193591B (en) 1987-11-30

Family

ID=10554924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU85109A HU193591B (en) 1984-01-13 1985-01-11 Process for the production of dihydropyridazinone-derivatives, as well as of pharmaceutical preparations containing these derivatives as agent

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4654342A (hu)
EP (1) EP0150937B1 (hu)
JP (3) JPS60158181A (hu)
KR (1) KR920006781B1 (hu)
CN (1) CN85101722A (hu)
AT (1) ATE37179T1 (hu)
AU (1) AU572252B2 (hu)
CA (2) CA1251209A (hu)
CS (1) CS248731B2 (hu)
DD (1) DD231350A5 (hu)
DE (1) DE3564941D1 (hu)
DK (1) DK162519C (hu)
ES (3) ES8607949A1 (hu)
FI (1) FI850140L (hu)
GB (1) GB8400863D0 (hu)
GR (1) GR850068B (hu)
HU (1) HU193591B (hu)
IE (1) IE57969B1 (hu)
IL (1) IL74031A (hu)
JO (1) JO1351B1 (hu)
MY (1) MY100124A (hu)
NO (1) NO850129L (hu)
NZ (1) NZ210816A (hu)
PH (1) PH22136A (hu)
PL (1) PL147123B1 (hu)
PT (1) PT79819B (hu)
RO (1) RO92607A (hu)
SU (1) SU1396963A3 (hu)
WO (1) WO1985003076A1 (hu)
ZA (1) ZA85251B (hu)
ZW (1) ZW385A1 (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1251448A (en) * 1985-03-27 1989-03-21 William J. Coates Pyridazinone derivatives
US4946842A (en) * 1985-07-05 1990-08-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Novel guanidino pyridazinones as cardiac stimulants
GB8603780D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8722776D0 (en) * 1987-09-28 1987-11-04 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5011837A (en) * 1988-08-09 1991-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl cyanoguanidines: potassium channel activators and method of making same
NZ229828A (en) * 1988-08-09 1992-03-26 Squibb & Sons Inc Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
WO2002068381A2 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Mitokor Aryl-n-cyanoguanidines and methods related thereto
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
EP1579862A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) * 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
DK1951227T3 (en) * 2005-11-14 2017-07-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh APPLICATION OF PIMOBENDAN TO TREAT ASYMPTOMATIC (OCCULT) HEART FAILURE
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
NZ592927A (en) 2008-11-25 2013-07-26 Boehringer Ingelheim Vetmed PHOSPHODIESTERASE TYPE III (PDE III) INHIBITORS OR CA2+-SENSITIZING AGENTS such as pimobendan FOR THE TREATMENT OF HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
EP2825159B1 (en) 2012-03-15 2022-06-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
ES2860526T3 (es) 2013-07-19 2021-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Derivados de ciclodextrina eterificada conservados que contienen una composición farmacéutica acuosa líquida
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
PL2925305T3 (pl) 2013-12-04 2017-07-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Ulepszone kompozycje farmaceutyczne pimobendanu
CN104987310A (zh) * 2015-06-03 2015-10-21 青岛农业大学 左西孟旦的合成工艺
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
CN110117257B (zh) * 2018-02-05 2022-12-06 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种含胍基的p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3822260A (en) * 1970-10-09 1974-07-02 American Cyanamid Co 6-(cyanophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones
BE791539A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Basf Ag Dihydropyridazones, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
DE3063196D1 (en) * 1979-12-05 1983-06-16 Morishita Pharma Derivatives of 2-substituted-6-phenyl-3(2h)pyridazinone, their production and pharmaceutical compositions containing them
FI72718C (fi) * 1981-03-04 1987-07-10 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande, substituerade 6-(4-morfolino-fenyl)-4,5-dihydro- 3(2h)-pyridazinoner och deras syraadditionssalter.
JPS58113180A (ja) * 1981-12-28 1983-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリダジノン誘導体
JPS58140076A (ja) * 1982-02-09 1983-08-19 Mitsubishi Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体又はその塩類
DE3204375C2 (de) * 1982-02-09 1983-12-01 J. Rettenmaier & Söhne GmbH + Co, 7091 Holzmühle Verfahren zur Herabsetzung der Saugfähigkeit von Holz
DE3302021A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung
US4946842A (en) * 1985-07-05 1990-08-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Novel guanidino pyridazinones as cardiac stimulants

Also Published As

Publication number Publication date
CA1260471A (en) 1989-09-26
PH22136A (en) 1988-06-01
DD231350A5 (de) 1985-12-24
FI850140A0 (fi) 1985-01-11
AU572252B2 (en) 1988-05-05
DK162519C (da) 1992-03-30
ZA85251B (en) 1986-08-27
JPS60158181A (ja) 1985-08-19
ES539446A0 (es) 1986-06-01
WO1985003076A1 (en) 1985-07-18
IE57969B1 (en) 1993-06-02
KR850005417A (ko) 1985-08-26
PT79819B (en) 1987-01-07
ES8706645A1 (es) 1987-07-01
AU3761185A (en) 1985-07-18
JPS63313775A (ja) 1988-12-21
GR850068B (hu) 1985-05-03
JPS63313776A (ja) 1988-12-21
DK162519B (da) 1991-11-11
ZW385A1 (en) 1985-08-07
DE3564941D1 (en) 1988-10-20
PL251516A1 (en) 1985-12-17
DK9185A (da) 1985-07-14
EP0150937A2 (en) 1985-08-07
JO1351B1 (en) 1986-11-30
PL147123B1 (en) 1989-04-29
ES8607949A1 (es) 1986-06-01
ATE37179T1 (de) 1988-09-15
FI850140L (fi) 1985-07-14
NO850129L (no) 1985-07-15
HUT37128A (en) 1985-11-28
NZ210816A (en) 1987-06-30
ES554965A0 (es) 1987-07-01
EP0150937A3 (en) 1985-08-21
US4654342A (en) 1987-03-31
MY100124A (en) 1989-12-18
ES8703846A1 (es) 1987-03-01
ES549629A0 (es) 1987-03-01
RO92607A (ro) 1987-11-30
CN85101722A (zh) 1987-01-31
PT79819A (en) 1985-02-01
SU1396963A3 (ru) 1988-05-15
CA1251209A (en) 1989-03-14
CA1260471C (hu) 1989-09-26
EP0150937B1 (en) 1988-09-14
DK9185D0 (da) 1985-01-08
IL74031A (en) 1988-07-31
GB8400863D0 (en) 1984-02-15
IL74031A0 (en) 1985-04-30
IE850069L (en) 1985-07-13
CS248731B2 (en) 1987-02-12
KR920006781B1 (ko) 1992-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193591B (en) Process for the production of dihydropyridazinone-derivatives, as well as of pharmaceutical preparations containing these derivatives as agent
US5075310A (en) Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
EP0208518B1 (en) 6-phenyl-pyridazinyl compounds
WO2007125197A1 (fr) Nouveaux derives d'imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament
EP0123402A2 (en) Pyrimidine derivatives, preparation thereof and use thereof
CA2113546A1 (en) Novel adenosine derivatives
HU201955B (en) Process for producing new ribofuranuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0201988B1 (en) Dihydropyridazinone derivatives
US4766122A (en) Cyanoamidine compounds and derivatives thereof
US4766123A (en) Methylamidine compounds
JPH03246282A (ja) トリアゾリルヒドラジド誘導体、その製造方法、およびその誘導体を活性成分とする抗狭心症または胃潰瘍防止用製剤組成物とその製造方法
EP1597234B1 (en) Novel compounds
US4962110A (en) Pyridazinone derivatives
EP0197664A2 (en) 2-Aminopyrimidinone derivatives
JPS6212764A (ja) ジヒドロピリダジノン誘導体
US4215121A (en) Pyrazine substituted ureas
KR890002425B1 (ko) 1-(하이드록시페닐)-3-메틸-4-디플루오로메틸-△²-1,2,4-트리아졸린-5-온 유도체의 제조방법
JPS61212583A (ja) ２‐アミノピリミジノン誘導体
JPS61212582A (ja) ジヒドロピリダジノン誘導体
AU2009200010A1 (en) New 1H-indol-1-yl-urea compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0193660A1 (en) 1-(Hydroxyphenyl)-3-methyl-4-difluoromethyl-(delta-2)-1,2,4-triazolin-5-one derivatives
CS254731B1 (cs) 1-(2-Chlorethyl)-3-[4-(6-purinylthio)butyl]-močoviny a způsob jejich výroby
JPS61221177A (ja) シアノアルカンイミドアミド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee