JPS61212582A - ジヒドロピリダジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はジヒドロピリダジノン誘導体、さらに詳しくは
、ジヒドロピリダジノン環の６位にフェニル置換基を有
する該化合物に関する。本発明は、さらに、該化合物の
製造方法、該化合物の製造における中間体、治療剤とし
ての用途および該化合物を含有する医薬組成物に関する
。本発明の化合物はホスホジェステラーゼｍ型抑制物質
であり、そのような抑制が有効な症状の治療に用いられ
る。

かくして、本発明の化合物は陽性変力剤および血管拡張
剤であり、従って、心血管疾患、特にうつ血性心不全の
治療に有用である。加えて、本発明の化合物は血小板凝
集を抑制し、従って、抗血栓作用を有する。さらに、本
発明の化合物は気管支拡張剤であり、従って、喘息およ
び気管支炎のような慢性閉塞性肺疾患の治療に有用であ
る。本発明の化合物の主な有用性は、うつ血性心不全の
治療にあり、そのような治療に対し、該化合物は特に望
ましい活性特性を有する。

発明の背景 うつ血性心不全は伝統的に、強心配糖体、例えばジゴキ
シンおよびジギトキシン、並びに交感神経興奮剤を用い
て治療される。かかる配糖体は、低治療指数と共に顕著
な毒性作用を有する。交感神経興奮剤は通常望ましい活
性特性を持たず、経口投与では効果がない。アムリノン
は変力剤として報告されている注目すべき市販化合物で
ある。

これは、経口投与した場合、望ましくない副作用を有し
、その開発は他の投与経路に限定されている。明らかに
、良好な治療特性を有する経口活性変力剤についての経
続的な要求が存在している。

発明の開示 〔式中、Ｒ１は水素またはメチル；ｇ％よび麟は独立し
て、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２−６のア
ルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、フェニルアルキ
ル（アルキル（７）炭素ｉ１−６　）、またはフェニル
；または、Ｒ２およびに３はそれらが結合している炭素
原子と一緒になって、炭素数５−６のシルロアルキル環
を形成する：およびＹは硫黄または−ＮＲ４−：　Ｒ４
は水素、炭素数１−６のアルキルまたはフェニルアルキ
ル（アルキルの炭素数１〜６）を意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
するものである。

適当な健は水素である。好ましいｍｌはメチルである。

適当なに２は、例えば、ベンジルまたはフエネチルノヨ
ウナフェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜６）、例
えば、プロペニルのような炭素数２シロのアルケニル、
例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルのよう
な炭素数１〜６のアルキル、または水素である。好まし
くは、Ｒ２は水素メチルまたはベンジルである。

適当なｄは水素または炭素数１〜６のアルキル例えば、
メチルまたはエチルである。

１つの態様において、好ましくは、Ｒ２およびに３のう
ち１つは水素または炭素数１−６のアルキル、例えば、
メチルまたはエチルであり、他の１つは水素である。も
う１つの態様において、Ｒ２およびに３は同じであり、
共に水素またはメチルである。

適当なＹは硫黄原子である。好ましくは、Ｙは−Ｎλ４
−で、博ハ水素、例えば、ベンジルのようなフェニルア
ルキル（アルキルの炭ｉ数１−６　）または、例えば、
メチルまたはエチルのような炭素数１゛−６のアルキル
である。特にＹは、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＩ″１３）
−である。

ルアミノ）フェニル〕−５−メチルー４，５−ジヒドロ
−３（，２Ｈ）−ピリダジノン；６−（４−（５，５−
ジメチル−４−オキソ−２−イミダゾリン−２−イルア
ミノ）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
Ｃ２Ｆ（）　−ビリダジノン：および ６−〔４−１，４−オキソ−２−チアゾリン−２−イル
アミノ〕フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ビリダジノンである。

本発明の化合物をジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン類として表現しているが、もちろん本発明はその全て
の互変異性体、例えば、っぎの式で示されるジヒドロピ
リダシノール型およびアミノへテロ環の全ての互変異性
体を包含するものである： さらに、Ｙが−ＮＨ−の場合は； さらに、本発明はラセミ体およびラセミ分割体における
式ｔＩ）の化合物の全光学異性体を包含する。

特に、ｋｌがメチルの場合、式ｔＩ）の化合物のｔＲ１
異性体（後記参照）が好ましい。

式Ｉ１１の化合物はアルカリ金属、例えば、ナトリウム
およびカリウム、またはアルカリ土類金属、例えば、カ
ルシウムおよびマグネシウムのような金属イオンと医薬
上許容される塩を形成することができる。式（１１の化
合物は、また、医薬上許容される酸付加塩を形成するこ
ともでき、適当な塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホ
ウ酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビ
ン酸、フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸およびエ
タンスルホン酸との塩が包含される。

式ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒト
および他の哺乳類の治療に用いるためには、通常、標準
的な製剤技術に従って医薬組成物に処方される。

式＋Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は
、前記疾患の治療のため、標準的な方法、例えば、経口
、非経口、経皮、経直腸、吸入またはバッカル投与によ
り投与することができる。

経口でまたはバッカル投与で活性を示す式（Ｉ）の化合
物およびそれらの医薬上許容される塩は、シロップ、錠
剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。シロッ
プ処方は、一般に、該化合物または塩の液体担体、例え
ば、エタノール、グリセリンまたは水中の懸濁液または
溶液と、フレーバーまたは着色剤からなる。該組成物が
錠剤の形態の場合は、固形処方を製造するのに通常用い
られるいずれの医薬用担体を使用してもよい。かかる担
体の例として、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖
およびショ糖が包含される。該組成物がカプセルの形態
の場合は、例えば、ハードゼラチンカプセル殻中で前記
の担体を用いるような、通常のいずれかのカプセル化が
適当である。該組成物がソフトゼラチン殻カプセルの形
態の場合は、分散剤または懸濁剤を調合するのに通常用
いられるいずれかの医薬用担体、例えば水性ガム、セル
ロース、珪酸塩またはオイルを用いることができ、ソフ
トゼラチンカプセル殻中に配合される。

代表的な非経口組成物は、所望により、非経口用として
許容されるオイル、例えば、ポリエチレングリコール、
ポリビニルビクリトン、レシチン、落花生油、または胡
麻油を含有する、滅菌した水性もしくは非水性の担体中
の該化合物またはその塩の溶液または懸濁液から成る。

代表的な坐剤処万は、この投与経路で活性を示す式（月
の化合物またはその医薬上許容される塩と、結合剤およ
び／または潤滑剤、例えば、高分子量のグリコール、ゼ
ラチン、カカオバターまたは他の低融点の植物性ワック
スもしくは脂肪から成る。

代表的な経皮処方は、通常の水性または非水性のビヒク
ル、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペースト
からなり、または医療用のプラスタ、パッチまたはメン
ブレンの形態とすることができる。

代表的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンま
たはトリクロロフルオロメタンのような通常のプロペラ
ントを用いてエアゾル剤の形態で投与できる溶液、懸濁
液またはエマルジョンノ形態とすることができる。

好ましくは、患者が自分で１回分の用量を投与できるよ
うに、該組成物は、例えば、錠剤、カプセルまたは計量
エアゾル剤のような投与単位形態とする。

経口投与用の各投与単位は、遊離塩基として計算した式
＋１）の化合物またはその医薬上許容される塩ヲ０．０
１’９／Ｋｇ−３）ｎｇ／ＩＱＦ、好まシくハ、０，０
５Ｒｇ／ｌ’ｆ〜１．５η／即含有する。非経口投与用
の各投与単位は、好適には、０．０（）１１１Ｉ９／Ｉ
’ｆ−１１Ｎｉ／即含有する。

経口投与についての１日の用量は、遊離塩基として計算
した式ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容サレル塩約
０．０１１１１Ｉｉ／Ｋｆ〜１２Ｉｌｖ／Ｋｆカ適当テ
する。非経口投与についての１日の用量は、遊離塩基と
して計算した式ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩約ｏ、ｏ１ｎｉ／Ｋｐ〜１η／１！４が適当であ
る。該活性成分は、心臓の拍出量を増加させるのに十分
なように、１日当り１〜４回投与することができる。本
発明における組成物は陽性変力活性および血管拡張活性
を有し、これらの活性のうちいずれか若くは両方を有す
る化合物によって治療できる心血管疾患の治療に有用で
ある。そのような疾患状態の１つはうつ血性心不全であ
る。本発明の化合物は、また、気管支拡張薬であり、慢
性閉塞性肺疾患、例えば、喘息、気管支炎において有用
である。そのような症状は経口、経直腸、非経口または
吸入投与により治療できる。吸入による投与では、投与
量はバルブによって調節され、必要に応じて投与され、
成人の場合は、式ｔｌｌの化合物またはその医薬上許容
される塩０．１〜５．０■の範囲で都合よく投与される
。

本発明の化合物は他の医薬的に活性な化合物と共に、例
えば、同時に、またはひき就いて組み合せて投与するこ
とができる。都合よくは、本発明の化合物および他の活
性な化合物若くは化合物類は、医薬組成物の形に処方さ
れる。式［１１の化合物と共に医薬組成物に包含できる
化合物の例としては、例えば、ヒドラジンのような血管
拡張剤、例えば、カプトプリルのようなアンジオテンシ
ン変換酵素抑制剤、例えば、インソルバイト硝酸塩、グ
リセリル三硝酸塩およびペンタエリ・・スリトル四硝酸
塩などの抗狭心症剤、例えば、キニジン、プロ力インア
ミドおよびリグノカインなどの抗不整脈剤、例えば、ジ
ゴキシンおよびジギトシンなどの強心配糖体、例えば、
ベラパミルおよびニフェジピンなどのカルシウム拮抗剤
、チアジド類および、例えば、ベンドロフルアジド、ク
ロロアチジド、クロロサリドン、ヒドロクロロチアジド
のようなその関連化合物のごとき利尿剤、および、例え
ば、フルセミドおよびトリアムテレンなどの他の利尿剤
、およびニトラゼパム、フルラゼパムおよびジアゼパム
などの鎮静薬が挙げられる。

もう１つの態様において、本発明は、式ｔＩｌの化合物
またはその医薬上許容される塩の製造方法を提供するも
のであり、該製造方法は： ｌａ１式（■）および式（■〕： （■〕　　　　　　　　　　　　（■〕〔式中、い、Ｋ
２、Ｋ３およびＹは前記に同じ、およびＬはアニリンと
置換可能な基を意味する」で示される化合物を反応させ
るか、または〔式中、１１，２．　［３およびＹは前記
に同じ、およびＸは置換可能な基を意味する〕 で示される化合物をヒドラジンまたはその化学的均等物
と反応させ、ついで、所望により、医薬上許容される塩
に変換することからなる。

式（■）の化合物において、Ｌは炭素数１〜６のアルキ
ルチオ、ベンジルチオ、クロロまたはブロモが適当であ
る。これらのうち、メチルチオが好ましい。

式（ＩＩ）の化合物と式（ｍ）の化合物との反応は、高
温で、溶媒の非存在下または実質的に不活性な極性溶媒
の存在下で行うことができる。該反応は、炭素数１−６
のアルカノール、ピリジンまたはアニソールのような溶
媒中において、還流下で行うのが都合よい。

式（ＩＩ）の化合物はアメリカ特許第３７４６７１２号
および第３４７５４３）号により公知である。

式（”）　　の化合物は公知であるかまたは常法により
調製下きる〔例えば、ローレイ（Ｒｏｗｌｅｙ）、　　
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・リサイ
エテイ（Ｊ、Ａｒｒｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）　、　
１９７１　、５５４２〜５１頁の方法参照〕。

健がメチルの式（ＩＩ）の化合物の（８）および（Ｓ）
異性体（各々、（−）およびｌ＋１異性体〕は、ラセミ
体を鏡像体相クロマトグラフィーのカラムに通して分別
することができる。適当なフラクションを集め、必要に
応じて再度クロマトグラフィーに付し、溶媒を蒸発させ
、常法により所望する異性体を分離する。

式ＩＩ）の化合物の分割形は対応する式（■）の化合物
の分割形を式（”ＩＩ）の化合物と反応させることによ
ってつくることができる。

式（ＩＶ）の化合物とヒドラジンまたはその化学的均等
物との反応は、室温または高温で、例え（第５℃〜１２
０℃、好ましくは約３０℃〜８０℃で、または適当な溶
媒の還流温度で行なうのが適当である。該反応は、炭素
数１〜４のアルカノール、例えば、メタノール、エタノ
ールまたはｎ−プロパ〕−ルあるいは酢酸または氷酢酸
のような溶媒中で行うのが都合よい。式（ＩＶＪの化合
物において、−Ｘはヒドロキシ、炭素数１〜６０′ルコ
キシ、アミノまたは炭素数１〜６のアルキルアミノが適
当である。

ヒドラジンの化学的均等物とはヒドラジン・ヒトレート
、ヒドラジン−エタルレートまたは同様な溶媒和化合物
を意味する。好ましくは、ヒドラジンはヒドラジン・ヒ
トレートの形で用いる。

式（ＩＶ〕の化合物は、式（Ｖ〕 ：〔式中、Ｒ１およびＸは、前記した如く式（■）　　
の化合物について記載したのに同じ 〕で示される化合物を、式（ＩＩ）と式（ｍ造化合物の
反応について記載したのと類似の方法に従って反応させ
て調製することができる。式（Ｖ）の化合物は公知であ
るかまたは常法により調製することができる〔例えば、
前記アメリカ特許およびカッランら（Ｃｕｒｒａｎ　ｅ
ｔ　ａｌ、）、　　ジャーナル・オブ・メチルナル・ケ
ミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　、　
１ヱ、２７３頁（１９７４）参照〕。

式ＩＩ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、式（
Ｉ）の化合物の対応する塩基から常法に従って調製する
ことができる。例えば、該塩基を炭素数１−４のアルカ
ノール中で酸と反応させるか、またはイオン交換樹脂を
用いることができる。式ｆｉ＋の化合物の塩類はイオン
交換樹脂を用いて相互に変換できる。従って、医薬上許
容されない塩も、医薬上許容される塩に変換すれば使用
できる。

式ｔＩ）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、標
準的方法によって、例えば式１１＋の化合物の溶液と塩
基の溶液との反応によって調製することができる。

以下に生物学的テスト方法、データ、説明並びに実施例
を示して本発明をさらに詳しく説明する。

式ｔＩｌの化合物およびそれらの医薬上許容される塩を
、ニス・シー・ベルマおよびジエイ・エイチ・マツクネ
イ（Ｓ　、　Ｃ，Ｖｅｒｍａ　ａｎｄ　Ｊ　、Ｈ，Ｍｃ
Ｎｅ　ｉｆす（ジャーナル・オブ・ファルマシューテイ
カル。

アンド・エクスペリメンタル・セラボーティックス（Ｊ
　、　Ｐｈａｒｍ　ｋ　Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃｓ）２（１０）．。

３５２〜３６２頁（１９７７））の方法に基づく方法に
従って強心活性についてテストする。雄雌いずれかのモ
ルモツ１−（５（１０）〜７（１０）ｇ）をＨし、その
心臓をすばやく摘出して酸素を添加した浴液を入れた解
剖皿に移す。浴液中で、右心室を２片に切断する。台片
を３７℃でクレブス・ヘンセライト溶液を入れた５０ｒ
ｒｔｌの浴中に吊るし、該浴番こ９５％酸素および５％
二酸化炭素を通す。該心室片を、閾値の２倍の電圧をか
けてｌ、ＱＨｚの周波数で電気的に刺激する。１．０ｇ
の張力を該片にかけ、６０分の平衡期の間再調節するこ
とによって該張力を一定に保つ。浴液をこの間、しばし
ば交換する。安定したベースラインが得られたら、テス
ト化合物を浴液に加え、累積濃度応答曲線をプロットす
る。テストした本発明で使用する化合物は、浴液中濃度
が１０−４モル以下の濃度において、心室片の収縮力に
５０％の増加（Ｅｃ５０）を与え、従って陽性変力剤と
しての活性を有することが示される。

前記のテスト方法で、実施例１の化合物は１４゜ＯＸｌ
ｏ−６ＭのＥ　Ｃｓ　ｏ値を与える。

強心活性−ｉｎ　ｖｉｖｏ　　（麻酔したネコ）神経節
ブロッカ−（ペンピジン〕およびプロプラノロールで前
処理した麻酔したネコにおいて、実施例の化合物は、静
脈内投与すると、左心室の最大ｄｐ／ｄｔ（これは左心
室の収縮性の指標となる）の４絖性増加を生じさせる。

左心室の最大ｄｐ／ｄｔ　を５０チ増加させる投与量を
Ｅ　Ｄｓ　ｏとする。

実施例１の化合物は０．４のＥ　Ｄｓ　ｏ値（μｍｏｌ
Δのを与え、活性の長時間持続を示す。比較として、ア
ムリノンは５．６の値を与え、活性の持続は短い。

ホスホジェステラーゼの抑制 ネコの心臓からの、環状ヌクレオチド・ホスホジェステ
ラーゼ活性の３つのピーク（ＰＤＥ（ピークエ）、ＰＤ
Ｅ　（ピークＩＩ）、ＰＤＥ（ビークＩＩＩ　）　）を
、ＤＥＡＥ・セファローズＣＬ−６Ｂ（ビーズ径４５〜
１６５μのジエチルアミノエチルセルローズ）上でクロ
マトグラフィーに付して分画する。セファローズは７ア
ルマチア・ファインケミカル社の登録商標である。ネコ
の心臓ホモジネート（濃度２０ｍＭのＰＩＰＥＳ（ピペ
ラジン−Ｎ　、　Ｎ’−ビス〔２−エタンスルホン酸］
）２０ｄ中、組織２ｇ：５０ｍＭ酢酸ナトリウム；μ６
．５）の高速上澄液を、ホモジネート用緩衝液で平衡さ
せたＤＥＡＥ−セファローズの１５Ｘ１．５σのカラム
にのせる。該ＰＤＥ活性物を、ＰＩＰＥＳ２Ｏａｌ中で
酢酸ナトリウムを０．０５〜ＩＭと変化させる濃度勾配
法で溶出させる。後記特徴を有する３つの主ピークが見
られる。

ＰＤＥ（ピークＩ）−０，１５Ｍ酢酸ナトリウムで溶出 ＰＤＥ（ビーク■）−０，３Ｍ酢酸ナトリウムで溶出ｆ
’ＤＥ（ビークＩＩＩ、）−Ｑ、５Ｍ酢酸ナトリウムで
溶出ＰＤＥ（ピークＩ）は環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰ
に対して高親和性を有し、Ｃａ２＋／力ルモジユリン複
合体により活性化されることに特徴がある。

ＰＤＥ（ピークＩＩ　）は環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰ
の両者に対して低親和性を示し、Ｃ：ａ２＋／カルモジ
ュリン複合体により影響されない。

ＰＤＥ（ピーク■９は環状ＡＭＰに対して高親和性を有
する。該ＰＤＥは、また、好ましい基質は環状ＡＭＰで
あるのにかかわらず環状ＧＭＰを加水分解する。この活
性は、また、Ｃａ２＋／カルモジユリン活性に対して鈍
感である。

酵素検定 ５０ｍＭ１−リス、５　ｍＭＭｇＣ１２、ｐＨ７，５中
で３７℃にて４〜３０分間〔３−Ｈ：］環状ヌクレオチ
ド（４×１０５結合崩壊ｍ””　）　オヨヒ〔　１４−
Ｃ］ヌクレオチド５′の一燐酸塩（３×１０３結合崩壊
ｍｉ　ｎ−１）と共にインキュベーションすることによ
り、酵素を検定する。沸騰させて検定を停止し、ホウ酸
塩カラム（デビス・シー・ダブりニーおよびグリ−・ジ
エイ・ダブリュー　（Ｄａｖｉｓ、Ｃ０Ｗ。

ａｎｄ　Ｄａｌｙ、Ｊ、Ｗ、）、（１９７９）、ジャー
ナル・オブ・サイクリック・ヌクレオチド・リサーチ（
Ｊ。

Ｃｙｃｌｉｃ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　Ｒｅｓ、）、５
．６５−７４頁）を通して該〔３−Ｈ：１５’の一燐酸
塩生成物を基質から分離する。反応混合物をｌ　Ｑ　Ｑ
　ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−ピペ
ラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）０．５ｇ上、１
（１０）ｍＭＮａＣ４、ｐＨ８，５で希釈し、該カラム
にのせる。

カラムを同一緩衝液で十分に洗浄し、該５′ヌクレオチ
ドを０．２５Ｍ酢酸６ｔｎｅで溶出させる。〔ｌ４−Ｃ
）の回収率により判定される生成物の回収率は約８０％
である。全ての検定は、これらの実験で用いた全範囲に
わたって、インキュベーション時間および酵素濃度と直
線関係にある。

抑制物質濃度を０．１×ＩＣ５ｏから１（１０）×工Ｃ
５゜の範囲で変化させ、１ｇＭ環状ＡＭＰにおいて酵素
をインキュベーションすることによって、ＰＤＥ（ピー
ク■）についてのＩＣ５ｏ値（活性を５０％に抑制する
のに必要な濃度〕を得る。

調製例１ （−＋−１およびｔ−ｌ−６−（４−アミ／フェニルク
ー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン アセトニトリル８０ａｅおよびジクロロメタン３０ａｔ
ｅの混合液に溶解した６−（４−アミノフェニル）−５
−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ンのラセミ体２．０ｇを、ヨビンーイボン中圧液体クロ
マトグラフィーシステムに１１０４　ｋＰａ　（１６０
ｐ、ｓ、ｉ、）で（ジクロロメタン１゜ｌでスラリー化
することにより）充填した、４０μｍγ−アミノプロピ
ルシラン化シリカ２．１に１ｇ上のイオン結合性（Ｒ）
−Ｎ−（３，５−ジニトロベ該カラムを液速８０　Ｈｌ
　ｍ１ｎ−１時間にわたって、ジ△ クロロメタン／メタノール（１９９：１）で溶出する。

検出は２８０　ｎｔｎの紫外域で行う。ブロードなピー
クが得られ、該当するフラクションを集める。初期流出
フラクションは（−）鏡像異性体に富むものである。こ
れらのフラクションを合し、同一の溶出液を用い、同一
のカラムを通して再度クロマトグラフィーに付す。

選択したカラムフラクションを蒸発させ、ジエチルエー
テルでトリチュレートし、戸取し、得られた固形物をジ
エチルエーテルで洗浄し、８０℃で１８時間乾燥して、
約１（１０）％鏡像異性体的に過剰で、融点２０３〜２
０４℃のｔ−１−６−（４−アミノフェニル）−５−メ
チル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンを
得る。；〔α〕２５＝−３９９°〔エタノール：水：濃
塩酸（１７：２；１〕中の濃度０．７４％〕 （−）異性体の試料を塩化３−ブロモプロピオニルと反
応させ鏡像異性体的に純粋な（→−６−（：４−（３−
ブロモプロピオンアミド）フェニル〕−５−メチル−４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダシノンを得る。そ
の絶対立体配置はＸ線回折法による解析で（Ｒ）である
ことが示される。

第１カラムの後期流出フラクションは！−１−）鏡像異
性体に富むものであり（約７５％〕、これを２５〜４０
μｍ７−アミツプロピルシラン化シリカ５５ｇ上ノイオ
Ｘ結合性（５１−Ｎ−（３，５−ジ＝）ロペンゾイル〕
フェニルグリシンのカラムより成る中圧液体クロマトグ
ラフィー（ヨビンーイボンシステム）に付してジクロロ
メタン／メタノール（１９９：１）で溶出させる。適当
なフラクションを別のバッチのフラクションと合し、同
一カラムを通して再度クロマトグラフィーに付す。

選択したカラムフラクションを蒸発させ、ジエチルエー
テルでトリチュレートし、戸数し、得られた固形物をジ
エチルエーテルで洗浄し、８０℃で１８時間乾燥して、
約１（１０）％鏡像異性体的に過剰で、融点が２０６〜
２０８℃の（（１）−６−（４−アミ／フェニル）−５
−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ンを得る。：〔α曾＝＋３７６°〔エタノール：水：濃
塩酸（１７：２：１）中の濃度は０．７４ ％〕実施例１ ６−〔４−（４−オキソ−２−イミダゾリン−２−イル
アミノ）フェニル〕−５−メチル−４゜５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン乾燥ピリジン４０ｍ／ｉ中の
６−（４−アミ／フェニル）−５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン２ｇおよび２−メチ
ルチオ−２−イミダゾリン−４−オンヨウ化水素塩５．
０６ｇの撹拌混合物を還流下で３０分間加熱する。該混
合物を冷却し、戸数し、固形物を水でトリチュレートし
、粗生成物２．４９ｇを得る。水性エタノールから２回
再結晶して、残留溶媒を含み分解するため不明確な融点
（約２５０〜３（１０）℃〕を有する表記の化合物１．
４ｇを得る。：　ＮＭＲ（０ＭＳ　Ｏ−δ６．１（１０
）　ＭＨｚ　）　；δ１．０９（ｄ、ＣＨ３）、２．２
２（ｄｄ、ピリダジノン　４Ｈ）：　２．６９（ｄｄ。

ピリダジノン　”）：　３．３８（ｍ、　　ピリダジノ
ン５−Ｈ）　：　３．７５（Ｓ　、　　イミダゾリノン
　ＣＩ（２）ニア、５３　、７．７４　（、ＡＡ／　Ｂ
Ｂ′、フェニルプロトンク；約９．７（ｂｒ、−ＮＨ−
Ｃ（＝Ｎ−）−Ｎｕ−Ｊ：ｌＱ、７７　　（Ｓ、ピリダ
ジノンＮＨ） 実施例２ ６−〔４−（５，５−ジメチル−４−オキソ−２−イミ
タソリンー２−イルアミノ〕フェニル〕−５−メチル−
４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン 乾燥ビリシン１５ｒＩＬフ？中の６−（４−アミノフェ
ニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
ピリダジノン１．５ｇおよび５，５−ジメチル−２−メ
チルチオイミダシリン−４−オンヨウ化水素塩２．５２
ｇの撹拌混合物を還流下で３０分間加熱する。蒸留後の
残渣を水２５ｒｒｔｌに溶解し、炭酸カリウムを加えて
ｐＨ９〜１０とする。得られた固形物２．２４ｇを集め
、水性エタノールから再結晶して融点が３）９〜３２１
℃（分解〕である表記の化合物１．８ｇを得る。

実施例３ ６−（４−（４−オキソ−２−チアゾリン−２−イルア
ミツ〕フエニル〕−５−ｙｔ＋ルー４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン乾燥ピリジン２０ｒｒｔｌ中
の６−（４−７ミ／フエニル）−５−メチル−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピ１ノダジノン２ｇおよび２−
メチルチオチア　ソＩＪンー４−オン２．５ｇの撹拌混
合物を還流下で４０分間加熱する。蒸留後残渣を熱エタ
ノール５０ａｌｔでトリチュレートし、冷却した該混合
物を戸数して粗生成物２．９２ｇを得る。水性エタノー
ルから（活性炭処理する〕、次いで水性ジメチルホルム
アミドから再結晶して、融点が２７７−２７８℃（分解
〕である表記の化合物１．７４ｇを得る。

実施例４ 匹）−６−〔４−（４−オキソ−２−イミダゾリン−２
−イルアミノ）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン乾燥ピリジン中のｔＲ
ｌ　−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび２−メ
チルチオ−２−イミダゾリン−４−オンヨウ化水素塩の
撹拌混合物を共に加熱して表記の化合物を得る。

実施例５ 以下の成分を合して経口投与用の医薬組成物を調製する
。調製物は個々にソフトゼラチンカプセルに充填する。

％ｗ／ｗ ６−（４−（４−オキソ− イミダシリン−２−イルアミ ノ）フェニルゴー５−メチル −４，５−ジヒドロ−３（２ Ｈ）−ピリダジノン　　　　　　０．５　３．０　７．
１４大豆油中２％ｗ／ｗ大豆レシ チン　　　　　　　　　　　　　９０．４５８８．２　
８４．４１水素化植物性シ〕−トニン グおよびミツロウ　　　　　　　９．０５　８．８　８
．４５特肝出願人　スミス・クライン・アンド・フレン
チ・ラボラドリース・リミテッド

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはメチル；Ｒ＾２およびＲ＾
   ３は独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
   ２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、フェ
   ニルアルキル（アルキルの炭素数１〜６）またはフェニ
   ルあるいはＲ＾２およびＲ＾３はそれらが結合している
   炭素原子と一緒になつて炭素数５〜６のシクロアルキル
   環を形成する；およびＹは硫黄または−ＮＲ＾４−；Ｒ
   ＾４は水素、炭素数１〜６のアルキルまたはフェニルア
   ルキル（アルキルの炭素数１〜６）を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. （２）Ｒ＾１がメチルである前記第（１）項の化合物。
3. （３）Ｙが−ＮＲ＾４−基である前記第（１）項または
   第（２）項の化合物。
4. （４）Ｒ＾４が水素またはメチルである前記第（３）項
   の化合物。
5. （５）Ｒ＾２およびＲ＾３のうち１つが水素または炭素
   数１〜６のアルキルであり、他の１つが水素である前記
   第（１）項〜第（４）項のいずれか１つの化合物。
6. （６）６−〔４−（４−オキソ−２−イミダゾリン−２
   −イルアミノ）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒ
   ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン；６−〔４−（５，５
   −ジメチル−４−オキソ−２−イミダゾリン−２−イル
   アミノ）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−
   ３（２Ｈ）−ピリダジノン；または ６−〔４−（４−オキソ−２−チアゾリン−２−イルア
   ミノ）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
   （２Ｈ）−ピリダジノン である前記第（１）項の化合物またはその医薬上許容さ
   れる塩。
7. （７）（Ｒ）異性体が鏡像異性体的に豊富であるＲ＾１
   がメチルの前記第（１）項〜第（６）項のいずれか１つ
   の化合物。
8. （８）Ｒ＾１がメチルである前記第（１）項〜第（６）
   項のいずれか１つの化合物の（Ｒ）異性体。
9. （９）（Ｒ）−６−〔４−（４−オキソ−２−イミダゾ
   リン−２−イルアミノ）フェニル〕−５−メチル−４，
   ５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたはその医
   薬上許容される塩である前記第（１）項の化合物。
10. （１０）対応する（Ｓ）異性体を実質的に含まない（Ｒ
    ）−６−〔４−（４−オキソ−２−イミダゾリン−２−
    イルアミノ）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒド
    ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたはその医薬上許容さ
    れる塩である前記第（１）項の化合物。
11. （１１）治療用である前記第（１）項〜第（１０）項の
    いずれか１つの化合物。
12. （１２）前記第（１）項〜第（１０）項のいずれか１つ
    の化合物および医薬上許容される担体から成る医薬組成
    物。
13. （１３）（ａ）式（II）および式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）▲数式、化学
    式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＹは前記第（１
    ）項と同じ、およびＬはアニリンと置換可能な基を意味
    する〕で示される化合物を反応させるか、または （ｂ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＹは前記第（１
    ）項と同じ、Ｘは置換可能な基を意味する〕 で示される化合物をヒドラジンまたはその化学的均等物
    と反応させ、ついで、所望により、医薬上許容される塩
    を形成することを特徴とする前記第（１）項〜第（１０
    ）項のいずれか１つの式（ I ）の化合物またはその医
    薬上許容される塩の製造方法。
14. （１４）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはメチル；Ｒ＾２およびＲ＾
    ３は独立して水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２
    〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、フェニ
    ルアルキル（アルキルの炭素数１〜６）、またはフェニ
    ル；またはＲ＾２およびＲ＾３はそれらが結合している
    炭素原子と一緒になつて炭素数５〜６のシクロアルキル
    環を形成する；Ｙは硫黄または−ＮＲ＾４−；Ｒ＾４は
    水素、炭素数１〜６のアルキルまたはフェニルアルキル
    ；およびＸは置換可能な基を意味する〕 で示される化合物。