JPS61212583A - ２‐アミノピリミジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は２−アミノピリミジノン誘導体、とくニフェニ
ルジヒドロピリダジノン置換基ヲ有スル該誘導体に関す
る。本発明は、さらに、該化合物の製造法、その製造用
中間体、該化合物の治療剤としての用途および該化合物
を含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物はホス
ホジェステラーゼタイプ■抑制剤であって、かかる抑制
が有利である症状の治療に有用である。例えば、本発明
の化合物は陽性変力性薬剤および血管拡張剤であり、し
たがって心臓血管系疾患、とくに、うつ血性心不全の治
療に有用である。加えて、本発明の化合物は血小板凝集
を抑制し、したがって抗血栓症効果を有する。さらに、
本発明の化合物は気管支拡張剤でもあり、したがって、
喘息および気管支炎のような慢性閉塞肺疾患の治療に有
用である。本発明の化合物は主として、うつ血性心不全
の治療において有用であり、かかる治療のために該化合
物は非常に望ましい活性を有している。

発明の背景 うつ血性心不全は、伝統的には、例えば、ジゴキシンお
よびジギトキシンのような強心剤配糖体および交感神経
興奮剤で治療されている。該配糖体は治療係数が低く、
著しい毒性を有する交感神経興奮剤は、一般に、所望の
活性を有さず、経口的に有効でない。アムリノンは変力
性薬剤であると報告されている重要な市販の化合物であ
る。この薬剤は、経口投与した場合、望ましくない副作
用を示し、開発は他の投与法に制限されている。

明らかに、良好な治療的効果を有する経口的に活性な変
力性薬剤についての必要性が引き続き存在する。

発明の概要 本発明は、式： 〔式中、ｍｌは水素またはメチル；ならびにに２および
鹸は、独立して、水素、炭素数１〜４のアルキル、フェ
ニルアルキル（アルキルの炭素数１〜４）またはピリジ
ルアルキル（アルキルの炭素数１〜４）であって、かか
る基のいずれかは、所望により、１または２個のヒドロ
キシ、炭素数１〜４のアルコキシまたは炭素数１〜４の
アルキル基で置換されていてもよい；またはに２および
に３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって
、所望により、炭素数１〜４のアルキルで置換されてい
てもよいベンゼン環を形成する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
するものである。

好適には、ｍｌは水素である。好ましくは、傅はメチル
である。

好適には、ｋ２は、所望により、ヒドロキシ、炭素数１
〜４のアルコキシおよび炭素数１〜４のアルキルから選
ばれる１または２個の基によって置換されていてもよい
フェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜４）、例えば
、ベンジル、フエネチル、ヒドロキシベンジル、メトキ
シベンジルおよびヒドロキシフェネチルである。好適に
は、絹マ、所望により、ヒドロキシ、炭素数１〜４のア
ルコキシおよび炭素数１〜４のアルキルから選ばれる１
または２個の基によって環炭素原子が置換されていても
よいピリジルアルキル（アルキルの炭素数１〜４〕、例
えば、ピリジルメチル、ヒドロキシピリジルメチル、メ
トキシピリジルメチルおよびメチルピリジルメチルであ
る。

さらに好適には、鹸は、水素または、所望により、ヒド
ロキシもしくは炭素数１〜４のアルコキシで置換されて
いてもよい炭素数１〜４のアルキル、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシメチル
、ヒドロキシエチル、メトキシメチルまたはメトキシエ
チルである。

好ましくは、Ｒ２は水素またはメチルである。

好適には　Ｒ３は、所望により、ヒドロキシ、炭素数１
〜４のアルコキシおよび炭素数１〜４のアルキルから選
ばれる１または２個の基によって置換されていてもよい
フェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜４）、例えば
、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシベンジル、メトキ
シベンジルおよびヒドロキシフェネチルである。好適に
は、麟は、所望により、ヒドロキシ、炭素数１〜４のア
ルコキシおよび炭素数１〜４のアルキルから選ばれる１
または２個の基によって環炭素原子が置換されていても
よいピリジルアルキル（アルキルの炭素数１〜４）、例
えば、ピリジルメチル、ヒドロキシピリジルメチル、メ
トキシピリジルメチルおよびメチルピリジルメチルであ
る。

さらに好適には　Ｒ３は、水素または、所望により、ヒ
ドロキシまたは炭素数１〜４のアルコキシによって置換
されていてもよい炭素数１〜４のアルキル、例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ
メチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチルまたはメト
キシエチルである。

好ましくは、Ｒ３は水素またはメチルである。

さらに、虻−よび鹸は、それらが結合している炭素原子
と一緒になって、所望により、炭素数１〜４のアルキル
、例えば、メチルによって置換されていてもよいベンゼ
ン環を形成する。

好ましくは、メおよび−は、とも（こ、水素または炭素
数１〜４のアルキルから選択され、特に、Ｒ２およびに
３の一万は水素またはメチル、他方は水素である。

本発明の代表的化合物としては、 ６−〔４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−ヒリ
ミジニルアミノつフェニルヨー５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン；６−（４−（１，
４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−２−ピリミジ
ニルアミノ〕フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン； ６−〔４−（１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキ
ソ−２−ピリミジニルアミノ）フェニルヨー５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン；およ
び ５−［４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キナ
ゾリニルアミノ〕フェニル］−５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンが挙げられる。

本発明の化合物はジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン誘導体として示されているが、もちろん、本発明は、
その全ての互変異性体形、例えば。

ジヒドロピリダシノール形およびアミノピリミジン−４
−オン基の全ての互変異性体形、例えば、４−ヒドロキ
シピリミジン互変異性体、アミノピリミジン−６−オン
および６−ヒドロキシピリミジン互変異性体および： を包含する。

さらに、本発明は、ラセミ体および分割した形の式（Ｉ
）の化合物の全ての光学異性体を包含する。

特に、Ｒ１がメチルである場合、式（Ｉ）の化合物の（
Ｒ）異性体が好ましい。

式（Ｉ）の化合物は、ナトリウムおよびカリウムなどの
アルカリ金属または、カルシウムおよびマグネシウムな
どのアルカリ土類金属などの金属イオンと医薬上許容さ
れる塩を形成することができる。式（りの化合物は、ま
た、医薬上許容される酸付加塩を形成でき、適当な塩と
しては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエ
ン酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、フマル酸、
シュウ酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸と
の塩が挙げられる。

式［ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒ
トおよび他の哺乳類の治療に用いるためには、該化合物
は、通常、標準的製剤方法に従い、医薬組成物として処
方される。

式〔すの化合物およびその医薬上許容される塩は前記し
た疾患治療のために標準的方法で、例えば、経口的、非
経口的、経皮的、経直腸的、吸入またはバッカル投与に
よって投与することができる。

経口投与またはバッカル投与で活性な式ＣＩ〕の化合物
およびその医薬上許容される塩はシロップ、錠剤、カプ
セルおよびロゼツタとして処方することができる。シロ
ップ処方は、一般に、エタノール、グリセリンまたは水
のような液体担体中の該化合物または塩の懸濁液または
溶液とフレーバーまたは着色剤とからなる。該組成物が
錠剤の形である場合、固体処方の製造に通常用いられる
いずれの医薬担体も用いることができる。かかる担体の
例にはステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖およびシ
ョ糖が包含される。該組成物がカプセルの形である場合
、通常のいずれのカプセル化も適当であって、例えば、
ハードゼラチンカプセル殻中で前記のような担体を用い
ることができる。該組成物がソフトゼラチンカプセル殻
の形である場合、分散液または懸濁液の製造に通常用い
られるいずれかの医薬担体としては、例えば、水性ガム
、セルロース、ケイ酸塩または油のような担体を挙げる
ことができ、ソフトゼラチンカプセル殻中に配合するこ
とができる。

代表的な非経口用組成物はポリエチレングリコール、ポ
リビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油
のような非経口的に許容される油を所望により含有する
滅菌水性または非水性担体中の該化合物または塩の溶液
または懸濁液からなる。

代表的な坐剤処方はこの方法で投与した場合に活性であ
る式ＣＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、
高分子グリコール、ゼラチン、カカオバターまたは他の
低融点植物性ワックスまたは脂肪のような結合剤および
／または潤滑剤とからなる。

代表的な経皮処方はクリーム、軟膏、ローションまたは
ペーストのような通常の水性または非水性担体または薬
剤を添加したプラスター、パッチまたはメンブレンの形
からなる。

代表的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンま
たはトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射剤を
用いてエアロゾルの形で投与することができる溶液、懸
濁液またはエマルジョンの形である。

好ましくは、該組成物は、患者自身が単一用量を服用で
きるような単位投与形、例えば、錠剤、カプセルまたは
計量エアロゾルとする。

各投与単位は、式ＣＩ）の化合物またはその医薬上許容
される塩を、遊離塩基として、経口投与については、好
適には、０．０１η／即〜３η／々、する。

経口投与についての１日の投与量は、好適には、式ＣＩ
Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を、遊離塩基
として約０．０１キ／Ｍ＝−１゛２η／即とする。非経
口投与についての１日の投与量は、好適には、弐〔Ｉ〕
の化合物またはその医薬上許容される塩を、遊離塩基と
して約０．００１　ｆｆ９／に９−４１’１９／釉、例
えば、約０．０１１Ｎｉ／に９−１　！／ＫＬ！：する
。

活性成分は心臓血液拍出量を増加させる（こ十分なよう
に１日１〜４回投与することができる。本発明の組成物
は陽性変力性活性および血管拡張剤活性を有し、これら
の活性のいずれか一方または両者を有する化合物によっ
て治療することができる心臓血管系疾患の治療に有用で
ある。かかる疾患状態の１つはうつ血性心不全である。

本発明の化合物は、また、気管支拡張剤であって、慢性
閉塞性肺疾患、例えば、喘息および気管支炎にも有用で
ある。かかる症状は経口的、経直腸的、非経口的に投与
するか、または吸入による投与によって治療することが
できる。吸入による投与について、投与量はバルブで調
節され、必要に応じて投与され、成人については、都合
よくは、０．１〜５．０■の範囲の式（りの化合物また
はその医薬上許容される塩を投与する。

本発明の化合物は他の医薬活性化合物と共に、例えば、
組合せて、同時に、または連続的に、投与することがで
きる。都合よくは、本発明の化合物と、１つまたはそれ
以上の他の活性化合物を医薬組成物中に配合する。式〔
工〕の化合物と共に医薬組成物中に含有させることがで
きる化合物の例は血管拡張剤、例えば、ヒドララジン、
アンジオテンシン変換酵素抑制剤、例えば、カプトグリ
ル、抗狭心症剤、例えば、硝酸インソルビット、三硝酸
グリセリルおよび四硝酸ペンタエリスリトール、抗不整
脈症剤、例えば、キニジン、プロ力インアミドおよびリ
グノカイン、強心剤配糖体、例えば。

ジゴキシンおよびジギトキシン、カルシウム拮抗剤、例
えば、ベラパミルおよびナイフニジピン、チアザイドお
よびその関連化合物のような利尿剤、例えば、ペンドロ
フルアザイド、クロロチアザイド、クロロタリドン、ヒ
ドロクロロチアザイド、他の利尿剤、例えば、フルセミ
ドおよびトリアムテレン、および鎮静剤、例えば、ニト
ラゼバム、フルアゼバムおよびジアゼパムである。

もう１つの態様において、本発明は、 ｔａ１式（■）： す （■） 〔式中、−は前記と同意義である〕 で示される化合物と式（■）： 〔式中、Ｒ舶よび麟は前記と同意義、Ｌはアニリンによ
って置換可能な基を意味する〕 で示される化合物を反応させるか、または、ｔｂ１式（
Ｉｖ）： に２ 〔式中、−１Ｋ２およびｉは前記と同意義およびＸは置
換可能な基を意味する〕 で示される化合物とヒドラジンまたはその化学的均等物
を反応させ、 ついで、所望により、医薬上許容される塩を形成するこ
とを特徴とする式Ｃ−１）の化合物またはその医薬上許
容される塩の製造法を提供するものである。

好適には、式（Ｉｎ）　　の化合物において、Ｌはニト
ロアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ベンジルチオ
、クロロまたはブロモである。これらのうちメチルチオ
が好ましい。

式（ｎ）の化合物と式（■）の化合物の反応は、溶媒の
非存在下または実質的に不活性極性溶媒の存在下、高温
にて行なうことができる。好都合には、反応は炭素数１
〜６のアルカノール、ピリジンまたはアニソールなどの
溶媒中、還流条件下にて行なわれる。

式（ｎ）の化合物は、米丙特許第３７４６７１２号およ
び第３４７５４３１号から公知である。

式（■、ｌ　の化合物は公知であるかまたは公知の方法
にて製造できろう Ｒ１がメチルである式（ＩＩ）　の化合物の（艮〕およ
び（Ｓ）異性体（それぞれ（−〕および（＋）異性体）
は、ラセミ化合物をキラルフエーズクロマトグラフィー
力ラムに通すことによって分離できる。適当なフラクシ
ョンを集め、要すれば再度クロマトグラフィーに付し、
溶媒を留去し、所望の異性体を常法にて単離する。

式（Ｉ）の化合物の分割形は、式（ＩＩ）の化合物の対
応する分割形と式（１）の化合物を反応させることによ
って製造できる。

式（■〕の化合物とヒドラジンまたはその化学的均等物
の間の反応は、好適には室温または高温、例えば、１５
℃〜１２０℃、好ましくは、約３０℃〜８０℃または適
当な溶媒の還流温度にて行なわれる。反応は、好都合に
は、炭素数１〜４のアルカノール、例えば、メタノール
、エタノールまたはｎ−プロパツールまたは氷酢酸水溶
液もしくは氷酢酸などの溶媒中にて行なわれる。好適に
は、式（ＰＪ）の化合物において、Ｘはヒドロキシ、炭
素数１−６のアルコキシ、アミノまたは炭素数１〜６の
アルキルアミノである。

ヒドラジンの化学的均等物としては、ヒドラジンヒトラ
ード、ヒドラジンエタルレートまたは同様な溶媒和化合
物が挙げられる。好ましくは、ヒドラジンは、ヒドラジ
ンヒトラードの形にて用いられる。

式＜−■＞の化合物は、前記の式（−■）　　の化合物
と式（ｌＩＩＸ７）化合物の反応と同様の方法にて、式
（Ｖ）：〔式中、博およびＸは前記と同意義である〕で
示される化合物と前記式（■）の化合物の反応によって
製造することができる。式（■）の化合物は公知である
かまたは公知の方法にて製造できる。例えば、前記の米
国特許およびカールンら、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒａｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）４ユ、Ｐ２７３（１９７４）参
照。

式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、公知
の方法にて式（１）　　の化合物の対応する塩基から製
造できる。例えば、該塩基は、炭素数１〜４のアルカノ
ール中、酸と反応させてもよく、または、イオン交換樹
脂を用いてもよい。式（Ｉ）の化合物の塩は、イオン交
換樹脂を用いて相互変換できる。したがって、医薬上許
容されない塩を医薬上許容される塩に変換できるので、
原塩は有用である。

式（１，）　　の化合物の医薬上許容される塩基付加塩
は標準的方法、例えば、式（Ｉ）の化合物の溶液と塩基
の溶液を反応させることによって製造できる。

つぎに、生物学的テスト法、データ、参考例および実施
例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

心臓刺激活性−Ｉｎ　ｖｉｔｒ。

ニス・シイ・ヘエルマおよびジェイ・エッチ・マク＝　
−ル（Ｓ、　Ｃ，Ｖｅｒｍａ　ａｎｄ　Ｊ、Ｈ，ＭｃＮ
ｅｉｌ　ｌ　）　（ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
イ・アンド・エキスペリメンタル・セラボウティクス（
Ｊ、Ｐｈ−ａｒｍ、＆　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃＱ、　２００　、３５２−３６２（１９７７））の
方法に従い、心臓刺激活性について式〔ｌ〕の化合物お
よびその医薬上許容される塩をテストした。雌雄どちら
かのモルモット（５００〜７００ｙ）を殺し、心臓を速
かに摘出し、酸素添加浴液を入れた解剖皿に移す。温媒
体中で右心室を２片に切断する。各月を３７℃のクレブ
スヘンセライト液を入れた５０ａｌ！の浴につるし、浴
に９５％酸素および５％二酸化炭素を通気する。

該心室片を周波数１．ＯＨｚ、２倍の限界電圧で電気的
に刺激する。核用に１．０ｇの保持張力をかけ、この張
力を６０分の平衡期間中再調整して一定に保つ。この間
、浴液を頻繁に交換する。安定なベースラインが得られ
たら、テスト用化合物を浴液に加え、累積濃度反応曲線
をプロットする。テストした本発明で用いる化合物は１
０−４モル未満の浴液中濃度で心室片の収縮力を５０％
（Ｅ　Ｃｓ　ｏ　）増加させ、したがって該化合物が陽
性変力性薬剤としての活性を有することが証明された。

前記試験方法にて、実施例１の化合物は、０．６×１０
−６ＭのＥＣ５ｏ値を示した。一方、アムリノンは１５
Ｘ１０　　’Ｍの値を示した。

心臓刺激活性−Ｉｎ　ｖｉｖｏ（麻酔したネコ）神経節
遮断薬（ペムビジン）およびプロプラノロールで前処理
した麻酔したネコにおいて、実施例の化合物は、静脈内
投与した場合、左心室のｄｐ／ｄｔ　ｍａｘ　　（これ
は左心室収縮性の指数である〕の持続性増加を示した。

左心室のｄｐ／ｄｔ　ｍａｘ＋：相対的持続性は、静脈
内投与の後、麻酔したネコで評価した。

肝価：米来米長い、干短い ・ネコ心臓からのサイクリック・ヌクレオチド・ホスホ
ジェステラーゼ活性の３つのビーク〔Ｐ１〕Ｅ（ビーク
ｌ）、ＰＤＥ（ビーク■〕およびＰ　Ｉ）Ｅ（ビーク■
ｌ）〕をＤＥＡＥ・セファロースＣＩ−−６Ｉｓ　（４
５〜１６５ミクロンの大きさのビーズであるジエチルア
ミノエチルセルロース〕上クロマトグラフィーに付して
分離した。セファロースはファルマシア・ファイン・ケ
ミカルズ・インコーボレーテイツド（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ｌ　Ｆｉｎｅ　ＣｈｅｍｉｃａｌｓＩｎｃ、）の登録商
標である。ネコ心臓ホモジネート（２０ｍＭビペス（ピ
ペラジン−Ｎ、Ｎ’−ビス〔２−エタンスルホン酸〕〕
、５０　ｍＭ酢酸ナトリウム２０ｖｔｅ（ｐＨ５，５）
中の組織２ｆｌ）からの高速」−清を均質化緩衝液で平
衡にしたＤＥＡＥ−セファロースの１５Ｘ１．５ａカラ
ムに付した。ＰＤＥ活性を２０ｍＭピペス中の０．０５
〜ＩＭ酢酸ナトリウムの濃度勾配法で溶出した。次の特
性を有する３つの主要ビークが存在した。

ＰＤＥ（ビーク’）−０，１５Ｍ酢酸ナトリウムにて溶
出 ＰＤＥ（ビーク１１）−Ｑ、３Ｍ酢酸ナトリウムにて溶
出 ＰＤＥ（ビークｍ）−Ｑ、５Ｍ酢酸ナトリウムにＰＤＥ
（ビークｌ）は、サイクリックＡ　Ｍ　Ｐおよびサイク
リックＧＭＩ’に対し高い親和力を有し、かつ、Ｃａｚ
＋／カルモジュリン複合体による活性化によって特徴づ
けられる。

ＰＤＥ（ビーク１１）は、サイクリックＡＭＰおよびサ
イクリックＧ　Ｍ　Ｐの両方に対し、相対的１こ低い親
和力を示し、かつ、Ｃａｚ＋／カルモジュリン複合体に
より影響を受けない。

Ｉ’ＤＥ　（ビークＩｎ　）は、サイクリックＡ　Ｍ　
Ｐに対し高い親和力を有する。好ましい基質はサイクリ
ックＡＭＰであるが、ＰＤＥは、また、サイクリックＧ
ＭＰを加水分解できる。この活性は、また、Ｃａ２＋／
カルモジユリン活性化に対し非感受性である。

酵素検定 該酵素は、［３４Ｎ〕サイクリツク・ヌクレオチド（４
Ｘ　１０”　分解ｍ１ｎ−１）および（１４−ｃ〕ヌク
レオチド−５′−モノホスフェート（３×１０３　分解
ｍ１ｎ−１）と共＋Ｃ１５Ｃ１５Ｑリス　５ｍｈ・ｆＭ
ｇＣ１２、ｐｉ−１７，５中４〜３０分間、３７℃にて
インキュベートすることにより検定した。煮沸によって
該検定を止め、［３−Ｈ］−５’−モノホスフェート生
成物をボロネート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）カラム（ディビ
ス、シー・ダブリダーおよびダリ、ジエイ・ダブリ４−
　（Ｄａｖｉｓ　、Ｃ，Ｗ、　ａｎｄ　Ｄａｌｙ、　Ｊ
、Ｗ、　）　（１９７９）ジャーナル・オブ・サイクリ
ック・ヌクレオチド・リサーチ（Ｊ、Ｃｙｃｌｉｃ　Ｎ
ｕｃｌｅｏ（ｉｄｅＲ，ｅｓ、）、旦、６５〜７４）上
爪質から分離した。

１００　ｍＭへペス（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラ
ジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸）　０．５　ｓ＋７
？、Ｉ　Ｑ　Ｑ　ｍＭ　ＮａＣｌ：、ｐＨ８，５ヲ用イ
テ反応混合物ヲ希釈し、該カラムに付した。該カラムを
同じ緩衝液で充分に洗浄し、０．２５Ｍ酢酸６ｍｌにて
５′−ヌクレオチドを溶出した。Ｃ１４−Ｃ）回収によ
って判断した生成物の回収は約８０％であった。全検定
は、本実験において用いた範囲内のインキュベーション
時間および酵素の濃度に関して一次的であった。

Ｉ　Ｃｓ　ｏ値（５０％活性抑制に要する抑制剤の濃度
〕は、１μＭサイクリックＡＭＰおよび０．１×ｉｃ　
　　〜１００ＸＩＣ５ｏの抑制剤濃度の範囲にて該酵素
をインキュベートすることによってＰＤＥ（ピーク■〕
について得た。

参考例１ （＋〕および（−）−６−（４−アミノフェニル）−５
−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン アセトニトリル８０ｍＪおよび塩化メチレン３０ｒｕｇ
の混合物に溶解したラセミ体の６−（４−アミノフェニ
ル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビ
リダジノン２．０りをヨビンーイボン（Ｊｏｂｉｎ−Ｙ
ｖｏｎ）中圧液体クロマトグラフィー系において１１０
４　ｋＰａ　　（１６０ｐ、ｓ、ｉ、）　ｊｃで充填し
た（塩化メチレン１，５１でスラリー化することにより
〕、（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイルフェニ
ルラグリシンがイオン的に結合した４０μｍγ−アミノ
プロピルシリル化シリカゲル２゜１Ｋｇのカラムに加え
た。該カラムを塩化メチレン／メタ／−ル（−１９９：
　１　）を用イテ８０　ｒ、Ｌｉ２　ｍｉ　ｎｆｌの割
合にて９時間かけて溶出した。２８０　ｎｍの紫外線で
検出した。広いピークを示す部分からフラクションを集
めた。比較的初期のフラクションには（−）エナンチオ
マーが多く含まれていた。

これらのフラクションを合わせ、同じ溶離液を用いた同
じカラムで再度クロマトグラフィーに付した。

選別したカラムフラクションを留去し、ジエチルエーテ
ルでトリチュレートし、濾過し、得られた固体をジエチ
ルエーテルで洗浄し、８０℃にて１８時間乾燥して、エ
ナンチオマー約１００％過剰の（−）−６−（４−アミ
ノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ビリダジノンを得た。融点２０３〜２０４℃：〔
α〕Ｆｙ’＝−３９９゜〔エタノール：水：濃塩酸Ｃ−
１７：２：１）中の濃度０．７４％〕。

（−ツ異性体の試料を３−ブロモプロピオニルクロリド
と反応させ、エナンチオマー的に純粋な（−）−６−［
４−（３−ブロモプロピオンアミド〕フェニル〕−５−
メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン
を得、その給体配置が、Ｘ−線回折研究により、（Ｒ）
であることが判明した。

最初のカラムからの比較的後のフラクションは（＋）エ
ナンチオマーが多く（約７５％〕、該フラクションを（
Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル〕フェニルグ
リシンがイオン的に結合した２５〜４０μｍγ−アミノ
プロピルシリル化シリカゲル５５５Ｆのカラム上中圧液
体クロマトグラフィー（ヨビン・イボン系）に付し、塩
化メチレン／メタノール（１９９：１月ごて溶出した。

適当なフラクションを他の実験からのフラクションと合
わせ、同じカラムで再度クロマトグラフィーに付した。

選別したカラムフラクションを留去し、ジエチルエーテ
ルでトリチュレートし、濾過し、得られた固体をジエチ
ルエーテルで洗浄し、８０℃にて１８時間乾燥して、エ
ナンチオマー約１００％過剰の（＋、）　−６−（４−
アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノンを得た。融点２０６〜２０８℃
；〔α〕Ｂ５＝＋３７６°〔エタノール：水：濃塩酸（
１７：２：１）中の濃度０．７４％〕。

実施例１ ６−［４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリ
ミジニルアミノコフェニル］−５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン無水ピリジン４０ｍ
Ｊ中の６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（、２Ｈ〕−ピリダジノン２．６ＦＩ
および２−メチルチオウラシル２．７３９の撹拌混合物
を還流下で２６時間加熱した。混合物を減圧下で留去し
、残渣を水にてトリチュレートし、未反応の２−メチル
チオウラシルを戸別し、放置して生成物１．７８ｆｌを
沈澱させた。Ｐ液を蒸発させ、残渣をエーテル−エタン
−ルにてトリチュレートして２次結晶２．４１を得た。

粗生成物を合わせカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、クロロホルム／メタノール１〇二１）にて精製し、
純粋な表記化合物１．２ｇを得た。融点２６８〜２７０
℃（５０％水性エタノールから再結晶）。

実施例２ ６＝〔４−（１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキ
ソ−２−ピリミジニルアミノ）−フェニルクー５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン 無水ピリジン４０ｕｔｌ中の６−（４−アミノフェニル
）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ〕−ピリ
ダジノン２．６ｆおよび６−メチル−２−メチルチオピ
リミジン−４−オン３ｙの撹拌混合物を還流下で７２時
間加熱した。留去して濃縮し、粗生成物３．１６ｆを集
め、エタノールで洗浄した。

ジメチルホルムアミドから２回再結晶して、表記化合物
１．３９ｇを得た。融点３１４〜３１８℃（分解〕。

実施例３ ６−［４−（１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキ
ソ−２−ピリミジニルアミノコフェニル〕−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４゜５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン３．２５ｇおよび５
−メチルチオウラシル２．５９の撹拌混合物を１８０℃
にて１．５時間加熱した。ガム状残渣を熱水性エタノー
ルに溶解し、該溶液を留去した。残１をクロロホルム／
メタノール（１０：１〕でトリチュレートし、固体の粗
生成物０．７８ｆ／を得た。融点２６０〜２７０℃。Ｐ
液を留去し、残渣を１８０℃で１時間加熱した。カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタ
ノール２５：１）にて残渣を精製し、さらに生成物０．
７３ｇを得た。

２回の反応からの生成物を水性エタノールから再結晶し
て、表記化合物を５７％の回収率で得た。

融点２７０〜２７５℃。

実施例４ ６−（４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キナ
ゾリニルアミノ）フェニルクー５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン乾燥ピリジン１５ｄ
中の６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５
−ジヒドロ−３（２Ｈ〕−ピリダジノン２ｇおよび２−
メチルチオ−４−キナゾリノン２．９８９の撹拌混合物
を還流下に９０時間加熱した。混合物を濾過し、固体を
沸騰アセトニトリルで熟成し、融点３１３〜３１９℃の
固体０．６６ｇを得た。Ｐ液を合わせて留去し、残渣を
油浴にて冷却管を取り付けずにピリジン３ｄとともに１
６０℃にて３時間加熱した。残渣を前記と同様にアセト
ニトリルで熟成し、融点３１２〜３１５℃の表記化合物
０．５５ｔを得た。

２回の反応からの生成物を合わせて水性ジメチルホルム
アミドから再結晶し、６４％の回収率で融点３１３〜３
１６℃の表記化合物を得た。

実施例５ （Ｒ）−６−〔４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
２−ピリミジニルアミノ〕フェニル〕−５−メチル−４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン 無水ピリジン中の（Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノンおよび２−メチルチオウラシルの撹拌混合物を一
緒に加熱して表記化合物を得た。

実施例６ 成分　　　　　　％ｗ／ｗ ６（４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリミ
ジニルアミノ）フェニル）−５−メチル−４５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン　　　　　　　　　　　
　　　　　　０．５　　３．０　　７．１４大豆粕中の
２％ＶＷ大豆レシチン　　　９０．４５８８．２　８４
．４１外湖併口勿ショートニングおよび蜜ロウ　　　　
９．０５　８．８　　８．４５以上の成分を配合するこ
とによって経口投与用医薬組成物を調製する。

ついで、処方を個々のソフトゼラチンカプセルに充填す
る。

Ｗ、Ｗ　出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ
。

ラボラドリース・リミテッド

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはメチル；ならびにＲ＾２お
   よびＲ＾３は、独立して、水素、炭素数１〜４のアルキ
   ル、フェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜４）また
   はピリジルアルキル（アルキルの炭素数１〜４）であつ
   て、かかる基のいずれかは、所望により、１または２個
   のヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシまたは炭素数
   １〜４のアルキル基で置換されていてもよい；または、
   Ｒ＾２およびＲ＾３は、それらが結合している炭素原子
   と一緒になつて、所望により、炭素数１〜４のアルキル
   で置換されてもよいベンゼン環を形成する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. （２）Ｒ＾１がメチルである前記第（１）項の化合物。
3. （３）Ｒ＾２およびＲ＾３が、独立して、水素または炭
   素数１〜４のアルキルである前記第（１）項または第（
   ２）項のいずれかの化合物。
4. （４）Ｒ＾２およびＲ＾３の一方が水素またはメチルお
   よび他方が水素である前記第（１）項〜第（３）項のい
   ずれか１つの化合物。
5. （５）６−〔４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２
   −ピリミジニルアミノ）フェニル〕−５−メチル−４，
   ５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたはその医
   薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物。
6. （６）６−〔４−（１，４−ジヒドロ−６−メチル−４
   −オキソ−２−ピリミジニルアミノ）フェニル〕−５−
   メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
   ； ６−〔４−（１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキ
   ソ−２−ピリミジニルアミノ）フェニル〕−５−メチル
   −４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン；もし
   くは ６−〔４−（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キナ
   ゾリニルアミノ）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジ
   ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたはその医薬上許
   容される塩である前記第（１）項の化合物。
7. （７）（Ｒ）異性体がエナンチオマー的に優勢であるＲ
   ＾１がメチルである前記第（１）項〜第（６）項のいず
   れか１つの化合物。
8. （８）Ｒ＾１がメチルである前記第（１）項〜第（６）
   項のいずれか１つの化合物の（Ｒ）異性体。
9. （９）（Ｒ）−６−〔４−（１，４−ジヒドロキシ−６
   −メチル−４−オキソ−２−ピリミジニルアミノ）フェ
   ニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
   ピリダジノンである前記第（８）項の異性体またはその
   医薬上許容される塩。
10. （１０）実質的に対応する（Ｓ）異性体を含まない（Ｒ
    ）−６−〔４−（１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−
    オキソ−２−ピリミジニルアミノ）フェニル〕−５−メ
    チル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンで
    ある前記第（８）項の異性体またはその医薬上許容され
    る塩。
11. （１１）前記第（１）項〜第（１０）項のいずれか１つ
    の化合物および医薬上許容される担体からなることを特
    徴とする医薬組成物。
12. （１２）治療に用いる前記第（１）項〜第（１０）項の
    いずれか１つの化合物。
13. （１３）（ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１は前記と同意義である〕 で示される化合物と式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同意義およびＬは
    アニリンによつて置換可能な基を意味する〕 で示される化合物を反応させるか；または （ｂ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同意義、
    Ｘは置換可能な基を意味する〕 で示される化合物とヒドラジンまたはその化学的均等物
    を反応させ、 ついで、所望により、医薬上許容される塩を形成するこ
    とを特徴とする、前記第（１）項〜第（１０）項のいず
    れか１つの式（ I ）で示される化合物またはその医薬
    上許容される塩の製造法。
14. （１４）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはメチル；Ｒ＾２およびＲ＾
    ３は、独立して、水素、炭素数１〜４のアルキル、フェ
    ニルアルキル（アルキルの炭素数１〜４）またはピリジ
    ルアルキル（アルキルの炭素数１〜４）であつて、かか
    る基のいずれかは、所望により、１または２個のヒドロ
    キシ、炭素数１〜４のアルコキシまたは炭素数１〜４の
    アルキル基で置換されていてもよい；または、Ｒ＾２お
    よびＲ＾３は、それらが結合している炭素原子と一緒に
    なつて、所望により、炭素数１〜４のアルキルで置換さ
    れていてもよいベンゼン環を形成する；およびＸは置換
    可能な基を意味する〕 で示される化合物。