JPS6212764A - ジヒドロピリダジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はジヒドロピリダジノン誘導体に関し、特に、ジ
ヒドロピリダジノン環の６位に置換フェニル基を有する
ような化合物に関する。本発明は、さらに、該化合物の
製造法、その製造用中間体、該化合物の治療剤としての
用途および該化合物を含有する医薬組成物に関する。本
発明の化合物はホスホジェステラーゼタイプ■抑制剤で
あって、かかる抑制が有利である症状の治療に有用であ
る。

例えば、本発明の化合物は陽性変力性薬剤および血管拡
張剤であり、したがって心臓血管系疾患、とくに、うつ
血性心不全の治療に有用である。加えて、本発明の化合
物は血小板凝集を抑制し、したがって抗血栓症効果を有
する。さらに、本発明の化合物は気管支拡張剤でもあり
、したがって、喘息および気管支炎のような慢性閉塞肺
疾患の治療に有用である。本発明の化合物は主として、
うつ血性心不全の治療において有用であり、かかる治療
のために該化合物は非常に望ましい活性を有　　　　　
　　１している。　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１発明の背景 うつ血性心不全は、伝統的には、例えば、ジゴキシンお
よびジギトキシンのような強心剤配糖体および交感神経
興奮剤で治療されている。該配糖体は治療係数が低く・
著しい毒性を有する・交感　　　　　　　、。

神経興奮剤は、一般に、所望の活性を有さず、経　　　
　　　　Ｉ［゛ 口約に有効でない。アムリノンは変力性薬剤であると報
告されている重要な市販の化合物である。

この薬剤は、経口投与した場合、望ましくない副作用を
示し、開発は他の投与法に制限されている。

明らかに、良好な治療的効果を有する経口的に活性な変
力性薬剤についての必要性が引き続き存在する。

発明の概要 本発明は、式： 〔式中、Ｒ１は水素またはメチル：Ｒ２はヒドロキシ、
炭素数１〜４のアルコキシ、カルバモイル、炭素数１〜
４のアルコキシカルボニルおよびトリフルオロメチルか
ら選択される１または２個の基で置換された炭素数１〜
４のアルキル（ただし、窒素原子に隣接した炭素原子が
ヒドロキシで置換されず、かつ、どの炭素原子もヒドロ
キシで二置換されることはない）または−Ａ−Ｒ４（Ａ
は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキレンおよびＲ
４は置換もしくは非置換アリールまたはへテロアリール
）、Ｒはシアノ、−ＣＯＲまたは−ＳＯＲ６（Ｒ５は炭
素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまた
は置換もしくは非置換フェニルおよびλ　はＮＨＫ　、
炭素数１〜４のアルキルまたは置換もしくは非置換アリ
ールおよびに７は水素または炭素数１〜４のアルキル）
を意味し、Ｒ３がシアノである場合、ｋ　はまた炭素数
３〜６のシクロアルキル、アリルまたはプロパルギルと
することができ、Ｒ３が−ＣＯＲ５または一５Ｏ２に６
である場合、ｋ　はまた水素または炭素数１〜４のアル
キルとすることができる〕 炭素数１〜４のアルキルの例としては、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、５ｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ
る。炭素数１〜４のアルコキシの例としては、メトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅ
ｒｔ−ブトキシが挙げられる。炭素数１〜４のアルコキ
シカルボニルの例としては、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブト
キシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが
挙げられる。炭素数１〜４のアルキレンの例としては、
メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジ
イル、１，２−プロパンジイルおよヒ１，４−ブタンジ
イルが挙げられる。炭素数３〜６のシクロアルキルの例
としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チルまたはシクロヘキシルが挙げられる。

好ましくは、Ｋ　はメチルである。

好ましくは、Ｋ　は２−ヒドロキシエチルまたは２−メ
トキシエチルである。

好ましくは、ＡはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。

好適には、Ｒ４は、所望により、１または２個のアルコ
キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホンアミドまたはト
リフルオロメチル基で置換していてもよいフェニルまた
は２．３もしくは４−ピリジルまたは２−ベンズイミダ
ゾリルである。

好マシ＜は、ｋ　はフェニル、４−ヒドロキシフェニル
または２−ピリジルである。

好ましくは、Ｒ２はベンジルまたは４−ヒドロキシベン
ジルである。

好適には、Ｒ３はシアノである。

好適には、艮　はアセチル、メチルスルホニルマタハフ
ェニルスルホニルである。

好適には、Ｒ２はシクロプロピル、アリルまたはプロパ
ルギルおよびＲ３はシアノである。

好適には、Ｒ２は水素またはメチルおよびＲ３はアセチ
ル、メチルスルホニルまたはフェニルスルホニルである
。

好ましくは、Ｒはメチルおよびに３はメチルスルホニル
またはフェニルスルホニルである。

特に、本発明の化合物としては、 ６−（４−（Ｎ２−アセチルグアニジノ）フェニルクー
５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン ６−［４−（Ｎ　　−メチル−Ｎ２−メチルスルホニル
グアニジノ）フェニル］−５−メチル−４゜５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン６−［４−（Ｎ３−メチ
ル−Ｎ２−フェニルスルホニルグアニジノ）フェニル〕
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン６−（４−（Ｎ３−（２−メトキシエチル）−Ｎ
２−シアノグアニジノ）フェニルクー５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン６−（４−（
Ｎ３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ２−シアノグアニ
ジノ）フェニルＪ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノン ６−　（４−Ｎ３−シクロプロピル−Ｎ２−シアノグア
ニジノ）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン ６−［４−（Ｎ３−アリル−Ｎ２−シアノグアニジノ）
フェニルクー５−メチル−＋、５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン ６−［４−（Ｎ　　−プロパルギル−Ｎ２−シアノグア
ニジノ）フェニルクー５−メチル−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン ６−［４−（Ｎ　　−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ
２−シアノグアニジノ）フェニル）−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ６−［４−（Ｎ３−ベンジル−Ｎ２−シアノグアニジノ
）フェニルクー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノン ６−（４−（Ｎ３−（４−メトキシベンジル）−Ｎ２−
シアノグアニジノ）フェニルクー５−メチル−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ６−（４−（Ｎ　　−（２−ピリジルメチル）−Ｎ２−
シアノグアニジノ）フェニルクー５−メチル−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび ６−Ｃ４−ＣＮ３−フェネチル−Ｎ２−シアノグアニジ
ノ）フェニルクー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（
２Ｈ）−ピリダジノン ならびにその医薬上許容される塩が挙げられる。

本発明の化合物はジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン誘導体として示されているが、もちろん、本発明は、
その全ての互変異性体形、例えば、ジヒドロピリダシノ
ール形および−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨＲ２基の全ての
互変異性体形を包含する。

さらに、本発明は、ラセミ体および分割しに形の式（Ｉ
）の化合物の全ての光学異性体を包含する。特に、ｋｌ
がメチルである場合、式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）異性体
が好ましい。

式（Ｉ）の化合物は、ナトリウムおよびカリウムなどの
アルカリ金属または、カルシウムおよびマグネシウムな
どのアルカリ土類金属などの金属イオンと医薬上許容さ
れる塩を形成することができる。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒト
および他の哺乳類の治療に用いるためには、該化合物は
、通常、標準的製剤方法に従い、医薬組成物として処方
される。

式［Ｉ］の化合物およびその医薬上許容される塩は前記
の疾患治療のために標準的方法で、例えば、経口的、非
経口的。経皮的、経直腸的、吸入またはバッカル投与に
よって投与することができる。

経口投与またはバッカル投与で活性な式ＣＩ）の化合物
およびその医薬上許容される塩はシロップ、錠剤、カプ
セルおよびロゼツタとして処方することができる。シロ
ップ処方は、一般に、エタノール、グリセリンまたは水
のような液体担体中の該化合物または塩の懸濁液または
溶液とフレーバーまたは着色剤とからなる。該組成物が
錠剤の形である場合、固体処方の製造に通常用いられる
いずれの医薬担体も用いることができる。かかる担体の
例にはステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖およびシ
ョ糖が包含される。該組成物がカプセルの形である場合
、通常のいずれのカプセル化も適当であって、例えば、
ハードゼラチン力プセル殻中で前記のような担体を用い
ることができる。

該組成物がソフトゼラチンカプセル殻の形である場合、
分散液または懸濁液の製造に通常用いられるいずれかの
医薬担体としては、例えば、水性ガム、セルロース、ケ
イ酸塩または油のような担体を挙げることができ、ソフ
トゼラチンカプセル殻中に配合することができる。

代表的な非経口用組成物はポリエチレングリコール、ポ
リビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油
のような非経口的に許容される油を所望により含有する
滅菌水性または非水性担体中の該化合物または塩の溶液
または懸濁液からなる。

代表的な半開処方はこの方法で投与した場合に活性であ
る式［ＩＪの化合物またはその医薬上許容される塩と結
合剤および／または滑沢剤、例えば、高分子グリコール
、ゼラチン、カカオバターまたは他の低融点植物性ワッ
クスまたは脂肪からなる。

代表的な経皮処方はクリーム、軟膏、ローションまたは
ペーストのような通常の水性または非水性担体または薬
剤を添加したプラスター、パッチまたはメンブレンの形
からなる。

代表的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンま
たはトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射剤を
用いてエアロゾルの形で投与することができる溶液、懸
濁液またはエマルジョンの形である。

好ましくは、該組成物は、患者自身が単一用量を服用で
きるような単位投与形、例えば、錠剤、カプセルまたは
計量エアロゾルとする。

各投与単位は、式〔ＩＪの化合物またはその医薬上許容
される塩を、遊離塩基として、経口投与ニツイテハ、好
適ｖｃハ、ｏ、ｏ　１ｍｙ／ｋｇ　〜３ｒｑ／Ｋｇ、好
ましくは、０．０５ｍ９７Ｋｇ　〜１．５ｍ９７Ｋｇ。

非経口投与については、好適には、ｏ、ｏｏ１ｒｒＮＩ
／ｋｇ〜１ｒＮｉ／Ｋｇ含有する。

経口投与についての１日の投与量は、好適には、式ＣＩ
）の化合物またはその医薬上許容される塩を、遊離塩基
として約０．０１〜／ｋｇ〜１２〜／Ｋｇ　とする。非
経口投与についての１日の投与量は、好適には、式（Ｉ
）の化合物またはその医薬上許容される塩を、遊離塩基
として約０．００１■／　ｋｇ　〜４１ｎｇ／　ｋｇ　
、例えば、約ｏ、ｏ１ｑ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇとする。

活性成分は心臓血液抽出量を増加させるに十分なように
１日１〜４回投与することができる。本発明の組成物は
陽性変力性活性および血管拡張剤活性を有し、これらの
活性のいずれか一方または両者を有する化合物によって
治療することができる心臓血管系疾患の治療に有用であ
る。かかる疾患状態の１つはうつ血性心不全である。本
発明の化合物は、また、気管支拡張剤であって、慢性閉
塞性肺疾患、例えば、喘息および気管支炎にも有用であ
る。かかる症状は経口的、経直腸的、非経口的に投与す
るか、または吸入による投与によって治療することがで
きる。吸入による投与について、投与量はバルブで調節
され、必要に応じて投与され、成人については、都合よ
くは、０．１〜５．０　＃２Ｆの範囲の式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容される塩を投与する。

本発明の化合物は他の医薬活性化合物と共に、例えば１
組合せて、同時に、または連続的に、投与することｐ（
できる。都合よくは、本発明の化合物と、１つまたはそ
れ以上の他の活性化合物を医薬組成物中に配合する。式
（Ｉ）の化合物と共に医薬組成物中に含有させることが
できる化合物の例は血管拡張剤、例えば、ヒドララジン
、アンジオテンシン変換酵素抑制剤、例えば、カプトプ
リル、抗狭心症剤、例えば、硝酸インソルビット、三硝
酸グリセリルおよび四硝酸ペンタエリスリトール、抗不
整脈症剤、例えば、キニジン、プロカインアミドおよび
リグノカイン、強心剤配糖体、例えば、ジゴキシンおよ
びジギトキシン、カルシウム拮抗剤、例えば、ベラパミ
ルおよびナイフニジピン、チアザイドおよびその関連化
合物のような利尿剤、例えば、ペンドロフルアザイド、
クロロチアザイド、クロロタリドン、ヒドロクロロチア
ザイド、他の利尿剤、例えば、フルセミドおよびトリア
ムテレン、および鎮静剤、例えば、ニド　　　　　　　
□、イ２、Ａ、７／１１５イ２６．、およ１．アイ２，
４、あ、。　　　　［もう１つの態様において、本発明
は、 （２１式（ＩＩ）： 〔式中、Ｒ１は前記と同意義である〕 で示される化合物と 式（■）： 〔式中、Ｌｌは脱離基　Ｒ３は前記と同意義および艮は
−ＮＨＲ（Ｒは前記と同意義）またはｋは脱離基Ｌ　を
意味する〕 で示される化合物を反応させ、ついで艮が脱離基Ｌ２で
ある場合、アミンＮＨ２Ｒ２（Ｒ２は前記と同意義）と
反応させるか、または、 （ｂ１式（■）： Ｒ３ ■ 〔式中、Ｌ２、Ｒ１およびに３は前記と同意義である〕 で示される化合物とアミンＮＨ２Ｒ（Ｒは前記と同意義
）を反応させるか、または、 （Ｃ１式（Ｖ）： Ｒ３ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義およびＸ
は置換可能な基を意味する〕 で示される化合物とヒドラジンまたはその化学的均等物
を反応させるか、または、 ｆｄ１式（■）： 〔式中、Ｒ１およびに２は前記と同意義およびＢは置換
可能な基を意味する〕 で示される化合物と試薬Ｈ２ＮＲ（Ｒは前記と同意義）
を反応させ、 ついで、所望により、医薬上許容される塩を形成するこ
とを特徴とする式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容
される塩の製造法を提供する。

式（Ｉｆ）および（ＩＩ［）の化合物の間の反応におい
て、艮は−ＮＨＲ２とすることができ、その場合式（Ｉ
）の化合物は直接形成される。好ましい別法において、
Ｋは謳離基Ｌ２であり、それは脱離基Ｌ１と同一または
異なるものとすることができる。好適なＬｌおよびＬ２
は共にベンジルチオまたは炭素数１〜６のアルキルチオ
であり、例えば、それらは、好ましくは、共にメチルチ
オである。かかる反応は、好都合には、ピリジンのよう
な溶媒中高温、例えば、還流下にて行なわれる。好適に
は、また、Ｌ　およびＬ　は、それぞれ、炭素数１〜６
のアルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシから選
択され、好ましくは、ＬｌおよびＬ２は共にフェノキシ
である。かかる反応は、好都合には、ジメチルホルムア
ミドのような非プロトン性有機溶媒または炭素数１〜４
のアルカノ−ル、例えば、エタノール中高温にて９例え
ば、５０〜１５０℃、好ましくは、１００〜１３０℃に
て行なわれる。

ＬｌおよびＬ２が脱離基である場合、式（ＩＩ）および
（征）の化合物の反応は、式（ＩＶ）の化合物を与える
。これを単離してアミンＲ２ＮＨ２と反応させるかまた
はそのまま反応させることができる。

好適には、かかる反応は炭素数１〜４のアルカノール、
例えば、エタノール中高温にて、例えば、５０℃〜還流
、すなわち、エタノールについては７９℃にて行なうこ
とができる。好適には、そして、好ましくは、式（ＩＶ
）の脱離基Ｌ２は式（ＩＩ）の脱離基と同じである。所
望により、脱離基Ｌ２の置換は、特にＬ　がアルキルチ
オである場合、重金属の塩の存在下に行なうことができ
る。好適な重金属の塩としては、銀、水銀、カドミウム
または鉛の塩、好ましくは、硝酸銀または塩化第二水銀
が包含される。かかる場合、反応は、好ましくは、塩基
、例えば、炭酸カリウムの存在下に行なわれる。

式（Ｖ）の化合物とヒドラジンまたはその化学的均等物
の間の反応は、好適には室温または高温、例えば、１５
℃〜１２０℃、好ましくは、約３０℃〜８０℃または適
当な溶媒の還流温度にて行なわれる。反応は、好都合に
は、水、炭素数１〜４のアルカノール、例えば、メタノ
ール、エタノールまたはｎ−プロパツールまたは氷酢酸
水溶液もしくは氷酢酸などの溶媒中にて行なわれる。好
適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｘはヒドロキシ、
炭素数１〜６のアルコキシ、アミノまたは炭素数１〜６
のアルキルアミノである。

式（■）の化合物およびＨ，、ＮＲ３またはその塩の反
応において、Ｂは炭素数１〜４のアルキルチオ、メルカ
プト、炭素数１〜４のアルコキシ、フェノキシまたはベ
ンジルオキシとすることができる。好ましくは、Ｂは炭
素数１〜４のアルキルチオである。好都合には、かかる
反応は炭素数１〜４のアルカノールまたはジメチルホル
ムアミド中で行なうことができる。式（■）の化合物と
Ｈ２ＮＲ３の反応は、強塩基、例えば、水素化す）　＋
７ウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのような弱い求核
性のアニオンを有する塩基の存在下に行なうことができ
る。好適には、反応は溶媒中無水条件下、好ましくは、
高温にて、例えば、６０〜１２０℃、好都合には、炭素
数１〜４のアルカノールの還流温度にて行なわれる。強
塩基がカリウム（−ブトキシドである場合、溶媒として
【−ブタノールを用いるのが好都合である。

式（ＩＩ）の化合物は、クランら、ジャーナル、オブ・
メデイシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒａｎｅｔ　ａｌ
、、　　Ｊ、Ｆａｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　）　、　１７　。

２７３　（１９７４）およびヨーロッパ特許出願０１５
０９３７号より公知である。

１がメチルである式（ＩＩ）の化合物の（Ｒ）および（
Ｓ）異性体（それぞれ（−）および（＋）異性体）は、
ラセミ化合物をキラルフエーズクロマトグラフイーカラ
ムに通すことによって分離できる。適当なフラクション
を集め、要すれば再度クロマトグラフィーて付し、溶媒
を留去し、所望の異性体を常法にて単離する。

式（１）の化合物の分割形は、式（ＩＩ）の化合物の対
応する分割形と式＜ＩＩ［）の化合物を前記の弐ＧＩ）
　　　　　　　；の化合物と式（［）の化合物の反応と
同様の方法にて反応させることにより製造できる。　　
　　　　　　　　　ｊ式（Ｖ）の化合物は式（■）：１ 〔式中、Ｋ１およびＸは前記と同意義である〕で示され
る化合物と前記の式（ＩＩＩ）の化合物を前記の式（Ｉ
Ｉ）と（ＩＩＩ）の化合物の反応と同様の方法で反応さ
せることによって製造できる。式（■）の化合物は公知
であるかまたは前記のジャーナル・オブ・メデイシナル
・ケミストリー（Ｊ。

Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　　によ
る公知の方法で製造することができる。

式（ＶＴ）の化合物はヨーロッパ特許出願第８４２５０
号より公知であるかまたは公知の方法で製造することが
できる。

式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、公
知の方法、例えば、式（Ｉ）の化合物の溶液と塩基の溶
液を反応させることにより製造できる。

式（Ｉ）の化合物の製造は、一般に、次式で示される。

反応式 Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｌ　、ＢおよびＸは前記と同意義である。

つぎに、生物学的テスト法およびデータを挙げて本発明
をさらに詳しく説明する。

ニス・シイ・ヘエルマおよびジェイ・エッチ・マク＝　
−／Ｌ／　（Ｓ、ＣｏＶｅｒｍａ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｈ，
ＭｃＮｅｉｌ　ｌ　）（ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジイ・アンド・エキスペリメンタル・セラポウティク
ス（Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、＆　Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　
）、　２００　。

３５２〜３６２　（１９７７））の方法に従い、心臓刺
激活性について式［ＩＪの化合物およびその医薬上許容
される塩をテストした。雌雄どちらかのモルモット（５
００〜７００ｇ）を殺し、心臓を速かに摘出し、酸素添
加浴液を入れた解剖皿に移す。温媒体中で右心室を２片
に切断する。各月を３７℃のクレブスヘンセライト液を
入れた５０−の浴につるし、浴に９５％酸素および５％
二酸化炭素を通気する。該心室片を周波数１．ＱＨｚ、
２倍の限界電圧で電気的に刺激する。接片に１．０ｇの
保持張力をかけ、この張力を６０分の平衡期間中再調整
して一定に保つ。この間、浴液を頻繁に交換する。安定
なベースラインが得られたら、テスト用化合物を浴液に
加え、累積濃度反応曲線をプロットする。テストした本
発明で用いる化合物は１０−４モル未満の浴液中濃度で
心室片の収縮力を５０％（ＥＣ５ｏ）増加させ、したが
って該化金物が陽性変力性薬剤としての活性を有するこ
とが証明された。

前記試験方法にて、実施例の化合物は、つぎの　　　　
　　　けデータを示した。

心臓刺激活性−１ｎｖｉｖｏ（麻酔したネコ）神経節遮
断薬（メカミルアミンまたはペムピジン）およびプロプ
ラノロールで前処理した麻酔したネコにおいて、実施例
の化合物は、静脈内投与した場合、左心室のｄｐ／ｄｔ
　ｍａｘ　（これは左心室収縮性の指数である）の持続
性増加を示した。左心室のｄｐ／ｄｔ　ｍａｘを５０％
増加させる用量を＃：相対的持続性は、静脈内投与の後
、麻酔したネコで評価した。

評価二米米来長い、米米中位、米短い 血圧または心拍数で極小の変化が観察された。

ネコ心臓からのサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジ
ェステラーゼ活性の３つのピーク（ＰＤＥ（ピークエ）
、ＰＤＥ（ピーク■）およびＰＤＥ（ピークＩ［））を
ＤＥＡＥ・セファロースＣＬ−６Ｂ（４５〜１６５ミク
ロンの大きさのビーズであるジエチルアミノエチルセル
ロース）上クロマトグラフィーに付して分離した。セフ
ァロースはファルマシア・ファイン・ケミカルズ・イン
コーポレーテイツド（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　
ＣｈｅｍｉｃａｌｓＩｎｃ、）の登録商標である。ネコ
心臓ホモジネート（２０ｍＭピペス（ピペラジン−Ｎ、
Ｎ’−ビス〔２−エタンスルホン酸））、５０ｍＭ酢酸
ナトリウム２０ｍ／（ＰＨ６，５）中の組織２ｇ）から
の高速上清を均質化緩衝液で平衡にしたＤＥＡＥ−セフ
ァら一スの１５Ｘ１．５Ｃ１１カラムに付した。

ＰＤＥ活性を２０　ｍＭピペス中の０．０５〜ＩＭ酢酸
す）　ＩＪウムの濃度勾配法で溶出した。つぎの特性を
有する３つの主要ピークが存在した。

ＰＤＥ（ピークＩ）−０，１５Ｍ酢酸ナトリウムにて溶
出 ＰＤＥ（ピークＩＩ）−０，３Ｍ酢酸ナトリウムにて溶
出 ＰＤＥ（ピークＩＩ［）−０，５Ｍ酢酸ナトリウムにて
溶出 ＰＤＥ（ピークエ）は、サイクリックＡＭＰおよびサイ
クリックＧＭＰに対し高い親和力を有し、かつ、Ｃａ２
＋／力ルモジユリン複合体による活性化によって特徴づ
けられる。

ＰＤＥ（ピーク■）は、サイクリックＡＭＰおよびサイ
クリックＧＭＰの両方に対し、相対的に低い親和力を示
し、かつ、Ｃａ　　／カルモジュリン複合体により影響
を受けない。

ＰＤＥ（ピーク■）は、サイクリックＡＭＰに対し高い
親和力を有する。好ましい基質はサイクリックＡＭＰで
あるが、ＰＤＥは、また、サイクリックＧＭＰを加水分
解できる。この活性は、また、Ｃａ２＋／カルモジユリ
ン活性化に対し非感受性である。

酵素検定 該酵素は、（３−Ｈ）サイクリック・ヌクレオチド（４
Ｘ　１０５　　分解ｍ１ｎ−’）および〔ｌ４−Ｃ）ヌ
クレオチド−５′−モノホスフェート（３×１０３　分
解ｍ１ｎ−１）　　と共に、５０ｍＭ）リス、５　ｒｎ
Ｍ　ＭｇＣ１２、ｐｉ（７，５中４〜３０分間。

３７℃にてインキュベートすることにより検定した。煮
沸によって該検定を止め、（３−Ｈ）−５’−モノホス
フェート生成物をボロネート（ｂｏｒｏｎａＬｅ　）カ
ラム（ディビス、シー・ダブリューおよびダリ、ジエイ
・ダブリュー（Ｄａｖｉｓ。

Ｃ，Ｗ、ａｎｄ　Ｄａｌｙ、　Ｊ、Ｗ、　）　（１９７
９）ジャーナル・オブ・サイクリック・ヌクレオチド・
リサーチ（Ｊ、Ｃｙｃｌｉｃ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　
　Ｒｅｓ、）　、　５　。

６５〜７４）上長質から分離した。

１００　ｍＭヘペス（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラ
ジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸）０．５ｍｌ、１０
０　ｍＭ　Ｎａ（Ｊ　、　ｐＨｓ、ｓ　　ヲ用イテ反応
混合物を希釈し、該カラムに付した。該カラムを同じ緩
衝液で充分に洗浄し、０．２５Ｍ酢酸６−にて５′−ヌ
クレオチドを溶出した。（１４−Ｃ）回収によって判断
した生成物の回収は約８０％であった。

全検定は１本実験において用いた範囲内のインキュベー
ション時間および酵素の濃度に関して一次的であった。

ＩＣ５ｏ値の計算 ＩＣ５ｏ値（５０％活性抑制に要する抑制剤の濃度）は
、１ｇＭサイクリックＡＭＰおよび０．ｌＸＩＣ５ｏ〜
１００ＸＩＣ５ｏ　の抑制剤濃度の範囲にて該酵素をイ
ンキュベートすることによってＰＤＥ（ピーク酊）につ
いて得た。

実施例の化合物を自動潅流した麻酔ネコ後四半部（定面
流にて自動潅流）にて試験した。後口半部潅流圧を１５
％減少させる（血管拡張）用量をＥＤ　ｔｓで示す。

実施例 つぎに実施例および参考例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明する。

参考例１ （＋）および（−）−６−（４−アミノフェニル）−５
−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン アセトニトリル８０ｒｎｌおよび塩化メチレン３０−の
混合液に溶解したラセミ体の６−（４−アミノフェニル
）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン２．０ｇをヨビンーイボン（Ｊｏｂｉｎ　−Ｙ
ｖｏｎ　）中圧液体クロマトグラフィー系において１１
０４ｋｌ”ａ（１６０ｐ、ｓ、ｉ、）にて充填した（塩
化メチレン１．５ｊでスラリー化スることにより）、（
Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイルフェニル）グ
リシンがイオン的に結合した４０μｍｒ−アミノプロピ
ルシリル化シリカゲル２．ＩＫｇＯカラムに加える。該
カラムを塩化メチレン／メタノール（１９９：１）を用
いて８０ｆｎ１ｍ　ｉ　ｎ　−’の割合にて９時間かけ
て溶出する。

２８０　ｎｍの紫外線で検出する。広いピークを示す部
分からフラクションを集める。比較的初期のフラクショ
ンには（−）エナンチオマーが多く含まれている。これ
らのフラクションを合わせ、同じ溶出液を用いた同じカ
ラムで再度クロマトグラフィーに付す。

選別したカラムフラクションを蒸発し、ジエチルエーテ
ルでトリチュレートし、濾過し、得られた固体をジエチ
ルエーテルで洗浄し、８０℃にて１８時間乾燥して、エ
ナンチオマー約１００％過剰の（−）−６−（４−アミ
ノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノンを得る。融点２０３〜２０４℃；〔
α〕ｏ　＝−３９９°　〔エタノール：水：濃塩酸（１
７：２：１）中の濃度０，７４％〕。

（−）異性体の試料を３−ブロモプロピオニルクロリド
と反応させ、エナンチオマー的に純粋な（−）−６−ｉ
：４−（３−ブロモプロピオンアミド）フェニル〕−５
−メチル−４．Ｓ−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ンを得、その絶体配置がＸ−線回折研究により、（Ｒ）
であることが判明した。

最初のカラムからの比較的後のフラクションは（＋）エ
ナンチオマーが多く（約７５％過剰）、該フラクション
を（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）フェニ
ルグリシンがイオン的に結合した２５〜４０μｍ７−ア
ミノプロピルシリル化シリカゲル５５ｇのカラム上中圧
液体クロマトグラフィー（ヨビン・イボン系）に付し、
塩化メチレン／メタノール（１９９：１）にて溶出する
。

適当なフラクションを他の実験からのフラクションと合
わせ、同じカラムで再度クロマトグラフィーに付す。

選別したカラムフラクションを蒸発し、ジエチルエーテ
ルでトリチュレートし、沖過し、得られた固体をジエチ
ルエーテルで洗浄し、ｇｏ’ｃにて１８時間乾燥して、
エナンチオマー約１００Ｘ過剰の（＋）−６−（４−ア
ミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（
２Ｈ）−ピリダシ、　　ノンを得る。融点２０６〜２０
８℃；〔αＪ、　　＝＋３７６°　〔エタノール：水：
濃塩酸（１７：２：ｌ）中の濃度０．７４％〕。

実施例１ ６−（４−（Ｎ２−アセチルグアニジノ）フェニル〕−
５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン ６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４゜５−ジ
Ｉ：Ｉ’Ｃｌ−３（２Ｈ）−ピリダジノン１．ｏｇ。

Ｎ−アセチル−８−メチルインチオ尿素ヨウ化水素酸塩
１．３４ｇおよびピリジン１ｏ−の攪拌混合物を還流下
に３０分間加熱する。蒸発後の残渣を水１０−に溶解し
、炭酸カリウムを加えてｐＨ９〜１０とし、固体１．１
４ｇを得る。融点約２２５〜２３０℃（分解）。数回の
反応からの物質を合し、水性エタノールから再結晶して
、表記化合物を６３％の回収率で得る。融点約２４０℃
（分解）。ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ、、３６
０ＭＨｚ　　）：　　１．０８（ｄ、ＣＨ３）、２．０
８（ｓ。

Ｃ０ＣＨ５）、２．２３．２゜６５　（ｍ、ＣＨ２）　
、　３．３７（ｒｎ　、　ＣＨＣＨ３）　：　７．０８
．７．７０　（ｍ、アロマティック）：約７．２（ｂｒ
、グアージ／　ＮＨ。

ＮＨ２）：　　１０．７８（Ｓ、　　ピリダジノンＮＨ
）。

実施例２ ６−（４−（Ｎ３−メチル−Ｎ２−メチルスルホニルグ
アニジノ）フェニル〕−５−メチル−４゜５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ピリダジノン６−（４−アミノフェニル
）−５−メチル−４゜５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン３．５ｇ。

ジメチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ジチオイミノカー
ボネート５．１４ｇおよびピリジン４０−の攪拌混合物
を還流下で６時間加熱する。蒸発して粗６−［４−（Ｎ
−メチルスルホニル−８−メチルイソチオウレイド）フ
ェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノンを得、エタノール５０！ｎｌ中の３３Ｎ
メチルアミンに溶解し、該溶液を還流下に１．５時間加
熱する。蒸発後得られた残渣を塩化メチレン５ｏｔｎｌ
に溶解し、該溶液を希塩酸および水で洗浄する。蒸発し
て固体ｃＤｍ生成物１．７９　ｇ　＜　ａ　Ｉ　Ｎ　＞
を得る。カラムク　　　　　　・ロマトグラフィ−（シ
リカゲル、クロロホルム−メタノール（２５：１））に
付し、アセトニトリルから再結晶して、ある程度精製し
た表記化合物１、Ｏｇ（１７Ｘ）を得る。融点２２８〜
２３０℃。

中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホル
ム−メタノール（１００：０，９９：１））に付し、水
性エタノールがら再結晶して純粋な　　　　　　、ｇ′
表記化合物を得る。融点２３５〜２３７℃。　　　　　
　　　、：実施例３　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　：６−　（４−＜　Ｎ３−メチル−Ｎ２
−フェニルスルホニルグアニジノ）フェニル〕−５−メ
チル−ξ゛、１ ４．５−ジヒドロ−３，（２Ｈ）−ピリダジノン　　　
　　　　　　゛、゛ 無水ピリジン４０ｒｎｌ中の６−（４−アミノフェニル
）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３°（２Ｈ）−ピ
リダジノン２．９６ｇおよびジメチル−Ｎ−（フェニル
スルホニル）ジチオイミノカーボネート３．９２ｇを還
流下に５時間加熱し、ついで減圧下に蒸発する。クロロ
ホルム５０ｒｎｔ中の残渣の溶液をＩＮ塩酸２５−で処
理し、固体を戸別し、有機溶液を水で洗浄し、乾燥し、
シリカゲル上で蒸発する。中圧クロマトグラフィー（シ
リカゲル、クロロホルム）に付し、中間体５−メチル−
６−（４−Ｎ−（フェニルスルホニル−５−メチルイソ
チオウレイド）フェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノン１．８７ｇを得、エーテルから集め
る。融点１９９〜２０１’Ｃ０３３％エタノール性メチ
ルアミン３３−中の該中間体の溶液を還流下に４５分間
加熱する。該冷混合物をトリチュレートして、該粗生成
物１．６９ｇを得る。融点２３５〜２３６℃。エタノー
ルから再結晶して純粋な表記化合物１．２５ｇを得る。

融点２４１〜２４２℃。

実施例４ ６−（４−（Ｎ３−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−シ
アノグアニジ／）フェニルクー５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン１）無水ジメチルホ
ルムアミド１５−中の６−（４−アミノフェニル）−５
−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン２．０　ｇ　（０，００９８モル）およびジフェニル
シアノイミノカーボネート２．４ｇ（０，０１モル）の
溶液を１１５〜１２０℃にて６時間攪拌する。ついで、
さらにジフェニルシアノイミノカーボネート０．６ｇ（
０，００２５モル）を加え、該溶液をさらに２時間加熱
する。減圧下で溶媒を蒸発し、褐色残渣を得、沸騰エタ
ノールで洗浄し、ついで水性ジメチルホルムアミドから
再結晶して６−（４−（（Ｎ　　−シアノ）フェノキシ
ホルムアミジノ〕フェニル〕−５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン１．５ｇｋ得る。融
点１６４〜１６５℃。

この化合物もアセトニトリルから再結晶できる。

ｌ）前記ホルムアミジン２ｇ（０，００４３モル）、２
−メトキシエチルアミン１．５−およびエタノール１０
０−の攪拌混合物を還流下に２．５時間加熱する。蒸発
後、粗生成物をエタノールから集め、フラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、クロロホルム−メタノール
混液）で精製し、表記化合物１．１５ｇを得る。融点１
９６〜１９７℃。

実施例５ ６−［４−（Ｎ　　−（２−ヒドロキシエチル）、−Ｎ
２−シアノグアニジノ）フェニルクー５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン （１）　　ジメチルシアノジチオイミ７カーボネート５
．７５ｇを無水ピリジン２５−中の６−（４−アミノフ
ェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン４ｇに加え、該混合物を還流下に３時間
攪拌する。反応混合物を減圧下に約半量まで蒸発させ、
エタノールで希釈し、放置して固体３．８５ｇを得る。

ｒ液を放置し、トリチュレートして固体をさらに１．４
２ｇ得る。固体を合し、少量の水を含有する沸騰ピリジ
ン６０ｓ＋ｊに溶解する。該溶液を沖過し、濃縮してス
ラリーを得、アセトンで希釈して放置する。これから６
−（４−（Ｎ−シアノ−５−メチルインチオウレイド）
フェニルクー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン４．０２ｇの結晶を得る。融点２３１
〜２３２℃（分解）。

ＩＩ）６−（４−（Ｎ−シアノ−５−メチルイソチオウ
レイド）フェニルクー５−メチル−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノンＩｇ、エタノールアミン２−
およびエタノール２０−の攪拌混合物を還流下に４５分
間加熱する。蒸発後の油伏物残渣を水１０−とともに攪
拌し、酢酸を加えてｐＨ４にし、固体０．７５ｇを得る
。融点２０２〜２０３℃（分解）。全部で１．１２ｇの
この固体を水性メタノールから再結晶して表記化合物０
．７９ｇを得る。融点２０５．５〜２０７℃（分解）。

実施例６ ６−（４−（Ｎ３−シクロプロピル）−Ｎ２−シアノグ
アニジ／）フェニル〕−５−メチル−４゜５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ピリダジノン６−［：４−（Ｎ−シアノ
−３−メチルインチオウレイド）フェニルクー５−メチ
ル−４，５−ジヒ）’Ｃｌ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
１ｇ、シクロプロピルアミン３ｍ／、エタノール２０．
ｄおよびピリジン４−の攪拌混合物を還流下に２時間加
熱する。

得られた混合物に十分な水を加え、溶液を得、それを活
性炭処理し、濾過し、濃縮する。残渣をエタノールで希
釈して固体０．８８ｇ（８５％）を得る。融点２４２〜
２４３．５℃。２回の反応からの生成物を合し、水性エ
タノールから再結晶し、表記化合物を８５％の回収率で
得る。融点２４３〜２４４．５℃。

実施例７ ６−［４−（Ｎ３−アリル−Ｎ２−シアノグアニジノ）
フェニルクー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン エタノール５〇−中の６−〔４−［（Ｎ　　−シアノ）
フェノキシホルムアミジノ〕フェニル〕−５−メチル−
４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン１．５ｇ
およびアリルアミン２．６ｇの溶液を還流下に２時間攪
拌する。得られた懸濁液を室温で放置して黄色沈殿１．
０７ｇを得、沸騰アセトニトリル２００−にとる。該溶
液を活性炭処理し、濾過し、濃縮してスラリーを得、０
℃にて放置する。これは白色結晶の表記化合物０．５５
ｇを与える。融点２２４〜２２６℃。

実施例８ ６−（４−（Ｎ３−プロパルギル−Ｎ２−シアノグアニ
ジノ）フェニルクー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノン エタノール１０〇−中の６−（４−［（Ｎ２−シアノ、
）フェノキシホルムアミジノＪフェニル〕−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン２．０
ｇおよびプロパルギルアミン０．５ｇの溶液を還流下に
２時間攪拌する。さらにプロパルギルアミ、ン０．５ｇ
を加え、混合物を還流下に１時間攪拌する。反応混合物
を減圧下に蒸発させ、残渣の褐色油状物をシリカゲル上
フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホ
ルム−メタノール、１００　：　１．６０：１および５
０　：　１）に付す。所望のフラクションを合し、減圧
下に蒸発させ、淡黄色固体０．３５ｇを得、それをアセ
トニトリルから再結晶し、表記化合物０．１４ｇを得る
。融点２００〜２９０℃（ゆっくり分解）。ν（ヌジョ
ール）：３４００〜２６００．２１７５．２１２０．１
６６８．１６１０．１５９５．１５６０ＣＩ１１−’、
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　　とりワケ１゜１０（３Ｈ，
ｄ、ＣＨ，ＣＨ）、３．１４（ＩＨ。

ｔ　、−ＣＴＣと）、４．０４（２Ｈ，ｄ、−ＣＨ，Ｃ
；ＣＨ）。

実施例９ ６−［４−（Ｎ３−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ２
−シアノグアニジノ）フェニル）−５−メチル−４，５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ６−（４−［（Ｎ２−シアノ）フェノキシホルムアミジ
ノ〕フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（
２Ｈ）−ピリダジノン２ｇならびに４−ヒドロキシベン
ジルアミン１ｇおよびエタ／−ル１００ｒｎｌの溶液の
攪拌混合物を還流下に３．５時間加熱し、固体１．５ｇ
を得る。融点２４０〜２４２℃。こレヲ熱エタノール性
クロロホルムで熟成し、該熟成物を活性炭処理し、蒸発
させる。残渣をエタノールから集め、表記化合物０．４
３ｇを得る。

融点２４８〜２５２℃（分解）。

実施例１０ ６−（４−（Ｎ３−ベンジル−Ｎ２−シアノグアニジノ
）フェニルクー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノン ６−（４−（Ｎ−シアノ−５−メチルイソチオウレイド
）フェニルクー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノン２ｇ、ベンジルアミン２ｒｎ！およ
びピリジン１００−の攪拌混合物を還流下に２時間加熱
する。蒸発後残渣をエタノールでトリチュレートし、得
られた固体１．６ｇをフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、クロロホルム−メタノール混液）に付し、
表記化合物０．８５ｇを得る。融点２２８〜２２９℃。

実施例１１ ６−（４−（Ｎ３−（４−メトキシベンジル）−Ｎ２−
シアノグアニジノ）フェニル〕−５−メチル−４．５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン実施例１０と同様の
方法で６−［４−（Ｎ−シアノ−５−メチルイソチオウ
レイド）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン２ｇと４−メトキシベンジル
アミン３ｇを反応させて粗生成物１．９ｇを得、熱エタ
ノールで熟成して表記化合物１，４ｇを得る。融点２３
１〜２３３℃。

実施例１２ ６−〔４−（Ｎ３−（２−ピリジルメチル）−Ｎ２−シ
アノグアニジノ）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン実施例１０と同様の
方法で、６−（４−（Ｎ−シアノ−５−メチルインチオ
ウレイド）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−□ピリダジノン２ｇと２−（アミノメチ
ル）ピリジン２．６ｇを反応させて油状物を得、熱クロ
ロホルムに溶解し、該溶液を放置して、固体０．６ｇを
得る。アセトニトリルから再結晶して表記化合物０゜１
２ｇを得、一方、沖液および母液のカラムクロマトグラ
フィー精製（シリカゲル、クロロホルム−メタノール混
液）でさらに０．１８ｇを得る。

融点２１２〜２１４℃（塩化メチレンから再結晶）。

実施例１３ ６−［４−（Ｎ３−フェネチル−Ｎ２−シアノグアニジ
ノ）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（
２Ｈ）−ピリダジノン ６−（４−（Ｎ−シアノ−５−メチルイソチオウレイド
）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノン２ｇ、フェネチルアミン８．４−お
よびピリジン４０−の攪拌混合物を還流下に３時間加熱
する。該混合物を減圧下に蒸発し、油状物を得、それを
ＩＮ酢酸１７−でトリチュレートして、固体１．１ｇを
得る。融点２０９〜２１０℃。エタノールから再結晶し
て純粋な表記化合物０．６４ｇを得る。融点２１５〜２
１７℃。

実施例１４ （Ｒ）−６−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ２−シアノグア
ニジノ）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノンＩ）ピリジン中の（Ｒ）−６
−＜４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン４ｇおよびジメチルシ
アノジチオイミノカーボネートの攪拌混合物を加熱して
（Ｒ）−６−［４−（Ｎ−シアノ−５−メチルイソチオ
ウレイド）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ピリダジノンを得る。

１１）ピリジン中の（Ｒ）−６−（４−（Ｎ−シアノ−
５−メチルインチオウレイド）フェニル〕−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび
ベンジルアミンの攪拌混合物を加熱して（Ｒ）−６−［
４−（Ｎ３−ベンジル−Ｎ２−シアノグアニジノ）フェ
ニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
ピリダジノンを得る。

実施例１５ Ｎ’−［４−（３−エトキシカルボニル−２−メチルプ
ロピオニル）フェニル〕−Ｎ　−ベンジル−Ｎ２−シア
ノグアニジン ジメチルホルムアミド中のジフェニルシアノイミノカー
ボネートおよび３−（４−アミノベンゾイル）酪酸エチ
ルの混合物を加熱してＮ１−［４−（３−エトキシカル
ボニル−２−メチルプロピオニル）フェニル）−（Ｎ２
−シアノ）フェノキシホルムアミジンを得る。エタノー
ル中加熱攪拌下でこの化合物とベンジルアミンを反応さ
せ、表記化合物を得る。

実施例１６ 成分　　　　　　　％φ ６−〔４−（Ｎ３−メチル−Ｎ２− メチルスルホニルグアニジノ） フェニル）−４，５−ジヒドロ− ５−メチル−３（２Ｈ）−ピリ ダジノン　　　　　　　　　　　０．５　３．０　７．
１４大豆油中の２％ψ　大豆レシ チン　　　　　　　　　　９０．４５８８．２８４．４
１水添植物シヨートニングおよび　　　　　　　　　　
　　　　　　（蜜ロウ　　　　　　　　　　９．０５　
８．８　８．４５以上の成分を配合することによって経
口投与用医薬組成物を調製する。

ついで、該処方を個々のソフトゼラチンカプセルに充填
する。

実施例１７ 非経口投与用医薬組成物は、２５−のポリエチレングリ
コール３００中に実施例１０の表記化合物０．０２ｇを
加熱して溶解することにより調製する。ついでこの溶液
を注射用水Ｅ、Ｐ、で１０〇−に希釈する。該溶液をつ
いで０．２２：クロン暎フィルターで沖過して滅菌し、
滅菌容器中に封入する。

ポリエチレングリコール３００中の実施例１０の化合物
０．０４　ｇ含有組成物も同様の方法にて調製される。

ＷｆＦ出願人　　スミス・クライン・アンド・フレンチ
・ラボラドリース・リミテッド

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはメチル；Ｒ＾２はヒドロキ
   シ、炭素数１〜４のアルコキシ、カルバモイル、炭素数
   １〜４のアルコキシカルボニルおよびトリフルオロメチ
   ルから選択される１または２個の基で置換された炭素数
   １〜４のアルキル（ただし、窒素原子に隣接した炭素原
   子がヒドロキシで置換されず、かつ、どの炭素原子もヒ
   ドロキシで二置換されることはない）または−Ａ−Ｒ＾
   ４（Ａは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキレンお
   よびＲ＾４は置換もしくは非置換アリールまたはヘテロ
   アリール）；Ｒ＾３はシアノ、−ＣＯＲ＾５または−Ｓ
   Ｏ＿２Ｒ＾６（Ｒ＾５は炭素数１〜４のアルキル、炭素
   数１〜４のアルコキシまたは置換もしくは非置換フェニ
   ルおよびＲ＾６はＮＨＲ＾７、炭素数１〜４のアルキル
   または置換もしくは非置換アリールおよびＲ＾７は水素
   または炭素数１〜４のアルキル）を意味し、Ｒ＾３がシ
   アノである場合、Ｒ＾２はまた炭素数３〜６のシクロア
   ルキル、アリルまたはプロパルギルとすることができ、
   Ｒ＾３が−ＣＯＲ＾５または−ＳＯ＿２Ｒ＾６である場
   合、Ｒ＾２はまた水素または炭素数１〜４のアルキルと
   することができる〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. （２）Ｒ＾１がメチルである前記第（１）項の化合物。
3. （３）Ｒ＾３がシアノである前記第（１）項または第（
   ２）項の化合物。
4. （４）Ｒ＾３がアセチル、メチルスルホニルまたはフェ
   ニルスルホニルである前記第（１）項または第（２）項
   の化合物。
5. （５）Ｒ＾２が２−ヒドロキシエチルまたは２−メトキ
   シエチルである前記第（１）項〜第（４）項のいずれか
   １つの化合物。
6. （６）ＡがＣＨ＿２またはＣＨ＿２ＣＨ＿２である前記
   第（１）項〜第（４）項のいずれか１つの化合物。
7. （７）Ｒ＾４が所望により１または２個のアルコキシ、
   ハロゲン、ヒドロキシ、スルホンアミドまたはトリフル
   オロメチル基で置換されてもよいフェニル、または２、
   ３もしくは４−ピリジルまたは２−ベンズイミダゾリル
   である前記第（１）項〜第（４）項および第（６）項の
   いずれか１つの化合物。
8. （８）Ｒ＾４がフェニル、４−ヒドロキシフェニルまた
   は２−ピリジルである前記第（１）項〜第（４）項、第
   （６）項および第（７）項のいずれか１つの化合物。
9. （９）Ｒ＾２がシクロプロピル、アリルまたはプロパル
   ギルである前記第（３）項の化合物。
10. （１０）Ｒ＾２が水素またはメチルである前記第（４）
    項の化合物。
11. （１１）６−〔４−（Ｎ＾２−アセチルグアニジノ）フ
    ェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
    −ピリダジノンまたはその医薬上許容される塩である前
    記第（１）項の化合物。
12. （１２）６−〔４−（Ｎ＾３−メチル−Ｎ＾２−メチル
    スルホニルグアニジノ）フェニル〕−５−メチル−４，
    ５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたはその医
    薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物。
13. （１３）６−〔４−（Ｎ＾３−メチル−Ｎ＾２−フェニ
    ルスルホニルグアニジノ）フェニル〕−５−メチル−４
    ，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたはその
    医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物。
14. （１４）６−〔４−（Ｎ＾３−（２−メトキシエチル）
    −Ｎ＾２−シアノグアニジノ）フェニル〕−５−メチル
    −４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたは
    その医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物
    。
15. （１５）６−〔４−（Ｎ＾３−（２−ヒドロキシエチル
    ）−Ｎ＾２−シアノグアニジノ）フェニル〕−５−メチ
    ル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンまた
    はその医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合
    物。
16. （１６）６−〔４−（Ｎ＾３−シクロプロピル−Ｎ＾２
    −シアノグアニジノ）フェニル〕−５−メチル−４，５
    −ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたはその医薬
    上許容される塩である前記第（１）項の化合物。
17. （１７）６−〔４−（Ｎ＾３−アリル−Ｎ＾２−シアノ
    グアニジノ）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒド
    ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたはその医薬上許容さ
    れる塩である前記第（１）項の化合物。
18. （１８）６−〔４−（Ｎ＾３−プロパルギル−Ｎ＾２−
    シアノグアニジノ）フェニル〕−５−メチル−４，５−
    ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたはその医薬上
    許容される塩である前記第（１）項の化合物。
19. （１９）６−〔４−（Ｎ＾３−（４−ヒドロキシベンジ
    ル）−Ｎ＾２−シアノグアニジノ）フェニル〕−５−メ
    チル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンま
    たはその医薬上許容される塩である前記第（１）項の化
    合物。
20. （２０）６−〔４−（Ｎ＾３−ベンジル−Ｎ＾２−シア
    ノグアニジノ）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒ
    ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたはその医薬上許容
    される塩である前記第（１）項の化合物。
21. （２１）６−〔４−（Ｎ＾３−（４−メトキシベンジル
    ）−Ｎ＾２−シアノグアニジノ）フェニル〕−５−メチ
    ル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンまた
    はその医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合
    物。
22. （２２）６−〔４−（Ｎ＾３−（２−ピリジルメチル）
    −Ｎ＾２−シアノグアニジノ）フェニル〕−５−メチル
    −４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたは
    その医薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物
    。
23. （２３）６−〔４−（Ｎ＾３−フェネチル−Ｎ＾２−シ
    アノグアニジノ）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジ
    ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたはその医薬上許
    容される塩である前記第（１）項の化合物。
24. （２４）（Ｒ）異性体がエナンチオマー的に優勢である
    Ｒ＾１がメチルである前記第（１）項〜第（２３）項の
    いずれか１つの化合物。
25. （２５）Ｒ＾１がメチルである前記第（１）項〜第（２
    ３）項のいずれか１つの化合物の（Ｒ）異性体。
26. （２６）治療の方法に用いる前記第（１）項〜第（２５
    ）項のいずれか１つの化合物。
27. （２７）変力性剤として用いる前記第（１）項〜第（２
    ５）項のいずれか１つの化合物。
28. （２８）前記第（１）項〜第（２５）項のいずれか１つ
    の化合物および医薬上許容される担体からなることを特
    徴とする医薬組成物。
29. （２９）経口投与用の単位投与形である前記第（２８）
    項の化合物。
30. （３０）（ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１は前記と同意義である〕 で示される化合物と式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｌ＾１は脱離基、Ｒ＾３は前記と同意義および
    Ｒは−ＮＨＲ＾２（Ｒ＾２は前記と同意義）または脱離
    基Ｌ＾２を意味する〕 で示される化合物を反応させ、ついでＲが脱離基Ｌ＾２
    である場合、アミンＮＨ＿２Ｒ＾２（Ｒ＾２は前記と同
    意義）と反応させるか、または （ｂ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｌ＾２、Ｒ＾１およびＲ＾３は前記と同意義で
    ある〕 で示される化合物とアミンＮＨ＿２Ｒ＾２（Ｒ＾２は前
    記と同意義）を反応させるか、または （ｃ）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同意義お
    よびＸは置換可能な基を意味する〕 で示される化合物とヒドラジンまたはその化学的均等物
    を反応させるか、または （ｄ）式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義およびＢは
    置換可能な基を意味する〕 で示される化合物と試薬Ｈ＿２ＮＲ＾３（Ｒ＾３は前記
    と同意義）を反応させ、 ついで、所望により、医薬上許容される塩を形成させる
    ことを特徴とする式（ I ）の化合物またはその医薬上
    許容される塩の製造法。
31. （３１）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはメチル；Ｒ＾３はＣＯＲ＾
    ５またはＳＯ＿２Ｒ＾６（Ｒ＾５は炭素数１〜４のアル
    キル、炭素数１〜４のアルコキシまたは置換もしくは非
    置換フェニルおよびＲ＾６はＮＨＲ＾７、炭素数１〜４
    のアルキルまたは置換もしくは非置換アリール；および
    Ｒ＾７は水素または炭素数１〜４のアルキル）；および
    Ｌ＾２は脱離基を意味する〕 で示される化合物。
32. （３２）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはメチル；Ｒ＾２はヒドロキ
    シ、炭素数１〜４のアルコキシ、カルバモイル、炭素数
    １〜４のアルコキシカルボニルおよびトリフルオロメチ
    ルから選択される１または２個の基で置換された炭素数
    １〜４のアルキル（ただし、窒素原子に隣接した炭素原
    子がヒドロキシで置換されず、かつ、どの炭素原子もヒ
    ドロキシで二置換されることはない場合）または−Ａ−
    Ｒ＾４（Ａは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキレ
    ンおよびＲ＾４は置換もしくは非置換アリールまたはヘ
    テロアリール）；Ｒ＾３はシアノ、−ＣＯＲ＾５または
    −ＳＯ＿２Ｒ＾６（Ｒ＾５は炭素数１〜４のアルキル、
    炭素数１〜４のアルコキシまたは置換もしくは非置換フ
    ェニルおよびＲ＾６はＮＨＲ＾７、炭素数１〜４のアル
    キルまたは置換もしくは非置換アリールおよびＲ＾７は
    水素または炭素数１〜４のアルキル）を意味し、Ｒ＾３
    がシアノである場合、Ｒ＾２はまた炭素数３〜６のシク
    ロアルキル、アリルまたはプロパルギルとすることがで
    き、Ｒ＾３が−ＣＯＲ＾５または−ＳＯ＿２Ｒ＾６であ
    る場合、Ｒ＾２は水素または炭素数１〜４のアルキルと
    することができる；およびＸは置換可能な基を意味する
    〕 で示される化合物。